Прогностическая значимость гистологической степени злокачественности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Филиппова, Екатерина Михайловна

• Филиппова, Екатерина Михайловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Филиппова, Екатерина Михайловна

Содержание

Список сокращений

Введение

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология рака поджелудочной железы

1.2. Этиологические факторы рака поджелудочной железы

1.3. Морфологическая характеристика протоковой аденокарциномы

1.4. Иммуногистохимическая характеристика протокой аденокарциномы ПЖ

1.5. Факторы прогноза протоковой аденокарциномы поджелудочной железы

1.6. Определение степени злокачественности

1.6.1 .Определение степени злокачественности протоковой аденокарциномы по системе ВОЗ

1.6.2. Определение ядерной дифференцировки

1.6.3. Система градации Глисона

1.6.4. Роль анапластического компонента

1.6.5. Прогностическая роль биологических свойств опухоли

1.6.5.1. Ген р53

1.6.5.2. Роль маркера пролиферации KÍ67

Заключение

ГЛАВА II. Материал и методы исследования

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Гистологическое исследование

2.2.2. Иммуногистохимическое исследование

2.2.3. Метод TUNEL

2.2.4. Электронно-микроскопическое исследование

2

2.2.5. Анализ выживаемости

ГЛАВА III. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Оценка степени злокачественности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы с помощью системы градации, рекомендованной ВОЗ

3.2. Определение степени злокачественности протоковой аденокарциномы с помощью модифицированной системы градации Глисона

3.3. Градация протоковой аденокарциномы поджелудочной железы в зависимости от наличия или отсутствия в опухоли анапластического компонента

3.4. Иммуногистохимическое исследование пролиферативной и апоптотической активности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы

3.5. Анализ данных выживаемости

Обсуждение

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

TdT - терминальная деоксинуклеотидил трансфераза

UICC - Union for International Cancer Control

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДР - дистальная резекция

ПАК - протоковая аденокарцинома

ПДР - панкреато-дуоденальная резекция

ПЖ - поджелудочная железа

РПЗ - репрезентативные поля зрения

CK - цитокератин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическая значимость гистологической степени злокачественности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Протоковая аденокарцинома (ПАК) [2, 15, 5] является одной из самых прогностически неблагоприятных опухолей органов пищеварительного тракта и составляет 75-85% всех опухолей поджелудочной железы (ПЖ). Несмотря на совершенствование хирургических методов и возможностей диагностики, с каждым годом в развитых странах прослеживается неуклонный рост заболеваемости и смертности от ПАК ПЖ. При IV стадии заболевания и отсутствии радикального удаления опухоли, прогноз для жизни пациентов крайне неблагоприятный, медиана выживаемости составляет 3-5 месяцев [2, 7, 9, 10, 11], длительное бессимптомное клиническое течение заболевания приводит к тому, что лишь у 15-20% пациентов опухоль на момент диагностики является резектабельной [55, 109,

3,4].

В последнее время для ПАК ПЖ были выделены различные клинические и морфологические факторы прогноза, из которых важнейшим является определение гистологической степени злокачественности (grade) [95]. В настоящее время существует несколько систем оценки вариантов гистологической дифференцировки ПАК ПЖ. Bosman T.F. и соавт. в последней редакции гистологической классификации опухолей пищеварительного тракта (ВОЗ, 2010) [39], предлагают оценивать степень гистологической злокачественности ПАК ПЖ на основе дифференцировки гистологических структур опухоли, степени ядерного полиморфизма, количества митозов в клетках опухоли.

При выраженной гетерогенности опухоли, учитываются все компоненты гистологической злокачественности. Согласно данной системе оценки, большинство случаев ПАК ПЖ можно отнести к высоко- и

5

умереннодифференцированным опухолям, обладающим более благоприятным прогнозом, по сравнению с низкодифференцированными и анапластическими, что однако не всегда согласуется с существующей статистикой выживаемости. Другие авторы предлагают использовать для комплексной оценки степени дифференцировки ПАК ПЖ такие показатели, как секреция муцинов [12, 14], эксперессия опухолевыми клетками ростовых факторов (EGFR, HER 2/neu), карцино-эмбрионального антигена (СЕА) и др. [120, 171].

