Пульс-терапия при прогрессирующем течении гнездной алопеции (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Гамаюнов, Борис Николаевич

• Гамаюнов, Борис Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гамаюнов, Борис Николаевич

1. Введение.

2. Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Клинико-морфологические особенности и патогенез гнездной алопеции.

1.2. Лечение гнездной алопеции.

3. Глава 2. Экспериментальное исследование.

2.1 Пульс-терапия в период манифестации и прогрессирующего течения гнездной алопеции на модели мышей линии HRS.

4. Глава 3. Материалы и методы исследования.

3.1 Количество и отбор пациентов.

3.2 Методика биопсии кожи волосистой части головы.

3.3 Лечение больных.

3.4 Статистическая обработка данных.

5. Глава 4. Результаты собственных исследований.

4.1 Клиническая характеристика больных.

4.2 Гистологическая и иммуноморфологическая характеристика ткани в очагах поражения у больных гнездной алопецией.

4.3 Клиническая эффективность пульс-терапии гнездного облысения.

6. Обсуждение.

7. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пульс-терапия при прогрессирующем течении гнездной алопеции (клинико-экспериментальное исследование)»

Гнездная алопеция остается актуальной проблемой современной дерматологии. Заболеваемость гнездной алопецией составляет примерно 17:100000, а преимущественная распространенность независимо от пола отмечается среди детей и молодых взрослых. Описаны семейные случаи заболевания, имеется связь с аутоиммунной патологией щитовидной железы, атопическим дерматитом и витилиго (Абек Д. и соавт. 2007). Клиническая картина гнездной алопеции обычно легко узнаваема. В типичных случаях неожиданно возникает круговидное облысение без выраженных воспалительных явлений или формирования рубцовой ткани в очагах поражения. Очаги выпадения волос не сопровождаются субъективными симптомами, но облысение для пациента часто становится довольно тяжелым психотравмирующим фактором (Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Аветисян Г.А. 2002).

С точки зрения этиологии гнездную алопецию рассматривают как гетерогенное заболевание, в развитии которого важную роль играют генетическая предрасположенность (Кулагин В.И. 1992; McDonagh A.J., Tazi-Ahnini R. 2002; Ying J. et al. 2007), эмоциональный стресс (Аветисян Г.А. 2003; Grimait R. 2009), состояние кровообращения (Джанаб Б. М. 2003), эндокринные изменения (Кулагин В.И. 1992; Kasumagic-Halilovic Е. 2008), дефицит микроэлементов (Bhat Y.J. at al. 2009), травма (Willemsen R. at al. 2009), перенесенная инфекция (Rodriguez Т.А., Duvic M. 2008), иммунные нарушения (Кулагин В.И. 1992; Гаджигороева А.Г. 1999; Кошевенко Ю.Н. 1999; Hoffmann R., Happle R. 1996; Tosti A. 1997). При обследовании больных ГА обнаружить провоцирующий фактор часто не удается (Sinclair R.D. 1999).

На сегодняшний день большинство исследователей считают гнездную алопецию тканеспецифическим аутоиммунным заболеванием ( Safavi, К.Н. et al. 1995; Paus R., Nickoloff B.J. 2005; Blume-Peytavi U. 2009), опосредованным аутоактивированными Т-лимфоцитами (Gilhar A. et al. 2006), в патогенезе которого ключевую роль играет меланоцит- и/или анаген-ассоциированный аутоантиген волосяных фолликулов (Paus R. at al. 1994, 2005). Участие иммунной системы в патогенезе гнездной алопеции подтверждают морфологические исследования биоптатов кожи волосистой части головы из очагов поражения - обнаружение лимфоцитарных инфильтратов внутри и вокруг волосяных фолликулов (Цветкова Г.М. и соавт. 1999; Sperling L.C., Lupton G.P. 1995; Cetin E.D. et al. 2009).

Существующие в настоящее время патогенетические методы лечения гнездной алопеции включают применение кортикостероидов, циклоспорина А, ПУВА-терапии, контактных аллергенов, иммуномодуляторов и др. При этом метод использования контактных аллергенов не нашел широкого применения в России, ПУВА-терапия противопоказана в детском возрасте, кортикостероиды при продолжительном пероральном введении, вызывают ряд побочных эффектов и осложнений, дорогостоящая терапия циклопорином А длительна и нуждается в тщательном клинико-лабораторном контроле, применение иммуномодуляторов часто требует времени для оценки иммунного статуса пациента что не всегда оправдано при быстропрогрессирующем течении заболевания. В последнее время ряд зарубежных исследователей сообщают об эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном в лечении гнездной алопеции (Friedli А et al. 1998; Seiter S. 2001; Tsai YM. 2002; Assouly P. 2003; Takeshi N. et al. 2007). Однако данные об эффективности данной терапии в лечении различных форм ГА противоречивы, до сих пор нет четких показаний и противопоказаний к применению пульс-терапии в лечении гнездной алопеции, а отечественными исследователями лучше освещены вопросы пероральной глюкокортикостероидной терапии.

