Протеазы как цитотоксические агенты и маркеры злокачественных опухолей лёгкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Шубин, Андрей Владимирович
Шубин, Андрей Владимирович
кандидат наук
2014
- Специальность ВАК РФ03.01.03
- Количество страниц 124
Оглавление диссертации кандидат наук Шубин, Андрей Владимирович
ОГЛАВЛЕНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКАЯ ВАКУОЛИЗАЦИЯ, ВЫЗВАННАЯ КСЕНОБИОТИКАМИ И ПАТОГЕНАМИ
2.1 Введение
2.2. Сопровождаемая вакуолизацией клеточная гибель
под действием ксенобиотиков
2.2.1. Метуоз
2.2.2. Параптоз
2.2.3. Клеточное старение, некроптоз и онкоз
2.3. Вакуолизация при бактериальных инфекциях
2.3.1. Токсины структурного семейства АВ(5)
2.3.1.1. Токсины Stx2 и SubAB
2.3.1.2. Токсин CARDS
2.3.2. Пороформирующие токсины
2.4. Вакуолизация при вирусных инфекциях
2.4.1. Вирус лейкемии мышей
2.4.2. Вирус гепатита В человека
2.4.3. Вирус гепатита С человека и другие флавивирусы
2.4.4. Вирус обезьян SV40
2.4.5. Вирус папилломы человека
2.5. Заключение
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Реактивы и материалы
3.2. Клеточные линии, бактериальные штаммы, плазмиды и праймеры
3.3. Общие методы
3.3.1. Культивирование микроорганизмов и эукариотических клеток
3.3.2. Манипуляции с ДНК
3.3.3. Микроскопия
3.4. Определение экспрессии генов пробелокконвертаз, матриксных металлопротеаз и катепсинов В и D на уровне мРНК в опухолевых тканях
лёгкого человека
3.5. Оценка цитотоксического действия генов исследуемых протеаз 40 3.5.1. Конструирование экспрессионных векторов
3.5.2. Получение моноклональных клеточных линий Tet-Off и Tet-Off Advanced
3.5.3. Оценка цитотоксического действия генов исследуемых протеаз
на клетки линии НЕК293 Tet-Off
3.5.4. Характеристика цитотоксического действия гена ЗСрго на клетки
линий А549 и Calu-1 Tet-Off Advanced
4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
4.1. Анализ экспрессии генов протеаз в тканях опухолей лёгкого человека
4.1.1. Экспрессия гена катепсина D снижена в опухолевых тканях лёгкого человека
4.1.2. Изменение экспрессии генов пробелокконвертаз при раке лёгкого
человека происходит по ограниченному числу сценариев
4.2. Характеристика цитотоксических эффектов генов протеаз
4.2.1. Оценка цитотоксических эффектов при транзиентной экспрессии генов
протеаз в клетках линии НЕК293
4.2.2. Характеристика цитотоксического действия протеазы ЗС вируса
гепатита А человека
4.2.2.1. Экспрессия генов ЗСрго и ее каталитически неактивного варианта
в раковых клетках
4.2.2.2. ЗСрго индуцирует каспазонезависимую гибель клеток
4.2.2.3. Вызываемые ЗСрго вакуоли формируются из компонентов эндосомально-лизосомалъного компартмента
4.2.2.4. Вызываемая ЗСрго вакуолизация не зависит от функционирования
ГТФаз Rab5 и Rab7
4.2.2.5. Аутофагия не существенна для индуцированной ЗСрго вакуолизации
и клеточной гибели
4.2.2.6. Индуцированные ЗСрго вакуоли не обладают характеристиками деградирующих органелл и не связаны с гиперактивацией макропиноцитоза
4.2.2.7. Роль ЗСрго в развитии цитопатического эффекта вируса
гепатита А человека
4.2.2.8. Заключение
5. ВЫВОДЫ
6. БЛАГОДАРНОСТИ
7. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
9. ПРИЛОЖЕНИЕ
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Молекулярная биология», 03.01.03 шифр ВАК
Регулируемая клеточная смерть, вызываемая протеазой 3C вируса гепатита A человека2019 год, кандидат наук Комиссаров, Алексей Александрович
Функционирование различных невирусных генетических конструкций на организменном уровне: модель Danio rerio2024 год, кандидат наук Селина Полина Игоревна
Исследование способности потенциальных противоопухолевых агентов индуцировать иммуногенную гибель клеток2022 год, кандидат наук Троицкая Ольга Сергеевна
Протеомное изучение отдельных белков, участвующих в регуляции жизнеспособности культивируемых опухолевых клеток человека2018 год, кандидат наук Пашинцева, Наталья Валентиновна
Влияние аутофагии на механизмы роста, прогрессии и химиорезистентности меланомы кожи человека2020 год, кандидат наук Рябая Оксана Олеговна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Протеазы как цитотоксические агенты и маркеры злокачественных опухолей лёгкого»
1. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность и степень разработанности темы исследования
Протеазы формируют одно из наиболее многочисленных и разнообразных семейств ферментов. В геноме человека около 1,7% всех генов кодируют протеазы, что превышает число генов киназ и уступает лишь количеству генов транскрипционных факторов [1]. Первоначально считалось, что роль протеаз в живых системах ограничивается процессами неселективной деградации белка. Однако по мере того как исследования охватывали все большее число протеаз, стало ясно, что их функции выходят далеко за рамки катаболизма белков. На сегодняшний день установлено, что протеазы функционируют в составе многочисленных сигнальных путей, осуществляя селективную активацию и инактивацию разнообразных субстратов (ферментов, структурных белков, ростовых факторов, рецепторов, гормонов, цитокинов и хемокинов) [2]. Таким образом, протеазы регулируют многие процессы как на уровне отдельных клеток (например, аутофагию, убиквитин-протеасомную деградацию белков, пролиферацию и программированную гибель клеток), так и в масштабах организма (сворачивание крови, развитие иммунного ответа, ангиогенез, реструктурирование и регенерацию тканей) [3].
Нарушение протеолитической регуляции является важным фактором развития многих патологических состояний, в том числе воспаления [4], нейродегенеративных процессов [5; 6], мышечных дистрофий [7], диабета [8; 9]. Существенную роль протеазы играют и в развитии онкологических заболеваний [10-12]. Для опухолевых клеток характерно повышение уровней экспрессии целого ряда протеаз (например, катепсинов, калликреинов, металлопротеаз и калпаинов), которые участвуют в деградации внеклеточного матрикса, процессинге митогенных факторов и запуске сигнальных каскадов, активирующих пролиферацию и миграцию раковых клеток [13; 14]. Некоторые типы опухолевых клеток демонстрируют снижение экспрессии или дисфункцию онкосупрессорных протеаз, в том числе каспаз, ответственных за развитие апоптотической гибели [15-18]. Таким образом, протеазы вносят вклад в агрессивность злокачественных опухолей и резистентность малигнизированных клеток к индукторам клеточной гибели.
В злокачественных опухолях происходит изменение экспрессии генов целого ряда протеолитических ферментов. При этом уровни экспрессии генов протеаз в опухоли часто коррелируют с ее агрессивностью и в связи с этим рассматриваются как факторы диагностики, подбора оптимальной терапевтической стратегии и прогноза сроков повторного развития
заболевания [19-22]. Поиск новых протеаз-маркеров развития опухолей и разработка надежных методик их детекции являются актуальными направлениями диагностики и профилактики онкологических заболеваний [13].
Вовлеченность в прогрессию раковых опухолей и участие в клеточной гибели делает протеазы привлекательными терапевтическими мишенями и агентами. С одной стороны, ингибиторы протеаз снижают способность малигнизированных клеток к пролиферации, инвазии и миграции и в будущем могут стать эффективными средствами адъювантной противораковой терапии [24-27]. С другой стороны, протеазы человека и патогенов могут вызывать гибель опухолевых клеток, в том числе резистентных к индукторам апоптотической клеточной смерти, что позволяет рассматривать протеазы как перспективные агенты противораковой генной терапии [28-30].
В то же время, несмотря на очевидный потенциал, на сегодняшний день протеазы не получили широкого применения в диагностике и терапии онкологических заболеваний. Это связано с недостаточной изученностью механизмов цитотоксического действия протеаз и их функций в развитии злокачественных опухолей. Изучение этих аспектов действия протеаз является актуальным направлением исследований.
ТТель и залами исследования
Целью настоящей работы являлась характеристика цитотоксического действия протеаз на раковые клетки и анализ изменений экспрессии генов протеолитических ферментов, участвующих в развитии онкологических заболеваний.
В соответствии с целью, были поставлены следующие задачи:
1. Анализ экспрессии генов катепсинов В и D, пробелокконвертаз и матриксных металлопротеаз-2 и -14 на уровне мРНК при раке лёгкого человека.
2. Создание экспериментальной системы для оценки in vitro способности кандидатных генов вызывать клеточную гибель.
3. Оценка цитотоксического действия протеаз 2А полиовируса человека, протеазы ЗС вируса гепатита А человека, катепсинов В и D человека и их модифицированных вариантов.
4. Характеристика цитотоксического действия отобранных протеаз на опухолевые клетки лёгкого человека в культуре.
Научная новизиа исследования
В рамках исследования получены оригинальные данные об экспрессии генов катепсинов В и D, матриксных металлопротеаз-2 и -14 и всех пробелокконвертаз при раке лёгкого человека, а
также о цитотоксическом действии протеазы ЗС вируса гепатита А человека на опухолевые клетки лёгкого человека. Все результаты исследования являются новыми. В том числе:
- впервые показано, что изменение экспрессии генов пробелокконвертаз на уровне мРНК при раке лёгкого человека происходит по нескольким сценариям;
- впервые продемонстрировано снижение уровня экспрессии гена катепсина D на уровне мРНК в раковых опухолях лёгкого человека;
- охарактеризован цитотоксический эффект протеазы ЗС вируса гепатита А человека (ЗСрго). Впервые показано, что, в отличие от ЗС протеаз других пикорнавирусов, ЗСрго индуцирует каспазонезависимую клеточную гибель, которая сопровождается образованием цитоплазматических вакуолей с не описанными ранее свойствами.
Практическая значимость исследования
Полученные в ходе исследования данные могут быть использованы при разработке новых методов терапии и диагностики онкологических заболеваний. В частности, полученные результаты позволяют считать мРНК гена катепсина D потенциальным биомаркером, который, наряду с другими, может быть использован в диагностике рака лёгкого. Обнаруженные в работе сценарии изменения экспрессии генов пробелокконвертаз, вероятно, отражают неизвестные свойства опухолей, и поэтому в будущем могут быть использованы для классификации и выбора стратегии лечения онкологических заболеваний. Проведенная в исследовании характеристика цитотоксического действия протеазы ЗС вируса гепатита А человека позволяет считать этот фермент потенциальным терапевтическим агентом для лечения рака лёгкого.
Положения, выносимые на защиту
1. Уровень мРНК гена катепсина D снижен в злокачественных опухолях лёгкого человека.
2. Изменение экспрессии генов пробелокконвертаз на уровне мРНК при раке лёгкого происходит по нескольким сценариям, для которых характерно наибольшее повышение или наименьшее снижение экспрессии генов FURIN, PCSK1 или PCSK6 в тканях опухоли по сравнению с окружающей нормальной тканью.
3. Предложена экспериментальная система, позволяющая проводить оценку in vitro способности генов вызывать клеточную гибель. Эффективность системы подтверждена при тестировании цитотоксического действия генов клеточных и вирусных протеаз: катепсинов
В и D, их модифицированных вариантов, протеаз 2А полиовируса человека и ЗС вируса гепатита А человека.
4. Протеаза ЗС вируса гепатита А человека (ЗСрго) способна вызывать гибель клеток человека, в том числе раковых. В отличие от ЗС протеаз других пикорнавирусов, индуцированная ЗСрго клеточная гибель является каспазонезависимой и сопровождается вакуолизацией нескольких типов органелл эндосомально-лизосомального компартмента.
Степень достоверности результатов исследования
Все результаты исследования были воспроизведены в нескольких независимых экспериментах. Цитотоксический эффект протеазы ЗС вируса гепатита А человека продемонстрирован на нескольких линиях клеток. Изучение экспрессии генов протеаз в опухолевых тканях лёгкого человека осуществлялось на выборке, позволяющей провести статистический анализ полученных данных.
Апробация результатов исследования
Основные результаты работы были представлены на молодежных школах-конференциях «Методы культивирования клеток» (Санкт-Петербург, 2008), «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2010), «Геномика и биология клетки» (Звенигород, 2010), «Непостоянство генома» (Звенигород, 2012), Всероссийских конгрессах «Белки и пептиды» (Казань, 2010; Петрозаводск, 2012), международном симпозиуме «Control of Gene Expression and Cancer» (Москва, 2010) и 38-м конгрессе Европейского биохимического общества (С-Петербург, 2013).
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКАЯ ВАКУОЛИЗАЦИЯ, ВЫЗВАННАЯ
КСЕНОБИОТИКАМИ И ПАТОГЕНАМИ
2.1. Введение
Феномен цитоплазматической вакуолизации клеток известен с середины прошлого века. Одними из первых описанных индукторов вакуолизации были аминосодержащие липофильные вещества [31; 32]. Так как ряд липофильных аминов уже в то время широко применялся в медицине в качестве лекарственных средств и анестетиков, вызываемая этими веществами вакуолизация привлекла большое внимание [31-33]. Было обнаружено, что вакуолизирующее действие этих веществ обусловлено их слабоосновными свойствами и осмотической активностью. В незаряженной форме липофильные амины гидрофобны и свободно диффундируют через клеточные мембраны. Однако, попадая во внутреннюю среду закисленных клеточных органелл (лизосом, эндосом, компонентов транс-сети Гольджи), они приобретают положительный заряд и теряют способность к трансмембранной диффузии. Накопление заряженных форм слабых оснований приводит к росту осмотического давления во внутренней среде органелл. Выравнивание осмотического давления за счет входа в органеллы воды приводит к их вакуолизации [34-36].
К настоящему времени способность вызывать вакуолизацию различных клеточных компартментов (цистерн ЭПР и аппарата Гольджи, ядра, митохондрий и эндосомально-лизосомальных органелл) показана для бактериальных и вирусных возбудителей опасных заболеваний человека и животных, а также для синтетических и природных низкомолекулярных ксенобиотиков, применяемых в медицине, пищевой промышленности и хозяйственной деятельности человека (органических фосфатов, производных витаминов и флавоноидов, соединений тяжелых металлов, метаболитов бактерий, растений и животных и др.) [37-49]. В большинстве этих случаев вакуолизация является следствием нарушения функционирования различных клеточных систем и компартментов и не связана с осмотической активностью индуктора [50; 51].