Большое значение в настоящее время придается показателям баланса пролиферативной активности опухолевых клеток и апоптоза, установлена роль мутаций в генах, регулирующих эти процессы (р53, р 16). Кроме того, ряд авторов пытались применить к ПАК ПЖ другие, широко используемые в морфологической диагностике злокачественных опухолей систем определения гистологической злокачественности [22].

Однако, данные выживаемости больных в зависимости от степени гистологической злокачественности противоречивы, поэтому проблема разработки новой гистологической системы злокачественности для ПАК ПЖ, которая отвечала бы таким критериям как объективность, хорошая воспроизводимость и простота в использовании, пока еще остается актуальной.

Цель исследования - разработать морфологические критерии злокачественности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, влияющие на выживаемость больных.

Для достижения указанной цели, были определены следующие задачи:

1. Изучить прогностическую значимость степени

злокачественности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, определенной по системе ВОЗ.

2. Изучить прогностическую значимость степени злокачественности (grade) протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, определенной по системе Глисона.

3. Определить прогностическую значимость наличия в структуре опухоли анапластического компонента.

4. Изучить прогностическую значимость маркеров пролиферации и апоптоза.

5. Построить алгоритм морфологической диагностики степени злокачественности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

Научная новизна и практическая значимость работы

Впервые в отечественной практике гистологическая степень злокачественности ПАК ПЖ была определена с помощью нескольких широко используемых в морфологической диагностике систем градации. Статистически значимые различия были получены в группах пациентов, у которых степень злокачественности определялась по системе Глисона. Впервые определена роль анапластического компонента, как наиболее важного фактора прогноза, влияющего на выживаемость больных.

В результате клинико-морфологического, электронно-микроскопического и иммуногистохимического исследований установлено, что прогностически значимый показатель степени злокачественности возможно определить, выделив 2 гистологических варианта ПАК ПЖ -дедифференцированный и дифференцированный.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Гистологическая степень злокачественности является важным прогностическим фактором послеоперационной выживаемости больных ПАК ПЖ.

2. Степень злокачественности ПАК ПЖ определенная по системе ВОЗ не имеет статистически значимой связи с показателями выживаемости больных, в отличие от системы градации Глисона.

3. Гистологические варианты протоковой аденокарциномы, в которых присутствует анапластический компонет можно отнести к дедиффренцированным опухолям, имеющим худший прогноз для жизни больных. Опухоли без анапластического компонента (дифференцированные) прогностически более благоприятны.

Внедрение результатов в практику

Полученные в ходе работы данные по морфологической диагностике ПАК ПЖ используются в практической работе отдела патологической анатомии Института хирургии им A.B. Вишневского.

Апробация материалов диссертации

Основные материалы диссертации доложены на XIV Всероссийском конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы онкологии» (Москва, 2013г).

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании сотрудников отдела патологической анатомии ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» и кафедры патологической анатомии и клинической патологической анатомии ГБОУ РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 4 в журналах, входящих в перечень периодических изданий, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждений, заключения, выводов, списка литературы.

Текст диссертации изложен на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирован фотографиями, таблицами, схемами, гистограммами и графиками.

