Фармакологическая коррекция уратного нефролитиаза карнозином (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кальницкий Артем Сергеевич

• Кальницкий Артем Сергеевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Кальницкий Артем Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Уратный нефролитиаз (Современные представления)

1.1.1 Эпидемиология уратного нефролитиаза. Современное состояние проблемы

1.1.2 Особенности патогенеза уратного нефролитиаза. Подходы к фармакологической коррекции

1.2 Матриксные металлопротеиназы. Роль в развитии патологий почек

1.3 Роль оксидативного повреждения в развитии патофизиологических процессов в почках

1.4 Карнозин. Фармакологические свойства

1.4.1 Механизмы антиоксидантной активности

1.4.2 Влияние на активность матриксной металлопротеиназы-2. Механизм

ингибирования

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Схема изучения эффективности ингибирования карнозином матриксной металлопротеиназы-2 и оксидативного стресса в коррекции экспериментального уратного нефролитиаза

2.2 Экспериментальные животные и дизайн исследования

2.2.1 Экспериментальные животные

2.2.2 Дизайн исследования

2.3 Характеристика карнозина

2.4 Определение биохимических показателей функции почек

2.4.1 Определение концентрации мочевой кислоты

2.4.2 Определение концентрации креатинина

2.4.3 Определение активности лактатдегидрогеназы

2.4.4 Определение активности у -глутамилтранспептидазы

2.4.5. Количественный расчет отношения активности лактатдегидрогеназы

к активности у-глутамилтранспептидазы

2.5. Определение концентрации матриксной металлопротеиназы-2

2.6 Определение параметров оксидативного стресса в почечной ткани

2.6.1 Определение концентрации тиобарбитуратреактивных продуктов

2.6.2 Определение общей прооксидантной активности

2.6.3 Определение общей антиоксидантной активности

2.6.4 Определение активности каталазы

2.6.5 Определение активности глутатионпероксидазы

2.7 Морфологические исследования

2.8 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Биохимические особенности экспериментального уратного нефролитиаза

3.1.1 Показатели экскреторной функции почек крыс в условиях экспериментального уратного нефролитиаза

3.1.2 Показатели активности лактатдегидрогеназы и у-глутамилтранспептидазы в моче крыс при экспериментальном

уратном нефролитиазе и их соотношение

3.1.3 Гистологическая картина экспериментального уратного нефролитиаза

3.1.4 Активность матриксной металлопротеиназы-2 и процесса свободнорадикального окисления в почках крыс при экспериментальном уратном нефролитиазе

3.2 Влияние карнозина на биохимические особенности экспериментального уратного нефролитиаза

3.2.1 Влияние карнозина на активность матриксной металлопротеиназы-2 и процесса свободнорадикального окисления в почках крыс при экспериментальном уратном нефролитиазе

3.2.2 Влияние карнозина на активность лактатдегидрогеназы и у-глутамилтранспептидазы в моче крыс при экспериментальном уратном нефролитиазе и на их соотношение

3.2.3 Влияние карнозина на экскреторную функцию почек крыс в условиях

экспериментального уратного нефролитиаза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Уратный нефролитиаз (УН) - вторая по распространенности после оксалатного нефролитиаза форма мочекаменной болезни. По статистике, на долю УН приходится до 10% от общей заболеваемости мочекаменной болезнью [167]. Данная патология возникает вследствие нарушения обмена мочевой кислоты, гиперурикемии и гиперурикозурии и образования в почках уратных конкрементов, что сопровождается развитием воспалительных и деструктивных процессов в мочевыделительной системе [108]. При этом образующиеся уратные камни во многом ассоциированы с так называемым метаболическим синдромом, который сегодня выходит на ведущие позиции по распространенности среди внутренних болезней человека [182]. Причины этого связаны с образом жизни современных людей: неправильное питание, малая подвижность, вредные привычки и т.д. Поэтому урологи всего мира прогнозируют значительный рост случаев уратного нефролитиаза в ближайшие годы [182].

Сегодня одним из основных методов медикаментозного лечения уратного нефролитиаза является так называемая «цитратная терапия», суть которой заключается в применении цитратных смесей, состоящих из лимонной кислоты, а также ее трехзамещенных натриевой и калиевой соли [61]. В основе эффективности данного метода - сдвиг рН мочи в щелочную сторону, что облегчает растворение мочекислых камней [17,18,28,29,35,173]. В то же время, «цитратная терапия» имеет ряд существенных недостатков. Так, в процессе лечения необходим индивидуальный подбор дозы препарата с постоянным контролем значения рН мочи, т.к. в случае чрезмерного защелачивания возможно образование нерастворимой фосфатной пленки на поверхности мочекислого камня [64]. Другой существенной проблемой является тот факт, что применение цитратных смесей может спровоцировать формирование оксалатных кристаллов на уратных конкрементах ввиду того, что под действием лимонной кислоты происходит активация синтеза таких соединений, как оксалоацетат, фумарат и а-

кетоглутарат, что приводит к росту концентрации щавелевой кислоты в моче и образованию нерастворимых кальций-оксалатных кристаллов [1].

Помимо указанного метода, в консервативном лечении мочекислого нефролитиаза распространено применение средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови и моче, таких как аллопуринол и фебуксостат [7,49]. Однако их эффективность также весьма ограничена, а назначение показано только людям с доказанным нарушением обмена пуринов, а это менее 50% от общего количества больных [21].

Широкую популярность в последнее время приобретают препараты растительного происхождения, обладающие комплексным воздействием на функцию почек [2,6,27]. Так, широкое применение нашли средства, полученные из золототысячника обыкновенного, эрвы шерстистой, любистока лекарственного, ортосифона тычиночного и др. [2,6,27]. Однако у большинства из них не изучен точный состав биологически активных веществ и механизмы фармакологической активности, что лимитирует их использование.

Учитывая вышесказанное, очевидно, что проблема эффективного медикаментозного лечения уратного нефролитиаза на настоящий момент далека от своего полного решения. Поэтому поиск новых подходов к фармакологической коррекции уратного нефролитиаза сохраняет высокую актуальность.

Известно, что почечные конкременты формируются в очагах повреждения канальцев нефрона [23,135,207]. Ослабление этого повреждения - одно из важных направлений таргетной фармакологической коррекции уратного нефролитиаза. Сегодня есть основания полагать, что одним из перспективных таргетов в патогенезе нефролитиаза для медикаментозного воздействия является матриксная металлопротеиназа-2 [89].

Различные исследования последних лет показывают, что матриксные металлопротеиназы играют значительную роль в развитии ряда почечных патологий, таких как острая и хроническая почечная недостаточность [78,90,91,98], поликистоз почек [152,155,163], плоскоклеточный рак почки [78,120,139], а также диабетическая нефропатия [160,165,191].

Одними из наиболее патогенных типов ММП считаются ММП-2 и ММП-9, относящиеся к классу желатиназ [34,55,78,90,91,104,125,139,169,176,190]. Высокая степень связи между сверхактивацией данных ферментов и развитием ренальных патофизиологических процессов ассоциируется с их специфической ферментной активностью в отношении базальных мембран нефроцитов [104,169,176], способствующей их деструкции с дальнейшей активацией фиброгенеза [125]. При этом известно, что ММП-2 является единственным типом ММП, который обнаруживается во всех отделах нефрона, тогда как ММП-9 -преимущественно в почечном клубочке [89]. Учитывая, что конкременты преимущественно формируются в области почечного сосочка, а не в клубочке, ММП-2 более предпочтительна в качестве таргета для потенциального фармакологического воздействия.

Важно также отметить, что повышенная активность ММП-2 напрямую связана с развитием оксидативного поражения различных структур организма [60,71,72,99], а, как известно, оксидативный стресс имеет существенное значение в повреждении почечных структур и формировании первичного очага литогенеза [24,25,43,97,121,187,205].

В связи с вышесказанным возникло предположение о возможном участии ММП-2 и ассоциированного с ней оксидативного стресса в патогенезе уратного нефролитиаза. Следовательно, ингибирование ММП-2 и процесса свободнорадикального окисления в почках может стать новым фармакологическим подходом к коррекции уратного нефролитиаза.

В качестве фармакологического «инструмента» для апробации эффективности изучаемого подхода нами был выбран карнозин - дипептид, обладающий доказанной способностью ингибировать ММП-2 [179,196], а также оказывать выраженный антиоксидантный эффект [19,20,73,80,138,203,211]. Кроме того, в отличие от большинства известных экспериментальных ингибиторов ММП-2 карнозин практически не обладает токсичностью [5,11,67].

Степень разработанности темы исследования. На данный момент известно, что уровень активности ММП-2 в почках имеет положительную связь с

введением мочевой кислоты на фоне гентамицин-индуцированной нефропатии [166]. Кроме того, существуют сведения о положительном влиянии ингибитора ММП «BAY 12-9566» в коррекции ранних стадий хронической нефропатии после трансплантации почки, проявившимся в значимом снижении экскреции белка [145].

Наконец, доказано наличие благоприятного влияния карнозина на течение диабетической нефропатии [69,159,210] - заболевания, развитие которого считается во многом ассоциированным с патогенным действием ММП [160,165,191].

На этом фоне данных об активности ММП-2 и ассоциированном с ней оксидативном стрессе в почках при уратном нефролитиазе, а также об изучении влияния ингибиторов ММП, в том числе карнозина, на течение данного заболевания, в доступной литературе не встречается.

Цель исследования: Оценить эффективность применения карнозина в качестве средства для фармакологической коррекции экспериментального уратного нефролитиаза.

Задачи исследования:

1. Воспроизвести экспериментальную модель уратного нефролитиаза и изучить его биохимические признаки для последующей оценки эффективности применения карнозина: активность матриксной металлопротеиназы-2 в моче и тканях почек, активность процесса свободнорадикального окисления в почках, активность лактатдегидрогеназы и у-глутамилтранспептидазы в моче, уровень почечной экскреции мочевой кислоты и креатинина.

2. Изучить влияние карнозина на активность матриксной металлопротеиназы-2 в моче и тканях почек, активность процесса свободнорадикального окисления в тканях почек и на гистологическую картину почек при экспериментальном уратном нефролитиазе.

3. Изучить активность лактатдегидрогеназы и у-глутамилтранспептидазы в моче и их соотношение при применении карнозина для коррекции экспериментального уратного нефролитиаза.

4. Проанализировать влияние карнозина на экскреторную функцию почек при экспериментальном уратном нефролитиазе: объем мочеотделения, уровень почечной экскреции мочевой кислоты и креатинина.

Научная новизна. В проведенном исследовании впервые выявлены ранее неизвестные биохимические признаки уратного нефролитиаза.

Установлено, что в условиях экспериментального уратного нефролитиаза многократно возрастает концентрация матриксной металлопротеиназы-2 в моче и тканях почек, а также увеличивается ее экскреция с мочой в совокупности с развитием выраженного оксидативного стресса в почках, о чем в первую очередь свидетельствовало значительное увеличение концентрации

тиобарбитуратреактивных продуктов - главного маркера оксидативного повреждения клеточных мембран.

Впервые обнаружено, что при экспериментальном уратном нефролитиазе активность лактатдегидрогеназы и активность у-глутамилтранспептидазы в моче имеют разнонаправленную динамику: выраженный рост и выраженное снижение соответственно. Соотношение активности лактатдегидрогеназы и активности у-глутамилтранспептидазы в моче при экспериментальном уратном нефролитиазе последовательно и выраженно увеличивается, тогда как у интактных крыс оно не изменяется.