В последнее время большое внимание уделяется изучению вакуолизации, сопряженной с клеточной гибелью. Установлено, что вакуолизация различных компартментов клетки является морфологическим признаком по крайней мере четырех типов каспазонезависимой гибели клеток - параптоза, метуоза, онкоза и некроптоза (рис. 2.1). Кроме этого, вакуолизация развивается при терминальном аресте клеточного цикла (клеточном старении). Эти пути клеточной гибели часто остаются функциональными в опухолевых клетках, резистентных к каспазозависимому апоптозу. В связи с этим механизмы индукции таких путей гибели клеток
Рисунок 2.1. Вакуолизация, сопровождающая развитие каспазонезависимой клеточной гибели.
А - метуоз [511], В - параптоз [85], С - некроптоз [463], D - онкоз [52].
активно изучаются, а их индукторы рассматриваются как перспективные противораковые препараты. Сопровождаемая клеточной гибелью вакуолизация также наблюдается при действии на клетку ряда бактерий и вирусов. При этом вакуолизацию вызывают именно те бактериальные и вирусные белки, индивидуальное действие которых воспроизводит цитотоксические эффекты продуцирующих их патогенов.
Таким образом, цитоплазматическая вакуолизация связана с воздействием на клетку ксенобиотиков, бактерий и вирусов. В связи с этим, изучение механизмов формирования вакуолей и выяснение роли вакуолизации в развитии клеточной гибели представляет интерес с точки зрения токсикологии, микробиологии и медицины.
В данном обзоре обобщены имеющиеся на сегодняшний день сведения о механизмах вакуолизирующего действия белков бактериальных и вирусных патогенов, а также ксенобиотиков, вызывающих сопровождаемую вакуолизацией каспазонезависимую клеточную гибель.
2.2. Сопровождаемая вакуолизацией клеточная гибель под действием ксенобиотиков 2.2.1. Метуоз
Открытию каспазонезависимой гибели клеток по пути метуоза предшествовало наблюдение о том, что в клетках глиобластом и опухолей желудка чрезвычайно редко встречаются мутации онкогена НКАБ [53]. Этот онкоген кодирует ГТФазу Н-Нав, участвующую в сигнальных путях регуляции клеточного роста, выживания и дифференцировки. Избыточная активность Н-Яаз, в сочетании с активностью других онкобелков, способствует злокачественному перерождению клеток. Мутации, приводящие к экспрессии конститутивно активного варианта Н-Ка5У12, обнаруживаются приблизительно в 30% раковых опухолей человека. При этом оверэкспрессия Н-Яа5У12 в клетках глиобластом и желудочных опухолей вызывает цитоплазматическую вакуолизацию и клеточную гибель [53]. Аналогичное действие
на клетки глиобластом оказывает конститутивно активный продукт онкогена КЯАБ2 - ГТФаза К-11азу'2 [54]. Цитотоксические эффекты Н-Яаз712 и К-ЯазУ|2 не зависят от активации сигнального пути Каз-Яа^МЕК-ЕКК 1 /2 и таких эффекторов Н-ИаБ, как киназа Р13К класса I, ГТФ-связывающий белок Яа1А [54], ГТФазы ШюА и СБС42. В то же время интенсивность вакуолизации коррелирует с активностью регулирующей макропиноцитоз ГТФазы Яас1 и зависит от ее взаимодействия с АДФ-рибозилирующим фактором Аг£6, которое происходит при участии адапторного белка С1Т1 [55].
Белки К-11а8У12 и Н-11а5У12 локализованы в мембранах формирующихся при метуозе цитоплазматических вакуолей [54]. Кроме этого, с мембранами вакуолей ассоциированы мембранный гликопротеин ЬАМР-1 и ГТФаза ЯаЬ7, характерные для лизосом и поздних эндосом. При этом, в отличие от внутренней среды эндосом и лизосом, среда внутри вакуолей не закислена и не содержит активных лизосомальных гидролаз. В то же время вакуоли способны за короткое время накапливать значительное количество внеклеточной жидкости, и их формирование блокируется действием ингибитора макропиноцитоза филипина [56]. Таким образом, совокупность имеющихся данных указывает на происхождение вакуолей из слившихся друг с другом макропиносом, которые приобретают белковые маркеры поздних эндосом и лизосом, но при этом сохраняют незакисленную внутреннюю среду.
К настоящему времени метуоз описан для некоторых типов раковых клеток, и случаи гибели немалигнизированных клеток по этому пути не известны. Возможно, сенсибилизация раковых клеток к метуозу связана с нарушениями регуляции процессов пиноцитоза и эндосомального транспорта, сопровождающими процесс малигнизации.
На сегодняшний день способность вызывать метуоз показана только для одного класса ксенобиотиков - производных 1,3-дифенил-2-пропен-1-она, по своей структуре схожих с предшественниками природных флавоноидов [56; 57]. Эти вещества рассматриваются как перспективные противораковые терапевтические средства. При этом молекулярный механизм, по которому эти соединения индуцируют метуоз, не ясен.
Со времени открытия метуоза считалось, что клетка гибнет в результате неконтролируемого накопления макропиносом, которые достигают таких размеров, что физически разрушают клетку. Таким образом, предполагалось, что именно вакуолизация является причиной гибели клеток. Однако в недавнем исследовании цитотоксического действия ряда производных 1,3-дифенил-2-пропен-1-она были обнаружены соединения, вызывающие вакуолизацию макропиносом без цитотоксического действия на клетку [58]. Эти данные свидетельствует об отсутствии прямой связи между вакуолизацией и клеточной гибелью. Таким
образом, современные представления о причинах гибели клетки по пути метуоза неверны и должны быть пересмотрены.
2.2.2. Параптоз
Параптоз - клеточная гибель, сопровождаемая увеличением объема клетки, «разбуханием» митохондрий и компонентов эндоплазматического ретикулума. Впервые этот тип гибели был обнаружен при оверэкспрессии рецептора IGF1R в опухолевых и нормальных клетках [59]. Вызываемый IGF1R параптоз опосредован активностью каспазы-9 (но не связан с активацией других каспаз) и требует функционирования систем транскрипции и трансляции [60]. Медиаторами вызываемого IGF1R параптоза являются мультифункциональный белок прохибитин, а также киназы сигнальных путей MAPK/ERK и JNK/SAPK [61]. Блокаторами параптоза являются мультифункциональный адапторный белок AIPl/Alix и фосфатидилэтаноламин-связывающий белок РЕВР-1. Белок AIPl/Alix ингибирует фосфорилирование IGF1R, что предотвращает активацию сигнальных путей киназ MAPK/ERK и JNK/SAPK и блокирует развитие параптоза [60-63]. Белок РЕВР-1 является ингибитором сигнальных путей киназ MAPK/ERK и JNK/SAPK [64; 65]. При параптозе РЕВР-1 ингибирует только сигнальный путь JNK/SAPK и не влияет на каскад MAPK/ERK. Так как РЕВР-1 блокирует сигнальный путь MAPK/ERK за счет взаимодействия с киназой Raf-1, можно предположить, что активация пути MAPK/ERK при параптозе происходит ниже Raf-1 [61].
В последнее время показано, что гибель клетки с характерной для параптоза морфологией может развиваться под действием целого ряда индукторов. Среди них - повышенная экспрессия рецепторов TAJ/TROY [66], воздействие эпидермального фактора роста EGF [67; 68], глюкокортикоидов [69] и ряда разнообразных ксенобиотиков [38; 39; 43; 70; 71]. При этом механизмы гибели клеток под действием различных индукторов могут существенно отличаться от параптоза, вызываемого IGF1R. Так, индуцированный IGF1R параптоз не сопровождается фрагментацией хроматина, тогда как параптоз клеток гипофиза крысы линии GH4C1 под действием EGF и клеток D. discoideum при окислительном стрессе идет с расщеплением геномной ДНК, которую осуществляют эндонуклеаза L-ДНКаза-П и фактор индукции апоптоза AIF [67, 68, 72]. Известны случаи, когда морфологически сходная с параптозом гибель не зависит от синтеза белка de novo [73], активации сигнальных путей MAPK/ERK [70] и JNK/SAPK [73; 74]. Морфологически сходная с параптозом гибель может быть опосредованна киназой р38 МАРК [45; 71; 75], которая не активируется при параптозе, вызванном IGF1R. В свете этих данных считается, что к приобретению характерной для параптоза морфологии
могут приводить несколько путей клеточной гибели. Так как к настоящему времени эти механизмы полностью не охарактеризованы, для их общего обозначения в литературе закрепилось название «paraptosis-like cell death» - параптозоподобная гибель клеток (ППГ).
Многие ксенобиотики-индукторы ППГ нарушают функционирование системы убиквитин-протеасомной деградации белков (УПД). Среди таких ксенобиотиков наиболее известен куркумин - вещество полифенолового ряда из Curcuma longa. Куркумин оказывает селективное антипролиферативное и цитотоксическое действие на клетки агрессивных злокачественных опухолей молочной железы, пищевода и желудочно-кишечного тракта [76-79]. На основе куркумина создан ряд противораковых препаратов [80; 81].
Куркумин индуцирует активацию киназы JNK, рост концентрации митохондриального Са2+ и образование в митохондриях больших количеств активных форм кислорода (АФК), которые активируют киназу ERK2. Кроме этого, куркумин вызывает снижение уровня экспрессии ингибитора параптоза Alix/AIPl. Активация JNK и ERK2 приводит к дисфункции УПД, что является причиной вакуолизации компонентов ЭПР [82]. Кроме этого, ингибируя УПД, куркумин предотвращает активацию транскрипционного фактора NF-kB [83], который обеспечивает резистентность опухолевых клеток к индукторам клеточной гибели [84]. Примечательно, что вакуолизация ЭПР зависит от активности и ERK2, и JNK, тогда как разбухание митохондрий связано только с активностью ERK2.
Цитотоксическое действие куркумина и его влияние на сигнальные пути киназ ингибируется антиоксидантами, что указывает на важную роль АФК в развитии ППГ. Кроме этого, как и в случае IGF1R, вызываемая куркумином гибель блокируется при оверэкспрессии Alix/AIPl, действии ингибиторов киназ ERK2 и JNK, а также блокаторов трансляции [85]. Эти данные позволяют предположить, что вызываемая куркумином и IGF1R клеточная гибель развиваются по общим механизмам.
Еще одним полифенолом, индуцирующим ППГ опухолевых клеток, является хонокиол -компонент экстракта семян Magnolia grandoflora [86-89]. Хонокиол, как и куркумин, вызывает накопление АФК, а также ингибирует сигналосому СОР9 (один из ключевых компонентов системы УПД) [90]. При этом, в отличие от куркумина, хонокиол не активирует, а, напротив, блокирует сигнальный путь MAPK/ERK [91; 92]. Антиоксиданты предотвращают цитотоксическое действие хонокиола и его влияние на сигнальные пути киназ. Таким образом, АФК при действии куркумина и хонокиола приводят к активации или ингибированию сигнального пути киназ MAPK/ERK. Эти данные указывают на то, что АФК могут быть медиаторами развития ППГ по разным механизмам.
Влияние ряда ксенобиотиков на системы УПД и гомеостаз ЭПР не опосредованы АФК. К таким индукторам относятся целастрол из растения Tripterygium wilfordii [75]), 1-нитропирен [71], капсаицин из растений рода Capsicum [93], антагонисты каннабиноидных рецепторов [70] и ряд других веществ. Действие этих ксенобиотиков сопровождается активацией киназ одного или нескольких сигнальных путей (MAPK/ERK, JNK/SAPK, р38 МАРК и c-Jun). При этом ингибиторы киназ, участвующих в этих сигнальных путях, предотвращают или замедляют развитие ППГ.
Ксенобиотики, действующие непосредственно на компоненты УПД (комплексные соединения тяжелых металлов [41; 42], ингибиторы протеасом MG-132, бортезомиб и лактализин [94]), вызывают ППГ, которая не опосредована ни АФК, ни сигнальными путями киназ. Ингибирование УПД под действием ксенобиотиков, по-видимому, приводит к накоплению агрегированных форм полиубиквитинилированных белков и блокированию транспорта несвёрнутых белков из ЭПР в цитоплазму. В результате этого в ЭПР происходит накопление несвёрнутых белков, развитие стресса ЭПР, активация ответа клетки на большое количестве несвёрнутых белков (unfolded protein response, UPR) и вакуолизации цистерн ЭПР. Продолжительная активация UPR и нарушение работы ЭПР в конечном итоге приводят к гибели клетки [94; 95].
Возвращаясь к роли АФК в развитии ППГ, следует отметить, что они могут являться ее блокаторами. Такой случай описан при ППГ клеток рака прямой кишки человека под действием выделенных из корня женьшеня гинзенозида Rh2 и протопанаксодиола (PPD). Вызываемая этими веществами гибель клеток сопровождается накоплением АФК, зависит от синтеза белков de novo, активности сигнального пути MAPK/ERK и функционирования опухолевого супрессора р53 [96; 97]. Показано, что при действии Rh2 и PPD активные формы кислорода активируют сигнальный путь NF-кВ, который ингибирует ППГ. В присутствии антиоксидантов цитотоксические эффекты Rh2 и PDD существенно усиливаются. Механизмы индукции ППГ под действием Rh2 и PDD не охарактеризованы, однако предполагается, что протекторная функция АФК связана с особенностями регуляции сигнального пути NF-кВ в клетках рака прямой кишки [84; 98]. Таким образом, в зависимости от индуктора и типа клеток АФК могут быть как активаторами, так и блокаторами ППГ.