Библиографический указатель включает 175 источников, из них 20 отечественных и 155 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы 1.1 Эпидемиология рака поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы занимает 13-е место в мире по частоте встречаемости среди злокачественных опухолей и 6-е место по онкологической смертности. В 2000 году в мире было зарегистрировано 217000 новых случаев РПЖ и 213000 смертей от этого заболевания. Медиана выживаемости больных без хирургического лечения составляет 3-5 месяцев, у пациентов прошедших хирургическое лечение, до 10-11 месяцев [1,2,7]. Соотношение показателей смертности и заболеваемости равно около 0,99, хотя многие исследователи сообщают о 20% 5-ти летней выживаемости после перенесенной радикальной операции панкреатодуоденальной резекции [65]. Среди опухолей желудочно-кишечного тракта РПЖ на 5-ом месте по заболеваемости и смертности. По данным ВОЗ (2010) заболеваемость РПЖ в мире на 30-50% выше у мужчин, чем у женщин.

Рак поджелудочной железы наиболее распространен в экономически развитых странах и, наоборот, реже встречается в африканских странах, Индии, Вьетнаме, Южной Америке. Возможно, что разница в заболеваемости не истинная и обусловлена трудностями распознавания.

По данным National Cancer Institute [119] в США РПЖ в 2012 году диагностирован у 43920 человек, 37390 умерли от этого заболевания. В последние 25 лет отмечается незначительное снижение заболеваемости РПЖ (на 1% в год среди мужчин). Чернокожее население заболевает чаще - 14,9

случаев на 100000, люди белой расы - реже - 8,7 на 100000. По заболеваемости РПЖ в США занимает 6-ое место у мужчин после рака легкого, толстой кишки, простаты мочевого пузыря, меланомы и 7-ое место у женщин после рака молочной железы, легкого, толстой кишки, тела матки, яичников, мочевого пузыря. Средний возраст заболевших с 2005 по 2009 годы составил 71 год, из которых 2,7% люди моложе 44 лет, 84% от 45 до 84 лет, 13.3% старше 85 лет. Около 5% всех онкологических смертей в США связаны с РПЖ, что составляет четвертое ранговое место в структуре смертности онкологических больных. Медиана выживаемости больных составляет - 4,1 месяца, пятилетняя выживаемость - 5,8% [78,79].

В странах Европейского Союза РПЖ находится на 7 месте по частоте встречаемости среди всех злокачественных опухолей (2,8% среди мужчин и 3,2% среди женщин). Средний показатель заболеваемости среди мужчин равен 11,6 случаев на 100000 населения, (самый низкий 4,7 на 100000 на Кипре и самый высокий 17,2 на 100000 в Венгрии), среди женщин средний показатель заболеваемости составляет 8,1 на 100000, распределяясь от 2,1 на Кипре и до 11,2 в Финляндии [108]. В структуре онкологической смертности РПЖ находится на четвертом месте, по данным статистики, в странах Европы ежегодно от этого заболевания умирает 70000 человек, соотношение мужчин и женщин 1:1. [134].

В России в 2010 году РПЖ был диагностирован у 15034 человек. В структуре онкологической заболеваемости РПЖ составил 12,2%, что соответствовало 4 месту после рака желудка, ободочной и прямой кишки. В стандартизованных показателях заболеваемость у мужчин - 8,8 случаев на 100000 у женщин - 4,5 на 100000. Средний возраст заболевших соответственно - 62,7 года и 69,0 лет. [1,3].

1.2 Этнологические факторы рака поджелудочной железы

В настоящий момент в литературе имеется множество сообщений о влиянии тех или иных внешних и внутренних факторов на развитие РПЖ, однако точные причины до сих пор остаются неизвестными. Некоторые исследователи сообщают, о том, что рак ПЖ встречается на 30% чаще у лиц мужского пола, чем у женского [29; 78]. Пожилой возраст так же влияет на частоту возникновения этого заболевания и на увеличение смертности [170]. Среди других факторов выделяют влияние социального и экономического статуса [139], употребление алкоголя [112; 157], пониженную физическую активность [32, 33,103]. Некоторые инфекционные заболевания способны повышать риск развития рака поджелудочной железы, например хронические инфекции вирусами гепатитов В и С, Helicobacter pylori [73; 53; 128]. Существуют данные о повышенной частоте заболеваемости РПЖ у людей, перенесших хирургические операции резекции желудка [69] и холецистэктомии [102]. Наиболее доказательными считаются данные, показывающие роль курения табака в возникновении РПЖ [2, 7, 8, 82, 125, 126], который диагностируется у курильщиков как вторая по частоте опухоль после рака легкого, гортани и мочевого пузыря, то есть тех злокачественных опухолей, для которых курение является достоверно установленным этиологическим фактором. По данным различных исследований у курильщиков риск развития РПЖ повышен в 2-4 раза по сравнению с некурящими [154], а широкая распространенность табакокурения позволяет связать с ним до 30% всех случаев РПЖ.