В связи с этим целью нашего исследования является патогенетическое обоснование пульс-терапии и оптимизация гормональной терапии при прогрессирующем течении гнездной алопеции.

Задачи исследования:

1. выявить некоторые клинические и морфологические особенности течения гнездной алопеции;

2. оценить субпопуляционный состав лимфоцитарной инфильтрации волосяных фолликулов гистологическим и иммуногистохимическим методами;

3. на экспериментальной модели мышей линии НЯЗ клинически и морфологически оценить влияние парентерального введения высоких доз метилпреднизолона в период манифестации; и прогрессирующего течения гнездной алопеции;

4. оценить клиническую эффективность и безопасность применения метилпреднизолона методом пульс-терапии у больных с различными формами гнездной алопеции;

Научная новизна.

Впервые в качестве экспериментальной модели гнездной алопеции использовались мыши линии ЕШ-Б, из состава репродуктивной колонии поддерживаемой в ГОУ ВПО РГМУ.

Впервые проведена оценка эффективности парентерального введения высоких доз метилпреднизолона в период манифестации и прогрессирующего течения гнездной алопеции на экспериментальной модели мышей линии БИБ.

Впервые проведено комплексное обследование больных гнездной алопецией с применением диагностической РипсЬ-биопсии кожи волосистой части головы, гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями полученных биоптатов.

Выявленные клинические и морфологические особенности течения гнездной алопеции, а также данные экспериментального исследования позволили применить патогенетически обоснованный метод пульс-терапии у детей и взрослых. Показаны успешное применение пульс-терапии при различных формах гнездной алопеции, преимущество пульс-терапии по сравнению с другими методами лечения гнездной алопеции, а также отсутствие на фоне программного применения пульс-терапии формирования гормонозависимости и связанных с этим побочных эффектов.

Доказаны клиническая эффективность и безопасность внутривенного введения высоких доз метилпреднизолона методом пульс-терапии у больных с различными формами гнездной алопеции. Внедрение в практику метода пульс-терапии позволило оптимизировать гормональную терапию гнездной алопеции у больных разных возрастных групп. Положения, выносимые на защиту:

1. участие иммунной системы в развитии гнездной алопеции подтверждается обнаружением Т-лимфоцитарной инфильтрации вокруг и внутри пораженных волосяных фолликулов;

2. гнездная алопеция является тканеспецифическим аутоиммунным заболеванием, при котором поражаются растущие волосяные фолликулы;

3. выбор метода лечения больных гнездной алопецией должен проводиться с учетом клинической формы и длительности заболевания;

4. применение пульс-терапии при прогрессирующем течении гнездной алопеции патогенетически обосновано и обеспечивает более высокий терапевтический эффект по сравнению с другими методами лечения. Практическая значимость.

Выполненная работа дополняет знания и представления дерматовенерологов о различных формах гнездного облысения, о возможных причинах развития заболевания и механизмах формирования патологического процесса. Успешное экспериментальное исследование открывает перспективы для дальнейшего использования мышей линии ЕЖ.Б в качестве новой экспериментальной модели гнездной алопеции. Результаты проведенной клинико-экспериментальной работы позволили обосновать применение пульс-терапии у больных с различными формами гнездной алопеции, оценить клиническую эффективность и безопасность, определить показания и противопоказания данного метода.

Внедрение в практику.

На основании результатов исследования внедрен в практику работы дерматовенерологического отделения ФГУ РДКБ новый метод гормональной терапии различных форм гнездного облысения. Полученные результаты также используются в программе подготовки студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ.

Апробация работы.

Материалы научной работы доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета и лаборатории фундаментальной и прикладной иммунологии ГОУ ВПО РГМУ в 2011 году.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах, иллюстрирована 17 таблицами, 19 фотографиями и 5 рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментального исследования, глав, содержащих описание материалов, методов и результатов собственных исследований, обсуждения. Список литературы содержит 165 источников отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Гамаюнов, Борис Николаевич

Выводы.

1. Гнездная алопеция более чем у 58% больных характеризуется прогрессирующим течением с развитием очаговой, субтотальной, тотальной, универсальной форм патологического кожного процесса. В коже из очагов поражения наблюдается лимфогистиоцитарная инфильтрация волосяных фолликулов различной степени выраженности.

2. Среди меченых клеток лимфогистиоцитарной инфильтрации преобладают Т-лимфоциты (СБЗ+). Т-хелперы (СБ4+) и Т-киллеры (СО 8+) располагаются пери - и интрафолликулярно. В норме лимфоцитов внутри волосяных фолликулов не обнаружено.

3. На экспериментальной модели мышей линии НКБ показано, что парентеральное введение высоких доз метилпреднизолона является эффективным в периоды первичного и вторичного вылинивания, напоминающие манифестацию и прогрессирование гнездной алопеции у человека.

4. Пульс-терапия различных форм гнездной алопеции приводит к клинической ремиссии, значительному улучшению и улучшению кожного процесса более чем у 87%> больных. Пульс-терапия наиболее показана больным очаговой, субтотальной и тотальной формами заболевания при длительности облысения менее 2-х лет. Безопасность метода подтверждена отсутствием серьезных побочных эффектов и осложнений.