В последнее время получены данные о том, что кроме дисфункции системы УПД, причиной ППГ могут быть нарушения работы Са2+-активируемых калиевых каналов большой проводимости (big conductance calcium-activated potassium channels, ВКСа), локализованных в плазматической мембране, а также мембранах ЭПР и митохондрий. ВКСа-зависимая ППГ была
впервые описана при исследовании механизма цитотоксического действия моноцитов человека на опухолевые клетки [99; 100]. Было показано, что в присутствии избыточных количеств АФК в дыхательной цепи митохондрий происходит образование монооксида углерода, который является активатором ВКСа. Активация ВКСа приводит к выходу К+ из ЭПР и митохондрий в цитоплазму, и из цитоплазмы во внеклеточное пространство. Выход К+ из клетки компенсируется за счет входа из внеклеточного пространства ионов Na+. Вместе с Na+ в клетку, ЭПР и митохондрии проникает вода. Это приводит к увеличению объема клетки, разбуханию митохондрий и вакуолизации ЭПР. На этой стадии в клетке накапливается избыточное количество ионов Na+. Механизмы поддержания ионного гомеостаза клетки снижают концентрацию Na+ за счет функционирования АТФ-зависимых Na+/H+ антипортера и Na+/K+ АТФазы. Так как открытие ВКСа влечет за собой дисфункции митохондрий и прекращение синтеза АТФ, работа транспортеров Na+ приводит к быстрому истощению пула АТФ и гибели клетки [100].
Не только активация, но и ингибирование ВКСа может приводить к развитию ППГ. Такая ситуация наблюдается при цитотоксическом действии на клетки глиобластомы офиоболина А (ОР-А) - ингибирующего ВКСа метаболита грибов Bipolaris sp. [49]. Предполагается, что ингибирование ВКСа ведет к накоплению избыточного количества ионов К+ в цитоплазме, ЭПР и митохондриях. Это влечет за собой рост осмотического давления и вход в клетку воды. При этом происходит увеличение объема клетки и вакуолизация митохондрий и цистерн ЭПР. Нарушение ионного гомеостаза, по-видимому, приводит к активации кальциевых каналов в плазматической мембране и входу в клетку ионов Са2+. Возможно также, что увеличение концентрации цитоплазматического Са2+ происходит за счет высвобождения Са2+ из внутриклеточных депо - митохондрий и ЭПР. Предполагается, что долговременное увеличение концентрации Са2+ в цитоплазме приводит к гибели клетки [49].
Похожие диссертационные работы по специальности «Молекулярная биология», 03.01.03 шифр ВАК
Новый способ направленной доставки онкотоксического белка апоптина с помощью цитотоксических Т-лимфоцитов человека для терапии злокачественных форм рака молочной железы2017 год, кандидат наук Лежнин Юрий Николаевич
Изучение влияния антимикробных пептидов на клетки млекопитающих2019 год, кандидат наук Емельянова Анна Андреевна
Роль нейрональных киназ в адаптации ЦНС к воздействию факторов ишемии2023 год, кандидат наук Логинова Мария Максимовна
Роль аутофагии в ответе Ras-экспрессирующих опухолевых клеток на действие киназных ингибиторов2019 год, кандидат наук Кочеткова Елена Юрьевна
Цитотоксическое и апоптогенное действие индукторов дифференцировки клеток линии К5622001 год, кандидат биологических наук Волкова, Татьяна Олеговна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шубин, Андрей Владимирович, 2014 год
8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Keller U.A.D., Doucet A., Overall С.М. Protease research in the era of systems biology. // Biol Chern. 2007. V. 388. N. 11. P. 1159-1162.
2. Antalis T.M. et al. The cutting edge: membrane-anchored serine protease activities in the pericellular microenvironment. // Biochem J. 2010. V. 428. N. 3. P. 325-346.
3. Lopez-Otin C., Bond J.S. Proteases: Multifunctional Enzymes in Life and Disease. // J Biol Chem. 2008. V. 283. N. 45. P. 30433-30437.
4. Ma L., Dorling A. The roles of thrombin and protease-activated receptors in inflammation. // Semin Immunopathol. 2012. V. 34. N. 1. P. 63-72.
5. Camins A. et al. Involvement of calpain activation in neurodegenerative processes. // CNS Drug Rev. 2006. V. 12. N. 2. P. 135-148.
6. Azuma M., Shearer T.R. The Role of Calcium-Activated Protease Calpain in Experimental Retinal Pathology. // Survey of Ophthalmology. 2008. V. 53. N. 2. P. 150-163.
7. Ermolova N. et al. Pathogenity of some limb girdle muscular dystrophy mutations can result from reduced anchorage to myofibrils and altered stability of calpain 3. // Human Molecular Genetics. 2011. V. 20. N. 17. P. 3331-3345.
8. Walder K. et al. The mitochondrial rhomboid protease PSARL is a new candidate gene for type 2 diabetes. // Diabetologia. 2005. V. 48. N. 3. P. 459-468.
9. Mesallamy El H.O. et al. The Serine Protease Granzyme В as an Inflammatory Marker, in Relation to the Insulin Receptor Cleavage in Human Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus. // J. Interferon Cytokine Res. 2014. V. 34. N. 3. P. 179-186.
10. Dian D. et al. Significance of the tumor protease Cathepsin D for the biology of breast cancer. // Histol Histopathol. 2014. V. 29. N. 4. P. 433-438.
11. Kontos C.K., Scorilas A. Kallikrein-related peptidases (KLKs): a gene family of novel cancer bio-markers. // Clin. Chem. Lab. Med. 2012. V. 50. N. 11. P. 1877-1891.
12. Broder C., Becker-Pauly C. The metalloproteases meprin a and meprin p: unique enzymes in inflammation, neurodegeneration, cancer and fibrosis. // Biochem J. 2013. V. 450. N. 2. P. 253-264.
13. Findeisen P., Neumaier M. Functional protease profiling for diagnosis of malignant disease. // Prot. Clin. Appl. 2012. V. 6. N. 1-2. P. 60-78.
14. Storr S.J. et al. The calpain system and cancer. // Nat Rev Cancer. 2011. V. 11. N. 5. P. 364-374.
15. Lopez-Otin C., Matrisian L.M. Emerging roles of proteases in tumour suppression. // Nat Rev Cancer. 2007. V. 7. N. 10. P. 800-808.
16. Olsson M„ Zhivotovsky B. Caspases and cancer. // Cell Death Differ. 2011. V. 18. N. 9. P. 14411449.
17. Stupack D.G. et al. Potentiation of neuroblastoma metastasis by loss of caspase-8. //Nature. 2006. V. 439. N. 7072. P. 95-99.
18. Hector S. et al Apoptosome-dependent caspase activation proteins as prognostic markers in Stage II and III colorectal cancer. // Br J Cancer. 2012. V. 106. N. 9. P. 1499-1505.
19. Werle B. et al. Cathepsin B, plasminogenactivator-inhibitor (PAI-1) and plasminogenactivator-reeeptor (uPAR) are prognostic factors for patients with non-small cell lung cancer. // Anticancer Res. 2004. V. 24. N. 6. P. 4147-4161.
20. Yang M. et al. Ubiquitin-specific protease 22: a novel molecular biomarker in cervical cancer prognosis and therapeutics. //Tumour Biol. 2013. V. 35. N. 2. P. 1-6.
21. Jiao X. et al. Overexpression of kallikrein gene 10 is a biomarker for predicting poor prognosis in gastric cancer. // World J Gastroenterol. 2013. V. 19. N. 48. P. 9425-9431.
22. Kawakubo T. et al. Repression of cathepsin E expression increases the risk of mammary carcinogenesis and links to poor prognosis in breast cancer. // Carcinogenesis. 2014. V. 35. N. 3. P. 714726.
23. Shariat S.F. et al. Tumor markers in prostate cancer I: blood-based markers. // Acta Oncol. 2011. V. 50. Suppl 1. P. 61-75.
24. Gomes-Giacoia E. et al. Targeting plasminogen activator inhibitor-1 inhibits angiogenesis and tumor growth in a human cancer xenograft model. // Mol Cancer Ther. 2013. V. 12. N. 12. P. 26972708.
25. Gocho T. et al. Combination chemotherapy of serine protease inhibitor nafamostat mesilate with oxaliplatin targeting NF-kB activation for pancreatic cancer. // Cancer Lett. 2013. V. 333. N. 1. P. 89-95.
26. Elie B.T. et al. Identification and pre-clinical testing of a reversible cathepsin protease inhibitor reveals anti-tumor efficacy in a pancreatic cancer model. // Biochimie. 2010. V. 92. N. 11. P. 1618— 1624.
27. Mataga M.A. et al. Anti-breast cancer effects of histone deacetylase inhibitors and calpain inhibitor. //Anticancer Res. 2012. V. 32. N. 7. P. 2523-2529.
28. Brinkmann U., Keppler-Hafkemeyer A., Hafkemeyer P. Recombinant immunotoxins for cancer therapy. // Expert Opin Biol Ther. 2001. V. 1. N. 4. P. 693-702.
29. Liu L. et al. A novel strategy for tumour therapy combining cell apoptosis and active immunity induced by caspy2, azebrafish caspase. Hi Cell Mol Med. 2009. V. 13. N. 8B. P. 2271-2281.
30. Cao Y. et al. Construction and characterization of novel, completely human serine protease therapeutics targeting Her2/neu. // Mol Cancer Ther. 2013. V. 12. N. 6. P. 979-991.
31. Lettré H., Albrecht M. Zur Wirkung von Aminen auf in vitro gezüchtete Zellen. // Hoppe-Seyler's Zeitschrift fur physiologische Chemie. 1943. V. 279. N. 3-6. P. 206-208.
32. Belkin M. et al. Induction in vitro by autonomic drugs of cytoplasmic vacuoles in ascites tumor cells. // J Natl Cancer Inst. 1962. V. 28. P. 187-201.
33. Yang W.C., Strasser F.F., Pomerat C.M. Mechanism of drug-induced vacuolization in tissue culture. // Exp Cell Res. 1965. V. 38. P. 495-506.
34. Finnin B.C., Reed B.L., Ruffin N.E. The effects of osmotic pressure on procaine-induced vacuola-tion in cell culture. // J Pharm Pharmacol. 1969. V. 21. N. 2. P. 114-117.
35. Ohkuma S., Poole B. Cytoplasmic vacuolation of mouse peritoneal macrophages and the uptake into lysosomes of weakly basic substances. // J Cell Biol. 1981. V. 90. N. 3. P. 656-664.
36. Marceau F. et al. Cation trapping by cellular acidic compartments: beyond the concept of lysosomotropic drugs. //Toxicol Appl Pharmacol. 2012. V. 259. N. 1. P. 1-12.
37. Rogers-Cotrone T. et al. Vacuolation of sensory ganglion neuron cytoplasm in rats with long-term exposure to organophosphates. // Toxicol Pathol. 2010. V. 38. N. 4. P. 554-559.
38. Zhang J.-S. et al. A paraptosis-like cell death induced by 5-tocotrienol in human colon carcinoma SW620 cells is associated with the suppression of the Wnt signaling pathway. // Toxicology. 2011. V. 285. N. 1-2. P. 8-17.
39. Zhang J.-S. et al. y-Tocotrienol induces paraptosis-like cell death in human colon carcinoma SW620 cells. // PLoS ONE. 2013. V. 8. N. 2. P. e57779.
40. Solano J.D. et al. The products of the reaction between 6-amine-l,3-dimethyl uracil and bis-chalcones induce cytotoxicity with massive vacuolation in HeLa cervical cancer cell line. // Eur J Med Chem. 2013. V. 60. P. 350-359.
41. Gandin V. et al. A novel copper complex induces paraptosis in colon cancer cells via the activation of ER stress signalling.//J Cell Mol Med. 2012. V. 16. N. l.P. 142-151.
42. Tardito S. et al. The thioxotriazole copper(II) complex AO induces endoplasmic reticulum stress and paraptotic death in human cancer cells. Hi Biol Chem. 2009. V. 284. N. 36. P. 24306-24319.
43. Korsnes M.S. et al. Paraptosis-like cell death induced by yessotoxin. // Toxicol In Vitro. 2011. V. 25. N. 8. P. 1764-1770.
44. Kamata Y. et al. Sensitivity of Hep G2 cells to Bacillus cereus emetic toxin. // J. Vet. Med. Sci. 2012. V. 74. N. 11. P. 1483-1485.
45. Korsnes M.S. et al. Cytotoxic responses in BC3H1 myoblast cell lines exposed to 1-desulfoyessotoxin. //Toxicol In Vitro. 2013. V. 27. N. 6. P. 1962-1969.
46. Bhattacharjee P., Giri B., Gomes A. Apoptogenic activity and toxicity studies of a cytotoxic protein (BMP1) from the aqueous extract of common Indian toad (Bufo melanostictus Schneider) skin. // Toxicon. 2011. V. 57. N. 2. P. 225-236.
47. Suarez Y. et al. Kahalalide F, a new marine-derived compound, induces oncosis in human prostate and breast cancer cells. // Mol Cancer Ther. 2003. V. 2. N. 9. P. 863-872.
48. Zhang F.-J. et al. Oligomer procyanidins from grape seeds induce a paraptosis-like programmed cell death in human glioblastoma U-87 cells. // Pharm Biol. 2010. V. 48. N. 8. P. 883-890.
49. Bury M. et al. Ophiobolin A induces paraptosis-like cell death in human glioblastoma cells by decreasing BKCa channel activity. // Cell Death Dis. 2013. V. 4. N. 3. P. e561.
50. Henics T., Wheatley D.N. Cytoplasmic vacuolation, adaptation and cell death: a view on new perspectives and features. // Biol. Cell. 1999. V. 91. N. 7. P. 485-498.
51. Aki T., Nara A., Uemura K. Cytoplasmic vacuolization during exposure to drugs and other substances. // Cell Biol Toxicol. 2012. V. 28. N. 3. P. 125-131.
52. Zhou X., Konkel M.E., Call D.R. Type III secretion system 1 of Vibrio parahaemolyticus induces oncosis in both epithelial and monocytic cell lines. // Microbiology. 2009. V. 155. N. 3. P. 837-851.
53. Chi S. et al. Oncogenic Ras triggers cell suicide through the activation of a caspase-independent cell death program in human cancer cells. // Oncogene. 1999. V. 18. N. 13. P. 2281-2290.
54. Kaul A., Overmeyer J.H., Maltese W.A. Activated Ras induces cytoplasmic vacuolation and non-apoptotic death in glioblastoma cells via novel effector pathways. // Cell Signal. 2007. V. 19. N. 5. P. 1034-1043.
55. Bhanot H. et al. Induction of nonapoptotic cell death by activated Ras requires inverse regulation of Rac 1 and Arf6.//Mol Cancer Res. 2010. V. 8. N. 10. P. 1358-1374.