Хронический панкреатит в настоящее время расценивается как фоновое заболевание для РПЖ, существуют данные, что при длительно существующем хроническом панкреатите, на протяжении 20 и более лет, риск развития РПЖ может увеличиваться в 20 и более раз [2, 4, 5, 7, 8, 12, 14, 77].

Многие исследователи рассматривают сахарный диабет как второе фоновое заболевание для РПЖ. [2, 5, 7, 8, 107]. По данным некоторых авторов, [44, 124],- у 25 % пациентов с выявленным раком ПЖ имелся сахарный диабет, а у 40% состояние, предшествующее развитию диабета. У пациентов с длительно текущим сахарным диабетом II типа отмечают повышение риска развития ПАК на 50% по сравнению с не имеющими этого заболевания. [81]. При этом уровень риска зависит от тяжести и длительности гиперлипидемии, нарушений метаболизма углеводов, инсулинрезистентности. [87,145, 146, 147].

Многие исследования указывают на роль пищевых продуктов в возникновении РПЖ, особенно животных жиров и красного мяса [2]. Повышенное употребление этих продуктов связывают с увеличенным риском развития РПЖ и некоторых других видов рака (колоректального, рака молочной и предстательной желез, рака желудка и пищевода), что обусловлено содержанием в них гетероциклических аминов, химических соединений с высокой мутагенной активностью. Существует зависимость между показателями смертности от РПЖ в некоторых странах и уровнем потребления указанных пищевых продуктов. Так, в странах северной Европы и США, где самые высокие показатели смертности от РПЖ, уровень потребления мяса и жира составляет в среднем 150г на человека в сутки, тогда как в странах Средиземноморского региона, лишь 40-80г в сутки. При этом, показатели смертности от РПЖ в этих странах на 40-50% ниже. [31, 34, 83, 84, 85, 96, 98, 164, 175].

Некоторые авторы указывали на связь между частотой развития РПЖ и употреблением кофе, однако эти данные пока не подтверждены широкими исследованиями. [63, 162].

Установлено, что ряд наследственных синдромов связаны с повышенной частотой развития РПЖ (Таблица 1), из которых самый высокий риск - 11-36% наблюдается при синдроме Пейтса-Егерса. [148].

Наследственный панкреатит, обусловленный повышенной продукцией . пищеварительных ферментов, в особенности трипсина, так же является фактором риска развития РПЖ. • 1

Это редкое нарушение обусловлено мутацией гена Р11881 наследуется по аутосомно-доминантному типу с 80% пенетрантностью, в независимости от пола. Риск развития РПЖ при этом состоянии увеличивается до 70%. [76].