Впервые установлено, что при применении карнозина многократно в сравнении с контролем заболевания снижается концентрация матриксной металлопротеиназы-2 в моче и ее экскреция с мочой, а также существенно уменьшается концентрация данного фермента в тканях почек в совокупности с нивелированием оксидативного стресса.

Впервые продемонстрировано, что под влиянием карнозина соотношение активности лактатдегидрогеназы и активности у-глутамилтранспептидазы в моче в сравнении с контролем заболевания снижается.

Впервые установлено, что при применении карнозина гистологическая картина почек в сравнении с контролем заболевания характеризуется существенным уменьшением средней площади и/или среднего количества

уратных конкрементов и нормализацией структурного и функционального состояния почечных тканей.

Теоретическая и практическая значимость работы. Практическая значимость работы заключается в подтверждении эффективности применения карнозина для фармакологической коррекции экспериментального уратного нефролитиаза, что открывает новое направление практического применения карнозина и создания на его основе новых лекарственных препаратов для лечения мочекаменной болезни, а также создает основу для дальнейших исследований антилитогенной активности существующих и новых ингибиторов матриксной металлопротеиназы-2 с целью расширения арсенала лекарственных средств для лечения мочекаменной болезни.

Теоретическая значимость работы заключается в изучении новых биохимических признаков уратного нефролитиаза. Зафиксировано повышение активности матриксной металлопротеиназы-2 в моче и тканях почек в совокупности с развитием оксидативного стресса в почках, снижение активности у-глутамилтранспептидазы при сопутствующем росте активности лактатдегидрогеназы в моче.

Методология и методы исследования. В диссертации использованы современные высокоинформативные методологические подходы. Исследования выполнены на базе кафедры фармакологии имени профессора В.М. Брюханова и Исследовательского центра коллективного пользования ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России.

Для решения поставленных задач исследования использовались следующие группы методов:

- фармакологические (моделирование уратного нефролитиаза на лабораторных животных и изучение антилитогенной активности карнозина);

- биохимические (определение концентрации креатинина и мочевой кислоты в моче, определение активности лактатдегидрогеназы и у-глутамилтранспептидазы в моче, определение показателей оксидативного стресса в почечной ткани);

- иммуноферментный анализ (определение концентрации матриксной металлопротеиназы-2 в моче и тканях почек);

- морфологические (определение количества и площади уратных депозитов в почках, оценка структурного и функционального состояния почечных тканей);

- математические (статистический анализ результатов экспериментов с использованием параметрических и непараметрических критериев для независимых и зависимых выборок).

Положения, выносимые на защиту:

1. При экспериментальном уратном нефролитиазе значительно возрастает концентрация матриксной металлопротеиназы-2 в моче и тканях почек, а также увеличивается ее экскреция с мочой в совокупности с развитием оксидативного стресса в почках и формированием в почках крупных уратных конкрементов.

2. На фоне экспериментального уратного нефролитиаза активность лактатдегидрогеназы в моче последовательно увеличивается, активность у-глутамилтранспептидазы в моче последовательно снижается. Соотношение активности лактатдегидрогеназы и активности у-глутамилтранспептидазы в моче существенно возрастает.

3. При применении карнозина в условиях экспериментального уратного нефролитиаза в сравнении с контролем заболевания многократно снижается концентрация матриксной металлопротеиназы-2 в моче и тканях почек и уменьшается ее экскреция с мочой в совокупности с ослаблением оксидативного повреждения почек. В результате значительно сокращается количество крыс, у которых формируется уратный нефролитиаз, и снижается средняя площадь уратных конкрементов в почках.

4. Под влиянием карнозина значительно уменьшается соотношение активности лактатдегидрогеназы и активности у-глутамилтранспептидазы в моче в сравнении с контролем заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности результатов подтверждается достаточным объемом

экспериментального материала, использованием современных методов исследования и адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Материалы данного исследования излагались и подвергались обсуждению на IV Международном форуме «Биотехнологии: наука, образование, индустрия» (г. Барнаул, 2021 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные тренды в разработке и применении лекарственных средств», посвященной 65-летию кафедры фармакологии и 100-летию первого заведующего кафедры фармакологии Ефима Борисовича Берхина (г. Барнаул, 2021 г.), XII Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (г. Санкт-Петербург, 2022 г.) и конференциях сотрудников кафедры фармакологии имени профессора В.М. Брюханова Алтайского государственного медицинского университета.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 5 статей в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты кандидатских и докторских диссертаций, в том числе 2 работы опубликованы в научном издании, индексируемом в международных базах данных Web of Science и Scopus. По результатам исследования получены 2 патента РФ на изобретение: № 2759237 от 11.11.2021 и № 2762139 от

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты и обсуждение собственных исследований, заключение, выводы. Иллюстрирована 12 таблицами и 21 рисунком. Список использованной литературы включает 212 работ, в том числе 145 работ - иностранных авторов.

Личное участие автора. Автор непосредственно принимал участие в проведении экспериментов на животных, сборе первичных данных, их статистической обработке и анализе полученных результатов. Автором проанализирована современная научная литература, посвященная проблематике

диссертации, определены цели и задачи исследования, сформулированы выводы. Автором самостоятельно осуществлена подготовка научных публикаций по теме исследования.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Уратный нефролитиаз (Современные представления)

Уратный нефролитиаз (УН) - одна из форм мочекаменной болезни, которая характеризуется образованием конкрементов в почках с развитием сопутствующих воспалительно-дистрофических изменений [133]. Основным компонентом почечных камней при данной патологии является мочевая кислота (безводная либо в виде дигидрата) [14, 107].

1.1.1 Эпидемиология уратного нефролитиаза. Современное состояние

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция уратного нефролитиаза карнозином (экспериментальное исследование)»

проблемы

Мочекаменная болезнь - одно из самых распространенных заболеваний в человеческой популяции [3,26,105,161,180,189,202] и самое массовое урологическое заболевание, на долю которого приходится около 35% от всех урологических патологий [12,16].

Уратный нефролитиаз традиционно считается одной из наиболее часто встречающихся форм мочекаменной болезни. По современным данным, на его долю приходится более 10% случаев почечного камнеобразования [38,100,113,122,143,149,209].

При этом в течение последних лет регистрируется постепенное увеличение количества больных, страдающих уратным нефролитиазом [96,182]. В качестве причин этого в первую очередь рассматриваются изменения образа жизни современных людей: режимы питания и питья, некачественные пищевые продукты и напитки, малая подвижность и ожирение, метаболический синдром и др. [68,194].

Кроме того, обращают на себя внимание значительные изменения в половозрастной структуре больных УН. Так, по результатам современных исследований, соотношение между мужчинами и женщинами, страдающими

уратным нефролитиазом, традиционно принимаемое за 3:1, в последние годы имеет существенную тенденцию к выравниванию [95,143,209].

1.1.2 Особенности патогенеза уратного нефролитиаза. Подходы к фармакологической коррекции

Традиционно, основными факторами, провоцирующими уратный литогенез, считаются гиперурикемия и гиперурикозурия [108,183,201,212], а также снижение рН мочи до 5,5 и ниже, т.к. мочевая кислота в данных условиях становится недиссоциирующим соединением и формирует кристаллические образования в различных структурах почек [36,96,130,133,147,158]. При этом в современных научных исследованиях продемонстрировано, что сдвиг рН мочи в кислую сторону возникает под действием изменений гомеостаза, связанных с развитием метаболического синдрома, таких как ожирение, инсулинорезистентность и повышенное артериальное давление

[10,65,85,94,103,106,112,116,167,175,181,182].

На данный момент основным подходом к медикаментозному лечению уратного нефролитиаза является так называемая «цитратная терапия», которая заключается в применении цитратных смесей, состоящих из лимонной кислоты, а также трехзамещенных натриевой и калиевой соли данного соединения [61]. В результате применения этих веществ рН мочи сдвигается в щелочную сторону, что способствует растворению мочекислых камней [17,18,28,29,35,173].

Однако, по мнению многих специалистов, данный способ лечения уратного нефролитиаза, затрагивая только одно звено патогенеза заболевания, не исключает вероятности развития рецидивов патологии [49,51,200]. Другим существенным недостатком «цитратной терапии» является необходимость индивидуального подбора дозы препарата с постоянным контролем значения рН мочи, т.к. в случае резкого изменения данного показателя возможно образование нерастворимой фосфатной пленки на поверхности мочекислого камня [64].

Кроме того, Ю.Г. Аляев и В.И. Руденко (2016) в своей работе показывают, что применение цитратных смесей может спровоцировать формирование оксалатных кристаллов на уратных конкрементах ввиду того, что под действием лимонной кислоты происходит активация синтеза таких соединений, как оксалоацетат, фумарат и а-кетоглутарат, что приводит к росту концентрации щавелевой кислоты в моче и образованию нерастворимых кальций-оксалатных кристаллов [1].

Другим направлением фармакологической коррекции уратного нефролитиаза является назначение препаратов, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови и моче. Наиболее известными из препаратов данного действия являются аллопуринол, представляющий собой конкурентный ингибитор фермента ксантиноксидазы [49], а также непуриновый ингибитор данного фермента фебуксостат [7]. Однако несмотря на прямое действие в отношении одного из важнейших звеньев патогенеза уратного нефролитиаза, данный фармакологических подход не нашел широкого применения вследствие довольно высокой вероятности развития побочных эффектов, таких как почечная недостаточность, гепатотоксичность и дерматологические нарушения, характерные для аллопуринола [49,88,144], а также повышенный риск внезапной сердечно-сосудистой смерти для фебуксостата [22]. Кроме того, применение ингибиторов ксантиноксидазы целесообразно только в случае наличия доказанного нарушения обмена пуринов, наблюдаемого у менее 50% больных уратным нефролитиазом [21].

Относительно новым фармакологическим подходом к лечению уратного нефролитиаза является ферментативная трансформация мочевой кислоты в растворимый аллантоин под действием рекомбинантной уратоксидазы (расбуриказы) [49]. Стоит отметить, что несмотря на более выраженную эффективность данного способа коррекции нарушений пуринового обмена, чем ингибирование ксантиноксидазы [186], применение расбуриказы способствует образованию в крови пероксида водорода, что может привести к развитию метгемоглобинемии и гемолитической анемии [49].

Наконец, в последнее время все большую популярность обретает применение различных фитопрепаратов при уратном нефролитиазе [6]. Данные препараты обладают спазмолитическим, противовоспалительным и ощелачивающим мочу действием, что способствует постепенному избавлению от почечных конкрементов [2,6,27]. В то же время, существенным фактором, лимитирующим применение фитопрепаратов, является отсутствие в большинстве случаев точного состава биологически активных веществ, а также доказанного механизма фармакологической активности [66].

Таким образом, ограниченность арсенала средств фармакотерапии уратного нефролитиаза в совокупности с недостатками существующих препаратов обуславливает актуальность разработки новых подходов к фармакологической коррекции данного заболевания.

Хорошо известно, что почечные камни начинают формироваться в первичных очагах литогенеза - участках повреждения уротелия канальцев, где создаются условия для образования ядра камня и последующего нарастания на нем кристаллического материала [23,135,207]. В последнее время все большее внимание обращает на себя возможная роль отдельных матриксных металлопротеиназ (ММП) и ассоциированного с ними оксидативного стресса в повреждении уротелия и развития нефролитиаза. Потенциально, некоторые ММП могут стать мишенью для фармакологического воздействия с целью ослабления литогенных процессов, в связи с чем представляет интерес более подробное изучение данного вопроса.