56. Overmeyer J.H. et al. A chalcone-related small molecule that induces methuosis, a novel form of non-apoptotic cell death, in glioblastoma cells. // Mol Cancer. 2011. V. 10. N. 1. P. 69.
57. Robinson M.W. et al. Synthesis and Evaluation of Indole-Based Chalcones as Inducers of Methuosis, a Novel Type of Nonapoptotic Cell Death. // J. Med. Chem. 2012. V. 55. N. 5. P. 1940-1956.
58. Trabbic C.J. et al. Differential Induction of Cytoplasmic Vacuolization and Methuosis by Novel 2-Indolyl-Substituted Pyridinylpropenones. //ACS Med. Chem. Lett. 2014. V. 5. N. 1. P. 73-77.
59. Sperandio S., de Belle I., Bredesen D.E. An alternative, nonapoptotic form of programmed cell death. // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97. N. 26. P. 14376-14381.
60. Sperandio S. et al. Paraptosis: mediation by MAP kinases and inhibition by AIP-1/Alix. // Cell Death Differ. 2004. V. 11. N. 10. P. 1066-1075.
61. Sperandio S. et al. Identification of new modulators and protein alterations in non-apoptotic programmed cell death. // J Cell Biochem. 2010. V. 111. N. 6. P. 1401-1412.
62. Odorizzi G. The multiple personalities of Alix. // J Cell Sci. 2006. V. 119. N. 15. P. 3025-3032.
63. Sadoul R. Do Alix and ALG-2 really control endosomes for better or for worse?. // Biology of the Cell. 2006. V. 98. N. 1. P. 69-77.
64. Yeung K. et al. Suppression of Raf-1 kinase activity and MAP kinase signalling by RKIP. //Nature. 1999. V. 401. N. 6749. P. 173-177.
65. Park S. et al. RKIP downregulates B-Raf kinase activity in melanoma cancer cells. // Oncogene. 2005. V. 24. N. 21. P. 3535-3540.
66. Wang Y. et al. An alternative form of paraptosis-like cell death, triggered by TAJ/TROY and enhanced by PDCD5 overexpression. //J Cell Sci. 2004. V. 117. N. 8. P. 1525-1532.
67. Fombonne J. et al. Epidermal growth factor triggers an original, caspase-independent pituitary cell death with heterogeneous phenotype. // Mol Biol Cell. 2004. V. 15. N. 11. P. 4938-4948.
68. Fombonne J. et al. A novel paraptosis pathway involving LEI/L-DNasell for EGF-induced cell death in somato-lactotrope pituitary cells. // Apoptosis. 2006. V. 11. N. 3. P. 367-375.
69. Valamanesh F. et al. Glucocorticoids induce retinal toxicity through mechanisms mainly associated with paraptosis. // Mol Vis. 2007. V. 13. P. 1746-1757.
70. Wasik A.M. et al. WIN55,212-2 induces cytoplasmic vacuolation in apoptosis-resistant MCL cells. // Cell Death Dis. 2011. V. 2. P. e225.
71. Asare N. et al. 1-Nitropyrene (1-NP) induces apoptosis and apparently a non-apoptotic programmed cell death (paraptosis) in Hepalclc7 cells. //Toxicol Appl Pharmacol. 2008. V. 230. N. 2. P. 175-186.
72. Rajawat J. et al. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase in paraptotic cell death of D. dis-coideum.//Apoptosis. 2013. V. 19. N. 1. P. 90-101.
73. Sun Q. et al. Taxol induces paraptosis independent of both protein synthesis and MAPK pathway. // J Cell Physiol. 2010. V. 222. N. 2. P. 421-432.
74. Kar R. et al. A novel role for MAPI LC3 in nonautophagic cytoplasmic vacuolation death of cancer cells. // Oncogene. 2009. V. 28. N. 28. P. 2556-2568.
75. Wang W.-B. et al. Paraptosis accompanied by autophagy and apoptosis was induced by celastrol, a natural compound with influence on proteasome, ER stress and Hsp90. // J Cell Physiol. 2012. V. 227. N. 5. P. 2196-2206.
76. Ushida J. et al. Chemopreventive effect of curcumin on N-nitrosomethylbenzylamine-induced esophageal carcinogenesis in rats. // Jpn. J. Cancer Res. 2000. V. 91. N. 9. P. 893-898.
77. O'Sullivan-Coyne G. et al. Curcumin induces apoptosis-independent death in oesophageal cancer cells.//Br J Cancer. 2009. V. 101. N. 9. P. 1585-1595.
78. Liu D., Chen Z. The effect of curcumin on breast cancer cells. // J Breast Cancer. 2013. V. 16. N. 2. P. 133-137.
79. Syng-Ai C., Kumari A.L., Khar A. Effect of curcumin on normal and tumor cells: role of glutathione and bcl-2. II Mol Cancer Ther. 2004. V. 3. N. 9. P. 1101-1108.
80. Ferrari E. et al. Newly synthesized curcumin derivatives: crosstalk between chemico-physical properties and biological activity. // J. Med. Chem. 2011. V. 54. N. 23. P. 8066-8077.
81. Kumaravel M., Sankar P., Rukkumani R. Antiproliferative effect of an analog of curcumin bis-1,7-(2-hydroxyphenyl)-hepta-l,6-diene-3,5-dione in human breast cancer cells. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012. V. 16. N. 14. P. 1900-1907.
82. Yoon M.J. et al. Simultaneous mitochondrial Ca2+ overload and proteasomal inhibition are responsible for the induction of paraptosis in malignant breast cancer cells. // Cancer Lett. 2012. V. 324. N. 2. P. 197-209.
83. Hasima N., Aggarwal B.B. Targeting Proteasomal Pathways by Dietary Curcumin for Cancer Prevention and Treatment.//Curr Med Chem. 2014. V. 21. N. 14. P. 1583-1594.
84. Dalgleish A.G., Haefner B. The Link Between Inflammation and Cancer. // Cancer Treat Res. 2006. V. 130. P. 1-38.
85. Yoon M.J. et al. Superoxide anion and proteasomal dysfunction contribute to curcumin-induced paraptosis of malignant breast cancer cells. // Free Radic Biol Med. 2010. V. 48. N. 5. P. 713-726.
86. Chen F. et al. Honokiol: a potent chemotherapy candidate for human colorectal carcinoma. // World J Gastroenterol. 2004. V. 10. N. 23. P. 3459-3463.
87. Wang Y., Yang Z., Zhao X. Honokiol induces paraptosis and apoptosis and exhibits schedule-dependent synergy in combination with imatinib in human leukemia cells. // Toxicology Mechanisms and Methods. 2010. V. 20. N. 5. P. 234-241.
88. Steinmann P. et al. Antimetastatic activity of honokiol in osteosarcoma. // Cancer. 2011. V. 8. P. 2117-2127.
89. Xu D. Honokiol synergizes chemotherapy drugs in multidrug resistant breast cancer cells via enhanced apoptosis and additional programmed necrotic death. // Int J Oncol. 2013. V. 42. N. 2. P. 721-732.
90. Bai X. et al. Honokiol, a small molecular weight natural product, inhibits angiogenesis in vitro and tumor growth in vivo. // J Biol Chem. 2003. V. 278. N. 37. P. 35501-35507.
91. Chen Y.-J. et al. Honokiol induces cell apoptosis in human chondrosarcoma cells through mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress. // Cancer Lett. 2010. V. 291. N. 1. P. 2030.
92. Wang Y. et al. Honokiol induces caspase-independent paraptosis via reactive oxygen species pro-
duction that is accompanied by apoptosis in leukemia cells. // Biochem Biophys Res Commun. 2013. V. 430. N. 3. P. 876-882.
93. Oh S.-H., Lim S.-C. Endoplasmic reticulum stress-mediated autophagy/apoptosis induced by capsaicin (8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide) and dihydrocapsaicin is regulated by the extent of c-Jun NH2-terminal kinase/extracellular signal-regulated kinase activation in WI38 lung epithelial fibroblast cells. // J Pharmacol Exp Ther. 2009. V. 329. N. 1. P. 112-122.
94. Ding W.-X., Ni H.-M., Yin X.-M. Absence of Bax switched MG132-induced apoptosis to non-apoptotic cell death that could be suppressed by transcriptional or translational inhibition. // Apoptosis. 2007. V. 12. N. 12. P. 2233-2244.
95. Mimnaugh E.G. et al. Simultaneous inhibition of hsp 90 and the proteasome promotes protein ubiquitination, causes endoplasmic reticulum-derived cytosolic vacuolization, and enhances antitumor activity. // Mol Cancer Ther. 2004. V. 3. N. 5. P. 551-566.
96. Li B. et al. Ginsenoside Rh2 induces apoptosis and paraptosis-like cell death in colorectal cancer cells through activation of p53. // Cancer Lett. 2011. V. 301. N. 2. P. 185-192.
97. Wang C.-Z. et al. Paraptosis and NF-kB activation are associated with protopanaxadiol-induced cancer chemoprevention. // BMC Complement Altern Med. 2013. V. 13. N. 1. P. 2.
98. Wang S. et al. NF-kappaB signaling pathway, inflammation and colorectal cancer. // Cell Mol Immunol. 2009. V. 6. N. 5. P. 327-334.
99. Hoa N.T. et al. Human monocytes kill M-CSF-expressing glioma cells by BK channel activation. // Lab Invest. 2007. V. 87. N. 2. P. 115-129.
100. Hoa N. et al. Molecular mechanisms of paraptosis induction: implications for a non-genetically modified tumor vaccine. // PLoS ONE. 2009. V. 4. N. 2. P. e4631.
101. Montero A.J. et al. Nab-paclitaxel in the treatment of metastatic breast cancer: a comprehensive review. // Expert Rev Clin Pharmacol. 2011. V. 4. N. 3. P. 329-334.
102. Ledwitch K. et al. Taxol: efficacy against oral squamous cell carcinoma. // Mini Rev Med Chem. 2013. V. 13. N. 4. P. 509-521.
103. Quan Y.Y. et al. Taxol induces cell death with cytoplasm vacuolization in paraptosis-like but not oncosis fashion ASTC-a-1 cells. // J. Innov. Opt. Health Sci. 2013. V. 06. N. 4. P. 1350046.
104. Wang C., Chen T. Intratumoral injection of taxol in vivo suppresses A549 tumor showing cytoplasmic vacuolization. //J Cell Biochem. 2012. V. 113. N. 4. P. 1397-1406.
105. Sun Q., Chen T. Reactive oxygen species (ROS) is not a promotor of taxol-induced cytoplasmic vacuolization. // SPIE BiOS: Biomedical Optics. - International Society for Optics and Photonics, 2009.-P. 71780K-71780K-6.
106. Piao L., Ho W.-K., Earm Y.E. Actin filaments regulate the stretch sensitivity of large-conductance, Ca 2+ -activated K + channels in coronary artery smooth muscle cells. // Pfl gers Archiv European Journal of Physiology. 2003. V. 446. N. 5. P. 523-528.
107. Munoz-Espin D. et al. Programmed cell senescence during mammalian embryonic development. //Cell. 2013. V. 155. N. 5. P. 1104-1118.
108. Storer M. et al. Senescence Is a Developmental Mechanism that Contributes to Embryonic Growth and Patterning. // Cell. 2013. V. 155. N. 5. P. 1119-1130.
109. Gewirtz D.A. Autophagy and senescence in cancer therapy. // J Cell Physiol. 2014. V. 229. N. 1. P. 6-9.
110. Collado M., Blasco M.A., Serrano M. Cellular senescence in cancer and aging. // Cell. 2007. V. 130. N. 2. P. 223-233.
111. Leonetti C. et al. Biological activity of the G-quadruplex ligand RHPS4 (3,1 l-difluoro-6,8,13-trimethyl-8H-quino[4,3,2-kl]acridinium methosulfate) is associated with telomere capping alteration. //Mol Pharmacol. 2004. V. 66. N. 5. P. 1138-1146.
112. Rufini A. et al. Senescence and aging: the critical roles of p53. // Oncogene. 2013. V. 32. N. 43. P. 5129-5143.
113. Bansal R., Nikiforov M.A. Pathways of oncogene-induced senescence in human melanocytic cells. // Cell Cycle. 2010. V. 9. N. 14. P. 2782-2788.
114. Cagnol S., Chambard J.-C. ERK and cell death: Mechanisms of ERK-induced cell death - apop-tosis, autophagy and senescence. // FEBS J. 2010. V. 277. N. 1. P. 2-21.
115. Huck J.J. et al. MLN8054, an Inhibitor of Aurora A Kinase, Induces Senescence in Human Tumor Cells Both In vitro and In vivo. // Molecular Cancer Research. 2010. V. 8. N. 3. P. 373-384.
116. Sasaki T. et al. Progressive loss of SIRT1 with cell cycle withdrawal. //Aging Cell. 2006. V. 5. N. 5. P. 413^22.
117. Akare S. et al. Ursodeoxycholic acid modulates histone acetylation and induces differentiation and senescence. // Int J Cancer. 2006. V. 119. N. 12. P. 2958-2969.
118. Romanov V.S. et al. p21Wafl is required for cellular senescence but not for cell cycle arrest induced by the HDAC inhibitor sodium butyrate. // Cell Cycle. 2010. V. 9. N. 19. P. 3945-3955.
119. Arnaud Vigneron K.H.V. p53, ROS and senescence in the control of aging. // Aging (Albany NY). 2010. V. 2. N. 8. P. 471.
120. Dulic V. Senescence regulation by mTOR. // Cell Senescence. - Humana Press, 2013. - P. 15-35.
121. Denoyelle C. et al. Anti-oncogenic role of the endoplasmic reticulum differentially activated by mutations in the MAPK pathway. //Nat Cell Biol. 2006. V. 8. N. 10. P. 1053-1063.
122. Kornienko A. et al. Therapeutic Agents Triggering Nonapoptotic Cancer Cell Death. // J. Med. Chem. 2013. V. 56. N. 12. P. 4823-4839.
123. Galluzzi L. et al. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. // Cell Death Differ. 2012. V. 19. N. 1. P. 107-120.
124. Weerasinghe P., Buja L.M. Oncosis: an important non-apoptotic mode of cell death. // Exp. Mol. Pathol. 2012. V. 93. N. 3. P. 302-308.