Таблица 1

Наследственные синдромы, связанные с повышенным риском РПЖ (по данным СЬапесЬ а1, 2007[65])

Syndrom Gene mutation Pancreatic cancer lifetime risk

Familial pancreatic cancer BRCA2 in up to 20% Variable depended on pedigree-up to 50%

Family X Paladin Family X affected subject carry the P239S variants

FAMMM-pancreatic cancer variant TP,б 17% (pie Leidenmutation)

Familial breast and ovarian cancer syndromes BRCAr and BRCA2 Pedigree depanded

Fanconi anaemia FANCA,B,C,D1(BRCA2), D2, E, F, G ?-5%( patients<50 years may carry genes)

Peutz-Jeghers syndrome STKn/LKBi 36%

Hereditary pancreatitis PRSSi in up to 80% 35%

von Ilippel-Lindau disease VHL ?-5% (neuroendocrine tumours are frequent)

Ataxia telangiectasia ATM ?- unusual (breast cancer is most common)

Li-Fraumeni syndrome TP53 -5%

Cystic fibrosis CFTR ?-5% (increased risk of digestive track cancers)

FAP APC 7

HNPCC MLHi, MSH2, MSH6, PMSi, PMS2 ?-5%

FAMMM, familial atypical multip hereditary non-polyposis colon car e mole melanoma; FAP, familial adenomatous polyposis; HNPCC, cer.

В последние годы появились сообщения о роли в возникновении РПЖ мутаций гена BRCA2 (breast cancer susceptibility gene), которые

вызывают развитие рака молочной железы и яичников. [71]. Существуют сообщения о связи РПЖ с генетическим полиморфизмом некоторых метаболических ферментов, в частности цитохрома Р450 и глутатион-S трансферазы (GST), ацетилтрансфераз NATI и NAT2. По данным авторов, риск развития РПЖпри этих состояниях существенно выше в случаях сочетания их с курением и хроническим панкреатитом [50].

1.3 Морфологическая характеристика рака ПЖ

Наиболее распространенная локализация ПАК - головка поджелудочной железы (60-70%), реже тело (5-15%) и хвост (10-15%), так же описаны единичные случаи локализации опухоли в крючковидном отростке [4, 19, 141] и в абберантной ткани поджелудочной железы [68].

Макроскопически ПАК ПЖ обычно представлена нечетко отграниченным беловато-желтоватым узлом волокнистого вида, размерами опухоли от 1,5 до 5,5 см в диаметре, в среднем 2,5-3,5см. При локализации опухоли в головке железы, часто наблюдается стеноз общего желчного протока, в результате его инвазии или сдавливания, расширение просвета в проксимальной части. Кроме того, опухоль может инфильтрировать область большого дуоденального сосочка, стенку двенадцатиперстной кишки или желудка. Опухоль тела и хвоста железы обычно вызывает стеноз только главного панкреатического протока.

Микроскопически ПАК ПЖ представлена железистыми структурами с различной степенью дифференцировки, окруженными хорошо развитой десмопластической стромой, которая содержит коллагеновые волокна, фибробласты, элементы воспаления и может занимать до 90% объема опухолевой ткани [6, 14].

Высокодифференцированная ПАК характеризуется преобладанием крупных протокоподобных структур, в которых могут присутствовать

сосочковые разрастания эпителия без фибро-васкулярной ножки, а так же присутствием среднего размера железистых, криброзных и тубулярных структур. Опухоль характеризуется достаточно низкой митотической активностью, клетки секретируют муцин.

Неопластические железы, в отличие от нормальных протоковых структур, характеризуются более крупными размерами клеточного ядра, потерей клеточной полярности, неровной ядерной мембраной, присутствием различных размеров ядрышек.

Умереннодифференцированпая ПАК морфологически представлена в основном железистыми структурами среднего размера в комбинации с различной формы тубулярными структурами.

По сравнению с высокодифференцированной аденокарциномой более частыми становятся фигуры митоза, в большей степени выражен клеточный и ядерный полиморфизм, снижается продукция муцинов.

Низкодифференцированная ПАК построена из плохо сформированных мелких железистых и гнездных структур, полей из отдельных опухолевых клеток, обладающих значительной степенью клеточного и ядерного полиморфизма. Продукция муцина может быть незначительной или полностью отсутствовать [6, 12, 13, 14, 39]. Рис.2

На ультраструктурном уровне клетки ПАК ПЖ характеризуются наличием гранул муцина в апикальной цитоплазме, нерегулярными микроворсинами на люминальной поверхности, ядрами различного размера с той или иной степенью сохранения полярности. [47, 133].

