Прогнозирование и оценка результатов трансплантаций печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Сушков Александр Игоревич

• Сушков Александр Игоревич
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Сушков Александр Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Связь работы с научными программами, планами, темами

Внедрение результатов исследования в практику

Личный вклад автора

Публикации по теме диссертации

Объем и структура диссертации

Благодарности

ГЛАВА 1. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ: АКТУАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ИНСТРУМЕНТЫ

1.1 Клиническая трансплантация печени: современное состояние, актуальные тенденции и проблемы развития технологии в Российской Федерации

1.2 Результаты трансплантации печени в России: систематический обзор научных публикаций

1.3 Предпосылки создания, принципы разработки и функционирования научных трансплантационных регистров: анализ опыта БЯТЯ и ЕЬТЯ

1.5 Современные представления о частоте, структуре и факторах риска нарушений начальной функций пересаженной печени

1.6 Перспективные технологии прогнозирования и оценки жизнеспособности донорской печени перед трансплантацией, диагностики функциональных нарушений в раннем посттрансплантационном периоде

1.6.1 Принцип метода внутритканевого микродиализа и его техническая реализация

1.6.2. Значение изменений концентраций глюкозы и ее метаболитов в ткани трансплантата

1.6.3. Результаты экспериментальных и клинических исследований применения микродиализа при трансплантации печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования, этапы работы и их содержание

2.2 Клинические наблюдения, исследуемые группы и методы проведения исследования

2.2.1 I этап исследования: разработка локального научного регистра и оценка эффективности программы трансплантации печени

2.2.2 II этап исследования: прогнозирование ранних неблагоприятных исходов пересадки печени от посмертного донора

2.2.3 III этап исследования: изучение параметров внутритканевого метаболизма глюкозы в донорской печени

2.3 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ЛОКАЛЬНЫЙ НАУЧНЫЙ РЕГИСТР ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ: ХАРАКТЕРИСТИКА, ФУНКЦИОНАЛ, РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В РЕАЛЬНОЙ НАУЧНО-КЛИНИЧЕСКОЙ РАБОТЕ ЦЕНТРА ТРАСНПЛАНТАЦИИ

3.1 Архитектура, техническая реализация и принципы функционирования75

3.1.1 Базовые модули и регистрируемые параметры

3.1.1.7 Ранний посттрансплатационный период и начальная функция трансплантатов

3.1.1.8 Тканевая несовместимость и начальная иммуноспурессивная терапия

3.1.9 Наблюдение в отдаленном посттрансплантационном периоде

3.1.10 Исходы трансплантаций и выживаемость

3.1.2 Техническая реализация регистра

3.1.3 Принципы функционирования регистра

3.2 Результаты использования локального научного регистра в реальной научно-клинической работе центра трансплантации

3.3 Опыт 500 трансплантаций печени в ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России: отчет по данным локального научного регистра89

3.3.1 Лист ожидания

3.3.2 Трансплантации печени и их исходы

ГЛАВА 4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАННИХ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ ОТ ПОСМЕРТНЫХ ДОНОРОВ

4.1 Применимость и прогностическая значимость индексов DRI, SOFT, D-MELD, BAR, MEAF, L-GrAFT, EASE, ABC и критериев EAD

4.1.1 Предоперационные модели: DRI, SOFT, D-MELD, BAR

4.1.2 Послеоперационные модели: MEAF, L-GrAFT, EASE, ABC

4.1.3 Критерии ранней дисфункции трансплантата (EAD) Olthoff и соавт

4.1.4 Сравнительный анализ применимости и прогностической ценности предоперационных, послеоперационных моделей и критериев EAD

4.2 Факторы риска и собственная прогностическая модель раннего неблагоприятного исхода трансплантации печени

4.2.1 Сравнительный анализ пред-, интра- и послеоперационных характеристик в зависимости от раннего исхода трансплантации

4.2.2 Факторы риска раннего неблагоприятного исхода пересадки печени и их значимость на разных этапах перитрансплантационного процесса

4.3 Валидация собственной прогностической модели

ГЛАВА 5. МОНИТОРИНГ СОСТОЯНИЯ ВНУТРИТКАНЕВОГО МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ В ДОНОРСКОЙ ПЕЧЕНИ - ИНСТРУМЕНТ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И НЕМЕДЛЕННОЙ ДИАГНОСТИКИ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТАТА

5.1 Протокол исследования и распределение наблюдений на группы

5.2 Общая характеристика клинических наблюдений

5.3 Характеристики доноров, реципиентов, особенности операций и их исходы в исследуемых группах

5.4 Внутритканевой метаболизм глюкозы в трансплантате в течение первой недели после пересадки печени (32 наблюдения: группы A и B)

5.5 Внутритканевой метаболизм глюкозы в печени посмертного донора в

течение статической холодовой консервации (18 наблюдений: группы С и Б)

5.6 Оценка безопасности клинического применения внутритканевого микродиализа

5.7 Отдельные клинические наблюдения

5.7.1 Тромбоз печеночной артерии на фоне ранней дисфункции трансплантата

5.7.2 Первично-нефункционирующий трансплантат

5.7.3 Внутритканевой метаболизм глюкозы при экстремальных сроках СХК

5.7.4 Онлайн мониторинг внутритканевых концентраций глюкозы и лактата в течение консервации и трансплантации печени посмертного донора

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование и оценка результатов трансплантаций печени»

Актуальность темы исследования

За шестьдесят лет, прошедших с момента первых операций по пересадке

печени человеку [145], эта медицинская технология прошла путь от практически бесперспективных хирургических вмешательств у безнадежных пациентов до стандарта лечения терминальных заболеваний печени, не имеющего сравнимых по эффективности терапевтических альтернатив. В отечественной практике первые ортотопические трансплантации печени от посмертного донора были проведены в 1990 году [46; 53], однако в течение следующего десятилетия выполнялись крайне редко. С начала 2000-х годов и до настоящего времени наблюдается устойчивый рост количества ежегодно выполняемых операций и центров, где проводятся такие вмешательства. К началу 2023 года совокупный отечественный опыт трансплантации печени превысил шесть тысяч операций. Несмотря на очевидный положительный тренд, доступность трансплантации печени для населения Российской Федерации даже с учетом активного использования ресурса прижизненного донорства (24,0% в 2022 г [21] и 31,4% за десятилетие с 2013 по 2022 гг [12; 13; 15-17; 24; 18-21]) существенно ниже, чем во многих странах Европы, Азии, Северной Америки и составляет около 4 операций в год на 1 млн населения [151].