125. Johnson C., Kannan T.R., Baseman J.B. Cellular Vacuoles Induced by Mycoplasma pneumoniae CARDS Toxin Originate from Rab9-Associated Compartments. // PLoS ONE. 2011. V. 6. N. 7. P. e22877.
126. Tarn P. et al. Differential intracellular transport and binding of verotoxin 1 and verotoxin 2 to globotriaosylceramide-containing lipid assemblies. // J Cell Physiol. 2008. V. 216. N. 3. P. 750-763.
127. Yahiro K. et al. Identification and characterization of receptors for vacuolating activity of subti-lase cytotoxin. // Mol Microbiol. 2006. V. 62. N. 2. P. 480^90.
128. Guyer D.M. et al. Sat, the secreted autotransporter toxin of uropathogenic Escherichia coli, is a vacuolating cytotoxin for bladder and kidney epithelial cells. // Infect Immun. 2002. V. 70. N. 8. P. 4539-4546.
129. Bielaszewska M. et al. Vacuolisation of human microvascular endothelial cells by enterohaemor-rhagic Escherichia coli. //Thromb Haemost. 2009. V. 102. N. 6. P. 1080-1092.
130. Papini E. et al. Cellular vacuoles induced by Helicobacter pylori originate from late endosomal compartments. // Proc Natl Acad Sei USA. 1994. V. 91. N. 21. P. 9720-9724.
131. Nagahama M. et al. Cellular vacuolation induced by Clostridium perfringens epsilon-toxin. // FEBS J. 2011. V. 278. N. 18. P. 3395-3407.
132. Mitra R. et al. Cell vacuolation, a manifestation of the El tor hemolysin of Vibrio cholerae. // Infect Immun. 2000. V. 68. N. 4. P. 1928-1933.
133. Opota O. et al. Bacillus sphaericus binary toxin elicits host cell autophagy as a response to intoxication. // PLoS ONE. 2011. V. 6. N. 2. P. el4682.
134. Abrami L. et al. A pore-forming toxin interacts with a GPI-anchored protein and causes vacuolation of the endoplasmic reticulum. // J Cell Biol. 1998. V. 140. N. 3. P. 525-540.
135. Hertie R. et al. Cytotoxic Action of Serratia marcescens Hemolysin on Human Epithelial Cells. // Infection and immunity. 1999. V. 67. N. 2. P. 817-825.
136. Ribeiro C., Vignes M., Brehelin M. Xenorhabdus nematophila (Enterobacteriacea) Secretes a Cation-selective Calcium-independent Porin Which Causes Vacuolation of the Rough Endoplasmic Reticulum and Cell Lysis. // J Biol Chem. 2003. V. 278. N. 5. P. 3030-3039.
137. Beddoe T. et al. Structure, biological functions and applications of the AB5 toxins. // Trends Bio-chem Sei. 2010. V. 35. N. 7. P. 411-418.
138. Paton A.W. et al. A new family of potent AB(5) cytotoxins produced by Shiga toxigenic Escherichia coli. // J Exp Med. 2004. V. 200. N. 1. P. 35-46.
139. Morinaga N. et al. Two distinct cytotoxic activities of subtilase cytotoxin produced by shiga-toxigenic Escherichia coli. // Infect Immun. 2007. V. 75. N. 1. P. 488-496.
140. Tironi-Farinati C. et al. A Translational Murine Model of Sub-Lethal Intoxication with Shiga Toxin 2 Reveals Novel Ultrastructural Findings in the Brain Striatum. // PLoS ONE. 2013. V. 8. N. l.P. e55812.
141. Richardson S.E. et al. The histopathology of the hemolytic uremic syndrome associated with verocytotoxin-producing Escherichia coli infections. // Hum. Pathol. 1988. V. 19. N. 9. P. 1102— 1108.
142. Louise C.B., Obrig T.G. Specific Interaction of Escherichia coli 0157:H7-Derived Shiga-like Toxin II with Human Renal Endothelial Cells. // Journal of Infectious Diseases. 1995. V. 172. N. 5. P. 1397-1401.
143. Paton A.W. et al. AB5 subtilase cytotoxin inactivates the endoplasmic reticulum chaperone BiP. // Nature. 2006. V. 443. N. 7111. P. 548-552.
144. Chong D.C. et al. Clathrin-dependent trafficking of subtilase cytotoxin, a novel AB 5toxin that targets the endoplasmic reticulum chaperone BiP. // Cell Microbiol. 2008. V. 10. N. 3. P. 795-806.
145. Byres E. et al. Incorporation of a non-human glycan mediates human susceptibility to a bacterial toxin. // Nature. 2008. V. 456. N. 7222. P. 648-652.
146. Smith R.D. et al. The COG complex, Rab6 and COPI define a novel Golgi retrograde trafficking pathway that is exploited by SubAB toxin. //Traffic. 2009. V. 10. N. 10. P. 1502-1517.
147. Lee I. et al. Expression of the vacuolar H+-ATPase 16-kDa subunit results in the Triton X-100-insoluble aggregation of betal integrin and reduction of its cell surface expression. // J Biol Chem. 2004. V. 279. N. 51. P. 53007-53014.
148. Davis G.E., Camarillo C.W. An alpha 2 beta 1 integrin-dependent pinocytic mechanism involving intracellular vacuole formation and coalescence regulates capillary lumen and tube formation in three-dimensional collagen matrix. // Exp Cell Res. 1996. V. 224. N. 1. P. 39-51.
149. Bayless K.J., Salazar R., Davis G.E. RGD-dependent vacuolation and lumen formation observed during endothelial cell morphogenesis in three-dimensional fibrin matrices involves the alpha(v)be-ta(3) and alpha(5)beta(l) integrins. //Am J Pathol. 2000. V. 156. N. 5. P. 1673-1683.
150. Hanjaya-Putra D. et al. Controlled activation of morphogenesis to generate a functional human microvasculature in a synthetic matrix. // Blood. 2011. V. 118. N. 3. P. 804-815.
151. Bayless K.J., Davis G.E. The Cdc42 and Racl GTPases are required for capillary lumen formation in three-dimensional extracellular matrices. Hi Cell Sei. 2002. V. 115. N. 6. P. 1123-1136.
152. Saito M. et al. Structure-dependent pseudo-receptor intracellular traffic of adamantyl globotriao-syl ceramide mimics. // J Biol Chem. 2012. V. 287. N. 20. P. 16073-16087.
153. Smith D.C. et al. The association of Shiga-like toxin with detergent-resistant membranes is modulated by glucosylceramide and is an essential requirement in the endoplasmic reticulum for a cytotoxic effect. // Mol Biol Cell. 2006. V. 17. N. 3. P. 1375-1387.
154. Fieldhouse R.J. et al. Cholera- and anthrax-like toxins are among several new ADP-ribosyltransferases. // PLoS Comput Biol. 2010. V. 6. N. 12. P. el001029.
155. Kannan T.R., Baseman J.B. ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin of Mycoplasma pneumoniae represents unique virulence determinant among bacterial pathogens. // Proc Natl Acad Sei USA. 2006. V. 103. N. 17. P. 6724-6729.
156. Hardy R.D. et al. Analysis of pulmonary inflammation and function in the mouse and baboon after exposure to Mycoplasma pneumoniae CARDS toxin. // PLoS ONE. 2009. V. 4. N. 10. P. e7562.
157. Medina J.L. et al. Mycoplasma pneumoniae CARDS toxin induces pulmonary eosinophilic and lymphocytic inflammation. //Am J Respir Cell Mol Biol. 2012. V. 46. N. 6. P. 815-822.
158. Krishnan M., Kannan T.R., Baseman J.B. Mycoplasma pneumoniae CARDS toxin is internalized via clathrin-mediated endocytosis. // PLoS ONE. 2013. V. 8. N. 5. P. e62706.
159. Barbero P., Bittova L., Pfeffer S.R. Visualization of Rab9-mediated vesicle transport from endo-somes to the trans-Golgi in living cells. // J Cell Biol. 2002. V. 156. N. 3. P. 511-518.
160. Palframan S.L., Kwok T., Gabriel K. Vacuolating cytotoxin A (VacA), a key toxin for Helicobacter pylori pathogenesis. // Front Cell Infect Microbiol. 2012. V. 2. Art. 92.
161. Kuo C.-H., Wang W.-C. Binding and internalization of Helicobacter pylori VacA via cellular lipid rafts in epithelial cells. // Biochem Biophys Res Commun. 2003. V. 303. N. 2. P. 640-644.
162. Schraw W. et al. Association of Helicobacter pylori vacuolating toxin (VacA) with lipid rafts. // J Biol Chem. 2002. V. 277. N. 37. P. 34642-34650.
163. Patel H.K. et al. Plasma membrane cholesterol modulates cellular vacuolation induced by the Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin. // Infect Immun. 2002. V. 70. N. 8. P. 4112-^1123.
164. Hotchin N.A., Cover T.L., Akhtar N. Cell vacuolation induced by the VacA cytotoxin of Helicobacter pylori is regulated by the Racl GTPase. // J Biol Chem. 2000. V. 275. N. 19. P. 1400914012.
165. Molinari M. et al. Vacuoles induced by Helicobacter pylori toxin contain both late endosomal and lysosomal markers. //J Biol Chem. 1997. V. 272. N. 40. P. 25339-25344.
166. Cover T.L. et al. Effect of urease on HeLa cell vacuolation induced by Helicobacter pylori cytotoxin. // Infect Immun. 1991. V. 59. N. 4. P. 1264-1270.
167. Telford J.L. et al. Gene structure of the Helicobacter pylori cytotoxin and evidence of its key role in gastric disease. // J Exp Med. 1994. V. 179. N. 5. P. 1653-1658.
168. Papini E. et al. Bafilomycin Al inhibits Helicobacter pylori-induced vacuolization of HeLa cells. // Mol Microbiol. 1993. V. 7. N. 2. P. 323-327.
169. Carraro-Lacroix L.R. et al. Physiological implications of the regulation of vacuolar H+-ATPase by chloride ions. // Braz J Med Biol Res. 2009. V. 42. N. 2. P. 155-163.
170. Tombola F. et al. Helicobacter pylori vacuolating toxin forms anion-selective channels in planar lipid bilayers: possible implications for the mechanism of cellular vacuolation. // Biophys J. 1999. V. 76. N. 3. P. 1401-1409.
171. Genisset C. et al. The concerted action of the Helicobacter pylori cytotoxin VacA and of the v-ATPase proton pump induces swelling of isolated endosomes. // Cell Microbiol. 2007. V. 9. N. 6. P. 1481-1490.
172. Li Y. et al. Clustering and redistribution of late endocytic compartments in response to Helicobacter pylori vacuolating toxin. // Mol Biol Cell. 2004. V. 15. N. 4. P. 1946-1959.
173. Suzuki J. et al. Involvement of syntaxin 7 in human gastric epithelial cell vacuolation induced by the Helicobacter pylori-produced cytotoxin VacA. // J Biol Chem. 2003. V. 278. N. 28. P. 2558525590.
174. Mashima H. et al. Involvement of vesicle-associated membrane protein 7 in human gastric epithelial cell vacuolation induced by Helicobacter pylori-produced VacA. // Infect Immun. 2008. V. 76. N. 6. P. 2296-2303.
175. Suzuki J. et al. Dynamin is involved in human epithelial cell vacuolation caused by the Helicobacter pylori-produced cytotoxin VacA. // Journal of Clinical Investigation. 2001. V. 107. N. 3. P. 363-370.
176. de Bernard M. et al. Cell vacuolization induced by Helicobacter pylori VacA cytotoxin does not depend on late endosomal SNAREs. // Cell Microbiol. 2002. V. 4. N. 1. P. 11-18.
177. Kim J.M. et al. Dual effects of Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin on human eosinophil apoptosis in early and late periods of stimulation. // Eur. J. Immunol. 2010. V. 40. N. 6. P. 16511662.
178. Radin J.N., González-Rivera C., Ivie S.E. Helicobacter pylori VacA induces programmed necrosis in gastric epithelial cells. // Infection and immunity. 2011. V. 79. N. 7. P. 2535-2543.
179. Yamasaki E. et al. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin induces activation of the proapop-totic proteins Bax and Bak, leading to cytochrome c release and cell death, independent of vacuolation. // J Biol Chem. 2006. V. 281. N. 16. P. 11250-11259.
180. Foo J.H. et al. Both the p33 and p55 subunits of the Helicobacter pylori VacA toxin are targeted to mammalian mitochondria. // J Mol Biol. 2010. V. 401. N. 5. P. 792-798.
181. Ashktorab H. Bax translocation and mitochondrial fragmentation induced by Helicobacter pylori. // Gut. 2004. V. 53. N. 6. P. 805-813.
182. Jain P., Luo Z.Q., Blanke S.R. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin A (VacA) engages the mitochondrial fission machinery to induce host cell death. // Proc Natl Acad Sci USA. 2011. V. 108. N. 38. P. 16032-16037.
183. Yahiro K. et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP1) mediates autophagy and apoptosis caused by Helicobacter pylori VacA. // J Biol Chem. 2012. V. 287. N. 37. P. 3110431115.
184. Petit L. et al. Clostridium perfringens epsilon toxin induces a rapid change of cell membrane permeability to ions and forms channels in artificial lipid bilayers. // J Biol Chem. 2001. V. 276. N. 19. P. 15736-15740.
185. Zitzer A. et al. Potent membrane-permeabilizing and cytocidal action of Vibrio cholerae cytolysin on human intestinal cells. // Infect Immun. 1997. V. 65. N. 4. P. 1293-1298.
186. Figueroa-Arredondo P. et al. Cell vacuolation caused by Vibrio cholerae hemolysin. // Infect Immun. 2001. V. 69. N. 3. P. 1613-1624.
187. Moschioni M. et al. The Vibrio cholerae haemolysin anion channel is required for cell vacuolation and death. // Cell Microbiol. 2002. V. 4. N. 7. P. 397-409.
188. Gutierrez M.G. et al. Protective role of autophagy against Vibrio cholerae cytolysin, a pore-forming toxin from V. cholerae. // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. V. 104. N. 6. P. 1829-1834.
189. Vidal J.E. et al. Culture supernatants from V. cholerae 01 El Tor strains isolated from different geographic areas induce cell vacuolation and cytotoxicity. // Salud Publica Mex. 2009. V. 51. N. 1. P. 39-47.