Снижение клеточной дифференцировки характеризуется потерей клеточной полярности, базальной мембраны, исчезновением гранул муцина, неравномерностью межклеточных пространств, изменением плотности межклеточных контактов [90].

1.4 Иммуногистохимическая характеристика ПАК ПЖ

Для ПАК ПЖ характерна экспрессия цитокератинов (СК) СК7, СК8, СК18 и СК19 (как и в нормальных клетках протокового эпителия ПЖ), а так же слабая или фокальная экспрессия СК4, СК10, СК17, СК20 [18, 113]. По данным авторов, [104, 105,116] опухолевые клетки ПАК экспрессируют СКВ.

Наибольшее диагностическое значение имеет экспрессия клетками ПАК ПЖ СК 7 и СК19, так как в большинстве случаев эти маркеры дают диффузное стойкое положительное окрашивание, что важно в дифференциальной диагностике ПАК с эндокринными и ацинарными опухолями, а так же вторичными образованиями гастроинтестинального тракта [25].

Клетки ПАК ПЖ, в отличие от эндокринных и ацинарных клеток, секретируют несколько видов муцин-содержащих гликопротеидов, включая муцин-1 (МиС 1), высокий уровень экспрессии которого, является негативным фактором прогноза [91, 92].

Характерна экспрессия МиСЗ, МиС4, МЦС5АС , а так же МиС 6 в небольшом проценте случаев. [12, 14].

Экспрессия МиС2 практически не встречается в ПАК ПЖ, за исключением случаев фокальной муцинозной дифференцировки, а так же при кишечном типе ПАК ПЖ. [100].

Клетки ПАК ПЖ обычно не окрашиваются маркерами панкреатических ферментов трипсина, химотрипсина, липазы, за исключением случаев смешенной протоково-ацинарной дифференцировки, которые встречаются исключительно редко. [116].

Для клеток ПАК характерна широкая экспрессия онкопротеинов, включая СА19-9, СБА (карциноэмбриональный антиген), В72.3 (ТАв 72), <1ис1а1-офапсгеа8-2 (БиРАМ-2), СА125 [35, 94], что не встречается в

16

реактивно измененном протоковом эпителии при воспалительных заболеваниях.

Так же опухоль негативна для маркеров нейроэндокринной дифференцировки синаптофизина, хромогранина А, нейрон специфической энолазы (NSE), CD56 [45, 46, 48, 132].

На Рис. 1 представлена иммуногистограмма ПАК ПЖ.

Immunohistogram of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma with Selected Antibodies

100% -1 90% -80% -70% -60% -50% -40% -30% -20% -10% -г\о/ _ PI Pi pi pi п

/ и I .4? V 1 1 г» У 1 С* 1 * * N О 1 о> 4 1 1 1 1 о <r .<у & J- 1 -л №

Рис.1. Иммуногистограмма протоковой аденокарциномы поджелудочной железы [Dabbs D., Diagnostic Immunohistochemistry, 2010].

1.5 Факторы прогноза ПАК ПЖ

Для ПАК ПЖ выделено большое количество клинических и морфологических факторов прогноза, влияние которых на выживаемость больных после радикальной операции в настоящее время остается в центре внимания исследователей. По данным многих авторов, такие характеристики как пол и возраст пациентов не оказывают влияния на прогноз жизни после операции [72, 86, 89, 101, 114, 115, 136, 153, 163, 165]. Только в одном исследовании [52], медиана выживаемости больных старше 74 лет была

17

существенно меньше, чем у пациентов младшего возраста (11,4 месяца и 25.1 месяц).

Не отмечено влияния на продолжительность жизни больных локализации опухоли в ткани ПЖ, типа хирургической операции (панкреатодуоденальной или дистальной резекции).