Помимо низкой доступности, которая обусловлена известными объективными и субъективными факторами преимущественно организационного характера, важной проблемой является отсутствие достоверных данных об эффективности трансплантации печени в реальной отечественной клинической практике. В связи с этим все большее значение приобретают задачи объективной оценки непосредственных и отдаленных результатов трансплантаций, а также идентификации факторов, негативно влияющих на исходы операций.

В современных реалиях постановка задач, планирование и обеспечение научных исследований должны базироваться на объективных сведениях о достигнутых результатах и выявленных проблемах. В связи с относительно небольшим количеством выполняемых трансплантаций, оптимальной стратегией

является консолидация максимально возможного массива данных об их особенностях и исходах. Следует констатировать, что опыт проведения многоцентровых или регистровых научных исследований в области трансплантации органов в Российской Федерации практически отсутствует. Очевидно, что для инициации подобных работ требуется не только преодоление имеющегося у части профессионального сообщества скептицизма, но и разработка эффективных и доступных инструментов сбора, регулярной актуализации, обработки и анализа данных.

Помимо формирования методологического аппарата для проведения масштабных исследований в области трансплантации печени, принципиально важным является его апробация в реальных условиях научно-исследовательской и клинической работы на достаточном по объему материале. Создаваемая система должна обладать достаточной пластичностью и без глубокой переработки использоваться для решения вновь возникающих задач и проверки новых научных гипотез.

Ишемическое и реперфузионное повреждение (ИРП) различной тяжести сопровождает каждую трансплантацию органа, является универсальным и в то же время специфическим фактором, влияющим на начальную функцию трансплантатов и исходы операций. Это определяет важность изучения особенностей патофизиологии и клинических эффектов ИРП, а также поиска новых прогностических моделей и диагностических методов.

Решение обозначенных задач актуально и имеет не только высокую научную, клиническую, но и социальную значимость, так как будет способствовать повышению качества будущих научных исследований, доступности и улучшению результатов трансплантации печени.

Степень разработанности темы исследования

Работы, посвященные поиску факторов, определяющих начальную

функцию трансплантатов и результаты операций, были начаты одновременно с первыми клиническими пересадками печени. Несмотря на достаточное время и значительные достижения, эта проблема остается одной из наиболее актуальных в области трансплантации печени. Продолжается не только поиск новых параметров и взаимосвязей между ними, но и пересматривается значимость ранее установленных, разрабатываются и обновляются математические модели, прогнозирующие неблагоприятные исходы трансплантаций.

Для повышения статистической мощности анализа, точности прогностических моделей и достоверности выводов рассматривается как можно большее количество наблюдений с известными характеристиками и исходами. Наиболее эффективно такой подход может быть реализован при проведении масштабных многоцентровых или регистровых исследований. За рубежом научные трансплантационные регистры были организованы более 30 лет назад, продолжают функционировать и к настоящему времени аккумулировали десятки и сотни тысяч наблюдений. В Российской Федерации такие работы на должном методологическом уровне до настоящего времени начаты не были.

Использование традиционных, во многом субъективных, критериев пригодности печени посмертных доноров для трансплантации несет в себе не только риски неблагоприятных исходов операций, но и сопряжено с высокой частотой отказов от пересадки жизнеспособных и функционально полноценных органов, что определяет потребность в поиске новых, объективных диагностических и прогностических инструментов.

С учетом вышеизложенного определены цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

улучшение результатов трансплантаций путем разработки комплексного подхода для прогнозирования исходов, критических осложнений и диагностики начальной функции пересаженной печени.

Задачи исследования

1. Разработать методологические основы и создать локальный научный регистр трансплантации печени, внедрить его в реальную научно-клиническую практику и оценить эффективность для проведения ретроспективных и проспективных исследований.

2. В рамках одноцентрового регистрового исследования, на основании объективных данных об особенностях и исходах операций определить эффективность технологии трансплантации печени, выделить ключевые проблемы, препятствующие дальнейшему улучшению результатов.

3. Провести анализ частоты и структуры причин неблагоприятных исходов трансплантаций печени, исследовать риски их наступления в зависимости от характера начальной функции пересаженного органа.

4. Оценить применимость и точность существующих моделей, прогнозирующих утрату функции трансплантата и/или летальный исход реципиента на ранних сроках после пересадки печени от посмертного донора.

5. Идентифицировать ранние (до 24 часов после операции) клинико-лабораторные факторы риска наступления неблагоприятного исхода в течение первого месяца после трансплантации печени от посмертного донора, на их основе разработать и валидировать собственную прогностическую модель.

6. Оценить клиническую потребность в дополнительных диагностических методах контроля состояния донорской печени в перитрансплантационном периоде - обосновать перспективность и целесообразность мониторинга параметров внутритканевого метаболизма глюкозы в донорской печени.

7. Адаптировать и технологически модернизировать метод внутритканевого микродиализа для определения особенностей внутритканевого метаболизма глюкозы в донорской печени в течение статической холодовой консервации и в раннем периоде после ее пересадки, исследовать их связь с начальной функцией трансплантатов.

8. Сформулировать концепцию и обосновать целесообразность непрерывного мониторинга метаболического состояния донорского органа в период его консервации и после трансплантации для прогнозирования и ранней диагностики нарушений начальной функции.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике трансплантации органов на примере пересадки печени от посмертных и прижизненных доноров разработан методологический аппарат и предложена технологическая реализация научного трансплантационного регистра, предназначенного для решения широкого спектра исследовательских, клинических и организационных задач.

Получены новые и уточнены имеющиеся данные о частоте, клинических и лабораторных проявлениях плохой начальной функции пересаженной печени, факторах риска и предикторах ранних неблагоприятных исходов трансплантации печени.

На основе оценки применимости и точности существующих моделей, определяющих вероятность ранней утраты трансплантата печени от посмертного донора, подтверждена целесообразность разработки собственного прогностического инструмента.

Предложена и реализована в виде математической модели новая концепция трехуровнего прогнозирования ранних неблагоприятных исходов трансплантаций, подразумевающая поэтапное уточнение риска от момента принятия решения о выполнения пересадки печени до исхода первых послеоперационных суток

Научно обоснована необходимость разработки и использования дополнительных объективных методов оценки состояния донорской печени в перитрансплантационном периоде. Впервые в мировой практике проведено непрерывное исследование характеристик внутритканевого метаболизма глюкозы в печени в период от ее эксплантации у посмертного или живого донора до конца первой послеоперационной недели.