1.2 Матриксные металлопротеиназы. Роль в развитии патологий почек

Матриксные металлопротеиназы (ММП) - широкая группа цинк-зависимых ферментов, задействованных в реакциях расщепления различных компонентов межклеточного матрикса и базальных мембран [15,41,58,60,63].

Впервые ММП были обнаружены в 1962 г., когда J. Gross и C. Lapierre выделили коллагеназу из хвоста головастика, претерпевающего процесс метаморфоза [114].

На данный момент выделено 28 видов ММП, дифференцируемых в зависимости от субстратной специфичности на желатиназы (ММП-2 и ММП-9), коллагеназы (ММП-1,8,13,18), стромелизины (ММП-3,10), мембранные ММП (ММП-14,15,16,17), матрилизины (ММП-7,26), а также недифференцированные ММП (ММП-11,12,19,20,21,22,23,27,28), особенности активности которых на данный момент недостаточно изучены [34].

Общее строение ферментов данной группы, характерное для большинства ее представителей, включает в себя:

- сигнальный пептид, назначение которого заключается в обеспечении секреции фермента в межклеточное пространство;

- продомен, имеющий в составе около 80 аминокислотных остатков и отщепляющийся при активации ММП;

- каталитический домен, содержащий атом цинка, связанный с тремя гистидиновыми аминокислотными остатками и отвечающий за непосредственное осуществление биохимических функций фермента;

- линкерный участок, представляющий собой шарнирную последовательность аминокислот;

- гемопексиновый домен, основной функцией которого является связывание с субстратом (отсутствует у матрилизинов (ММП-7,26)) [41].

Структура ММП мембранного типа дополнительно включает в себя домен для связывания с мембранами клеток [165].

Стоит отметить, что все ММП, кроме ММП мембранного типа, изначально синтезируются в проферментном виде, так как в структуре пропептидного домена содержится аминокислотная последовательность с содержанием цистеина, реагирующего за счет SH-группы с цинком каталитического домена. При действии активирующих факторов происходит гидролиз данного пептидного участка с последующим освобождением активного центра фермента [13].

Продукция ММП может осуществляться различными типами клеток: иммунокомпетентными клетками (в частности, лимфоцитами, моноцитами и фагоцитами), клетками эпителиальной ткани, фибробластами, а также клетками, подвергнутыми онкогенной трансформации [48].

Основной физиологической функцией ММП является регуляция белкового обмена в межклеточном матричном пространстве. Основными природными субстратами ММП являются ламинин, коллаген, а также эластин и фибронектин [48,60]. Кроме того, ММП могут оказывать каталитическую активность в отношении молекул клеточной адгезии, а также различных факторов роста и рецепторов к ним [178].

Различные типы ММП задействованы в пролиферативных процессах, ремоделировании матричных структур, репарации и дифференцировке тканей, процессах эмбриогенеза и неоангиогенеза, апоптозе и предотвращении роста опухолей [41].

В нормальных физиологических условиях активность ММП находится на сравнительно низком уровне, подвергаясь индукции как путем усиления экспрессии соответствующих генов, так и посредством активации ферментов в межклеточной среде [52].

В качестве активаторов синтеза различных проММП на уровне транскрипции соответствующих мРНК рассматриваются цитокины, эпидермальный и фибробластный факторы роста, гормоны, а также мелатонин и интерлейкины [199].

Дальнейшая активация ММП может осуществляться как посредством мембранных ММП и матрилизинов, так и различных денатурирующих веществ: эластазы, а также плазмина и иных сериновых протеаз [58,102,110].

Стоит отметить, что необходимым условием поддержания гомеостаза межклеточного матрикса является наличие баланса между степенью активации ММП и активностью тканевых ингибиторов ММП, являющихся физиологическими регуляторами активности ММП [15,58,63]. В организме человека синтезируется четыре типа тканевых ингибиторов ММП, отличающиеся

локализацией и способом синтеза (постоянный, индуцируемый) [15,63]. По мнению Лесниченко И.Ф. с соавт., нарушение равновесия в соотношении активностей ММП и их тканевых ингибиторов является основной причиной развития патофизиологических реакций, ассоциированных с действием ММП [39].

Изучение роли ММП в формировании различных патологий является одним из наиболее популярных направлений современной медико-биологической науки [15,60,63].

На данный момент известна важнейшая роль ММП в развитии нейродегенеративных, онкологических, воспалительных заболеваний, а также патологических состояний аутоиммунного и инфекционного характера [60,109].

Сегодня изучена роль повышенной активности различных ММП в развитии некоторых патологий почек [33,89,146,153].

Так, известно, что ишемически-реперфузионное повреждение почечных клубочков, играющее важную роль в развитии острой почечной недостаточности, ассоциировано с увеличением экспрессии генов ММП-2 и ММП-9 [84]. Кроме того, показано, что ингибирование матриксных металлопротеиназ существенно снижает степень расщепления Е-кадгерина, одного из белков клеточной адгезии, на фоне ишемического повреждения клеток почек крыс [98].

Существуют сведения о наличии важной роли ММП при различных хронических почечных патологиях. Об этом, в частности, свидетельствуют результаты исследований, демонстрирующие положительную корреляцию между уровнем активности ММП-2 в сыворотке крови и развитием хронической почечной недостаточности [90]. Также установлено, что развитие патологических изменений почечной ткани, ассоциированное с хронической болезнью почек и почечной недостаточностью, зависит от активности ММП-2, которая на начальном этапе заболевания вызывает дисфункцию базальной мембраны почечных канальцев с последующей активацией эпителиально-мезенхимального перехода, приводящего к фиброзу и атрофии почечной ткани [91].

Другим распространенным и тяжелым заболеванием почек, развитие которого связано с активацией ММП, является диабетическая нефропатия. Продемонстрировано, что при данной патологии происходит значительное повышение активности ММП-2 и ММП-9, сопровождающееся ростом уровня белка в почках крыс с сахарным диабетом 2 типа [160]. Кроме того, обнаружено участие мебранно-связанной матриксной металлопротеиназы 5 типа в развитии диабетической нефропатии [165], а также показана положительная связь между активностью ММП-9 в моче и содержанием коллагена IV типа, являющегося основным субстратом данного фермента, с клинической стадией развития диабетической нефропатии [191].

Имеются данные о связи гиперактивации ММП и поликистоза почек. Установлено, что образование кист почечной ткани связано с аномальным синтезом компонентов внутриклеточного матрикса, ассоциированным с повышением активности ММП-1 и ММП-9 [152]. В другом исследовании продемонстрировано, что расширение кист при поликистозе почек происходит вследствие повышенной активации ММП-14 и угнетается при ингибировании данного фермента [155]. Экспериментально подтверждена гипотеза о влиянии ММП на формировании аномальной структуры базальных мембран при поликистозе почек - зафиксировано повышение активности ММП-2, ММП-3 и ММП-9 и усиление миграции клеток кистозных канальцев через коллагеновый гель, являющийся субстратом для ММП [163].

Наконец, повышенная экспрессия различных ММП является одной из важнейших причин развития онкологических заболеваний почек. Показано, что развитие почечно-клеточной карциномы у человека ассоциировано с повышенной экспрессией ММП-1, ММП-2, ММП-3 и ММП-9 как в форме мРНК, так и на белковом уровне [78]. В другой работе показана зависимость вероятности развития рака почки с полиморфизмом гена ММП-1 и ММП-3 [120]. Кроме того, обнаружено значительное увеличение соотношения активностей ММП-2 и ММП-9 по отношению к таковым тканевых ингибиторов ММП при локальной и

распространенной почечно-клеточной карциноме, а также в первичных опухолевых клетках [139].

Рассматривая возможную роль ММП в развитии мочекаменной болезни, следует отметить, что на сегодняшний день этот вопрос изучен недостаточно, а имеющиеся сведения довольно ограниченны.

В работе Wigner P., et al показано, что образование и рост почечных депозитов имеет зависимость от активности ММП, продукты расщепления которых, стимулируют хемотаксис и миграцию воспалительных клеток [207]. В ряде иностранных источников описана взаимосвязь между деградацией эластина, опосредованной активностью ММП-2 и ММП-9, и активизацией отложения кристаллических образований на волокнах данного компонента внеклеточного матрикса [77,128,204]. Согласно работе Khan S.R. и Canales B.K., ММП индуцируют процесс дедиференцировки эпителия в почечных канальцах с образованием остеобластов и последующим снижением ингибиторов кристаллизации, что способствует усилению почечного литогенеза [132].

В исследовании Wu Y., et al, показана зависимость вероятности формирования почечных камней от полиморфизмов гена ММП-9 [149]. Mehde A.A., et al, в свою очередь, свидетельствует о наличии взаимосвязи между повышенной активностью данного фермента с вероятностью отложения кристаллических депозитов в клетках почечных канальцев как in vivo, так и in vitro [208].

Кроме того, в различных литературных источниках существуют некоторые сведения о наличии связи между сверхактивацией ММП и почечным содержанием мочевой кислоты, основного компонента уратных камней [166,188,190].

Так, по свидетельству Romero F., et al., зафиксировано значительное увеличение активности ММП-2 в почках при дополнительном введении мочевой кислоты на фоне нефропатии, ассоциированной с гентамицином [166].

В исследовании Tao M., et al. показано наличие гиперпродукции ММП-2 и ММП-9, приводящей к дисфункциональным изменениям почечных тканей на фоне нефропатии, ассоциированной с гиперурикемией [190].

Наконец, Su Н.^, et а1 связывают развитие почечного интерстициального фиброза, происходящго под влиянием мочевой кислоты, с патогенным действием ММП [188].

Стоит отметить, что многие исследователи сходятся во мнении о наибольшей патогенетической роли матриксных металлопротеиназ-2 и -9 в развитии патологических процессов в почках [34,55,78,90,91,104,125,139,169,176,190].

В качестве причин наибольшей ренальной патогенности этих типов ММП рассматривается более выраженная способность желатиназ осуществлять гидролиз компонентов базальных мембран нефроцитов с дальнейшим развитием различных дисфункциональных изменений в почечной ткани [104,169,176].

Важно отметить, что матриксная металлопротеиназа-2 является единственной ММП, однозначно определяемой во всех отделах почки, в то время как ММП-9 локализуется в основном в области почечного клубочка (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Содержание матриксных металлопротеиназ в различных структурах почки [по Catania J.M., Chen G., Parrish A.R., 2007]

Учитывая, что процессы камнеобразования происходят не в клубочке, а в почечных канальцах (преимущественно в районе почечного сосочка), логично полагать, что именно ММП-2 может участвовать в развитии нефролитиаза.

Суммируя вышесказанное, отметим, что матриксные металлопротеиназы являются ферментами, вовлеченными в развитие многих патофизиологических состояний почек, что обосновывает перспективу изучения данных энзимов в качестве потенциальных фармакологических таргетов для коррекции патологий почек, включая уратный нефролитиаз. При этом ММП-2 представляется наиболее перспективной мишенью для разработки новых подходов к таргетной терапии уратного нефролитиаза.

1.3 Роль оксидативного повреждения в развитии патофизиологических

процессов в почках

Патологическая роль процесса свободнорадикального окисления в развитии почечных патологий хорошо известна. В основе многих ренальных патологических процессов лежит генерация активных форм кислорода (АФК), которые вызывают развитие оксидативного стресса, приводящего к различным нарушениям клеточного метаболизма [32,33,37,97,187,205]. При этом имеются сведения, что общий уровень окислительных процессов может оставаться на довольно высоком уровне даже при минимизации влияния пускового стимула, вызвавшего изначальную активацию патологических окислительных реакций [32,33,37]. Кроме того, показано, что при перманентной активации процессов свободнорадикального окисления происходит ингибирование систем антиоксидантной защиты в тканях, что в конечном итоге может привести к выраженной дисфункции пораженного органа [70].