Объем интраоперационной кровопотери и гемотрансфузии, а также длительность операции, также не оказывают влияния на долгосрочную выживаемость больных [4, 143, 144].

Важной характеристикой опухоли, влияющей на послеоперационную продолжительность жизни, является ее размер [40, 43, 58, 62, 74, 93, 117, 118, 142, 144, 152, 159, 173].

Соотношения медиан выживаемости при различных размерах резицированных ПАК ПЖ показаны на рисунке 2.

Рис 2. Процентное соотношение медиан выживаемости, больных ПАК ПЖ с различными размерами резецированных опухолей. N - число публикаций. [61]

Установлено, что чем крупнее размер опухоли, тем больше вероятность наличия метастазов в регионарные лимфатические узлы и метастазов в печень [75],- кроме того более крупные опухоли чаще имеют более агрессивный гистологический тип.

Характеристики размеров опухоли, ее распространения и наличия метастазов отражаются при стадировании по системе TMN. В настоящее время действует классификация TNM от 2010 года [39].

TNM классификация опухолей экзокринпой части ПЖ:

Первичная опухоль (рТ):

Тх - оценка первичной опухоли невозможна;

ТО - первичная опухоль не обнаружена;

Tis - рак in situ;

T1 - опухоль ограничена в пределах ПЖ, размеры опухоли в наибольшем измерении - 2 см и менее;

Т2 - опухоль ограничена в пределах ПЖ, размеры опухоли в наибольшем измерении - 2 см и более;

ТЗ - опухоль распространяется за пределы ПЖ, однако чревный ствол и верхняя брыжеечная артерия не поражены;

Т4 — опухоль с поражением чревного ствола и верхней брыжеечной артерии (нерезецируемая первичная опухоль).

Поражение региональных лимфоузлов (pN): Nx - состояние региональных ЛУ оценить невозможно;

N0 - метастазов в региональных ЛУ нет;

N1 - наличие метастазов в региональных ЛУ.

Отдаленные метастазы (рМ):

Мх - наличие отдаленных метастазов оценить невозможно;

МО - отдаленных метастазов нет;

N1 - наличие отдаленных метастазов;

Крайне важным для постановки морфологического диагноза и стадирования опухоли по системе TNM, является оценка статуса регионарных лимфатических узлов.

Регионарные лимфоузлы ПЖ в зависимости от их локализации подразделяются на следующие группы:

- верхние - расположенные сверху головки и тела ПЖ;

- нижние - к низу от головки и тела;

- передние - передние панкреатодуоденальные, пилорические (только для опухолей головки) и проксимальные брыжеечные лимфоузлы;

- задние - задние панкреатодуоденальные, вокруг общего желчного протока и проксимальные брыжеечные лимфоузлы;

- селезеночные - в воротах селезенки и около хвоста поджелудочной железы (только для опухолей тела и хвоста);

- чревные - только для опухолей головки поджелудочной железы.

Регионарные лимфоузлы представлены на рисунках 3 и 4.

Согласно рекомендациям Union for International Cancer Control (UICC TNM, 2010) для постановки морфологического диагноза необходимо исследовать не менее 10 регионарных лимфатических узлов.

Тело железы словно «вырезано» на рисунке, видны

ретроперитонеальные сосуды и лимфатические узлы. (AJCC Cancer Staging Atlas (2006).

Большинство исследователей в своих работах отмечают важную прогностическую роль наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах [36, 40, 74, 110, 117, 118, 143, 152, 161].

Средняя медиана выживаемости для пациентов с N0 статусом составляет 25 месяцев, тогда как для пациентов с N1 статусом - 11,6 месяцев.

Важным так же является соотношение позитивных лимфатических узлов к общему количеству исследованных [38, 138], что приводит к выводам о преимуществе расширенной лимфаденэктомии при РПЖ [127, 172], но

20

существуют так же исследования, не подтверждающие ее влияние на долгосрочную выживаемость больных [3, 4].