Практические рекомендации.

1. При выборе адекватного метода лечения больных гнездной алопецией следует учитывать клиническую форму заболевания, активность патологического процесса, а также длительность облысения.

2. При назначении гормональной терапии больным гнездной алопецией ее целесообразно проводить методом пульс-терапии с использованием метилпреднизолона для внутривенного введения в дозе 5 мг/кг/сут, ежедневно, в течение 3-х дней, курсами с интервалом 1 месяц.

3. Пульс-терапия наиболее показана больным очаговой, субтотальной и тотальной формами, с прогрессирующим течением заболевания при длительности облысения менее 2-х лет. Противопоказаниями к данному методу являются противопоказания к назначению метилпреднизолона для парентерального применения.

4. Метод пульс-терапии гнездной алопеции может применяться у детей старшего возраста и у взрослых в виде монотерапии, в сочетании с наружной терапией, в стационаре или в условиях дневного стационара.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гамаюнов, Борис Николаевич, 2011 год

1. Абек Д., Бургдорф В., Кремер X. Болезни кожи у детей: пер. с англ. М.: Мед. лит., 2007. - 160 е., ил.

2. Аветисян Г.А. Особенности психоэмоционального состояния детей и подростков, больных различными клиническими формами гнездной алопеции, их значение в выборе тактики патогенетической терапии. Дис. .канд.мед.наук. Москва, 2003.

3. Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., Тихоновская И.В. Алопеция. М:Медицинская книга, Н. Новгород, 2000. С. 192.

4. Аравийская Е.Р., Михеев Г.Н., Мошкалова И.А., Соколовский Е.В. Облысение. Дифференциальный диагноз. Методы терапии. Серия «Библиотека врача-дерматовенеролога». Выпуск 7/Под ред. Е.В. Соколовского. - СПб.: СОТИС, 2003. - 176 с.

5. Гаджигороева А.Г. Топическая иммуносупрессивная терапия гнездной алопеции (в комплексных методиках с даларгином и электропунктурой). Дис. .канд.мед.наук. Москва, 1999.

6. Гаджигороева А.Г, Пухальский А.Л., Суворова К. X. Активность различных субпопуляций Т-клеток хелперов в зависимости от клинической формы гнездной алопеции.// Вест, дерм, и венерол., 4, 1999,69-71.

7. Глазырина Э.В. Нарушение регионарной гемодинамики и транскаппилярного обмена у больных гнездной алопецией. // Дис. . канд. мед. наук. Москва, 1995.

8. Грязнова Т.В. Оптимизация методов иммунокорригирующей терапии очаговой алопеции у детей.// Дис. канд.мед.наук. Москва, 2002.

9. Дамбаева СВ., Ким К.Ф., Мазуров Д.В., Дейгин В.И. Влияние тимических пептидов на функциональную активность фагоцитирующих клеток донорской периферической крови // Журн. микробиол, эпидемиол и иммунобиол. 2002. № 6. С, 55-59.

10. Ю.Дандашли А. Комплексная патогенетическая терапия больных облысением с учетом состояния психического статуса и церебральных сосудов:// Дис. . канд.мед.наук. Москва, 1993.

11. П.Деревянко JI.A. Состояние механизмов трофической регуляции при круговидном облысении у детей и разработка подходов их адекватной коррекции.//автореф. дисс. кандмед. наук, Киев. 1990.

12. Джанаб Б.М. Патогенетическое лечение гнездного облысения у детей с учетом изучения состояния кровообращения в вертебробазилярном бассейне. Дис. . канд.мед.наук. Москва, 2003.

13. Драник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты.// Киев: Здоров'я, 1994. 285 с.

14. Калюжная Л.Д. Некоторые нейро-гуморальные факторы в патогенезе круговидного облысения.// Дис. канд.мед.наук. Киев, 1968.

15. Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Аветисян Г. А. Нарушение психоэмоциональной сферы у детей, страдающих гнездной алопецией. //Российский журнал кожных и венерических болезней, 2002, №5, с.92-94.

16. Кошевенко Ю.Н. Иммуноморфологическая картина пораженной кожи при гнездной алопеции.// Росс.жур.кожн.и венер.болезней, 1999,3, с. 6064.

17. Кулагин В.И. Современные особенности клиники. Нейроэндокринные, сосудистые, иммунные механизмы патогенеза гнездной алопеции и дифференцированные методы терапии больных. Дис. . д-ра мед.наук., Москва, 1992.

18. Литвицкий П.Ф. Иммунопатологические синдромы: болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность.// Вопросы практической педиатрии.2007,Т6, №6, с.70-75,

19. Литвицкий П.Ф. Система иммунологического надзора и иммунопатологические синдромы: // Вопросы практической педиатрии.2007,Т6, №3, с.62-69.

20. JIycc Л.В., Некрасова A.B., Пучкова Н.Г., Бхардварж А. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике.// Иммунология, 2001, 1,24-6.

21. Мазитова Л.П. Лечение гнездного облысения у детей с учетом их неврологического статуса.// Дис. канд.мед.наук, Москва, 1991.