Важная роль процесса свободнорадикального окисления в почках в развитии уратного нефролитиаза также хорошо известна [134]. Добавим, что активация окислительных процессов при экспериментальном уратном нефролитиазе ранее

была зафиксирована в исследованиях, проводимых на кафедре фармакологии Алтайского государственного медицинского университета [47].

Наиболее вероятным фактором, инициирующим развитие оксидативного стресса, является накопление в почках мочевой кислоты. И здесь необходимо обратить внимание на дуалистическую роль этого соединения в отношении влияния на процесс свободнорадикального окисления.

С одной стороны, хорошо известно, что мочевая кислота обладает прямой антиоксидантной активностью, но, в то же время, по мнению ряда авторов, это может вызывать ингибирование активности многих ферментативных систем, обеспечивающих защиту организма от поражения различными соединениями, имеющими в своей структуре неспаренный электрон [76,150,151].

При этом некоторые авторы указывают на то, что мочевая кислота, в силу особенностей собственного метаболизма, может обладать выраженным прооксидантным действием. Во-первых, одними из продуктов окислительной реакции образования МК из нуклеотидов пуриновой группы являются кислородсодержащие радикалы, обладающие выраженной прооксидантной активностью [157]. Кроме того, уратный радикал, образующийся в ходе дальнейшего метаболизма мочевой кислоты, по своим окислительным свойствам близок к активным формам кислорода [57,111].

Отдельно стоит отметить, что в работах отечественных и иностранных исследователей показано наличие прямой связи между концентрацией активных форм кислорода и уровнем активности ММП [60,71,72,99].

Таким образом, активация ММП-2 наряду с активацией процессов свободнорадикального окисления играют важную патогенетическую роль в почечном литогенезе. В этой связи представляло интерес изучить эффективность ингибирования ММП-2 и ассоциированного с ней оксидативного стресса в коррекции уратного нефролитиаза. Для этого в качестве фармакологического «инструмента» нами был выбран карнозин - средство, способное прямо ингибировать ММП-2 и обладающее выраженной антиоксидантной активностью,

будучи при этом, в отличие от большинства известных экспериментальных ингибиторов ММП-2, нетоксичным веществом [5,11,67].

1.4 Карнозин. Фармакологические свойства

Первые исторические сведения о карнозине восходят к 1900 году, когда он, наряду с карнитином и другими пептидными веществами, был выделен В. Гулевичем и С. Амираджиби из мясного фарша [115]. Химическое строение карнозина было установлено в 1911 году. Вещество является дипептидом, состоящим из молекул Р-аланина и L-гистидина. Ввиду содержания в своей химической структуре Р-аминокислоты, карнозин не может являться субстратом многих ферментов, биологическая активность которых заключается в расщеплении веществ белковой природы, но распадается под действием специфического фермента карнозиназы [141,148].

Карнозин получил довольно широкое применение в медицине. Выявлено наличие фармакологической активности карнозина в отношении высшей нервной деятельности и когнитивных функций [56,81,131,164], а также положительное влияние на выносливость, объем мышечной работы и общее состояние организма [80,101,118,119,168,172]. При этом основными биохимическими свойствами карнозина, определяющими его высокую биологическую активность, в том числе при различных патологиях почек, считаются выраженные антиоксидантные и комплексообразующие свойства соединения [117,140,154,210].

1.4.1 Механизмы антиоксидантной активности

При изучении биологического действия карнозина, проведенным С.Л. Стволинским с соавт. с использованием крыс в качестве биологической модели, было обнаружено существенное снижение содержания молочной кислоты в мышцах животных, получавших карнозин и выполнявших физическую нагрузку [54]. При этом было зафиксировано более выраженное ингибирование

перекисного окисления липидов в скелетных мышцах, по сравнению с таковым в печени, что натолкнуло ученых на мысль о возможной восстановительной активности карнозина в отношении витамина Е, принимающего непосредственное участие в антиоксидантной защите различных органов и систем [45]. Однако данное предположение не нашло экспериментального подтверждения, а угнетающее действие карнозина на процессы перекисного окисления липидов было объяснено его прямой антиоксидантной активностью, проявляющейся как за счет комплексообразующих свойств соединения, что позволяет образовывать хелатные соединения с различными тяжелыми металлами, в том числе с переменной валентностью [20,203], так и с собственной ингибирующей активностью на синтез гидроперекисных радикалов [19,73,82,138,211].

Кроме того, было исследовано ингибирующее влияние карнозина на повреждающую активность двухвалентных ионов меди и железа, а также пероксида водорода на ДНК человеческих иммунокомпетентных клеток [124]. Было сделано предположение о механизме действия карнозина, связанном с воздействием на NMDA-рецепторы, а также на H1- и H3- гистаминовые рецепторы, поскольку действие карнозина было редуцировано при помощи соединений, являющимися избирательными антагонистами данных рецепторов. Данный факт был впоследствии успешно доказан экспериментальным путем, так как карнозин проявил выраженные антиоксидантные свойства, заключавшиеся в предотвращении гибели клеточной культуры РС12 при добавлении в инкубационную среду ^метил^-аспартата [174]. Следовательно, карнозин может являться биологически активным веществом, способным действовать при окислительном стрессе тотального характера, что было подтверждено А.А. Болдыревым и С.Е. Севериным в исследовании, доказывающим положительное влияние данного соединения на организм, находящегося в условиях у-облучения, являющегося причиной выраженного повреждения биополимеров, в частности, нуклеиновых кислот быстро делящихся клеток [83].

Кроме того, по свидетельству ряда исследователей, карнозин, кроме прямого антиоксидантного действия, также оказывает косвенное влияние на уровень

защиты от процессов свободнорадикального окисления. Так, при сравнении протективной активности карнозина по отношению к ферменту супероксиддисмутаза, которая инактивируется под действием гидроксильного радикала, было выявлено значимое повышение активности карнозина в условиях живого организма, что объясняется наличием дополнительных механизмов воздействия на активные формы кислорода [92]. Кроме того, существуют экспериментально подтвержденные сведения о том, что антиишемическое действие карнозина в условиях живого организма достигается в существенно более низкой дозе, чем в условиях in vitro [53]. При этом механизм непрямого антиоксидантного действия карнозина объясняется, в первую очередь, его способностью легко протонироваться, что предотвращает образование агрессивного пероксида водорода, которое происходит в результате реакции супероксидного радикала с ионами водорода [82,177].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кальницкий Артем Сергеевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аляев, Ю.Г. Современные аспекты медикаментозного лечения пациентов с мочекаменной болезнью. Эффективная фармакотерапия / Ю.Г Аляев, В.И. Руденко // Урология и нефрология. - 2016. - Т. 5, № 41. - С. 23-27.

2. Аляев, Ю.Г. Растительный препарат Канефрон®Н в лечении больных мочекаменной болезнью / Ю.Г. Аляев, В.И. Руденко, В.С. Саенко и др. // Урология. - 2012. - № 6. - С. 22-25.

3. Аполихин, О.И. Заболеваемость мочекаменной болезнью в российской федерации (2005-2016 годы) / О.И. Аполихин, А.В. Сивков, В.А. Комарова и др. // Экспериментальная и клиническая урология. - 2018. - № 4. - С. 4-14.

4. Бобров, И.П. Модифицированный метод выявления аргирофильных белков области ядрышкового организатора на парафиновых срезах / И.П. Бобров, А.М. Авдалян, Т.М. Черданцева и др. // Морфология. - 2010. - Т. 138, № 5. - С. 6567.

5. Болдырев, А.А. Практическая фармакология карнозина / А.А. Болдырев, И.И Багаутдинов // Альтернативная медицина. - 2004. - № 3. - С.28-29.

6. Борисов, В.В. Фитотерапия нефролитиаза / В.В. Борисов, Е.М. Шилов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, № S2. - С. s23-s30.

7. Борисов, В.В. Нарушения пуринового обмена и их коррекция: взгляд уролога. Клиническая лекция / В.В. Борисов // Consilium Medicum. - 2017. - Т. 19, № 9. - C. 129-133.

8. Брюханов, В.М. Методические подходы к изучению функции почек в эксперименте на животных / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков // Нефрология. - 2009. - Т. 13, № 3. - С. 52-62.

9. Брюханов, В.М. Методы доклинического (экспериментального) исследования влияния лекарственных средств на функцию почек / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов и др. - Новосибирск: Гео, 2013. - 84 с.

10. Васильев, А.Г. Современные аспекты этиологии и патогенеза мочекаменной болезни / А.Г. Васильев, Н.С. Тагиров, Т.Х Назаров и др. // Педиатр. - 2014. - Т. 5, № 3. - С. 101-109.

11. Волков, O.A. Биологическая роль карнозина и его использование в офтальмологии (мини-обзор) / О.А. Волков // Биомедицинская химия. - 2005. - Т. 51, № 5. - С. 481-484.

12. Гаджиев, Н.К. Мочекаменная болезнь и метаболический синдром. Патофизиология камнеобразования / Н.К. Гаджиев, В.А. Малхасян, Д.А. Мазуренко и др. // Экспериментальная и клиническая урология. - 2018. - № 1 - С. 66-75.

13. Ганусевич, И.И. Роль матриксных металлопротеаз (ММП) при злокачественных новообразованиях / И.И. Гануевич // Онкология. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 10-16.

14. Голованов, С.А. Многоточечный анализ минерального состава коралловидных камней в изучении особенностей их формирования / С.А. Голованов, М.И. Андрюхин, А.М. Поликарпова и др. // Эксперим. и клин. урол. -2017. - № 3. - С. 52-57.

15. Григоркевич, О.С. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы. О.С. Григоркевич, Г.В. Мокров, Л.Ю. Косова // Фармакокинетика и Фармакодинамика. - 2019. - № 2. - С. 3-16.

16. Давидов, М.И. Эпидемиология мочекаменной болезни в пермском крае: результаты 30-летнего изучения / М.И. Давидов, Д.И. Дремин, О.Е. Никонова, Т.С. Гущина // Экспериментальная и клиническая урология. - 2019. - № 3. - С. 410.

17. Дзеранов, Н.К. Комплексная литолическая терапия уратного нефролитиаза / Н.К. Дзеранов, Д.А. Бешлиев, Р.И. Багиров // Урология. - 2006. - № 6. - С. 38-44.

18. Домбровский, Я.А. Медикаментозное лечение мочекаменной болезни при помощи цитратной терапии / Я.А. Домбровский // Почки. - 2014. - №1. - C. 7.

19. Дупин, A.M. Защита карнозином транспорта Са2+ от повреждений, вызываемых перекисным окислением липидов / A.M. Дупин, А.А. Болдырев, Ю.В. Архипенко и др. // Бюл. экспер. биол. - 1984. - № 8. - С. 186-188.

20. Дупин, А.М. Содержание карнозина в работающей мышце и его влияние на перекисное окисление липидов: Автореф. дис. ... канд. биол. наук: (03.00.04) / Дупин Александр Михайлович. - М. - 1987. - 21 с.

21. Дутов, В.В. Растворение камней почек: кому? Когда? Как? / В.В. Дутов // МС. - 2016. - № 9. - С. 84-90.

22. Елисеев, М.С. Сердечно-сосудистая безопасность фебуксостата. Анализ исследования cares / М.С. Елисеев // Современная ревматология. - 2018. - № 4. -С. 42-46.