Полученные результаты подтвердили, а также позволили существенно дополнить имеющиеся представления о характере и особенностях внутритканевого метаболизма глюкозы в печени во время ее статической холодовой консервации и после трансплантации, выявить связь между уровнями внутритканевого лактата и начальной функцией трансплантата.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основе лучшего мирового опыта разработаны архитектура и принципы функционирования научного регистра трансплантации печени. Эффективность созданной системы проверена и подтверждена в условиях реальной научно-исследовательской практики крупного центра трансплантации. Представлена форма отчета по данным научного регистра, позволяющая полноценно характеризовать особенности функционирования и результаты реализации программ трансплантации печени.

В рамках одноцентрового ретроспективного исследования установлено, что существующие математические модели, оценивающие риск ранней утраты трансплантата печени от посмертного донора, имеют относительно низкую применимость и прогностическую значимость.

Разработана и валидирована на проспективной когорте трехуровневая прогностическая модель неблагоприятного исхода трансплантации печени от посмертного донора.

Впервые в отечественной клинической практике для определения концентраций глюкозы и ее метаболитов в донорской печени использована технология внутритканевого микродиализа. Предложены и апробированы на

практике новые технические решения, позволяющие непрерывно (в т. ч. в режиме реального времени) получать данные о состоянии внутритканевого метаболизма в печени на протяжении перитрансплансплантационного периода.

Методология и методы исследования

Тема и цель исследования определили его многоплановый характер,

потребовали системного подхода, следованию принципам комплексности и сохранения единства научного замысла. Методологической основой работы стало применение традиционных эмпирических (наблюдение, сравнение, описание, измерение) и теоретических (формализация, восхождение от абстрактного к конкретному) методов исследования, а также общенаучных и логических приемов познания (анализ, синтез, индукция, дедукция, моделирование).

Тематически связанные задачи были организованы в три раздела и решались поэтапно. Клиническая часть работы являлась наблюдательным, когортным, ретроспективным, одноцентровым исследованием и выполнялась в соответствии с принципами доказательной медицины, надлежащей клинической и лабораторной практики.

Положения, выносимые на защиту

1. Научный трансплантационный регистр - ключевой инструмент для решения широкого спектра исследовательских, клинических и организационных вопросов, неизбежно возникающих при реализации программ пересадки органов, в том числе печени. Модульная архитектура является оптимальным вариантом организации регистра, так как обеспечивает преемственность при регулярно повторяемых исследованиях на расширяющейся когорте наблюдений и, в то же время, позволяет вносить модификации, которые определяются перечнем актуальных научных задач.

2. Плохая начальная функция пересаженной печени является типичным осложнением раннего послеоперационного периода и ассоциирована со значимым

снижением непосредственной и отдаленной выживаемости реципиентов и трансплантатов.

3. Концепция поэтапного уточнения индивидуального риска позволяет учитывать меняющиеся на протяжении перитрансплантационного периода набор и значимость факторов неблагоприятного клинического исхода, а прогностические модели, созданные на ее основе, одновременно обеспечивают высокие показатели применимости и точности.

4. Точность инструментов прогнозирования и ранней диагностики нарушений функции трансплантата, включающих результаты рутинных лабораторных тестов, может быть повышена за счет использования дополнительных, объективных методов оценки состояния донорской печени. Наиболее универсальным из них является определение параметров внутритканевого метаболизма глюкозы в донорской печени методом микродиализа.

5. Динамика внутритканевых концентраций глюкозы и ее метаболитов, в первую очередь - лактата, может использоваться для оценки жизнеспособности органа в период его консервации, мониторинга начальной функции, а также для немедленной диагностики сосудистых осложнений в течение 7-14 дней после трансплантации печени. Измерения могут выполняться при использовании любых методов сохранения органа, полученного как посмертного, так и от живого донора, в целой печени или ее фрагментах, независимо от хирургической техники изъятия и трансплантации.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется:

- количеством клинических наблюдений, в которые вошли сведения о 438 кандидатах на трансплантацию, 500 реципиентах печени, 366 родственных и 133 посмертных донорах;

- 12-летним периодом выполнения и регистрации исходов операций;

- соблюдением принципов надлежащей лабораторной и клинической практики;

- использованием современных методов статистической обработки и анализа данных.

Апробация работы состоялась 12 марта 2024 г на расширенном заседании Кафедры хирургии с курсами онкохирургии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства.

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на:

- International Liver Transplantation Society Annual Congress (Лиссабон, 2018);

- 27th International Congress of The Transplantation Society (Мадрид, 2018);

- The 30th World Congress of the International Association of Surgeons Gastroenterologists and Oncologists (Москва, 2018);

- 8-я научно-практическая конференция с международным участием «Московская трансплантология. Научная школа по трансплантации печени» (Москва, 2018);

- European Society for Organ Transplantation Congress (Копенгаген, 2019);

- International Liver Transplantation Society Annual Congress (Торонто, 2019);

- The 31st World Congress of the International Association of Surgeons Gastroenterologists and Oncologists (Бангкок, 2019);

- Съезд Национальной ассоциации в области донорства и трансплантологии (Москва, 2019);

- Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы хирургии и трансплантации печени» (Москва, 2019)

- The 2021 Virtual International Congress of ILTS, ELITA and LICAGE;

- 20th Biennial European Society for Organ Transplantation Congress (Милан, 2021);

- VII Съезд хирургов Юга России с международным участием (Пятигорск, 2021);

- International Liver Transplantation Society Annual Congress (Стамбул, 2022);

- Международный форум «Инновационная онкология» (Москва, 2022);

- XV Съезд хирургов России (Москва, 2023).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Область диссертационного исследования и научные положения диссертации

соответствуют паспорта научной специальности 3.1.14 Трансплантология и искусственные органы (медицинские науки).

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационное исследование выполнялось в рамках:

• государственных заданий Федерального медико-биологического агентства на проведение научно-исследовательских работ по темам:

- «Комплексное изучение, анализ и улучшение результатов родственных трансплантаций печени взрослым пациентам» (2018-2020 гг), регистрационный номер AAA-A19-119122790092-7;

- «Повышение эффективности технологии трансплантации печени при лечении пациентов с ее диффузными и очаговыми заболеваниями» (2021-2023 гг), регистрационный номер 121061100056-7;

- «Идентификация и управление факторами, определяющими отдаленные результаты трансплантации печени взрослым пациентам» (2024-2026 гг), регистрационный номер 1022070100018-6-3.2.13.