22. Минасян Н.В. Патогенетические особенности и лечение гнездной плешивости.// Дис. канд.мед.наук. Тбилиси, 1989.

23. Михайленко A.A., Базанов Г. А., Калинкин М.Н. Аллергия и аллергические заболевания. — М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада»,2005.-352.

24. Ройт А., Рабсон А. Основы медицинской иммунологии // Москва,2006.С. 269-297.

25. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. //Иммунология. Москва, 2000.

26. Рук А., Даубер Р. Болезни волос и волосистой части головы. Пер. с англ. //Москва, Медицина 1985.

27. Скрипкин Ю.К., Винокуров И.Н. Комплексное лечение кортикостероидами и анаболическими гормонами больных с тяжелыми формами гнездной алопеции.// 1973;2:121 122.

28. Смирнов К.В. Сочетание нейрофиброматоза I типа с гнёздным облысением. // Росс, журнал кожн. и Венер, болезней, 2000,4, 63-65.

29. Соловьев С.К. Лечение ревматических заболеваний ударными дозами Метипреда (пульс-терапия). — Москва: «МИК», 1999.

30. Ундрицов В.М. Эмоционально-личностные особенности, нервно-эндокринные изменения у больных гнездной алопецией и методы комплексной патогенетической терапии.// Дис. . канд.мед.наук. М 1987.

31. Фомкина И.Г. Комплексная патогенетическая терапия больных очаговой алопецией с учетом показателей гемостаза и реологии крови.// Дис. канд.мед.наук. Москва, 1997.

32. Цветкова Г.М. Патология соединительной ткани дермы/ Патология кожи. /Москва, Медицина 1993, с.229-235.

33. Цветкова Г.М., Самсонов В.А., Гетлинг З.М., Вавилов A.M., Фомкина И.Г. Гистологические и электронно-микроскопические исследования кожи волосистой части головы больных гнездной алопецией. Вестник дерматологии и венерологии 1999; 3: 63—65.

34. Шарова Н.М. Патогенетическое обоснование комплексной дифференцированной терапии гнездной алопеции у детей, .// Дис. . д ра мед.наук. Москва, 2004.

35. Щуцкий И.А. Справочник по детской дерматовенерологии./ Киев: Здоровье 1988.

36. Abell Е, Munro DD. Intralesional treatment of alopecia areata with triamcinolone acetonide by jet injector. Br J Dermatol 1973; 88:55-9.

37. Aghaei S. An uncontrolled, open label study of sulfasalazine in severe alopecia areata. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2008; 74:611-3.

38. Akar A, Area E, Erbil H, Akay C, Sayal A, Gur AR. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in the scalp of patients with alopecia areata. J Dermatol Sci 2002; 29:85-90.

39. Alkhalifah A, Alsantali A, Wang E, McElwee KJ, Shapiro J. Alopecia areata update: part I. Clinical picture, histopathology, and pathogenesis. J Am Acad Dermatol. 2010 Feb;62(2): 177-88.

40. Alkhalifah A, Alsantali A, Wang E, McElwee KJ, Shapiro J. Alopecia areata update: part II. Treatment. J Am Acad Dermatol. 2010 Feb; 62(2): 191-202.

41. A1-Mutairi N. 308-nm excimer laser for the treatment of alopecia areata. Dermatol Surg 2007; 33:1483-7.

42. Alsaleh QA, Nanda A, al-Hasawi F, el-Kashlan M. Concurrent appearance of alopecia areata in siblings. Pediatr Dermatol 1995:12:285-6.

43. Amos Gilhar, Ralf Paus, Richard S. Kalish. Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia areata. The Journal of Clinical Investigation 2007; 117:2019-2027.

44. AssouIy P, Reygagne P, Jouanique C, Matard B, Marechal E, Reynert P, Bachelez H, Dubertret L. Intravenous pulse methylprednisolone therapy for severe alopecia areata: an open study of 66 patients. Ann Dermatol Venereol. 2003Mar; 130(3):326-30. France.

45. Assouly P, Reygagne P, Jouanique C, Matard B, Marechal E, Reynert P, Bachelez H, Dubertret L. Intravenous pulse methylprednisolone therapy for severe alopecia areata: an open study of 66 patients. Ann Dermatol Venereol. 2003Mar; 130(3):326-30. France.

46. Bhat Y.J., Manzoor S., Khan A.R., Qayoom S. Trace element levels in alopecia areata.// Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2009; 75(1):29-31.

47. Blume-Peytavi U. Aiopecia areata in children: impact on development.// JEADV, 2009; WS15-3:738.

48. Botchkareva NV, Ahluwalia G, Shander D. Apoptosis in the hair follicle. J Invest Dermatol 2006; 126:258-64.

49. Bunker CB, Dowd PM. Alterations in scalp blood flow after the epicutaneous application of 3% minoxidil and 0.1% hexylnicotinate in alopecia. Br J Dermatol 1987; 117:668-9.

50. Delamere FM, Sladden MM, Dobbins HM, Leonardi-Bee J. Interventions for alopecia areata. // Cochrane Database Syst Rev., 2008; 6;(2):CD004413.