23. Жариков А.Ю. Механизм формирования кристаллов при оксалатном нефролитиазе / А.Ю. Жариков, Я.Ф. Зверев, В.М. Брюханов, В.В. Лампатов // Нефрология. - 2009. - Т. 13, № 4. - С. 37-50.

24. Жарикова, Г.В. Влияние пептидного комплекса из тканей свиных почек на показатели свободнорадикального окисления при экспериментальной мочекаменной болезни / Г.В. Жарикова, А.Ю. Жариков, В.И. Киселев и др. // Сиб. науч. мед. ж. - 2017. - Т. 37, № 2 - С. 17-21.

25. Зверев, Я.Ф. О роли процессов свободнорадикального оксиления в развитии экспериментального нефролитиаза / Я.Ф. Зверев, В.М. Брюханов, О.С. Талалаева и др. // Нефрология. - 2008. - Т. 12, № 1. - С. 58-63.

26. Зубков, И.В. Эпидемиология мочекаменной болезни и результаты пилотного исследования использования фиброкаликолитотрипсии / И.В. Зубков, В.Х. Битеев, П.Н. Коротаев и др. // РМЖ. - 2021. - Т. 29, № 8. - С. 7-10.

27. Ильина, А.Е. Фитопрепараты пролит и урисан в лечении больных подагрой / А.Е. Ильина, В.Г. Барскова // Современная ревматология. - 2010. - Т. 4, № 3. - С. 39-42.

28. Калинина, С.Н. Опыт применения цитратной смеси блемарен у больных с камнями мочеточников / С.Н. Калинина, Д.Г. Кореньков, А.Б. Мелконян // Клиническая нефрология. - 2013. - № 5. - С. 30-32.

29. Клименко, П.М. Возможности консервативного лечения больных уратным нефролитиазом / П.М. Клименко, В.А. Чабанов, И.Ю. Акиншевич // Новости медицины и фармации. - 2010. - № 3. - С. 5-7.

30. Клочков, В.В. Оценка степени травматического повреждения паренхимы почки при нефролитиазе / В.В. Клочков, А.В. Клочков // Казанский медицинский журнал. - 2010. - № 5. - С. 633-637.

31. Клочков, В.В. Комплексная диагностика камнеобразующих солей при нефролитиазе / В.В. Клочков, С.Н. Миков, А.В. Клочков // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, № 1. - С. 67-68.

32. Кожевников, Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии / Ю.Н. Кожевников // Вопр. мед. химии. - 1985. - № 5. - С. 2-6.

33. Колесниченко, Л.С. Изменение активности ферментов метаболизма глутатиона при иммобилизационном стрессе и их возможное значение / Л.С. Колесниченко, Н.С. Мантарова, Л.А. Шапиро // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1990. - № 4. - С. 9-11.

34. Крутова, А.С. Роль матричных металлопротеиназ и их ингибиторов в физиопатологических процессах у детей с заболеваниями почек / А.С. Крутова, В.Н. Лучанинова, О.В. Семешина и др. // Тихоокеанский медицинский журнал. -2020. - Т. 1, № 79. - С. 11-15.

35. Кудаева, Ф.М. Нефролитиаз у больных подагрой и показания к назначению цитратных смесей / Ф.М. Кудаева, В.Г. Барскова // Современная ревматология -2008. - Т. 2, № 2. - С. 83.

36. Куликовский, В.Ф. Современные представления о эпидемиологии и патогенезе уролитиаза / В.Ф. Куликовский, С.В. Шкодкин, С.А. Батищев и др. // Научный результат. - 2016. - Т. 2, № 4. - С. 4-12.

37. Кулинский, В.И. Активные формы кислорода и оксидантная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. - 1999. - № 1. - С. 2-7.

38. Кутлуев, М.М. Сроки рецидивирования после полного удаления конкрементов в разных отделах мочевой системы. Опыт пятилетнего наблюдения / М.М. Кутлуев, Р.И. Сафиуллин, К.С. Мочалов // Урология. - 2018. - № 1. - С. 20-25.

39. Лесниченко, И.Ф. Матриксные металлопротеиназы: характеристика, роль в лейкозогенезе и прогностическое значение / И.Ф. Лесниченко, С.В. Грицаев, С.И. Капустин // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, № 3. - С. 286-294.

40. Луцкий, М.А. Свободнорадикальное окисление липидов и белков -универсальный процесс жизнедеятельности организма / М.А. Луцкий, Т.В. Куксова, М.А. Смелянец, Ю.П. Лушникова // Успехи современного естествознания. - 2014. - № 12-1. - С. 24-28.

41. Маркелова, Е.В. Матриксные металлопротеиназы: их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал / Е.В. Маркелова, В.В. Здор, А.Л. Романчук, О.Н. Бирко // Иммунопатология, аллергол, инфектол. - 2016. - № 2. - С. 11-22.

42. Мотин, Ю.Г. Оксидативный стресс как один из факторов повреждения на ранних сроках экспериментального нефролитиаза / Ю.Г. Мотин, А.Ю. Жариков, В.М. Брюханов и др. // Морфология. - 2011. - Т.5, № 1. - С. 33-37.

43. Мотина, Н.В. Оксидативное поражение почек при экспериментальном оксалатном нефролитиазе / Н.В. Мотина, Я.Ф. Зверев, А.В. Лепилов и др. // Нефрология. - 2010. - Т. 14, № 1. - С. 68-72.

44. Неймарк, А.И. Диагностическое значение энзимурии в оценке функции почек у больных мочекаменной болезнью / А.И. Неймарк, А.В. Фидиркин, Е.Н. Звягинцев // Урология и нефрология. - 1997. - № 1. - С. 5.

45. Нейфах, Е.А. Торможение имидазол-содержащими соединениями перекисного окисления эндогенных ненасыщенных жирных кислот в мышцах / Е. А. Нейфах // ДАН СССР. - 1966. - № 170. - С. 1216-1219.

46. Перфильев, В.Ю. Условия развития уратного нефролитиаза и подходы к его моделированию / В.Ю. Перфильев, Я.Ф. Зверев, А.Ю. Жариков // Нефрология.

- 2017. - Т. 21, № 4. - С. 48-54.

47. Перфильев, В.Ю. Роль свободнорадикального окисления в развитии экспериментальной уратной нефропатии / В.Ю. Перфильев, Я.Ф. Зверев, А.Ю. Жариков, В.М. Брюханов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.

- 2017. - Т. 163, №. - С. 36-39.

48. Рогова, Л.Н. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л.Н. Рогова, Н.В. Шестернина, Т.В. Замечник, И.А. Фастова // ВНМТ. - 2011. - № 2. - С. 86-89.

49. Руденко, В.И. Современные возможности патогенетического лечения пациентов с нарушениями пуринового обмена / В.И. Руденко, Ю.Л. Демидко, И.Г. Краев // Экспериментальная и клиническая урология. - 2021. - Т. 14, № 3. С. 100110.

50. Руденко, В.И. Мочекаменная болезнь / В.И. Руденко, И.В. Семенякин, В.А. Малхасян, Н.К. Гаджиев // Урология. - 2017. - № 2-S2. - С. 30-63.

51. Саенко, В.С. Терапия мочекислого нефролитиаза в практике терапевта и семейного врача / В.С. Саенко // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - № 11. -С. 45-48.

52. Соловьева, Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции / Н.И. Соловьева // Биоорганическая химия. - 1998. - Т. 24, № 4. - С. 245-255.

53. Стволинский, С.Л., Карнозин и анзерин в работающей мышце — исследование с помощью протонной ЯМР-спектроскопии / Стволинский С.Л., Д. Доброта, В. Мезешова и др.// Биохимия. - 1992. - Т. 9, № 57. - С. 1317-1323.

54. Стволинский, С.Л. Защита Си,7п-СОД карнозином при нарушениях окислительного метаболизма в мозге in vivo / С.Л. Стволинский, Т.Н. Федорова, М.О. Юнева, А.А. Болдырев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Т. 135, № 2. - С. 151-154.

55. Тарасенко, А.И. Прогностическая ценность MMP-2, MMP-9, TIMP-1 при оперативном лечении локализованного почечно-клеточного рака / А.И. Тарасенко, А.Н. Россоловский, О.Л. Березинец и др. // Research'n Practical Medicine Journal. - 2021. - Т. 8, № 2. - С. 62-74.

56. Федорова, Т.Н. Нейропептид карнозин увеличивает устойчивость липопротеинов и эритроцитов крови и эффективность иммунокомпетентной системы у пациентов с хронической дисциркуляторной энцефалопатией / Т.Н.

Федорова, М.С. Беляев, О.А. Трунова и др. // Биологические мембраны. - 2008. -Т. 25, № 6. - C. 458-462.

57. Халфина, Т. Н. Мочевая кислота как проантиоксидант у пациентов с подагрой / Т.Н. Халфина, И.Х. Валеева, И.Г. Салихов // ПМ. - 2011. - № 52. - С. 129-132.

58. Хасигов, П.З. Металлопротеиназы матрикса нормальных тканей человека / П.З. Хасигов, О.В. Подобед, С.А. Кцоева // Биохимия. - 2001. - Т. 66, № 2. - С. 167-179.

59. Хафазиянова, Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алеева. -Казань: Медицина, 2006. - 374 с.

60. Шадрина, А.С. Матриксные металлопротеиназы: структура, функции и генетический полиморфизм / А.С. Шадрина, И.В. Терешкина, Я.З. Плиева и др. // Патогенез. - 2017. - Т. 15, № 2. - С. 14-23.

61. Шпоть, Е.В. Цитратная терапия мочекаменной болезни / Е.В. Шпоть, Е.А. Султанова // Фарматека. - 2012. - Т. 4, № 237. - С. 68-71.

62. Щербак, А. Профилактика и лечение поражения почек у больных с уратным дисметаболизмом / А. Щербак, И.Н. Бобкова, Л.В. Козловская // Врач. -2013. - № 6. - С. 6-10.

63. Ярмолинская, М.И. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия / М.И. Ярмолинская, А.С. Молотков, В.М. Денисова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. 61, № 1. С. 113125.

64. Яровой, С.К. Медикаментозная терапия поражений почек, обусловленных нарушениями обмена пуринов / С.К. Яровой, Р.Р. Максудов // Лечащий врач. -2013. - № 8. - С. 6.

65. Яровой, С.К. Особенности патогенеза и клинического течения нефролитиаза на фоне хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы / С.К. Яровой, Р.В. Роюк // Урология. - 2021. - № 3. - С. 33-38.

66. Яровой, С.К. Фитопрепараты в комплексном лечении и метафилактике нефролитиаза/ С.К. Яровой // ТМЖ. - 2016. - Т. 1, № 63. - С. 19-22.

67. Ярыгина, Е.Г. Окислительный стресс и его коррекция карнозином / Е.Г. Ярыгина, В.Д. Прокопьева, Н.А. Бохан // Успехи современного естествознания. -2015. - № 4 - С. 106-113.

68. Abou-Elela, A. Epidemiology, pathophysiology, and management of uric acid urolithiasis: A narrative review / A. Abou-Elela // J Adv Res. - 2017. - Vol. 8, № 5. -P. 513-527.

69. Albrecht T. Carnosine Attenuates the Development of both Type 2 Diabetes and Diabetic Nephropathy in BTBR ob/ob Mice / T. Albrecht, M. Schilperoort, S. Zhang // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 44492.

70. Alexandraki, K. Inflammatory process in type 2 diabetes: the role of cytokines / K. Alexandraki, C. Piperi, C. Kalofoutis // Ann.N. Y Acad Sci. - 2006. - Vol. 1084. -Р. 89-117.