• исследовательских грантов Российского научного фонда:

- «Изучение особенностей метаболизма глюкозы в трансплантате печени для ранней диагностики его дисфункции» (2017-2019 гг), № 17-75-10010;

- «Прогнозирование риска и ранняя диагностика плохой начальной функции трансплантата печени: кластерный анализ периоперационных клинических, биохимических, метаболомных характеристик» (2019-2022 гг), № 19-75-10040.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу:

- Центра хирургии и трансплантологии, Центра анестезиологии и реанимации Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский

биофизический центр имени А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства;

в научную работу:

- Отдела клинической и радиационной медицины Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства;

- Хирургического отделения №3 (трансплантации и хирургии печени) Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»;

в образовательный процесс:

- Кафедры хирургии с курсами онкохирургии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства, Кафедры анестезиологии-реаниматологии и интенсивной терапии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства;

Личный вклад автора

Автором сформулированы концепция, цель и задачи исследования,

определены дизайн и методология работы, разработан локальный научный регистр трансплантации печени, освоен, адаптирован, внедрен в практику метод внутритканевого микродиализа, выполнена основная часть практической работы по оценке состояния внутритканевого метаболизма глюкозы в донорской печени. Автор являлся ответственным исполнителем тем НИР по государственному заданию ФМБА России и руководителем проектов, поддержанных Российским научным фондом, принимал участие в сборе первичных медицинских данных,

подготовке научных публикаций и докладов по теме работы, выполнил статистическую обработку, анализ и интерпретацию полученных результатов.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 34 научные работы, в том числе 26

статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения, заключения, 12 выводов, 12 практических рекомендации и списка использованной литературы, включающего 98 отечественных и 120 зарубежных источников. Работа изложена на 251 листе машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 89 рисунками.

Благодарности

Автор выражает глубокую признательность и благодарность своему наставнику и научному консультанту - член-корреспонденту РАН, профессору Восканяну Сергею Эдуардовичу.

Сердечно благодарит коллектив Центра хирургии и трансплантологии, сотрудников Лаборатории новых хирургических технологий, руководство ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России и своего учителя - профессора Мойсюка Яна Геннадиевича.

ГЛАВА 1. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ: АКТУАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ИНСТРУМЕНТЫ

Доступность трансплантационной помощи принято рассматривать в качестве одного из индикаторов эффективности национальных систем здравоохранения. Безусловно, высокая трансплантационная активность свидетельствует о должном уровне развития клинической медицины и работоспособности организационных процессов в здравоохранении. Специфической и неотъемлемой частью пересадки органов является необходимость развития программ их посмертного и, когда это возможно, прижизненного донорства, что по своей сути выходит за рамки решения исключительно медицинских задач и является многокомпонентной социальной проблемой. Количество выполняемых операций является одним из ключевых параметров оценки работы системы органного донорства, однако без учета исходов не отражает эффективность технологии трансплантации в целом.

Объективные данные о результатах проведенных пересадок являются отправной точкой и фундаментом для научно-исследовательских работ, направленных на установление причин неблагоприятных исходов, идентификацию их факторов риска и предикторов, а также разработки новых стратегий повышения безопасности и эффективности трансплантации органов. Таким образом, сбор сведений исключительно о результатах операций, без информации о состоянии пациентов перед трансплантацией, характеристиках донорских органов, хирургических и анестезиологических особенностях операций, течении и осложнениях посттрансплантационного периода обладает весьма ограниченной ценностью. Следует подчеркнуть, что одними из наиболее востребованных и крайне актуальных исследовательских направлений современной клинической медицины, являются разработка новых методов ранней диагностики осложнений и построение прогностических моделей исходов лечения. Решение этих задач, валидация полученных результатов и оценка целесообразности их внедрения в практику невозможны без корректной

математической и статистической обработки большого объема реальных клинических данных.

1.1 Клиническая трансплантация печени: современное состояние, актуальные тенденции и проблемы развития технологии в Российской Федерации

Спустя более тридцати лет с момента выполнения первых в отечественной клинической практике ортотопических трансплантаций печени, совокупное количество таких операций составляет 6011 (Рисунок 1). В 2022 году пересадки проводились в 31 центре, с пересаженной печенью живет 4294 человека, в листах ожидания на трансплантацию в течение 2021 года состояло 2272 пациента [20; 21].

Рисунок 1. Динамика количества трансплантаций печени в Российской Федерации: 19902022 гг.

Следует отметить, что развитие трансплантации печени как направления клинической медицины происходило неравномерно, а его практическая реализация была начата на 20 лет позже, чем в США и Европе. Главным образом отставание было связано с отсутствием нормативной базы, регламентирующей изъятие органов у доноров с сохраненным кровообращением и смертью, констатированной по неврологическим критериям. Такая возможность появилась лишь в начале 1987 года, когда приказом Министерства здравоохранения СССР от 17 февраля 1987 г № 236 «О дальнейшем развитии клинической

трансплантологии в стране» [61] были введены в действие «Инструкция по констатации смерти в результате полного необратимого прекращения функций головного мозга» и «Временная инструкция о порядке изъятия органов и тканей у доноров-трупов».

Выполнению первых трансплантаций предшествовала серьезная подготовительная работа, которая включала в себя освоение хирургической техники и подходов к проведению анестезиологического пособия, отбор кандидатов на трансплантацию и формирование листов ожидания, а также стажировки отечественных специалистов за рубежом: А.К. Ерамишанцев и С.В. Готье в Мадриде (Испания), Я.Г. Мойсюк в Питтсбурге (США). Итогом стало практически одновременное проведение первых трансплантаций печени в феврале 1990 г: в РНЦХ им. ак. Б.В. Петровского [46] и НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова [53] (Рисунок 2).

А. К. Ерамишанцев С. В. Готье В. И. Шумаков Я. Г. Мойсюк

Рисунок 2. Пионеры трансплантации печени в России: А.К. Ерамишанцев и С.В. Готье с коллегами выполнили первую пересадку в РНЦХ им. ак. Б.В. Петровского (14.02.1990г), В. И. Шумаков и Я. Г. Мойсюк с коллегами - в НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова (27.02.1990 г).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Сушков Александр Игоревич, 2024 год

- С. 7.