51. E1 Darouti M, Marzouk SA, Sharawi E. Eosinophils in fibrous tracts and near hair bulbs: a helpful diagnostic feature of alopecia areata. J Am Acad Dermatol 2000; 42:305-7.

52. Fabre C, Dereure O. Worsening alopecia areata and de novo occurrence of multiple halo nevi in a patient receiving infliximab. Dermatology 2008; 216:185-6.

53. Fiedler-Weiss VC. Potential mechanisms of minoxidil-induced hair growth in alopecia areata. J Am Acad Dermatol 1987; 16:653-6.

54. Fornasa CV et al. Eventi stressanti e alopecia areata.// J Ital Dermatol 1982; 117:211 -212.

55. Freyschmidt-Paul P, McElwee KJ, Hoffmann R. Alopecia areata. In: Whiting DA, Blume-Peytavi U, Tosti A, editors. Hair growth and disorders. Berlin: Springer; 2008. pp. 311-32.

56. Friedli A, Labarthe MP, Endelhardt E, Feldman R, Salomon D, Saurat JH. Pulse methylprednisolone therapy for severe alopecia areata: an open prospective study of 45 patients. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 597-602. United States.

57. Friedli A, Labarthe MP, Endelhardt E, Feldman R, Salomon D, Saurat JH. Pulse methylprednisolone therapy for severe alopecia areata: an open prospective study of 45 patients. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 597-602. United States.

58. Galbraith GM, Thiers BH. In vitro suppression of human lymphocyte activity by minoxidil, Int J Dermatol 1985.

59. Gandhi V, Baruah MC, Bhattacharaya SN. Nail changes in alopecia areata: incidence and pattern. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2003; 69:114-5.

60. Gilhar A., Kalish R.S. Alopecia areata: a tissue specific autoimmune disease of the hair follicle.//Autoimmun. Rev., 2006; 5:64-69.

61. Goh C, Finkel M, Christos PJ, Sinha AA. Profile of 513 patients with alopecia areata: associations of disease subtypes with atopy, autoimmune disease and positive family history. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20:1055-60.

62. Grimalt R. Psychological aspects of hair loss// JEADV, 2009; WS15-5:773.

63. Gundogan C, Greve B, Raulin C. Treatment of alopecia areata with the 308-nm xenon chloride excimer laser: case report of two successful treatments with the excimer laser. Lasers Surg Med 2004; 34:86-90.

64. Hoffmann R., Happle R. Aloprcia areata: Aktuelles über Ätiologie? Pathogenese, Klinik und Therapie.//H+G Band 71, Helf 7, 1996;528-194.

65. Joly P. The use of methotrexate alone or in combination with low doses of oral corticosteroids in the treatment of alopecia totalis or Liniversalis. J Am Acad Dermatol 2006; 55:632-6.

66. Kasumagic-Halilovic E, Prohic A. Nail changes in alopecia areata: frequency and clinical presentation. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23:240-1.

67. Kasumagic-Halilovic E. Thyroid autoimmunity in patients with alopecia areata.//Acta Dermatovenerol Croat., 2008; 16(3): 123-5.

68. Kavak A, Yesildal N, Parlak A, Gokdemir G, Aydogan I, Anul H, et al. Alopecia areata in Turkey: demographic and clinical features. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:977-81.

69. Kiesch N, Stene JJ, Goens J, Vanhootegem O, Song M. Pulse steroid therapy for children's severe alopecia areata? Dermatology 1997; 194: 395-7.

70. Kim BJ, Min SU, Park KY, Choi JW, Park SWr Youn SW, et al. Combination therapy of cyclosporine and methyl prednisolone on severe alopecia areata. J Dermatolog Treat 2008, 19:16-20.

71. King LE Jr, McElwee KJ, Sundberg J. Alopecia areata. // Curr Dir Autoimmun., 2008; 10:280-312.

72. King LE Jr, McElwee KJ, Sundberg JP. Alopecia areata. Curr Dir Autoimmun 2008; 10:280-312.

73. Kumar B, Sharma VK, Sehgal S. Antismooth muscle and antiparietal cell antibodies in Indians with alopecia areata.// bit J Dermatol. 1995;34:542-5.

74. Kyriakis KP, Paltatzidou K, Kosma E, Sofouri E, Tadros A, Rachioti E. Alopecia areata prevalence by gender and age. J Eur Acad Dermatol Venerol 2009; 23:572-3.

75. Lachgar S, Charveron M, Gall Y, Bonafe JL. Minoxidil upregulates the expression of vascular endothelial growth factor in human hair dermal papilla cells. Br J Dermatol 1998; 138:407-11.

76. Lew BL, Shin MK, Sim WY. Acute diffuse and total alopecia: a new subtype of alopecta areata with a favorable prognosis. J Am Acad Dermatol 2009:60:85-93.

77. Lew BL, Shin MK, Sim WY. Acute diffuse and total alopecia: a new subtype of alopecta areata with a favorable prognosis. J Am Acad Dermatol 2009:60:85-93.