190. Regis L. et al. Bacteriological larvicides of dipteran disease vectors. // Trends Parasitol. 2001. V. 17. N. 8. P. 377-380.
191. Darboux I. et al. The receptor of Bacillus sphaericus binary toxin in Culex pipiens (Diptera: Culi-cidae) midgut: molecular cloning and expression. // Insect Biochem Mol Biol. 2001. V. 31. N. 10. P. 981-990.
192. Opota O. et al. Identification and characterization of the receptor for the Bacillus sphaericus binary toxin in the malaria vector mosquito, Anopheles gambiae. // Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Biochemistry and Molecular Biology. 2008. V. 149. N. 3. P. 419-427.
193. Cokmus C., Davidson E.W., Cooper K. Electrophysiological effects of Bacillus sphaericus binary toxin on cultured mosquito cells. // J Invertebr Pathol. 1997. V. 69. N. 3. P. 197-204.
194. Schwartz J.L. et al. Permeabilization of model lipid membranes by Bacillus sphaericus mosquito-cidal binary toxin and its individual components. // J Membr Biol. 2001. V. 184. N. 2. P. 171-183.
195. Pauchet Y. et al. Effects of a mosquitocidal toxin on a mammalian epithelial cell line expressing its target receptor. // Cell Microbiol. 2005. V. 7. N. 9. P. 1335-1344.
196. Gonzalez M.R. et al. Bacterial pore-forming toxins: the (w)hole story? // Cell Mol Life Sci. 2008. V. 65. N. 3. P. 493-507.
197. Kloft N. et al. Pore-forming toxins activate MAPK p38 by causing loss of cellular potassium. // Biochem Biophys Res Commun. 2009. V. 385. N. 4. P. 503-506.
198. Furuya T. et al. Negative regulation of Vps34 by Cdk mediated phosphorylation. // Mol Cell. 2010. V. 38. N. 4. P. 500-511.
199. Briining A. et al. Nelfinavir induces the unfolded protein response in ovarian cancer cells, resulting in ER vacuolization, cell cycle retardation and apoptosis. // Cancer Biol Ther. 2009. V. 8. N. 3. P. 226-232.
200. Molinari M. et al. Selective inhibition of Ii-dependent antigen presentation by Helicobacter pylori toxin VacA.//JExp Med. 1998. V. 187.N. l.P. 135-140.
201. Litwins J., Leibowitz S. Abnormal lymphocytes (virocytes) in virus diseases other than infectious mononucleosis. //Acta Haematol. 1951. V. 5. N. 4. P. 223-231.
202. Barski G., Robineaux R., Endo M. Phase contrast cinematography of cellular lesion produced by poliomyelitis virus in vitro. // Proc Soc Exp Biol Med. 1955. V. 88. N. 1. P. 57-59.
203. Sweet B.H., Hilleman M.R. The Vacuolating Virus, S.V.40. // Experimental Biology and Medicine. 1960. V. 105. N. 2. P. 420-427.
204. Tamm I. Cell injury with viruses. //Am J Pathol. 1975. V. 81. N. 1. P. 163-178.
205. Agol V.I. Cytopathic effects: virus-modulated manifestations of innate immunity?. // Trends Microbiol. 2012. V. 20. N. 12. P. 570-576.
206. Bader A.V., Bader J.P. Transformation of cells by rous sarcoma virus: cytoplasmic vacuolization. Hi Cell Physiol. 1976. V. 87. N. 1. P. 33-46.
207. Bader J.P., Brown N.R. Cytoplasmic vacuoles of Rous virus transformed cells are organelles involved in cation uptake. // J Gen Virol. 1978. V. 38. N. 3. P. 471-481.
208. Miyamura T., Kitahara T. Early cytoplasmic vacuolization of African green monkey kidney cells by SV40. //Arch Virol. 1975. V. 48. N. 2. P. 147-156.
209. Gosert R., Egger D., Bienz K. A cytopathic and a cell culture adapted hepatitis A virus strain differ in cell killing but not in intracellular membrane rearrangements. // Virology. 2000. V. 266. N. 1. P. 157-169.
210. Oren R., Shahar A., Monzain R. Demyelination and cytopathic effects in cultures of mammalian dorsal root ganglia infected with encephalomyocarditis virus. // J Virol. 1975. V. 16. N. 2. P. 356365.
211. Krylova R.I., Dzhikidze E.K. Encephalomyocarditis in Monkeys. // Bull Exp Biol Med. 2005. V. 139. N. 3. P. 355-359.
212. Steffan A. et al. Ultrastructural observations in hepatitis C virus-infected lymphoid cells. // Microbes Infect. 2001. V. 3. N. 3. P. 193-202.
213. Omura T. et al. Core protein of hepatitis C virus induces cardiomyopathy. // Circ Res. 2005. V. 96. N. 2. P. 148-150.
214. Taguwa S. et al. Dysfunction of autophagy participates in vacuole formation and cell death in cells replicating hepatitis C virus. Hi Virol. 2011. V. 85. N. 24. P. 13185-13194.
215. Birk A.V. et al. Cytoplasmic vacuolization responses to cytopathic bovine viral diarrhea virus. // Virus Res. 2008. V. 132. N. 1-2. P. 76-85.
216. Zargar S., Wani T.A., Jain S.K. Morphological changes in vero cells postinfection with dengue virus type-2. // Microsc. Res. Tech. 2010. V. 74. N. 4. P. 314-319.
217. Chu J.J.H., Ng M.L. The mechanism of cell death during West Nile virus infection is dependent on initial infectious dose. Hi Gen Virol. 2003. V. 84. N. 12. P. 3305-3314.
218. Pinto R.M., Bosch A., Bishop D.H. Structures associated with the expression of rabies virus structural genes in insect cells.//Virus Res. 1994. V. 31. N. 1. P. 139-145.
219. Meulemans G. et al. Acute pancreatitis in chickens due, to non-virulent Newcastle disease virus. //Veterinary Record. 1998. V. 143. N. 11. P. 300-303.
220. Ravindra P.V. et al. HN protein of Newcastle disease virus causes apoptosis in chicken embryo fibroblast cells. //Arch Virol. 2008. V. 153. N. 4. P. 749-754.
221. Ravindra P.V. et al. Newcastle disease virus-induced cytopathic effect in infected cells is caused by apoptosis. //Virus Res. 2009. V. 141. N. 1. P. 13-20.
222. Grotmol S. et al. Vacuolating encephalopathy and retinopathy associated with a nodavirus-like agent: a probable cause of mass mortality of cultured larval and juvenile Atlantic halibut Hippo-glossus hippoglossus. // Dis Aquat Org. 1997. V. 29. N. 2. P. 85-97.
223. Lopez-Munoz A. et al. Viral nervous necrosis virus persistently replicates in the central nervous system of asymptomatic gilthead seabream and promotes a transient inflammatory response followed by the infiltration of IgM(+) B lymphocytes. // Dev Comp Immunol. 2012. V. 37. N. 3. P. 429-437.
224. Sarath Babu V. et al. Comparison of betanodavirus replication efficiency in ten Indian fish cell lines.//Arch Virol. 2013. V. 158. N. 6. P. 1367-1375.
225. Binesh C.P. Mortality due to viral nervous necrosis in zebrafish Danio rerio and goldfish Caras-sius auratus. // Dis Aquat Org. 2013. V. 104. N. 3. P. 257-260.
226. Domenech A. et al. In vitro infection of cells of the monocytic/macrophage lineage with bovine leukaemia virus. // J Gen Virol. 2000. V. 81. N. Pt 1. P. 109-118.
227. Foo N.-C. et al. Cellular vacuolization and apoptosis induced by hepatitis B virus large surface protein. // Hepatology. 2002. V. 36. N. 6. P. 1400-1407.
228. Allison A.C., Black P.H. Lysosomal changes in lytic and nonlytic infections with the simian vacuolating virus (SV40). // J Natl Cancer Inst. 1967. V. 39. N. 4. P. 775-787.
229. Huang X. et al. Singapore grouper iridovirus, a large DNA virus, induces nonapoptotic cell death by a cell type dependent fashion and evokes ERK signaling. //Apoptosis. 2011. V. 16. N. 8. P. 831845.
230. Krawczyk E. et al. Koilocytosis: a cooperative interaction between the human papillomavirus E5 and E6 oncoproteins. //Am J Pathol. 2008. V. 173. N. 3. P. 682-688.
231. Peri P. et al. Cathepsins are involved in virus-induced cell death in ICP4 and Us3 deletion mutant herpes simplex virus type 1-infected monocytic cells. // Journal of General Virology. 2011. V. 92. N. 1. P. 173-180.
232. Upton J.W., Kaiser W.J., Mocarski E.S. Virus inhibition of RIP3-dependent necrosis. // Cell Host Microbe. 2010. V. 7. N. 4. P. 302-313.
233. Handke W., Krause E., Brune W. Live or let die: manipulation of cellular suicide programs by murine cytomegalovirus. // Med Microbiol Immunol. 2012. V. 201. N. 4. P. 475-486.
234. Nomura M. et al. Accumulation of cytosolic calcium induces necroptotic cell death in human neuroblastoma. // Cancer Res. 2014. V. 74. N. 4. P. 1056-1066.
235. Berger A.K., Danthi P. Reovirus activates a caspase-independent cell death pathway. // MBio. 2013. V. 4.N. 3. P. e00178-13.
236. Chen J. et al. Death mode of Hep-3B and A549 tumor cells induced by bluetongue virus strain HbC3. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2007. V. 29. N. 7. P. 505-509.
237. Münk C. et al. Amphotropic murine leukemia viruses induce spongiform encephalomyelopathy. // Proc Natl Acad Sei USA. 1997. V. 94. N. 11. P. 5837-5842.
238. Whatley B.R., Li L., Chin L.-S. The ubiquitin-proteasome system in spongiform degenerative disorders. // Virus Res. 2008. V. 1782. N. 12. P. 700-712.
239. Li Y. et al. Retrovirus-induced spongiform neurodegeneration is mediated by unique central nervous system viral targeting and expression of env alone. // J Virol. 2011. V. 85. N. 5. P. 2060-2078.
240. DesGroseillers L., Barrette M., Jolicoeur P. Physical mapping of the paralysis-inducing determinant of a wild mouse ecotropic neurotropic retrovirus. // J Virol. 1984. V. 52. N. 2. P. 356-363.
241. Takase-Yoden S., Watanabe R. Unique sequence and lesional tropism of a new variant of neuro-pathogenic friend murine leukemia virus. // Virology. 1997. V. 233. N. 2. P. 411-422.
242. Takase-Yoden S., Watanabe R. A 0.3-kb fragment containing the R-U5-5' leader sequence is essential for the induction of spongiform neurodegeneration by A8 murine leukemia virus. // Virology. 2005. V. 336. N. l.P. 1-10.
243. Seki Y. et al. Narrowing down the critical region within env gene for determining neuropathogen-icity of murine leukemia virus A8. // Microbiology and Immunology. 2011. V. 55. N. 10. P. 694703.
244. Portis J.L. et al. The Degree of Folding Instability of the Envelope Protein of a Neurovirulent Murine Retrovirus Correlates with the Severity of the Neurological Disease. // J Virol. 2009. V. 83. N. 12. P. 6079-6086.
245. Fujisawa R., Masuda M. Ecotropic murine leukemia virus envelope protein affects interaction of cationic amino acid transporter 1 with clathrin adaptor protein complexes, leading to receptor downregulation. // Virology. 2007. V. 368. N. 2. P. 342-350.
246. Dimcheff D.E. et al. Endoplasmic Reticulum Stress Is a Determinant of Retrovirus-induced Spongiform Neurodegeneration .// J Virol. 2003. V. 77. N. 23. P. 12617-12629.
247. Dimcheff D.E. et al. Endoplasmic reticulum (ER) stress induced by a neurovirulent mouse retrovirus is associated with prolonged BiP binding and retention of a viral protein in the ER. // J Biol Chem. 2004. V. 279. N. 32. P. 33782-33790.
248. Kim H.-T. et al. Activation of endoplasmic reticulum stress signaling pathway is associated with neuronal degeneration in MoMuLV-tsl-induced spongiform encephalomyelopathy. // Lab Invest. 2004. V. 84. N. 7. P. 816-827.
249. Kim H.-T. et al. Up-regulation of astrocyte cyclooxygenase-2, CCAAT/enhancer-binding protein-homology protein, glucose-related protein 78, eukaryotic initiation factor 2 alpha, and c-Jun N-terminal kinase by a neurovirulent murine retrovirus. // J Neurovirol. 2005. V. 11. N. 2. P. 166-179.
250. Qiang W. et al. Activation of Transcription Factor Nrf-2 and Its Downstream Targets in Response to Moloney Murine Leukemia Virus tsl-Induced Thiol Depletion and Oxidative Stress in Astrocytes. // J Virol. 2004. V. 78. N. 21. P. 11926-11938.
251. Qiang W. et al. Astrocytes Survive Chronic Infection and Cytopathic Effects of the tsl Mutant of the Retrovirus Moloney Murine Leukemia Virus by Upregulation of Antioxidant Defenses. // J Virol. 2006. V. 80. N. 7. P. 3273-3284.
252. Jiang Y. et al. Retrovirus-induced oxidative stress with neuroimmunodegeneration is suppressed by antioxidant treatment with a refined monosodium alpha-luminol (Galavit). // J Virol. 2006. V. 80. N. 9. P. 4557-4569.
253. Radja F. et al. Oligodendrocyte-specific expression of human immunodeficiency virus type 1 Nef in transgenic mice leads to vacuolar myelopathy and alters oligodendrocyte phenotype in vitro. // J Virol. 2003. V. 77. N. 21. P. 11745-11753.
254. Goudreau G. et al. Vacuolar myelopathy in transgenic mice expressing human immunodeficiency virus type 1 proteins under the regulation of the myelin basic protein gene promoter. // Nat. Med. 1996. V. 2. N. 6. P. 655-661.
255. El-Serag H.B. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. // Gastroenterology. 2012. V. 142. N. 6. P. 1264-1273.el.
256. Roingeard P. Vacuolization in hepatitis B virus-infected hepatocytes. // Hepatology. 2003. V. 37. N. 5. P. 1223-1224.
257. Patient R. et al. Hepatitis B virus subviral envelope particle morphogenesis and intracellular trafficking. Hi Virol. 2007. V. 81. N. 8. P. 3842-3851.