90. Трансплантация трупной печени в центре им. академика В.И. Шумакова / Я.Г. Мойсюк [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - Т. 12. - № 2. - С. 8-9.

91. Транспортировка печени посмертного донора на расстояния до 3500 км: влияние на длительность холодовой ишемии, начальную функцию и результаты трансплантаций / А.И. Сушков [и др.] // Трансплантология. -

2021. - Т. 13. - № 1. - С. 10-24.

92. Факторы риска при трансплантации печени от посмертного донора: опыт одного центра / С.И. Зубенко [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2022. - Т. 24. - № 4. - С. 7-14.

93. Федеральный закон от 21.11.2011 г. №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». - 2011.

94. Центр трансплантации печени НИИ СП имени Н.В. Склифосовского. Статистические данные [Электронный ресурс]. - URL: http://transpl.moscow/for_patients/statistics/ (дата обращения: 22.01.2024).

95. Чжао А.В. Трансплантация печени в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского / А.В. Чжао // Трансплантология. - 2011. - № 1. - С. 65-67.

96. Шумаков В.И. Глава 5. Ортотопическая трансплантация печени / В.И. Шумаков, Я.Г. Мойсюк // Трансплантология. Руководство. - Москва: Медицина, 1995. - С. 275-297.

97. Эволюция программы трансплантации печени в Российском научном центре радиологии и хирургических технологий / А.М. Гранов [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Т. 17. - № 2. -С. 96-99.

98. Эфферентное кровоснабжение правой доли печени в аспекте ее трансплантации от живого донора: вариантная анатомия, классификация. Часть 1 / С.Э. Восканян [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2023. - Т. 28. - № 1. - С. 10-24.

99. Эфферентное кровоснабжение правой доли печени в аспекте ее трансплантации от живого донора: особенности реконструкции. Часть 2 / С.Э. Восканян [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2023. - Т. 28. -№ 2. - С. 59-69.

100. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease / P.S. Kamath [et al.] // Hepatology. - 2001. - Vol. 33. - № 2. - P. 464-470.

101. A randomized trial of normothermic preservation in liver transplantation / D. Nasralla [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 557. - № 7703. - P. 50-56.

102. A score model for the continuous grading of early allograft dysfunction severity / E. Pareja [et al.] // Liver Transpl. - 2015. - Vol. 21. - № 1. - P. 38-46.

103. A single nucleotide polymorphism of Toll-like receptor 4 identifies the risk of developing graft failure after liver transplantation / N. Dhillon [et al.] // J Hepatol. - 2010. - Vol. 53. - № 1. - P. 67-72.

104. A study of the metabolites of ischemia-reperfusion injury and selected amino acids in the liver using microdialysis during transplantation / M.A. Silva [et al.] // Transplantation. - 2005. - Vol. 79. - № 7. - P. 828-835.

105. Analysis of initial poor graft function after orthotopic liver transplantation: experience of an australian single liver transplantation center / A. Nanashima [et al.] // Transplant Proc. - 2002. - Vol. 34. - № 4. - P. 1231-1235.

106. Analysis of ischemia/reperfusion injury in time-zero biopsies predicts liver allograft outcomes / J.M. Ali [et al.] // Liver Transpl. - 2015. - Vol. 21. - № 4. -P. 487-499.

107. Annual Report of the European Liver Transplant Registry (ELTR) - 50-year evolution of liver transplantation / R. Adam [et al.] // Transpl Int. - 2018. -Vol. 31. - № 12.

108. Are there better guidelines for allocation in liver transplantation? A novel score targeting justice and utility in the model for end-stage liver disease era / P. Dutkowski [et al.] // Ann Surg. - 2011. - Vol. 254. - № 5. - P. 745-753.

109. Arginine and urea metabolism in the liver graft: A study using microdialysis in human orthotopic liver transplantation / M.A. Silva [et al.] // Transplantation. -2006. - Vol. 82. - № 10. - P. 1304-1311.

110. Artificial intelligence, machine learning, and deep learning in liver transplantation / M. Bhat [et al.] // J Hepatol. - 2023. - Vol. 78. - № 6. - P. 12161233.

111. Assessing risk of the use of livers with macro and microsteatosis in a liver transplant program / M.A. Urena [et al.] // Transplant Proc. - 1998. - Vol. 30. -№ 7. - P. 3288-3291.

112. BAR, SOFT and DRI post-hepatic transplantation: What is the best for survival analysis? / F. Torterolli [et al.] // Arq Bras Cir Dig. - 2021. - Vol. 34. -№ 1. - P. 1576.

113. Bastos-Neves D. Risk factors, surgical complications and graft survival in liver transplant recipients with early allograft dysfunction / D. Bastos-Neves, P. Salvalaggio, M. Almeida // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. - 2019. - Vol. 18. -№ 5. - P. 423-429.

114. Brokelman W. Risk factors for primary dysfunction after liver transplantation in the University of Wisconsin solution era / W. Brokelman, A.L. Stel, R.J. Ploeg // Transplant Proc. - 1999. - Vol. 31. - № 5. - P. 2087-2090.

115. Calne R.Y. Liver transplantation in man. I. Observations on technique and organization in five cases / R.Y. Calne, R. Williams // Br Med J. - 1968. - Vol. 4.

- № 5630.

116. Characteristics associated with liver graft failure: the concept of a donor risk index / S. Feng [et al.] // Am J Transplant. - 2006. - Vol. 6. - № 4. - P. 783-790.

117. Clinical cerebral microdialysis--determining the true extracellular concentration / P.J.A. Hutchinson [et al.] // Acta Neurochir Suppl. - 2002. -Vol. 81. - P. 359-362.

118. Clinical experience in continuous graft monitoring with microdialysis early after liver transplantation / G. Nowak [et al.] // Br J Surg. - 2002. - Vol. 89. - № 9.

- P. 1169-1175.

119. Clinical experience with microdialysis catheters in pediatric liver transplants / H. Haugaa [et al.] // Liver Transpl. - 2013. - Vol. 19. - № 3. - P. 305-314.

120. Compared efficacy of preservation solutions in liver transplantation: a long-term graft outcome study from the European Liver Transplant Registry / R. Adam [et al.] // Am J Transplant. - 2015. - Vol. 15. - № 2. - P. 395-406.

121. Comparing outcomes of donation after cardiac death versus donation after brain death in liver transplant recipients with hepatitis C: a systematic review and meta-analysis / M. Wells [et al.] // Can J Gastroenterol Hepatol. - 2014. - Vol. 28.