78. Liakopoulou M, Alifleraki T, Katideniou A, Kakourou T, Tselalidou E, Tsiantis J, Stratigos J. Children with alopecia areata: psychiatric symptomatology and life events. // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1997;36(5):678-84.

79. Lu W, Shapiro J, Yu M, Barekatain A, Lo B, Finner A, et al. Alopecia areata: pathogenesis and potential for therapy. Expert Rev Moi Med 2006^1-19.

80. Lucky AW, Piacquadio DJ, Ditre CM, Dunlap F, Kantor I, Pandya AG, et al. A randomized, placebo-controlled trial of 5% and 2% topical minoxidil solutions in the treatment of female pattern hair loss. J Am Acad Dermatol 2004; 50:541-53.

81. Mac Alpine I. Is alopecia areata psychosomatic? // Br Dermatol 1958; 70:117-131.

82. Madam S, Shapiro J. Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia areata. Alopecia areata update.// J Am Acad Dermatol. 2000; 42(4):549-566.

83. Madani S, Shapiro J. Alopecia areata update. J Am Acad Dermatol 2000; 42:549-66.

84. Marhaba R, Vitacolonna M, Hildebrand D, Baniyash M, FreyschmidtPaul P, Zoller M. The importance of myeloid-derived suppressor cells in the regulation of autoimmune effector cells by a chronic contact eczema. J Immunol 2007; 179:5071-81.

85. Martinez-Mir A, Zlotogorski A, Gordon D, Petukhova L, Mo J, Giliiam TC, et al. Genomewide scan for linkage reveals evidence of several susceptibility loci for alopecia areata. Am J Hum Genet 2007; 80:316-28.

86. McDonagh A.J., and Messenger A.G. 1996. The pathogenesis of alopecia areata. Dermatol. Clin. 14:661-670.

87. McDonagh A.J., Tazi-Ahnini R. Epidemiology and genetics of alopecia areata.//Clin. Exp. Dermatol. 2002; 27:405-409.

88. McDonagh AJ, Tazi-Ahnini R. Epidemiology and genetics of alopecia areata. Clin Exp Dermatol 2002; 27:405-9.

89. McElwee K, Freyschmidt-Paul P, Ziegler A, Happle R, Hoffmann R. Genetic susceptibility and severity of alopecia areata in human and animal models. Eur J Dermatol 2001; 11:11 -6.

90. McElwee KJ, Freyschmidt-Paul P, Hoffmann R, Kissling S, Hummel S, Vitacolonna M, et al. Transfer of CD8(+) cells induces localized hair loss whereas CD4(+)/CD25(-) cells promote systemic alopecia areata and

91. CD4(+)/CD25(+) cells blockade disease onset in the C3H/HeJ mouse model. J Invest Dermatol 2005;124:947-57.

92. McElwee KJ, Silva K, Boggess D, Bechtold L, King LE Jr, Sundberg JP. Alopecia areata in C3H/HeJ mice involves leukocyte-mediated root sheath disruption in advance of overt hair loss. Vet Pathol 2003, 40:643-50.

93. McElwee KJ, Silva K, Boggess D, Bechtold L, King LE Jr, Sundberg JP. Alopecia areata in C3H/HeJ mice involves leukocyte-mediated root sheath disruption in advance of overt hair loss. Vet Pathol 2003, 40:643-50.

94. McElwee KJ, Sinclair R. Hair physiology and its disorders. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 2008;5:el63-71.

95. McElwee KJ, Spiers EM, Oliver RF. Partial restoration of hair growth in the DEBR model for alopecia areata after in vivo depletion of CD4+ T cells. Br j Dermatol 1999; 140:432-7.

96. McElwee KJ, Tobin DJ, Bystryn JC, King LE Jr, Sundberg JP. Alopecia areata: an autoimmune disease? Exp Dermatol 1999, 8:371-9.

97. McElwee KJ. Alopecia areata: spontaneous rat model of alopecia areata. In: Chan LS, editor. Animal models of human inflammatory skin diseases. Vol V. Boca Raton, FL: CRC Press; 2003. pp. 451-68.

98. McElwee KJ. Alopecia areata: spontaneous rat model of alopecia areata. In: Chan LS, editor. Animal models of human inflammatory skin diseases. Vol V. Boca Raton, FL: CRC Press; 2003. pp. 451-68.

99. Messenger AG, Slater DN, Bleehen SS. Alopecia areata: alterations in the hair growth cycle and correlation with the follicular pathology. Br J Dermatol 1986; 114:337-47.

100. Messenger AG, Rundegren J. Minoxidil: mechanisms of action on hair growth. Br J Dermatol 2004; 150:186-94.

101. Mohamed Z, Bhouri A, Jallouli A, Fazaa B, Kamoun MR, Mokhtar I. Alopecia areata treatment with a phototoxic dose of UVA and topical 8-methoxypsoralen. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 19:552-5.