258. Simon K., Lingappa V.R., Ganem D. Secreted hepatitis B surface antigen polypeptides are derived from a transmembrane precursor.//J Cell Biol. 1988. V. 107. N. 6. Pt 1. P. 2163-2168.
259. Xu Z., Jensen G., Yen T.S. Activation of hepatitis B virus S promoter by the viral large surface protein via induction of stress in the endoplasmic reticulum. // J Virol. 1997. V. 71. N. 10. P. 73877392.
260. Shavinskaya A. et al. The Lipid Droplet Binding Domain of Hepatitis C Virus Core Protein Is a Major Determinant for Efficient Virus Assembly. // J Biol Chem. 2007. V. 282. N. 51. P. 3715837169.
261. Harris C. et al. Hepatitis C virus core protein decreases lipid droplet turnover: a mechanism for core-induced steatosis. Hi Biol Chem. 2011. V. 286. N. 49. P. 42615-42625.
262. Perlemuter G. et al. Hepatitis C virus core protein inhibits microsomal triglyceride transfer protein activity and very low density lipoprotein secretion: a model of viral-related steatosis. // FASEB J. 2002. V. 16. N. 2. P. 185-194.
263. Clément S. et al. Down-regulation of phosphatase and tensin homolog by hepatitis C virus core 3a in hepatocytes triggers the formation of large lipid droplets. // Hepatology. 2011. V. 54. N. 1. P. 3849.
264. Kim K.H. et al. HCV core protein induces hepatic lipid accumulation by activating SREBP1 and PPARgamma. // Biochem Biophys Res Commun. 2007. V. 355. N. 4. P. 883-888.
265. Yu J.W. et al. Hepatitis C virus core protein induces hepatic metabolism disorders through down-regulation of the SIRT1-AMPK signaling pathway. // Int J Infect Dis. 2013. V. 17. N. 7. P. e539-e545.
266. Serafino A. et al. Ultrastructural observations of viral particles within hepatitis C virus-infected human B lymphoblastoid cell line. // Res Virol. 1997. V. 148. N. 2. P. 153-159.
267. Marianneau P. et al. Differing infection patterns of dengue and yellow fever viruses in a human hepatoma cell line.//J Infect Dis. 1998. V. 178. N. 5. P. 1270-1278.
268. Girard Y.A. et al. Ultrastructural study of West Nile virus pathogenesis in Culex pipiens quinque-fasciatus (Diptera: Culicidae). // J Med Entomol. 2005. V. 42. N. 3. P. 429-444.
269. Martini F. et al. Simian virus 40 in humans. // Infect Agents Cancer. 2007. V. 2. N. 1. P. 13.
270. Poulin D.L., DeCaprio J.A. Is There a Role for SV40 in Human Cancer? // J Clin Oncol. 2006. V. 24. N. 26. P. 4356-4365.
271. Thu G.O. et al. Is there an association between SV40 contaminated polio vaccine and lymphopro-liferative disorders? An age-period-cohort analysis on Norwegian data from 1953 to 1997. // Int J Cancer. 2006. V. 118. N. 8. P. 2035-2039.
272. Shah K.V. SV40 and human cancer: a review of recent data. // Int J Cancer. 2007. V. 120. N. 2. P. 215-223.
273. Miyamura T. A scanning electron microscopic study of SV40 infected cells. // Jpn J Med Sci Biol. 1976. V. 29. N. 2. P. 53-65.
274. Murata H., Peden K., Lewis A.M. Identification of a mutation in the SV40 capsid protein VP1 that influences plaque morphology, vacuolization, and receptor usage. // Virology. 2008. V. 370. N. 2. P. 343-351.
275. Magaldi T.G. et al. Mutations in the GM1 binding site of simian virus 40 VP1 alter receptor usage and cell tropism. // J Virol. 2012. V. 86. N. 13. P. 7028-7042.
276. Li P.P. et al. Importance of Vpl calcium-binding residues in assembly, cell entry, and nuclear entry of simian virus 40. Hi Virol. 2003. V. 77. N. 13. P. 7527-7538.
277. Moscicki A.-B. et al. Updating the Natural History of Human Papillomavirus and Anogenital Cancers. // Vaccine. 2012. V. 30. P. F24-F33.
278. Gillison M.L. Human papillomavirus-related diseases: oropharynx cancers and potential implications for adolescent HPV vaccination. // J Adolesc Health. 2008. V. 43. N. 4 Suppl. P. S52-60.
279. Krawczyk E. et al. Karyopherin beta3: a new cellular target for the HPV-16 E5 oncoprotein. // Biochem Biophys Res Commun. 2008. V. 371. N. 4. P. 684-688.
280. Krawczyk E. et al. The human papillomavirus type 16 E5 oncoprotein translocates calpactin I to the perinuclear region.//J Virol. 2011. V. 85. N. 21. P. 10968-10975.
281. Gerke V., Creutz C.E., Moss S.E. Annexins: linking Ca2+ signalling to membrane dynamics. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2005. V. 6. N. 6. P. 449^161.
282. Harel A., Forbes D.J. Importin beta: conducting a much larger cellular symphony. // Mol. Cell. 2004. V. 16. N. 3. P. 319-330.
283. Vonderheit A., Helenius A. Rab7 associates with early endosomes to mediate sorting and transport of Semliki forest virus to late endosomes. // PLoS Biol. 2005. V. 3. N. 7. P. e233.
284. Choudhury A. et al. Rab proteins mediate Golgi transport of caveola-internalized glycosphin-golipids and correct lipid trafficking in Niemann-Pick C cells. // J Clin Invest. 2002. V. 109. N. 12. P. 1541-1550.
285. Sharma D.K. et al. Glycosphingolipids internalized via caveolar-related endocytosis rapidly merge with the clathrin pathway in early endosomes and form microdomains for recycling. // J Biol Chem. 2003. V. 278. N. 9. P. 7564-7572.
286. Kimura S., Noda T., Yoshimori T. Dissection of the autophagosome maturation process by a novel reporter protein, tandem fluorescent-tagged LC3. //Autophagy. 2007. V. 3. N. 5. P. 452-460.
287. Hoppe A.D., Swanson J.A. Cdc42, Racl, and Rac2 display distinct patterns of activation during phagocytosis. // Mol Biol Cell. 2004. V. 15. N. 8. P. 3509-3519.
288. Klee M., Pimentel-Muifios F.X. Bcl-X(L) specifically activates Bak to induce swelling and restructuring of the endoplasmic reticulum. // J Cell Biol. 2005. V. 168. N. 5. P. 723-734.
289. Sverdlov S.D. et al. Cloning and expression of hepatitis A virus genome in E. coli cells. // Mol Gen Microbiol Virol. 1987. V. 6. P. 129-133.
290. Chomczynski P., Mackey K. Modification of the TRI reagent procedure for isolation of RNA from polysaccharide- and proteoglycan-rich sources. // BioTechniques. 1995. V. 19. N. 6. P. 942945.
291. Zhu Y.Y. et al. Reverse transcriptase template switching: a SMART approach for full-length cDNA library construction. // BioTechniques. 2001. V. 30. N. 4. P. 892-897.
292. Pavlidis P., Noble W.S. Matrix2png: a utility for visualizing matrix data. // Bioinformatics. 2003. V. 19. N. 2. P. 295-296.
293. Podgorski I., Sloane B.F. Cathepsin B and its role(s) in cancer progression. // Biochem Soc Symp. 2003. N. 70. P. 263-276.
294. Leto G. et al. Cathepsin D expression levels in nongynecological solid tumors: clinical and therapeutic implications.. //Clin Exp Metastasis. 2004. V. 21. N. 2. P. 91-106.
295. Liaudet-Coopman E. et al. Cathepsin D: newly discovered functions of a long-standing aspartic protease in cancer and apoptosis. // Cancer Lett. 2006. V. 237. N. 2. P. 167-179.
296. Capony F. et al. Increased secretion, altered processing, and glycosylation of pro-cathepsin D in human mammary cancer cell. // Cancer Res. 1989. V. 49. N. 14. P. 3904-3909.
297. Sloane B.F. et al. Membrane association of cathepsin B can be induced by transfection of human breast epithelial cells with c-Ha-ras oncogene. // J Cell Sci. 1994. V. 107. Pt 2. P. 373-384.
298. Hazen L.G. et al. Comparative localization of cathepsin B protein and activity in colorectal cancer. // J Histochem Cytochem. 2000. V. 48. N. 10. P. 1421-1430.
299. Turk V., Kos J., Turk B. Cysteine cathepsins (proteases) - on the main stage of cancer?. // Cancer Cell. 2004. V. 5. N. 5. P. 409^10.
300. Keppler D. et al. Tumor progression and angiogenesis: cathepsin B & Co. // Biochem Cell Biol. 1996. V. 74. N. 6. P. 799-810.
301. Roshy S., Sloane B.F., Moin K. Pericellular cathepsin B and malignant progression. // Cancer Metastasis Rev. 2003. V. 22. N. 2-3. P. 271-286.
302. Sevenich L. et al. Synergistic antitumor effects of combined cathepsin B and cathepsin Z deficiencies on breast cancer progression and metastasis in mice. // Proc Natl Acad Sci USA. 2010. V. 107. N. 6. P. 2497-2502.
303. Briozzo P. et al. MCF7 mammary cancer cells respond to bFGF and internalize it following its release from extracellular matrix: a permissive role of cathepsin D. // Exp Cell Res. 1991. V. 194. N. 2. P. 252-259.
304. Fusek M., Vetvicka V. Mitogenic function of human procathepsin D: the role of the propeptide. // Biochem J. 1994. V. 303. Pt 3. P. 775-780.
305. Glondu M. et al. A mutated cathepsin-D devoid of its catalytic activity stimulates the growth of cancer cells. // Oncogene. 2001. V. 20. N. 47. P. 6920-6929.
306. Ohri S.S. et al. The propeptide of cathepsin D increases proliferation, invasion and metastasis of breast cancer cells. // Int J Oncol. 2008. V. 32. N. 2. P. 491-498.
307. Masson O. et al. Pathophysiological functions of cathepsin D: Targeting its catalytic activity versus its protein binding activity?. // Biochimie. 2010. V. 92. N. 11. P. 1635-1643.
308. Murnane M.J. et al. Stage-specific increases in cathepsin B messenger RNA content in human colorectal carcinoma.//Cancer Res. 1991. V. 51. N. 4. P. 1137-1142.
309. Nazeer T. et al. Correlation of tumor cytosol cathepsin D with differentiation and invasiveness of endometrial adenocarcinoma. //Am J Clin Pathol. 1992. V. 97. N. 6. P. 764-769.
310. Schwartz M.K. Tissue cathepsins as tumor markers. // Clin Chim Acta. 1995. V. 237. N. 1-2. P. 67-78.
311. Cherry J.P. et al. Analysis of cathepsin D forms and their clinical implications in human prostate cancer. Hi Urol. 1998. V. 160. N. 6 Pt 1. P. 2223-2228.
312. Foekens J.A. et al. Cathepsin-D in primary breast cancer: prognostic evaluation involving 2810 patients. // Br J Cancer. 1999. V. 79. N. 2. P. 300-307.
313. Konduri S. et al. Elevated levels of cathepsin B in human glioblastoma cell lines. // Int J Oncol. 2001. V. 19. N. 3. P. 519-524.
314. Levicar N. et al. Lysosomal enzymes, cathepsins in brain tumour invasion. // J Neurooncol. 2002. V. 58. N. LP. 21-32.
315. Bossard N. et al. Keeping data continuous when analyzing the prognostic impact of a tumor marker: an example with cathepsin D in breast cancer. // Breast Cancer Res Treat. 2003. V. 82. N. 1. P. 47-59.
316. Niedergethmann M. et al. Prognostic impact of cysteine proteases cathepsin B and cathepsin L in pancreatic adenocarcinoma. // Pancreas. 2004. V. 29. N. 3. P. 204-211.
317. Troy A.M. et al. Expression of Cathepsin B and L antigen and activity is associated with early colorectal cancer progression. // Eur J Cancer. 2004. V. 40. N. 10. P. 1610-1616.
318. Nomura T., Katunuma N. Involvement of cathepsins in the invasion, metastasis and proliferation of cancer cells. // J Med Invest. 2005. V. 52. N. 1-2. P. 1-9.
319. Czyzewska J. et al. The expression of matrix metalloproteinase 9 and cathepsin B in gastric carcinoma is associated with lymph node metastasis, but not with postoperative survival. // Folia Histo-chemica et Cytobiologica. 2008. V. 46. N. 1. P. 57-64.
320. Devetzi M. et al. Cathepsin B protein levels in endometrial cancer: Potential value as a tumour biomarker. // Gynecol Oncol. 2009. V. 112. N. 3. P. 531-536.
321. Lah T.T. et al. Cathepsin B, a prognostic indicator in lymph node-negative breast carcinoma patients: comparison with cathepsin D, cathepsin L, and other clinical indicators. // Clin Cancer Res. 2000. V. 6. N. 2. P. 578-584.
322. Wozniak A. et al. Activity of some lysosomal enzymes in serum and in tumors of patients with squamous cell lung carcinoma. //Neoplasma. 2002. V. 49. N. 1. P. 10-15.
323. Sukoh N. et al. Immunohistochemical distributions of cathepsin B and basement membrane antigens in human lung adenocarcinoma: association with invasion and metastasis. // Virchows Arch. 1994. V. 424. N. 1. P. 33-38.
324. Werle B. et al. Cathepsin B in tumors, normal tissue and isolated cells from the human lung. // Anticancer Res. 1994. V. 14. N. 3A. P. 1169-1176.
325. Werle B. et al. Assessment of cathepsin L activity by use of the inhibitor CA-074 compared to cathepsin B activity in human lung tumor tissue. // Biol Chem Hoppe-Seyler. 1995. V. 376. N. 3. P. 157-164.
326. Werle B. et al. Cathepsin B in infiltrated lymph nodes is of prognostic significance for patients with nonsmall cell lung carcinoma. // Cancer. 2000. V. 89. N. 11. P. 2282-2291.
327. Ledakis P. et al. Cathepsins D, B, and L in malignant human lung tissue. // Clin Cancer Res. 1996. V. 2.N. 3.P. 561-568.
328. Sloman A., D'Amico F., Yousem S.A. Immunohistochemical markers of prolonged survival in small cell carcinoma of the lung. An immunohistochemical study. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1996. V. 120. N. 5. P. 465-472.