- № 2. - P. 103-108.

122. Cost-utility analysis of normothermic liver perfusion with the OrganOx metra compared to static cold storage in the United Kingdom / M. Javanbakht [et al.] // J Med Econ. - 2020. - Vol. 23. - № 11. - P. 1284-1292.

123. Cost-utility analysis of normothermic machine perfusion compared to static cold storage in liver transplantation in the Canadian setting / A.N. Webb [et al.] // Am J Transplant. - 2022. - Vol. 22. - № 2. - P. 541-551.

124. Cyclosporin A initially as the only immunosuppressant in 34 recipients of cadaveric organs: 32 kidneys, 2 pancreases, and 2 livers / R.Y. Calne [et al.] // Lancet. - 1979. - Vol. 2. - № 8151. - P. 1033-1036.

125. De Gasperi A. Indocyanine green kinetics to assess liver function: Ready for a clinical dynamic assessment in major liver surgery? / A. De Gasperi, E. Mazza, M. Prosperi // World J Hepatol. - 2016. - Vol. 8. - № 7. - P. 355-367.

126. Detection of local metabolic changes after progressive and stepwise reduction of renal blood flow in pigs / A.K. Keller [et al.] // Transplant Proc. -2009. - Vol. 41. - № 1.

127. Development and Validation of a Comprehensive Model to Estimate Early Allograft Failure Among Patients Requiring Early Liver Retransplant / A.W. Avolio [et al.] // JAMA Surg. - 2020. - Vol. 155. - № 12. - P. 1-12.

128. Dialytrode for long term intracerebral perfusion in awake monkeys / J.M. Delgado [et al.] // Arch Int Pharmacodyn Ther. - 1972. - Vol. 198. - № 1. - P. 921.

129. D-MELD, a simple predictor of post liver transplant mortality for optimization of donor/recipient matching / J.B. Halldorson [et al.] // Am J Transplant. - 2009. - Vol. 9. - № 2.

130. Donor information based prediction of early allograft dysfunction and outcome in liver transplantation / D.P. Hoyer [et al.] // Liver Int. - 2015. - Vol. 35.

- № 1. - P. 156-163.

131. Early allograft dysfunction after liver transplantation: a definition and predictors of outcome. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Liver Transplantation Database / M. Deschenes [et al.] // Transplantation.

- 1998. - Vol. 66. - № 3. - P. 302-310.

132. Early bedside detection of ischemia and rejection in liver transplants by microdialysis / H. Haugaa [et al.] // Liver Transpl. - 2012. - Vol. 18. - № 7. -P. 839-849.

133. Early detection of metabolic changes using microdialysis during and after experimental kidney transplantation in a porcine model / H. Fonouni [h gp.] // Surg Innov. - 2011. - T. 18. - № 4. - C. 321-328.

134. Early diagnosis of primary nonfunction and indication for reoperation after liver transplantation / J.F. Lock [et al.] // Liver Transpl. - 2010. - Vol. 16. - № 2. -P. 172-180.

135. Effect of extended cold ischemia time on glucose metabolism in liver grafts: experimental study in pigs / A. Gillispie [et al.] // J Hepatobiliary Pancreat Surg. -2007. - Vol. 14. - № 2. - P. 183-188.

136. Evaluating the effects of extended cold ischemia on interstitial metabolite in grafts in kidney transplantation using microdialysis / H. Fonouni [et al.] // Langenbecks Arch Surg. - 2013. - Vol. 398. - № 1. - P. 87-97.

137. Evaluation of Early Allograft Function Using the Liver Graft Assessment Following Transplantation Risk Score Model / V.G. Agopian [et al.] // JAMA Surg. - 2018. - Vol. 153. - № 5. - P. 436-444.

138. Evaluation of potential liver donors: limits imposed by donor variables in liver transplantation / R. Rull [et al.] // Amino Acids. - 2003. - Vol. 9. - № 4. -P. 389-393.

139. Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD / S.W. Biggins [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - № 6. - P. 16521660.

140. Extracellular amino acid levels in the human liver during transplantation: a microdialysis study from donor to recipient / D.A. Richards [et al.] // Amino Acids.

- 2007. - Vol. 33. - № 3. - P. 429-437.

141. Fast detection of renal ischemia in transplanted kidneys with delayed graft function-an experimental study / A.K. Keller [et al.] // Transplantation. - 2013. -Vol. 95. - № 2. - P. 275-279.

142. Feasibility of lung microdialysis to assess metabolism during clinical ex vivo lung perfusion / A. Mazzeo [et al.] // J Heart Lung Transplant. - 2019. -Vol. 38. - № 3. - P. 267-276.

143. Hepatic cell membrane damage during cold preservation sensitizes liver grafts to rewarming injury / G. Nowak [et al.] // J Hepatobiliary Pancreat Surg. -2003. - Vol. 10. - № 3. - P. 200-205.

144. Hepatic transplantation in Europe. First Report of the European Liver Transplant Registry / H. Bismuth [et al.] // Lancet. - 1987. - Vol. 2. - № 8560.

145. Homotransplantation of the liver in humans / T.E. Starzl [et al.] // Surg Gynecol Obstet. - 1963. - Vol. 117. - P. 659-676.

146. How to define initial poor graft function after liver transplantation? - a new functional definition by the LiMAx test / M. Stockmann [et al.] // Transpl Int. -2010. - Vol. 23. - № 10. - P. 1023-1032.

147. Identification and Validation of the Predictive Capacity of Risk Factors and Models in Liver Transplantation Over Time / J.J. Blok [et al.] // Transplant Direct.

- 2018. - Vol. 4. - № 9. - P. 382.

148. Inflammatory markers sampled by microdialysis catheters distinguish rejection from ischemia in liver grafts / H. Haugaa [et al.] // Liver Transpl. - 2012.

- Vol. 18. - № 12. - P. 1421-1429.

149. Interstitial lactic acidosis in the graft during organ harvest, cold storage, and reperfusion of human liver allografts predicts subsequent ischemia reperfusion injury / M.A. Silva [et al.] // Transplantation. - 2006. - Vol. 82. - № 2. - P. 227233.

150. Intrahepatic complement activation, sinusoidal endothelial injury, and lactic acidosis are associated with initial poor function of the liver after transplantation / M.A. Silva [et al.] // Transplantation. - 2008. - Vol. 85. - № 5. - P. 718-725.