102. Mori O, Uno H. The effect of topical minoxidil on hair follicular cycles of rats. J Dermatol 1990; 17:276-81.

103. Paus R., Nickoloff B.J., and Ito T. A "hairy" privilege. Trends Immunol. 2005; 26:32-40.

104. Paus R., Slominski A., Czarnetzki B.M. Is alopecia areata an autoimmune-response against melanogenesis-related proteins, exposed by abnormal MHC class I expression in the anagen hair bulb?//Yale J. Biol. Med. 1994;- 66:541554.

105. Paus, R., Nickoloff, B.J. A "hairy" privilege.// Trends Immunol. 2005; 26:32-40.

106. Pelivani N, Hassan AS, Braathen LR, Hunger RE, Yawalkar N. alopecia areata universalis elicited during treatment with adalimumab. Dermatology 2008; 216:320-3.

107. Plinck E.P., Peereboom-Wynia J.D., Vuzevski V.D.,Westerhof W., and Stolz E. 1993. Turning white overnight, is it possible? In Dutch. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 137:1207-1210.

108. Price VH, Hordinsky MK, Olsen EA, Roberts JL, Siegfried EC, Rafal ES, et al. Subcutaneous efalizumab is not effective in the treatment of alopecia areata. J Am Acad Dermatol 2008; 58:395-402.

109. Price VH. Alopecia areata: clinical aspects. J Invest Dermatol 199J;96:68S.119: Price VH. Double-blind, placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol 1987; 16:730-6.

110. Price VH. Therapy of alopecia areata: on the cusp and in the future. J Investiq Dermatol Symp Proc 2003;8:207-11

111. Recupero SM, Abdolrahimzadeh S, De Dominicis M, Mollo R, Carboni I, Rota L, et al. Ocular alterations in alopecia areata. Eye 1999; 13(pt 5);643-6.

112. Reinhold U, Buttgereit F. Hochdosis-Steroid-Pulstherapie. Gibt es indikationen in der Dermatologie? Hautarzt. 2000; 51:738 745.

113. Rigopoulos D, Gregoriou S, Korfitis C, Gintzou C, Vergou T, Katrinaki A, et al. Lack of response of alopecia areata to pimecrolimus cream. Clin Exp Dermatol 2007;'32:456-7.

114. Rodriguez T.A., Duvic Ml Onset of alopecia areata after Epstein-Barr virus infectious mononucleosis.// J Am Acad Dermatol. 2008 Jul;59(l):137-9;

115. Rodriguez TA, Duvic M. Onset of alopecia areata after Epstein-Barr virus infectious mononudeosis. J Am Acad Dermatol 2008;59:137-9.

116. Ruiz-Doblado S, Carrizosa A, Garcia-Hernandez MJ. Alopecia areata: psychiatric comorbidity and adjustment to illness. Int J Dermatol 2003; 42:434-7.

117. Safavi K. Prevalence of alopecia areata in the First National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Dermatol 1992; 128:702.

118. Safavi KH; Muller SA, Suman VJ, Moshell AN, Melton U 3rd. Incidence of alopecia areata in Olmsted County, Minnesota, 1975 through 1989. Mayo Clin Proc 1995; 70:628-33.

119. Safavi, K.H., Muller, S.A., Suman, V.J., Moshell, A.N., and Melton, L.J. Incidence of alopecia areata in Olmsted County, Minnesota, 1975 through 1989.//Mayo Clin. Proc., 3rd, 1995; 70:628-633.

120. Sasmaz S, Arican O. Comparison of azelaic acid and anthralin for the therapy of patchy alopecia areata: a pilot study. Am J Clin Dermatol 2005; 6:403-6.

121. Sato-Kawamura M, Aiba S, Tagami H. Acute diffuse and total alopecia of the female scalp. A new subtype of diffuse alopecia areata that has a favorable prognosis. Dermatology 2002; 205:367-73.

122. Schmoeckel C, Weissmann I, Plewig G, Braun-Falco O. Treatment of alopecia areata by anthraiin-induced dermatitis. Arch Dermatol 1979; 115:1254-5.

123. Seiter S, Ugurel S, Tilgen W, Reinhold U. High-dose pulse corticosteroid therapy in the treatment of severe alopecia areata. Dermatology 2001; 202: 230-4. Switzerland.

124. Seiter S, Ugurel S, Tilgen W, Reinhold U. High-dose pulse corticosteroid therapy in the treatment of severe alopecia areata. Dermatology 2001; 202: 230-4. Switzerland.

125. Seyrafi H, Akhlanl M, Abbasi H, Mirpour S, Gholamrezanezhad A. Evaluation of the profile of alopecia areata and the prevalence of thyroid function test abnormalities and serum autoantibodies in Iranian patients. BMC Dermatol 2005; 5:11.

126. Sharma VK, Dawn G, Kumar B. Profile of alopecia areata in Northern India. Int J Dermatol 1996; 35:22-7.

127. Sharma VK, Gupta S. Twice weekly 5 mg dexamethasone oral pulse in the treatment of extensive alopecia areata. J Dermatol. 1999Sep; 26(9):562-5. Japan.

128. Sharma VK, Mralidhar S. Treatement of widespread alopecia areata in young patients with monthly oral corticoid pulse. Pediatr Dermatol 1998; 15: 313-7. Japan.