71. Ali, M.A. Activation of MMP-2 as a key event in oxidative stress injury to the heart // M.A. Ali, R. Schulz // Front Biosci (Landmark Ed). - 2009. - Vol. 14, № 2. P. 699-716.

72. Ali, M.M. Role of matrix metalloproteinases and histone deacetylase in oxidative stress-induced degradation of the endothelial glycocalyx / M.M. Ali, A.M. Mahmoud, E. Le Master et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2019. - Vol. 316, № 3. P. H647-H663.

73. Aruoma, O. Carnosine, homocarnosine and anserine: could they act as antioxidants in vivo? / O. Aruoma, M. Laughton, B. Halliwell // Biochem. J. - 1989. -Vol. 264. - P. 863-869.

74. Ayala, A. Lipid peroxidation: production, metabolism, and signaling mechanisms of malondialdehyde and 4-hydroxy-2-nonenal / A. Ayla, M.F. Muñoz., S. Argüelles. // Oxid Med Cell Longev. - 2014. - Vol. 2014. - P. 360438.

75. Baran, E.J. Metal complexes of carnosine / E.J. Baran // Biochemistry (Mosc). -2000. - Vol. 65, № 7. - P. 789-797.

76. Bartoli, F. Antioxidant uric acid in treated and untreated subjects with major depressive disorder: a meta-analysis and meta-regression / F. Bartoli, G. Trotta, C. Crocamo et al. // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. - 2018. - Vol. 268, № 2. - P.119-127.

77. Basalyga, D.M. Elastin degradation and calcification in an abdominal aorta injury model: role of matrix metalloproteinases / D.M. Basalyga, D.T. Simionescu, W. Xiong et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 3480.

78. Bhuvarahamurthy, V. In situ gene expression and localization of metalloproteinases MMP1, MMP2, MMP3, MMP9, and their inhibitorsTIMP1 and TIMP2 in human renal cell carcinoma / V. Bhuvarahamurthy, G.O. Kristiansen, M. Johannsen et al. // Oncol Rep. - 2006. - Vol. 15. - P. 1379-1384.

79. Blancquaert, L. Beta-alanine supplementation, muscle carnosine and exercise performance / L. Blancquaert, I. Everaert, W. Derave // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 2015. - Vol. 18. - № 1. - P. 63-70.

80. Boldyrev, A.A. Antioxidative properties of Histidine-containing dipeptides from skeletal muscles of vertebrates / A.A. Boldyrev, A.M. Dupin, E.V. Pindel, S.E. Severin // Comp. Biochem. Physiol. - 1988. - Vol. 89. - P. 245-250.

81. Boldyrev, A. Carnosine increases effeciency of DOPA therapy of Parkinson's disease / A. Boldyrev, T. Fedorova, M. Stepanova et al. // Rejuvenation Research. -2008. - Vol. 11, № 4. - P. 821-827.

82. Boldyrev, A.A., The histidine-containing dipeptides, carnosine and anserine: Distribution, properties and biological significance / A.A. Boldyrev, S.E. Severin // Adv. Enzyme Regul. - 1990. - Vol. 30. - P. 173-194.

83. Boldyrev, A.A. Carnosine and oxidative stress in cells and tissues / A. Boldyrev. - Nova Biomed., N.Y., 2007 - 297 p.

84. Bonventre, J.V. Mechanisms of ischemic acute renal failure / J.V. Bonventre // Kidney Int. - 1993. - Vol. 43. - P. 1160-1178.

85. Carbone, A. Obesity and kidney stone disease: a systematic review / A. Carbone, Y. Al Salhi, A. Tasca et al. // Minerva Urol Nefrol. - 2018. - Vol. 70, № 4. -P. 393-400.

86. Caron, A. Ischemia-reperfusion injury stimulates gelatinase expression and activity in kidney glomeruli / A. Caron, R.R. Desrosiers, S. Langlois, R. Beliveau // Can J Physiol Pharmacol. - 2005. - Vol. 83. - P. 287-300.

87. Castellano, I. y-Glutamyltranspeptidases: sequence, structure, biochemical properties, and biotechnological applications / I. Castellano, A. Merlino // Cell. Mol. Life Sci. - 2012. - Vol. 69. P. 3381-3394.

88. Castrejon, I. Safety of allopurinol compared with other urate-lowering drugs in patients with gout: a systematic review and meta-analysis / I. Castrejon, E. Toledano, M.P. Rosario et al. // Rheumatol Int. - 2015. - Vol. 35, № 7. - P. 1127-1137.

89. Catania, J.M. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies / J.M. Catania, G. Chen, A.R. Parrish // Am J Physiol Renal Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 3. - P. F905-F911.

90. Chang, H.R. Relation-ships between circulating matrix metalloproteinase-2 and -9 and renal function in patients with chronic kidney disease / H.R Chang, S.F. Yang, M.L. Li et al. // Clin Chim Acta. - 2006. - Vol. 366. - P. 243-248.

91. Cheng, S. Matrixmetalloproteinase 2 and basement membrane integrity: a unifying mechanism for progressive renal injury / S. Cheng, A.S. Pollock, R. Mahimkar et al. // FASEB J. - 2006. - Vol. 20. - P. 1898-1900.

92. Choi, S.Y. Hydrogen peroxide-mediated Cu, Zn-superoxide dismutase fragmentation: protection by carnosine, homocarnosine and anserine / S.Y. Choi, H.Y. Kwon, O.B. Kwon et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1472. - P. 651-657.

93. Chuang, C.H. L-carnosine inhibits metastasis of SK-Hep-1 cells by inhibition of matrix metaoproteinase-9 expression and induction of an antimetastatic gene, nm23-H1 / C.H. Chuang, M.L. Hu // Nutr Cancer. - 2008. - Vol. 60, № 4. - P. 526-533.

94. Cicerello, E. The new patterns of nephrolithiasis: What has been changing in the last millennium? / E. Cicerello, M. Ciaccia, G.D. Cova, M.S. Mangano // Arch Ital Urol Androl. - 2021. - Vol. 93, № 2195. - P. 199.

95. Cicerello, E. Changing in gender prevalence of nephrolithiasis / E. Cicerello, M.S. Mangano, G. Cova, M. Ciaccia // Urologia. - 2021. - Vol. 8, № 2. P. 90-93.

96. Cicerello, E. Uric acid nephrolithiasis: An update / E. Cicerello // Urología. -2018. - Vol. 85, № 3. - P. 93-98.

97. Coppolino, G. Oxidative Stress and Kidney Function: A Brief Update / G. Coppolino, G. Leonardi, M. Andreucci et al. // Curr Pharm Des. - 2018. - Vol. 24, № 40. P. 4794-4799.

98. Covington, M.D. Ischemia-induced cleavage of cadherins in NRK cells: evidence for a role of metalloproteinases / M.D. Covington, K.J. Bayless, R.C. Burghardt et al. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2005. - Vol. 289. - P. F280-F288.

99. Cui, N. Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases / N. Cui, M. Hu, R.A. Khalil // Progress in Molecular Biology and Translational Science. -2017. - Vol. 147. - P. 25-29.

100. Cunha, T.D.S. Influence of socioeconomic disparities, temperature and humidity in kidney stone composition / T.D.S. Cunha, A. Rodriguez, I.P. Heilberg // J Bras Nefrol. - 2020. - Vol. 42, № 4. - P. 454-460.

101. Derave, W. Muscle carnosine metabolism and beta-alanine supplementation in relation to exercise and training / W. Derave, I. Everaert, S. Beeckman et al. // Sports Medicine. - 2010. - Vol. 40. - P. 247-263.

102. Egeblad, M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / M. Egeblad, Z. Werb // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2, № 3. - P. 161174.

103. Ekeruo, W.O. Metabolic risk factors and the impact of medical therapy on the management of nephrolithiasisin obese patients / W.O. Ekeruo, Y.H. Tan, M.D. Young // J Urol. - 2004. - Vol. 172, № 1. - P. 159-163.

104. Ermolli, M. Differential expression of MMP-2/MMP-9 and potential benefit of an MMP inhibitor in experimental acute kidney allograft rejection / M. Ermolli, M. Schumacher, N. Lods et al. // Transpl Immunol. - 2003. - Vol. 11, № 2. - P. 137-145.

105. Fatkhi, R.A. Epidemiology of urolithiasis in the turkestan region / R.A. Fatkhi, Sh. M. Seidinov // Science & Healthcare. - 2021. - Vol. 23, № 3. - P. 139-145.

106. Fernandez, A. A comparison of the metabolic profiles of diabetic and non-diabetic uric acid stone formers / A. Fernandez, A. Fuller, R. Al-Bareeq et al // Can Urol Assoc J. - 2013. - Vol. 7, № 3-4. - P 190-192.

107. Ferraro, P.M. Dietetic and lifestyle recommendations for stone formers / P.M. Ferraro, M. Bargagli // Arch Esp Urol. - 2021. - Vol. 74, № 1. - P. 112-122.

108. Ferraro, P.M. Calcolosi uratica / P.M. Ferraro, G. Gambaro // Giornale Italiano Di Nefrologia. - 2015. Vol. 32. - P. 32-62.

109. Freitas-Rodriguez, S. The role of matrix metalloproteinases in aging: Tissue remodeling and beyond / S. Freitas-Rodriguez, A.R. Folgueras, C. Lopez-Otin // Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. - 2017. - Vol. 1864, № 11 Pt A. - P. 2015-2025.

110. Fu, X. Activation and silencing of matrix metalloproteinases / X. Fu, W.C. Pfrks, J.W. Heinecke // Simin. Cell. Dev. Biol. - 2008. - Vol. 19, № 1. - P. 2-13.

111. Glantzounis, G.K. Uric acid and oxidative stress / G.K. Glantzounis, E.C. Tsimoyiannis, A.M. Kappas et al // Curr Pharm Des. - 2005. - Vol. 11, № 32. - P.

4145-4151.

112. Gorbachinsky, I. Metabolic Syndrome and Urological Deseases / I. Gorbachinsky // Rev. Urol. - 2010. - Vol. 12, № 4. - P. 157-180.

113. Grant, C. Variation in Kidney Stone Composition Within the United States / C. Grant, G. Guzman, R.P. Stainback et al. // J Endourol. - 2018. - Vol. 32, № 10. - P. 973-977.

114. Gross, J. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay. / J. Gross, C.M. Lapiere // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1962. -Vol. 48, № 6. - P. 1014-1022.

115. Gulevitsch, W.S. Uber das Carnosin, eine neue organische Base des Fleischextractes / W.S. Gulevitsch, S. Amiradzhibi // Ber. Deutsch. Chem. Ges. - 1900. - Vol. 33. - P. 434-443.

116. Hamm, L.L. Pathophysiology of hypocitraturic nephrolithiasis / L.L. Hamm, K.S. Hering-Smith // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2002. - Vol. 31. P.885-893.

117. Hasanein, P. Chelating effects of carnosine in ameliorating nickel-induced nephrotoxicity in rats / P. Hasanein, Z. Felegari // Can J Physiol Pharmacol. - 2017. -Vol. 95, № 12. - P. 1426-1432.

119. Hipkiss AR. Carnosine and the processes of ageing / A.R. Hipkiss, E. Baye, B. de Courten // Maturitas. - 2016. - Vol. 93. - P. 28-33.

118. Hipkiss, A.R. Would carnosine or a carnivorous diet help suppress aging and associated pathologies? / A.R. Hipkiss // Ann N Y Acad Sci. - 2006. - Vol. 1067. - P. 369-374.