151. IRODaT Final Numbers 2019. - International Registry in Organ Donation and Transplantation, 2020.

152. Is microdialysis useful for early detection of acute rejection after kidney transplantation? / H. Fonouni [et al.] // Int J Surg. - 2015. - Vol. 18. - P. 88-94.

153. Kok B. Graft Dysfunction and Management in Liver Transplantation / B. Kok, V. Dong, C.J. Karvellas // Crit Care Clin. - 2019. - Vol. 35. - № 1. - P. 117133.

154. Liver retransplantation for primary nonfunction: analysis of a 20-year singlecenter experience / T. Uemura [et al.] // Liver Transpl. - 2007. - Vol. 13. - № 2.

155. Liver Transplantation. NIH Consensus Statement 1983 Jun 20-23 4, 1-15. -1983.

156. Liver transplantation with donors over the expected lifespan in the model for end-staged liver disease era: is Mother Nature punishing us? / Z. Mathe [et al.] // Liver Int. - 2011. - Vol. 31. - № 7. - P. 1054-1061.

157. Lonnroth P. A microdialysis method allowing characterization of intercellular water space in humans / P. Lonnroth, P.A. Jansson, U. Smith // Am J Physiol. - 1987. - Vol. 253. - № 2. - P. 228-231.

158. Machine learning in liver transplantation: a tool for some unsolved questions? / A. Ferrarese [et al.] // Transpl Int. - 2021. - Vol. 34. - № 3. - P. 398411.

159. Machine learning-based mortality prediction models using national liver transplantation registries are feasible but have limited utility across countries / T. Ivanics [et al.] // Am J Transplant. - 2023. - Vol. 23. - № 1. - P. 64-71.

160. MELD 3.0: The Model for End-Stage Liver Disease Updated for the Modern Era / W.R. Kim [et al.] // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 161. - № 6. - P. 18871895.

161. MELD score as a predictor of pretransplant and posttransplant survival in OPTN/UNOS status 1 patients / W.K. Kremers [et al.] // Hepatology. - 2004. -Vol. 39. - № 3. - P. 764-769.

162. Messengers of renal graft quality during warm and cold ischemia: a porcine microdialysis study / A.K. Keller [et al.] // Transplant Proc. - 2013. - Vol. 45. -№ 3. - P. 1172-1177.

163. Metabolic changes in the liver graft monitored continuously with microdialysis during liver transplantation in a pig model / G. Nowak [et al.] // Liver Transpl. - 2002. - Vol. 8. - № 5. - P. 424-432.

164. Microdialysis for detection of renal ischemia after experimental renal transplantation / A.K. Keller [et al.] // J Urol. - 2009. - Vol. 182. - № 4 Suppl. -P. 1854-1859.

165. Microdialysis monitoring of liver grafts by metabolic parameters, cytokine production, and complement activation / L. Waelgaard [et al.] // Transplantation. -

2008. - Vol. 86. - № 8. - P. 1096-1103.

166. Microvesicular liver graft steatosis as a risk factor of initial poor function in relation to suboptimal donor parameters / B. Cieslak [et al.] // Transplant Proc. -

2009. - Vol. 41. - № 8. - P. 2985-2988.

167. Multi-factor analysis of initial poor graft function after orthotopic liver transplantation / H. Chen [et al.] // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. - 2007. - Vol. 6.

- № 2. - P. 141-146.

168. Optimal utilization of donor grafts with extended criteria: a single-center experience in over 1000 liver transplants / A.M. Cameron [et al.] // Ann Surg. -2006. - Vol. 243. - № 6. - P. 748-753.

169. OPTN/SRTR 2020 Annual Data Report: Liver / A.J. Kwong [et al.] // Am J Transplant. - 2022. - Vol. 22 Suppl 2. - P. 204-309.

170. Organ survival after primary dysfunction of liver grafts in clinical orthotopic liver transplantation / H. Pokorny [et al.] // Transpl Int. - 2000. - Vol. 13 Suppl 1.

- P. 154-157.

171. Orthotopic homotransplantation of the human liver / T.E. Starzl [et al.] // Ann Surg. - 1968. - Vol. 168. - № 3. - P. 392-415.

172. Outcome of liver transplantation based on donor graft quality and recipient status / B. Nemes [et al.] // Transplant Proc. - 2010. - Vol. 42. - № 6. - P. 23272330.

173. Plasma disappearance rate of indocyanine green: a tool to evaluate early graft outcome after liver transplantation / E. Levesque [et al.] // Liver Transpl. -2009. - Vol. 15. - № 10. - P. 1358-1364.

174. Portable Microfluidic Biosensing System for Real-Time Analysis of Microdialysate in Transplant Kidneys / I.C. Samper [et al.] // Anal Chem. - 2019.

- Vol. 91. - № 22. - P. 14631-14638.

175. Prediction model for early graft failure after liver transplantation using aspartate aminotransferase, total bilirubin and coagulation factor / J. Rhu [et al.] // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11. - № 1.

176. Prediction of Graft Survival Post-liver Transplantation by L-GrAFT Risk Score Model, EASE Score, MEAF Scoring, and EAD / S. Chen [et al.] // Front Surg. - 2021. - Vol. 8. - P. 1-8.

177. Prediction of graft viability from non-heart-beating donor pigs using hepatic microdialysate hypoxanthine levels / M. Nagayama [et al.] // J Surg Res. - 2002. -Vol. 107. - № 2. - P. 210-218.

178. Preharvest donor hyperoxia predicts good early graft function and longer graft survival after liver transplantation / S.G. Corradini [et al.] // Liver Transpl. -2005. - Vol. 11. - № 2. - P. 140-151.

179. Primary nonfunction (PNF) in the MELD Era: An SRTR database analysis / S.R. Johnson [et al.] // Am J Transplant. - 2007. - Vol. 7. - № 4. - P. 1003-1009.

180. Prognostic role of the Donor Risk Index, the Eurotransplant Donor Risk Index, and the Balance of Risk score on graft loss after liver transplantation / V.J. Lozanovski [et al.] // Transpl Int. - 2021. - Vol. 34. - № 5. - P. 778-800.

181. Ramsay M. Role of microdialysis catheters in clinical decision making: bench to bedside? / M. Ramsay // Liver Transpl. - 2013. - Vol. 19. - № 3. -P. 243-245.