129. Sinclair R., Banfield C., Dawber R., (eds). Handbook of Diseases of the Hair and Scalp.// London: Blackwell Science, 1999;75-84.

130. Sperling L.C., Lupton G.P. Histopathology of nonscarring alopecia.// J. Cutan. Pathol. 1995; 22:97-114.

131. Sperling LC. Alopecia areata. In: Sperling LC, editor. An atlas of hair pathology with clinical correlations. 1st ed New York: Parthenon Publishing;2003. pp. 109-38.

132. Stankler L. Synchronous alopecia areata in two siblings: a possible viral aetiology. Lancet 1979; 1:1303-4.

133. Strobel R, Rohrborn G. Mutagenic and cell transforming activities of 1-chlor-2,4-dinitrobenzene (DNCB) and squaric-acid-dibutylester (SADBE). Arch Toxicol 1980; 45:307-14.

134. Strober BE, Siu K, Alexis AF, Kim G, Washenik K, Sinha A, et al. Etanercept does not effectively treat moderate to severe alopecia areata: an open-label study. J Am Acad Dermatol 2005; 52:1082-4.

135. Takeshi N. Shigeki I. Satoshi I. Pulse Corticosteroid Therapy for Alopecia Areata: Study of 139 Patients. // Dermatology 2007;215:320-324 .

136. Tan E, Tay YK, Goh CL, Chin Giam Y. The pattern and profile of alopecia areata in Singapore—a study of 219 Asians. Int J Dermatol 2002; 41:748-53.

137. Tang L, Cao L, Sundberg JP, Lui H, Shapiro J. Restoration of hair growth in mice with an alopecia areata-like disease using topical anthralin. Exp Dermatol 2004; 13:5-10.

138. Todes-Taylor N, Turner R, Wood GS, Stratte PT, Morhenn VB. T cell subpopulations in alopecia areata. J Am Acad Dermatol 1984; 11(2 pt 1):216-23.

139. Tosti A, Bellavista S, lorizzo M. Alopecia areata: a long term follow-up study of 191 patients. J Am Acad Dermatol 2006; 55:438-41.

140. Tosti A. What's new in hair research?// 11 European trichology forum, abstracts. 1997; 17.

141. Trakatelli M. Psychological impact and therapeutic approach. //JEADV 2009; WS5-1:729.

142. Tsai YM, Chen W, Hsu ML, Lin TK. High-dose steroid pulse therapy for the treatment of severe alopecia areata. J Formos Med Assoc. 2002Mar; 101(3):223-6. China.

143. Tsai YM; Chen W, Hsu ML, Lin TK. High-dose steroid pulse therapy for the treatment of severe alopecia areata. J Formos Med Assoc. 2002Mar; 101(3):223-6. China.

144. Vogt A, McElwee KJ, Blume-Peytavi U. Biology of the hair follicle. In: Whiting DA, Blume-Peytavi U, Tosti A, editors. Hair growth and disorders. Berlin: Springer; 2008. pp. 1-22.

145. Walker SA, Rothman S. A statistical study and consideration of endocrine influences. J Invest Dermatol 1950; 14:403-13.

146. Wang SJ, Shohat T, Vadheim C, Shellow W, Edwards J, Rotter JI. .Increased risk for type I (insulin-dependent) diabetes in relatives of patients with alopecia areata (AA). Am J Med Genet 1994; 51:234-9.

147. Wasserman D, Guzman-Sanchez DA, Scott K, McMichael A. Alopecia areata. Int J Dermatol 2007; 46:121-31.

148. Weedon D. Diseases of cutaneous appendages. In: Weedon D, editor. Weedon's skin pathology. London: Churchill Living stone; 2002

149. Wester RC, Maibach HI, Guy RH, Novak E. Minoxidil stimulates cutaneous blood flow in human balding scalps: pharmaco-dynamks measured by laser Doppler velocimetry and photo-pulse plethysmography. J invest Dermatol 1984; 82:515-7.

150. Whiting DA. Histopathologic features of alopecia areata: a new look. Arch Dermatol 2003; 139:1555-9.

151. Willemsen R., Vanderlinden J., Roseeuw D., Haentjens P. Increased history of childhood and lifetime traumatic events among adults with alopecia areata.// J Am Acad Dermatol. 2009 Mar; 60(3):388-93.

152. Ying, J., et al. NALP1 in vitiligo-associated multiple autoimmune disease. N. Engl. J. Med. 2001;356:1216-1225.

153. Zhang Z, Xu SX, Zhang FY, Yin XY, Yang S, Xiao FL, Du WH, Wang JF, Lv YM, Tang HY, Zhang XJ. The analysis of genetics and associated autoimmune diseases in Chinese vitiligo patients. //Arch Dermatol Res. 2009;301(2): 167-73.

154. Zoller M, Gupta P, Marhaba R, Vitacolonna M, Freyschmidt-Paul P. Anti-CD44-mediated blockade of leukocyte migration in skin-associated immune diseases. J Leukoc Biol 2007; 82:57-71.