120. Hirata, H. Association of a haplotype of matrix metalloproteinase (MMP)-1 and MMP-3 polymorphisms with renal cell carcinoma / H. Hirata, N. Okayama, K. Naito et al. // Carcinogenesis. - 2004. - Vol. 25. - P. 2379-2384.

121. Hirose, M. Renal tubular epithelial cell injury and oxidative stress induce calcium oxalate crystal formation in mouse kidney / M. Hirose, T. Yasui, A. Okada et al. // Int. J. Urol. - 2010. - Vol. 17. - P. 83-92.

122. Hoffman, A. Kidney Disease: Kidney Stones / A. Hoffman, M.M. Braun, M. Khayat // FP Essent. - 2021. - Vol. 509. - P. 33-38.

123. Hsieh, S.L. Carnosine Suppresses Human Colorectal Cell Migration and Intravasation by Regulating EMT and MMP Expression / S.L. Hsieh, S. Hsieh, P.I. Lai et al. // Am J Chin Med. - 2019. - Vol. 47, № 2. P. 477-494.

124. Hsien, Ch. Inhibitory Effect of Carnosine and Anserine on DNA Oxidative Damage Induced by Fe2+, Cu2+ and H2O2 in Lymphocytes / Ch. Hsien, Y. Ho, H. Lai et al. // J. Food Drug Analysis. - 2002. - Vol. 10. - P. 47-54.

125. Hsu, TW. Progression of kidney disease in non-diabetic patients with coronary artery disease: Predictive role of circulating matrix metalloproteinase-2, -3, and -9 / T.W. Hsu, K.L. Kuo, S.C. Hung et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 7. - P. e70132.

126. Hwang, B. Carnosine exerts antitumor activity against bladder cancers in vitro and in vivo via suppression of angiogenesis / B. Hwang, S.S. Shin, J.H. Song et al. // J Nutr Biochem. - 2019. - Vol. 74. - P. 108230.

127. Hwang, B. Carnosine Impedes PDGF-Stimulated Proliferation and Migration of Vascular Smooth Muscle Cells In Vitro and Sprout Outgrowth Ex Vivo / B. Hwang, J.H. Song, S.L. Park et al. // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 9. - P. 2697.

128. Irwin, C.L. Matrix metalloproteinases in medial arterial calcification: potential mechanisms and actions // C.L. Irwin, R.J. Guzman // Vascular. - 2009. - Vol. 17, № 1. P. 40.

129. Kabakov, A.E. Cell Death and Survival Assays / A.E. Kabakov, V.L. Gabai // Methods Mol. Biol. - 2018. - Vol. 1709. - P. 107-127.

130. Kamel, K.S. Recurrent uric acid stones / K.S. Kamel, S. Cheema-Dhadli, M.A. Shafiee et al. // QJM. - 2005. - Vol. 98, № 1. - P. 57-68.

131. Kawahara, M. Zinc, Carnosine, and Neurodegenerative Diseases / M. Kawahara, K.I. Tanaka, M. Kato-Negishi // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 2. P. 147.

132. Khan, S.R. A unified theory on the pathogenesis of Randall's plaques and plugs / S.R. Khan, B.K. Canales // Urolithiasis. - 2015. - Vol. 43, № 1. - P. 109-123.

133. Khan, S.R. Kidney stones / S.R. Khan, M.S. Pearle, W.G. Robertson et al. // Nat Rev Dis Primers. - 2016. - Vol. 2. - P. 16008.

134. Khan, S.R. Is oxidative stress, a link between nephrolithiasis and obesity, hypertension, diabetes, chronic kidney disease, metabolic syndrome? / S.R. Khan // Urol Res. - 2012. - Vol. 40. - P. 95-112.

135. Khan S.R. Renal tubular damage/dysfunction: key to the formation of kidney stones / S.R. Khan // Urol Res. - 2006. Vol. 34. - P. 86-91.

136. Kim, E.H. Carnosine Protects against Cerebral Ischemic Injury by Inhibiting Matrix-Metalloproteinases / E.H.Kim, E.S.Kim, D. Shin et al. // Int J Mol Sci. - 2021. -Vol. 22, № 14. - P. 7495.

137. Kim, S.-R. Inhibitory effect of the carnosine-gallic acid synthetic peptide on MMP-2 and MMP-9 in human fibrosarcoma HT1080 cells / S.-R. Kim, T.-K. Eom, H.-G. Byun // J. Pept. Sci. - 2014. - Vol. 20. - P. 716-724.

138. Kohen, R. Antioxidant activity of carnosine, homocarnosine, and anserine present in muscle and brain / R. Kohen, Y. Yamamoto, K.C. Cundy et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol. 85. - P. 3175-3179.

139. Kugler, A. Expression of metalloproteinase 2 and 9 and their inhibitors in renal cell carcinoma / A. Kugler, B. Hemmerlein, P. Thelen, M. Kallerhoff, H.G. Radzun, R.H. Ringert // J Urol. - 1998. - Vol. 160. - P.1914-1918.

140. Kurata, H. Renoprotective effects of L-carnosine on ischemia/reperfusion-induced renal injury in rats / H. Kurata, T. Fujii, H. Tsutsu et al. // J Pharmacol Exp Ther. - 2006. - Vol. 319, № 2. - P. 640-647.

141. Lenney, J.F. Characterization of human tissue carnosinase / J.F. Lenney, S.C. Peppers, C.M. Kucera-Orallo et al. // Biochem J. - 1985. - Vol. 228, № 3. - P. 653-660.

142. Li, S. Effect of stone composition on surgical stone recurrence: single center longitudinal analysis / S. Li, V. Iremashvili, S.L. Vernez, K.L. Penniston, R.A. Jhagroo, S.L. Best, S.P. Hedican, S.Y. Nakada // Can J Urol. - 2021. - Vol. 28, № 4. - P. 1074410749.

143. Liu, Y. Epidemiology of urolithiasis in Asia / Y. Liu, Y. Chen, B. Liao et al. // Asian journal of urology. - 2018. - Vol. 5, №. 4. - P. 205-214.

144. Lupton, G.P. The allopurinol hypersensitivity syndrome / G.P. Lupton, R.B. Odom // J Am Acad Dermatol. - 1979. - Vol. 1, № 4. - P 365-374.

145. Lutz, J. Inhibition of matrix metalloproteinases during chronic allograft nephropathy in rats / J. Lutz, Y. Yao, E. Song et al. // Transplantation. - 2005. - Vol. 79, № 6. - P. 655-661.

146. Malemud, C.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview / C.J. Malemmud // Front Biosci. - 2006. - Vol. 11. - P. 1696-1701.

147. Marangella, M. Uric acid elimination in the urine. Pathophysiological implications / M. Marangella // Contrib Nephrol. - 2005. - Vol. 147. - P. 132-148.

148. Margolis F.L. Purification, characterization and immunocytochemical localization of mouse kidney carnosinase / F.L. Margolis, M. Grillo, N. GrannotReisfeld et al. // Biochimica et Biophysica Acta. - 1983. - Vol. 744, № 3. -P. 237-248.

149. Mehde, A.A. Association of MMP-9 gene polymorphisms with nephrolithiasis patients / A.A. Mehde, W.A. Mehdi, F. Yusof et al. // J Clin Lab Anal. - 2018. - Vol. 32, № 1. - P. 22173.

150. Meimaridou, E. Renal oxidative vulnerability due to changes in mitochondrial-glutathione and energy homeostasis in a rat model of calcium oxalate urolithiasis / E. Meimaridou, E. Lobos, J.S. Hothersall // Am J Physiol Renal Physiol. - 2006. - Vol. 291. - P. 731-740.

151. Mikami, T. Uric acid contributes greatly to hepatic antioxidant capacity besides protein / T. Mikami, M. Sorimachi // Physiol Res. - 2017. - Vol. 66, № 6. - P. 10011007.

152. Nakamura, T. Elevation of serum levels of metalloproteinase-1, tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1 and type IV collagen, and plasma levels of metallo-proteinase-9 in polycystic kidney disease / T. Nakamura, C. Ushiyama, S. Suzuki et al. // Am J Nephrol. - 2000. - Vol. 20. - P. 32-36.

153. Narula, S. Role of Matrix Metalloproteinases in Degenerative Kidney Disorders / S. Narula, C. Tandon, S. Tandon // Curr Med Chem. - 2018. - Vol. 25, № 15. - P. 1805-1816.

154. Noori, S. Antioxidant effect of carnosine pretreatment on cisplatin-induced renal oxidative stress in rats / S. Noori, T. Mahboob // Indian J Clin Biochem. - 2010. -Vol. 25, № 1. - P. 86-91.

155. Obermuller, N. A possible role for metalloproteinases in renal cyst development / N. Obermuller, N. Morente, B. Kranzlin et al. // Am JPhysiol Renal Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. F540-F550.

156. Ou-Yang, L. Carnosine suppresses oxygen-glucose deprivation/recovery-induced proliferation and migration of reactive astrocytes of rats in vitro / L. Ou-Yang, Y. Liu, B.Y. Wang et al. // Acta Pharmacol Sin. - 2018. - Vol. 39, № 1. - P. 24-34.

157. Pasalic, D. Uric acid as one of the important factors in multifactorial disorders-facts and controversies / D. Pasalic, N. Marinkovic, L. Feher-Turkovic // Biochem Med (Zagreb). - 2012. - Vol. 22, № 1. - P. 63-75.

158. Pazos Pérez, F. Uric Acid Renal Lithiasis: New Concepts / F. Pazos Pérez // Contrib Nephrol. - 2018. - Vol. 192. - P. 116-124.

159. Peters, V. Carnosine and Diabetic Nephropathy / V. Peters, B. Yard, C.P. Schmitt // Curr Med Chem. - 2020. - Vol. 27, № 11. - 1801-1812.

160. Portik-Dobos, V. Endothelin antagonism prevents early EGFR transactivation but not increased matrix metalloproteinase activityin diabetes / V. Portik-Dobos, A.K. Harris, W. Song et al. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2006. - Vol. 290. -P. R435-R441.

161. Qian, X. Epidemiological Trends of Urolithiasis at the Global, Regional, and National Levels: A Population-Based Study / X. Qian, J. Wan, J. Xu et al. // International Journal of Clinical Practice. - 2022. - Vol. 2022. - P. 680720.

162. Rajanikant, G.K. Carnosine is neuroprotective against permanent focal cerebral ischemia in mice / G.K. Rajanikant, D. Zemke, M.C. Senut et al. // Stroke. - 2007. -Vol. 38, № 11. P. 3023-3031.

163. Rankin, C.A. Matrix metalloproteinases and TIMPs in cultured C57Bl/6J-cpk kidney tubules / C.A. Rankin, K. Suzuki, Y. Itoh et al. // Kidney Int. - 1996. - Vol. 50. - P. 835-844.

164. Rokicki, J. Daily carnosine and anserine supplementation alters verbal episodic memory and resting state network connectivity in healthy elderly adults / J. Rokicki, L. Li, E. Imabayashi, J. Kaneko et al. // Front. Aging Neurosci. - 2015. - Vol. 7. - P. 219.

165. Romanic, A.M. Upregulated expression of human membrane type-5 matrix metallopro-teinase in kidneys from diabetic patients / A.M. Romanic, C.L. Burns-Kurtis, Z. Ao et al. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2001. - Vol. 281. - P. F309-F317.

166. Romero, F. Effect of uric acid on gentamicin-induced nephrotoxicity in rats— role of matrix metalloproteinases 2 and 9 / F. Romero, M. Pérez, M. Chávez et al. // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2009. - Vol. 105. - P. 416-424.