329. Werle B. et al. Immunochemical analysis of cathepsin B in lung tumours: an independent prognostic factor for squamous cell carcinoma patients. // Br J Cancer. 1999. V. 81. N. 3. P. 510-519.
330. Fujise N. et al. Prognostic impact of cathepsin B and matrix metalloproteinase-9 in pulmonary adenocarcinomas by immunohistochemical study. // Lung Cancer. 2000. V. 27. N. l.P. 19-26.
331. Cordes C. et al. Simultaneous expression of Cathepsins B and K in pulmonary adenocarcinomas and squamous cell carcinomas predicts poor recurrence-free and overall survival. // Lung Cancer. 2009. V. 64. N. 1. P. 79-85.
332. Mori M. et al. Laminin and cathepsin B as prognostic factors in stage I non-small cell lung cancer: are they useful?. // Mod Pathol. 1997. V. 10. N. 6. P. 572-577.
333. Chyczewski L. et al. Activity and tissue localization of cathepsin D in non small cell lung cancer. // Rocz Akad Med Bialymst. 1997. V. 42. Suppl l.P. 217-229.
334. Wang Z., Zhao X. Expression and prognostic relation of cathepsin D in non-small cell lung cancer tissues and lymph nodes. // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 1998. V. 21. N. 3. P. 164-166.
335. Ruibal A. et al. Cytosolic cathepsin D levels in squamous carcinomas of the lung. // Medicina clinica. 2003. V. 120. N. 3. P. 81-84.
336. Yan S., Sloane B.F. Molecular regulation of human cathepsin B: implication in pathologies. // Biol Chem. 2003. V. 384. N. 6. P. 845-854.
337. Almeida P.C. Cathepsin B Activity Regulation. Heparin-like glycosaminoglycans protect human cathepsin B from alkaline pH-induced inactivation. // J Biol Chem. 2001. V. 276. N. 2. P. 944-951.
338. Domagala W. et al. Cathepsin D in invasive ductal NOS breast carcinoma as defined by immuno-histochemistry. No correlation with survival at 5 years. //Am J Pathol. 1992. V. 141. N. 5. P. 10031012.
339. Joensuu H., Toikkanen S., Isola J. Stromal cell cathepsin D expression and long-term survival in breast cancer. // Br J Cancer. 1995. V. 71. N. 1. P. 155-159.
340. Seidah N.G. What lies ahead for the proprotein convertases? //Ann N Y Acad Sci. 2011. V. 1220. N. 1. P. 149-161.
341. Creemers J.W., Khatib A.M. Knock-out mouse models of proprotein convertases: unique functions or redundancy?. // Front. Biosci. 2008. V. 13. P. 4960^971.
342. Bassi D.E. et al. Proprotein convertases: "master switches" in the regulation of tumor growth and progression. // Mol. Carcinog. 2005. V. 44. N. 3. P. 151-161.
343. Chretien M. et al. Proprotein convertases as therapeutic targets. // Expert Opin. Ther. Targets. 2008. V. 12. N. 10. P. 1289-1300.
344. Schalken J.A. et al. fur gene expression as a discriminating marker for small cell and nonsmall cell lung carcinomas. // J Clin Invest. 1987. V. 80. N. 6. P. 1545-1549.
345. Creemers J.W., Roebroek A.J., Van de Ven W.J. Expression in human lung tumor cells of the proprotein processing enzyme PC1/PC3. Cloning and primary sequence of a 5 kb cDNA. // FEBS Lett. 1992. V. 300. N. 1. P. 82-88.
346. Scopsi L. et al. Proprotein convertases (PC1/PC3 and PC2) in normal and neoplastic human tissues: their use as markers of neuroendocrine differentiation. // J Clin Endocrinol Metab. 1995. V. 80. N. l.P. 294-301.
347. Mbikay M. et al. Comparative analysis of expression of the proprotein convertases furin, PACE4, PCI and PC2 in human lung tumours.//Br J Cancer. 1997. V. 75. N. 10. P. 1509-1514.
348. Hubbard F.C. et al. Expression of PACE4 in chemically induced carcinomas is associated with spindle cell tumor conversion and increased invasive ability. // Cancer Res. 1997. V. 57. N. 23. P. 5226-5231.
349. Cheng M. et al. Pro-protein convertase gene expression in human breast cancer. // Int J Cancer. 1997. V. 71. N. 6. P. 966-971.
350. Rounseville M.P., Davis T.P. Prohormone convertase and autocrine growth factor mRNAs are co-expressed in small cell lung carcinoma. // J Mol Endocrinol. 2000. V. 25. N. l.P. 121-128.
351. Bassi D.E. et al. Elevated furin expression in aggressive human head and neck tumors and tumor cell lines. // Mol. Carcinog. 2001. V. 31. N. 4. P. 224-232.
352. Bhattacharjee A. et al. Classification of human lung carcinomas by mRNA expression profiling reveals distinct adenocarcinoma subclasses. // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. V. 98. N. 24. P. 13790-13795.
353. Matei D. et al. Gene expression in epithelial ovarian carcinoma. // Oncogene. 2002. V. 21. N. 41. P. 6289-6298.
354. Fu Y. et al. Epigenetic regulation of proprotein convertase PACE4 gene expression in human ovarian cancer cells. // Mol Cancer Res. 2003. V. 1. N. 8. P. 569-576.
355. Lopez de Cicco R. et al. Simultaneous expression of furin and vascular endothelial growth factor in human oral tongue squamous cell carcinoma progression. // Clin Cancer Res. 2004. V. 10. N. 13. P. 4480-4488.
356. Tzimas G.N. et al. Abnormal expression and processing of the proprotein convertases PCI and PC2 in human colorectal liver metastases. // BMC Cancer. 2005. V. 5. N. 1. P. 149.
357. Page R.E. et al. Increased expression of the pro-protein convertase furin predicts decreased survival in ovarian cancer. // Cell Oncol. 2007. V. 29. N. 4. P. 289-299.
358. Shibru D. et al. Does the 3-gene diagnostic assay accurately distinguish benign from malignant thyroid neoplasms?. // Cancer. 2008. V. 113. N. 5. P. 930-935.
359. Estilo C.L. et al. Oral tongue cancer gene expression profiling: Identification of novel potential prognosticators by oligonucleotide microarray analysis. // BMC Cancer. 2009. V. 9. P. 11.
360. D'Anjou F. et al. Molecular validation of PACE4 as a target in prostate cancer. // Transl Oncol. 2011. V. 4. N. 3. P. 157-172.
361. WHO Fact Sheet N 297. // 2009.
362. Beer D.G. et al. Gene-expression profiles predict survival of patients with lung adenocarcinoma. //Nat. Med. 2002. V. 8. N. 8. P. 816-824.
363. Raponi M. et al. Gene expression signatures for predicting prognosis of squamous cell and adenocarcinomas of the lung. // Cancer Res. 2006. V. 66. N. 15. P. 7466-7472.
364. Kuner R. et al. Global gene expression analysis reveals specific patterns of cell junctions in non-small cell lung cancer subtypes. // Lung Cancer. 2009. V. 63. N. 1. P. 32-38.
365. Valk K. et al. Gene expression profiles of non-small cell lung cancer: survival prediction and new biomarkers. // Oncology. 2010. V. 79. N. 3-4. P. 283-292.
366. Sato H. et al. Activation of a recombinant membrane type 1-matrix metalloproteinase (MT1-MMP) by furin and its interaction with tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP)-2. // FEBS Lett. 1996. V. 393. N. l.P. 101-104.
367. Remacle A.G. et al. Furin regulates the intracellular activation and the uptake rate of cell surface-associated MT1-MMP. // Oncogene. 2006. V. 25. N. 41. P. 5648-5655.
368. Koo B.H. et al. Membrane type-1 matrix metalloprotease-independent activation of pro-matrix metalloprotease-2 by proprotein convertases. // FEBS J. 2009. V. 276. N. 21. P. 6271-6284.
369. Seidah N.G. et al. Testicular expression of PC4 in the rat: molecular diversity of a novel germ cell-specific Kex2/subtilisin-like proprotein convertase. // Mol Endocrinol. 1992. V. 6. N. 10. P. 1559-1570.
370. Torii S. et al. Localization of Kex2-like processing endoproteases, furin and PC4, within mouse testis by in situ hybridization.//FEBS Lett. 1993. V. 316. N. l.P. 12-16.
371. Tadros H., Chretien M., Mbikay M. The testicular germ-cell protease PC4 is also expressed in macrophage-like cells of the ovary. //J Reprod Immunol. 2001. V. 49. N. 2. P. 133-152.
372. Seidah N.G. et al. cDNA sequence of two distinct pituitary proteins homologous to Kex2 and furin gene products: tissue-specific mRNAs encoding candidates for pro-hormone processing proteinases. // DNA Cell Biol. 1990. V. 9. N. 6. P. 415-424.
373. Gruber M.P. et al. Human lung project: evaluating variance of gene expression in the human lung. //Am J Respir Cell Mol Biol. 2006. V. 35. N. 1. P. 65-71.
374. Kessenbrock K., Plaks V., Werb Z. Matrix Metalloproteinases: Regulators of the Tumor Microen-vironment.//Cell. 2010. V. 141. N. l.P. 52-67.
375. Gialeli C., Theocharis A.D., Karamanos N.K. Roles of matrix metalloproteinases in cancer progression and their pharmacological targeting. // FEBS J. 2010. V. 278. N. 1. P. 16-27.
376. Nakagawa H., Yagihashi S. Expression of type IV collagen and its degrading enzymes in squamous cell carcinoma of lung. // Jpn J Cancer Res. 1994. V. 85. N. 9. P. 934-938.
377. Nawrocki B. et al. Expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human bronchopulmonary carcinomas: quantificative and morphological analyses. // Int J Cancer. 1997. V. 72. N. 4. P. 556-564.
378. Thomas P. et al. Differential expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors in non-small cell lung cancer.//J Pathol. 2000. V. 190. N. 2. P. 150-156.
379. Cox G. et al. A biological staging model for operable non-small cell lung cancer. // Thorax. 2001. V. 56. N. 7. P. 561-566.
380. Yamamura T. et al. Expression of membrane-type-1-matrix metalloproteinase and metalloproteinase-2 in nonsmall cell lung carcinomas. // Lung Cancer. 2002. V. 35. N. 3. P. 249255.
381. Ishikawa S. et al. Matrix metalloproteinase-2 status in stromal fibroblasts, not in tumor cells, is a significant prognostic factor in non-small-cell lung cancer. // Clin Cancer Res. 2004. V. 10. N. 19. P. 6579-6585.
382. Hoikkala S. et al. Tissue MMP-2 and MMP-9 are better prognostic factors than serum MMP-2/ TIMP-2—complex or TIMP-1 in stage I-III lung carcinoma. // Cancer Lett. 2006. V. 236. N. 1. P. 125-132.
383. Atkinson J.M. et al. Membrane type matrix metalloproteinases (MMPs) show differential expression in non-small cell lung cancer (NSCLC) compared to normal lung: correlation of MMP-14 mRNA expression and proteolytic activity. // Eur J Cancer. 2007. V. 43. N. 11. P. 1764-1771.
384. Leinonen T. et al. Increased expression of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) predicts tumour recurrence and unfavourable outcome in non-small cell lung cancer. // Histol Histopathol. 2008. V. 23. N. 6. P. 693-700.
385. Eren B. et al. MMP-2, TIMP-2 and CD44v6 expression in non-small-cell lung carcinomas. // Ann Acad Med Singapore. 2008. V. 37. N. 1. P. 32-39.
386. Seidah N.G. et al. The activation and physiological functions of the proprotein convertases. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2008. V. 40. N. 6-7. P. 1111-1125.
387. Linnoila R.I. et al. Neuroendocrine differentiation in endocrine and nonendocrine lung carcinomas. //Am J Clin Pathol. 1988. V. 90. N. 6. P. 641-652.
388. Berendsen H.H. et al. Clinical characterization of non-small-cell lung cancer tumors showing neuroendocrine differentiation features. // J Clin Oncol. 1989. V. 7. N. 11. P. 1614-1620.
389. Skov B.G. et al. Prognostic impact of histologic demonstration of chromogranin A and neuron specific enolase in pulmonary adenocarcinoma. //Ann Oncol. 1991. V. 2. N. 5. P. 355-360.
390. Carles J. et al. Neuroendocrine differentiation as a prognostic factor in non-small cell lung cancer. // Lung Cancer. 1993. V. 10. N. 3-4. P. 209-219.
391. Linnoila R.I., Piantadosi S., Ruckdeschel J.C. Impact of neuroendocrine differentiation in non-small cell lung cancer. The LCSG experience. // Chest. 1994. V. 106. N. 6. P. 367S-371S.
392. Pujol J.L. et al. Cyfra 21-1, neuron specific enolase and prognosis of non-small cell lung cancer: prospective study in 621 patients. // Lung Cancer. 2001. V. 31. N. 2-3. P. 221-231.
393. Hiroshima K. et al. Prognostic significance of neuroendocrine differentiation in adenocarcinoma of the lung. //Ann Thorac Surg. 2002. V. 73. N. 6. P. 1732-1735.
394. Pelosi G. et al. Prognostic implications of neuroendocrine differentiation and hormone production in patients with Stage I nonsmall cell lung carcinoma. // Cancer. 2003. V. 97. N. 10. P. 2487-2497.
395. Howe M.C. et al. Neuroendocrine differentiation in non-small cell lung cancer and its relation to prognosis and therapy. // Histopathology. 2005. V. 46. N. 2. P. 195-201.
396. lonescu D.N. et al. Nonsmall cell lung carcinoma with neuroendocrine differentiation—an entity of no clinical or prognostic significance. //Am J Surg Pathol. 2007. V. 31. N. 1. P. 26-32.
397. Segawa Y. et al. Immunohistochemical detection of neuroendocrine differentiation in non-small-cell lung cancer and its clinical implications. // J Cancer Res Clin Oncol. 2009. V. 135. N. 8. P. 1055-1059.
398. Sterlacci W. et al. Clinical relevance of neuroendocrine differentiation in non-small cell lung cancer assessed by immunohistochemistry: a retrospective study on 405 surgically resected cases. // Virchows Arch. 2009. V. 455. N. 2. P. 125-132.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.