182. Rapid sampling microdialysis as a novel tool for parenchyma assessment during static cold storage and hypothermic machine perfusion in a translational ex vivo porcine kidney model / K. Hamaoui [et al.] // J Surg Res. - 2016. -Vol. 200. - № 1. - P. 332-345.

183. Reduction of primary nonfunction with prostaglandin E1 after clinical liver transplantation / S. Takaya [et al.] // Transplant Proc. - 1995. - Vol. 27. - № 2. -P. 1862-1867.

184. Revascularization Time in Liver Transplantation: Independent Prediction of Inferior Short- and Long-term Outcomes by Prolonged Graft Implantation / B.M. Buchholz [et al.] // Transplantation. - 2018. - Vol. 102. - № 12. - P. 2038-2055.

185. Risk Assessment in High- and Low-MELD Liver Transplantation / A. Schlegel [et al.] // Am J Transplant. - 2017. - Vol. 17. - № 4. - P. 1050-1063.

186. Risk factors for primary dysfunction after liver transplantation--a multivariate analysis / R.J. Ploeg [et al.] // Transplantation. - 1993. - Vol. 55. -№ 4.

187. Split liver transplantation and risk to the adult recipient: analysis using matched pairs / D.C. Broering [et al.] // J Am Coll Surg. - 2002. - Vol. 195. -№ 5. - P. 648-657.

188. Starzl T.E. Current status of liver transplantation / T.E. Starzl, C.W. Putnam, L.J. Koep // South Med J. - 1977. - Vol. 70. - № 4. - P. 389-390.

189. Survival advantage for patients accepting the offer of a circulatory death liver transplant / R. Taylor [et al.] // J Hepatol. - 2019. - Vol. 70. - № 5. - P. 855865.

190. Survival outcomes following liver transplantation (SOFT) score: a novel method to predict patient survival following liver transplantation / A. Rana [et al.] // Am J Transplant. - 2008. - Vol. 8. - № 12. - P. 2537-2546.

191. Tenative d'homogreffe h'epatique [Attempted hepatic homograft] / J. Demirleau [et al.] // Mem Acad Chir (Paris). - 1964. - № 90. - P. 177-179.

192. The clinical relevance of the anhepatic phase during liver transplantation / A. Ijtsma [et al.] // Liver Transpl. - 2009. - Vol. 15. - № 9. - P. 1050-1055.

193. The concentrations of free amino acids and other electrolytes in cerebrospinal fluid, in vivo dialysate of brain, and blood plasma of the dog / L. Bito [et al.] // J Neurochem. - 1966. - Vol. 13. - № 11. - P. 1057-1067.

194. The economic impact of machine perfusion technology in liver transplantation / Y.L. Boteon [et al.] // Artif Organs. - 2022. - Vol. 46. - № 2. -P. 191-200.

195. The effect of organ preservation solutions on short-term outcomes after liver transplantation: a single-center retrospective study / J. Van den Eynde [et al.] // Transpl Int. - 2021. - Vol. 34. - № 2. - P. 327-338.

196. The Eurotransplant donor risk index in liver transplantation: ET-DRI / A.E. Braat [et al.] // Am J Transplant. - 2012. - Vol. 12. - № 10. - P. 2789-2796.

197. The evolution of liver transplantation during 3 decades: analysis of 5347 consecutive liver transplants at a single center / V.G. Agopian [et al.] // Ann Surg. - 2013. - Vol. 258. - № 3. - P. 409-421.

198. The National Organ Transplant Act. - 1984.

199. The Role of Ischemia/Reperfusion Injury in Early Hepatic Allograft Dysfunction / J. Zhou [et al.] // Liver Transpl. - 2020. - Vol. 26. - № 8. - P. 10341048.

200. The survival outcomes following liver transplantation (SOFT) score: validation with contemporaneous data and stratification of high-risk cohorts / A. Rana [et al.] // Clin Transplant. - 2013. - Vol. 27. - № 4. - P. 627-632.

201. The unsuitability of implantable Doppler probes for the early detection of renal vascular complications - a porcine model for prevention of renal transplant loss / C. Amdisen [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - № 5. - P. 1-14.

202. Tian Y.H. Interstitial accumulation of Na+ and K+ during flush-out and cold storage of rat livers: implications for graft survival / Y.H. Tian, C. Fukuda, M.K. Schilling // Hepatology. - 1998. - Vol. 28. - № 5. - P. 1327-1331.

203. Training and Validation of Deep Neural Networks for the Prediction of 90-Day Post-Liver Transplant Mortality Using UNOS Registry Data / B.D. Ershoff [et al.] // Transplant Proc. - 2020. - Vol. 52. - № 1. - P. 246-258.

204. Transplantation of discarded livers following viability testing with normothermic machine perfusion / H. Mergental [et al.] // Nat Commun. - 2020. -Vol. 11. - № 1. - P. 2939.

205. United Network for Organ Sharing Liver Disease Severity Score Committee. - United Network for Organ Sharing, 2014.

206. U.S. Department of Health and Human Services. 1991 Report of Center-specific Graft & Patient Survival Rates / U.S. Department of Health and Human Services. - 1992.

207. Using microdialysis for early detection of vascular thrombosis after kidney transplantation in an experimental porcine model / H. Fonouni [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2012. - Vol. 27. - № 2. - P. 541-547.

208. Validation of a current definition of early allograft dysfunction in liver transplant recipients and analysis of risk factors / K.M. Olthoff [et al.] // Liver Transpl. - 2010. - Vol. 16. - № 8. - P. 943-949.

209. Validation of risk scores for allograft failure after liver transplantation in Germany: a retrospective cohort analysis / S. Moosburner [et al.] // Hepatol Commun. - 2023. - Vol. 7. - № 1. - P. 0012.

210. Viability testing and transplantation of marginal livers (VITTAL) using normothermic machine perfusion: study protocol for an open-label, non-randomised, prospective, single-arm trial / R.W. Laing [et al.] // BMJ Open. -2017. - Vol. 7. - № 11. - P. e017733.

211. Wahlberg J. Comparison of energy metabolism in rat liver grafts during preservation in University of Wisconsin or Euro-Collins solutions / J. Wahlberg, T. Eklund, L. Hillered // Transplant Proc. - 1995. - Vol. 27. - № 1. - P. 721-723.

212. What did the European Liver Transplant Registry bring to liver transplantation? / J. Lerut [et al.] // Transpl Int. - 2020. - Vol. 33. - № 11. -P. 1369-1383.