167. Sakhaee, K. Epidemiology and clinical pathophysiology of uric acid kidney stones / K. Sakhaee // J. Nephrol. - 2014. - Vol. 27. - P. 241-245.

168. Sale, C. Carnosine: from exercise performance to health / C. Sale, G.G. Artioli, B. Gualano et al. // Amino Acids. - 2013. - Vol. 44, № 6. - P. 1477-1491.

169. Sekiuchi, M. Expression of matrix metalloproteinases 2 and 9 and tissue inhibitors of matrix metalloproteinases 2 and 1 in the glomeruli of human glomerular diseases: the results of studies using immunofluorescence, in situ hybridization, and

immunoelectron microscopy / M. Sekiuchi, A. Kudo, K. Nakabayashi et al. // Clin Exp Nephrol. - 2012. - Vol. 16, № 6. - P. 863-874.

170. Senut, M.C. Distribution of carnosine-like peptides in the nervous system of developing and adult zebrafish (Danio rerio) and embryonic effects of chronic carnosine exposure / M.C Senut, S. Azher, F.L. Margolis et al. // Cell Tissue Res. -2009. - Vol. 337. - P. 45-61.

171. Sepasi Tehrani, H. Catalase and its mysteries / H. Sepasi Tehrani, A.A. Moosavi-Movahedi // Prog Biophys Mol Biol. - 2018. - Vol. 140. - P. 5-12.

172. Severin, S.E. Nitrogen containing compounds of muscular tissue and their role in metabolism of muscles / S.E. Severin // III Int. Biochem. Congress, Brussels. 1955.

173. Shekarriz, B. Uric acid nephrolithiasis: current concepts and controversies / B. Shekarriz, M.L. Stoller // J Urol. - 2002. - Vol. 168. - P. 1307-1314.

174. Shen, Y. Carnosine protects against NMDA-induced neurotoxicity in differentiated rat PC12 cells through carnosine-histidine-histamine pathway and H1/H3 receptors / Y. Shen, W. Hu, Y. Fan et al. // Biochem. Pharmacol. - 2007. - Vol. 73. - P. 709-717.

175. Siener, R. The role of overweight and obesity in calcium oxalate stone formation / R. Siener, S. Glatz, C. Nicolay et al // Obes. Res. - 2004. - Vol. 12. - P. 106-113.

176. Singh, R. Matrix metalloproteinase (MMP-9 and MMP-2) gene polymorphisms influence allograft survival in renal transplant recipients / R. Singh, P. Srivastava, A. Srivastava, R.D. Mittal // Nephrol Dial Transplant. - 2010. - Vol. 25, № 10. P. 33933401.

177. Skulachev, V.P. Membrane of bioenergetics / V.P. Skulachev, A.V. Bogachev, F.O. Kasparinsky // Springer Verlag, Berlin, 2012. - 365 p.

178. Somerville, R.P. Matrix metalloproteinases: old dogs with new tricks / R.P. Somerville, S.A. Oblander, S.S. Apte // Genome Biol. - 2003. - Vol. 4, № 6. - P. 216.

179. Sonamuthu, J. MMP-9 responsive dipeptide-tempted natural protein hydrogel-based wound dressings for accelerated healing action of infected diabetic wound / J.

Sonamuthu, Y. Cai, H. Liu et al. // Int J Biol Macromol. - 2020. - Vol. 153. - P. 10581069.

180. Sorokin, I. Epidemiology of stone disease across the world / I. Sorokin, C. Mamoulakis, K. Miyazawa et al. // World J Urol. - 2017. - Vol. 35, № 9. - P. 13011320.

181. Spatola, L. Kidney stones diseases and glycaemic statuses: focus on the latest clinical evidences / L. Spatola, C. Angelini, S. Badalamenti et al. // Urolithiasis. - 2017.

- Vol. 45, № 5. - P. 457-460.

182. Spatola, L. Metabolic syndrome and uric acid nephrolithiasis: insulin resistance in focus / L. Spatola, P.M. Ferraro, G. Gambaro et al. // Metabolism. - 2018. - Vol. 83.

- P. 225-233.

183. Spivacow, F.R. Kidney stones: Composition, frequency and relation to metabolic diagnosis / F.R. Spivacow, E.E. Del Valle, E. Lores, P.G. Rey. // Medicina (B Aires). - 2016. - Vol. 76, № 6. - P. 343-348.

184. Stavric, B. Uric Acid Nephropathy An Experimental Model / B. Stavric, W.J. Johnson, H.C. Grice // Experimental Biology and Medicine. - 1969. - Vol. 130, № 2. -P. 512-516.

185. Stavric, B. Uric acid kidney stones induced in rats by oxonic acid, a uricase inhibitor / B. Stavric, E.A. Nera, W.J. Johnson, F.A. Salem // Investigative urology. -1973. - Vol. 11, № 1. - P. 3.

186. Strilchuk, L. Safety and tolerability of available uratelowering drugs: a critical review / L. Strilchuk, F. Fogacci, A.F. Cicero // Expert Opin Drug Saf. - 2019. - Vol. 18, № 4. - P. 261-271.

187. Su, H. Oxidative Stress and Renal Fibrosis: Mechanisms and Therapies / H. Su, C. Wan, A. Song et al. // Adv Exp Med Biol. - 2019. - Vol. 1165. - P. 585-604.

188. Su, H.Y. Research Advances in the Mechanisms of Hyperuricemia-Induced Renal Injury / H.Y. Su, C. Yang, D. Liang, H.F. Liu // Biomed Res Int. - 2020. - Vol. 2020. - P. 5817348.

189. Szmigielska, A. Epidemiology and types of urolithiasis / A. Szmigielska, P. Skrzypczyk, M. Panczyk-Tomaszewska // Pediatr Med Rodz. - 2019. - Vol. 15. - P. 22-25.

190. Tao, M. Blockade of ERK1/2 by U0126 alleviates uric acid-induced EMT and tubular cell injury in rats with hyperuricemic nephropathy / M. Tao, Y. Shi, L. Tang et al. // American journal of physiology-Renal physiology. - 2019. - Vol. 316, № 4. - P. F660-F673.

191. Tashiro, K. Levels of urinary matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and renal injuries in patients with type 2 diabetic nephropathy / K. Tashiro, I. Koynagi, I. Ohara et al. // J Clin Lab Anal. - 2004. - Vol. 18. - P. 206-210.

192. Thamilselvan, S. Cells of proximal and distal tubular origin respond differently to challenges of oxalate and calcium oxalate crystals / S. Thamilselvan, R.L. Hackett, S.R. Khan. // J Am Soc Nephrol. - 1999. - Vol. 10, № 14. P. 452-456.

193. Thamilsulvan, S. Vitamin E therapy prevents hyperoxaluria-induced calcium oxalate crystal deposition in the kidney by improving renal tissue antioxidant status / S. Thamilsulvan, M. Menon // BJU Int. - 2005. - Vol. 96. - № 1. - P. 117-126.

194. Trinchieri, A. Prevalence of renal uric acid stones in the adult / A. Trinchieri, E. Montanari // Urolithiasis. - 2017. - Vol. 45, № 6. - P. 553-562.

195. Trivedi, R.C. New enzymatic method for serum uric acid at 500 nm / R.C. Trivedi, L. Rebar, E. Berta, L. Stong // Clin. Chem. - 1978. - Vol. 24. - P. 1908-1911.

196. Trombley, P.Q. Interactions between carnosine and zinc and copper: Implications for neuromodulation and neuroprotection / P.Q. Trombley, M.S. Horning, L.J. Blakemore // Biochemistry. 2000. - Vol. 65, № 7 - P. 807-816.

197. Tsikas, D. Assessment of lipid peroxidation by measuring malondialdehyde (MDA) and relatives in biological samples: Analytical and biological challenges / D. Tsikas // Anal Biochem. - 2017. - Vol. 524. - P. 13-30.

198. Tungsanga, K. Renal tubular cell damage and oxidative stress in renal stone patients and the effect of potassium citrate treatment / K. Tungsanga, P. Sriboonlue, P. Futrakul et al. // Urol Res. - 2005. - Vol. 33, № 1. P. 65-69.

199. Turco, L. The matrix tetrametric code: hormones, cytokines, neuropeptides, melatonin / L. Turco // Physiologic regulating medicine. - 2006. - Vol. 1. - P. 35-39.

200. Uribarri, J. The first kidney stone / J. Uribarri, M.S. Oh, H.J. Carroll // Ann Intern Med. - 1989. - Vol. 111. - P. 1006-1009.

201. Vargas-Santos, A.B. Management of Gout and Hyperuricemia in CKD / A.B. Vargas-Santos, T. Neogi // Am J Kidney Dis. - 2017. - Vol. 70, №3 - P. 422-439.

202. Viljoen, A. Renal stones / A. Viljoen, R. Chaudhry, J. Bycroft // Ann Clin Biochem. - 2019. - Vol. 56, № 1. - P. 15-27.

203. Vladimirov, Yu.A. Studies of antioxidant activity by measuring chemiluminescence kinetics / Yu.A. Vladimirov // Natural Antioxidants: Molecular Mechanisms and Health Effects AOCS Press Champaign. - 1966. - Vol. 2. - P. 125144.

204. Vyavahare, N. Inhibition of matrix metalloproteinase activity attenuates tenascin-C production and calcification of implanted purified elastin in rats / N. Vyavahare, P.L. Jones, S. Tallapragada et al. // Am J Pathol. - 2000. -Vol. 157. - P. 885.

205. Wahba, I.M. Obesity and obesityinitiated metabolic syndrome: mechanistic links to chronic kidney disease / I.M. Wahba, R.H. Mak // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. -2007. - Vol. 2. - P. 550562.

206. Waisman, J. Acute hyperuricemic nephropathy in rats. An electron microscopic study / J. Waisman, L.M. Mwasi, R. Bluestone, J.R. Klinenberg // The American journal of pathology. - 1975. - Vol. 81, № 2. P. 367.

207. Wigner, P. The Molecular Aspect of Nephrolithiasis Development / P. Wigner, R. Gr^bowski, M. Bijak, J. Szemraj, J. Saluk-Bijak // Cells. - 2021. - Vol. 10. - P. 1926.

208. Wu, Y. The Activation of ROS/NF-kB/MMP-9 Pathway Promotes Calcium-Induced Kidney Crystal Deposition / Y. Wu, J. Zhang, C. Li et al. // Oxid Med Cell Longev. - 2021. - Vol. 2021. - P. 8836355.

209. Xu, L.H.R. Temporal Changes in Kidney Stone Composition and in Risk Factors Predisposing to Stone Formation / L.H.R. Xu, B. Adams-Huet, J.R. Poindexter,

N.M. Maalouf, O.W. Moe, K. Sakhaee // J Urol. - 2017. - Vol. 197, № 6. - P. 14651471.

210. Yay, A. Antioxidant effect of carnosine treatment on renal oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic rats / A. Yay, D. Akku§, H. Yapislar et al. // Biotech Histochem. - 2014. - Vol. 89, № 8. - P. 552-557.

211. Yoshikawa, T. Effect of Zinc-Carnosine Chelate Compound (Z-103), A Novel Antioxidant, on Acute Gastric Mucosal Injury Induced by Ischemia-Reperfusion in Rats / T. Yoshikawa, Y. Naito, T. Tanigawa et al. // Free Rad. Res. Commun. - 1991. - Vol. 14. - P. 289-296.

212. Zhang, S. Hyperuricemia and Cardiovascular Disease / S. Zhang, Y. Wang, J. Cheng et al. // Curr Pharm Des. - 2019. - Vol. 25, № 6. - P. 700-709.