На основании стадии ТЫМ, определяется клиническая стадия заболевания (Таблица 2).

Superior pancreatic nodes

Рис 3. Регионарные лимфатические узлы ПЖ (вид спереди). (AJCC Cancer Staging Atlas (2006)

Celiac nodes

Hepatic nodes

Splenic nodes

Superior mesenteric nodes

Рис 4. Регионарные лимфоузлы головки поджелудочной железы

Таблица 2.

Клинические стадии рака ПЖ

0 стадия Tis N0 МО

IА стадия Т1 N0 МО

IВ стадия Т2 N0 МО

IIА стадия ТЗ N0 МО

Т1 N1 МО

IIВ стадия Т2 N1 МО

ТЗ N1 МО

III стадия Т4 любая N МО

IV стадия любая Т любая N Ml

(Bosman F.T.//WHO Classification of tumors of the digestive system// Lyon, 2010)

Важнейшим фактором прогноза ПАК ПЖ является R-статус или степень радикальности проведенной операции. Абсолютное большинство авторов исследований отмечают снижение медианы выживаемости у больных с R1 статусом, однако не все исследователи признают его независимую роль, а рассматривают его прогностическую значимость в совокупности со стадией опухоли [3, 4, 26, 37, 118, 151, 158, 168, 173]. Радикальность операции оценивается следующим образом:

- R0 - R0: радикальное удаление опухоли;

- R1: участки опухоли в краях резекции;

- R2: макроскопически оставшаяся опухоль.

Выживаемость больных после операции с RO-статусом и I клинической

стадией рака ПЖ составляет в среднем 38,7 месяцев. Больные со стадией II и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филиппова, Екатерина Михайловна, 2015 год

Список литературы

1. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. / Е.М. Аксель ,Т.И. Ушаков, М.И.Давыдов // - М.: Медицина.- 2012.- с.87.

2. Данилов, М.В. Хирургия поджелудочной железы / Федоров Д.В., М.В. Данилов // - М.: Медицина.- 1995.-С.21.

3. Егоров, В. И., Отдаленные результаты и прогноз протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы после стандартной и расширенной панкреатодуоденальной резекции / О.В. Мелехина, В.А. Вишневский, Т.В. Шевченко, В.И. Егоров // Анн. хир. гепатол.- 2010. -№1.-С. 62.

4. Егоров, В.И. Результаты стандартной и расширенной панкреатодуоденальной резекции при протоковой аденокарицноме поджелудочной железы/В.А.Вишневский, И.А. Козлов, В.И. Егоров и др.// Анн. хир. гепатол.- 2008.- Т.13.-№4.-С. 19-32.

5. Кабанов, М.Ю. Рак поджелудочной железы - современные взгляды на проблему /И.А. Соловьев, К.В. Семенцев, М.Ю. Кабанов и др. // Анналы хирургической гепатологии.- 2012. - №4. - С. 106.

6. Краевский, Н.А. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека/ А.В. Смольянников, Д.С. Саркисов, Н.А. Краевский. Руководство в 2х томах.- 4-е изд. перераб. и доп. // М.: Медицина.- 1993.- Т.2. - С. 114-115.

7. Кубышкин, В.А. Рак поджелудочной железы/ В.А. Кубышкин.// Consilium Medicum, 2003.-Т. 5.-№8.-С.26.

8. Кубышкин, В..А.Рак поджелудочной железы/ В.А. Вишневский, В.А. Кубышкин.// - М.: Медпрактика.- 2003.-С.21.

9. Кубышкин, В.А. Отдаленные результаты лечения протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы: факторы, влияющие на прогноз течения заболевания/ О.В.Балукова, A.B. Кочатков, А.И. Щеголев,

B.А. Кубышкин.// Анналы хирургической гепатологии, 2004. - Т.9.-№1.-

C.129-133.

Ю.Лядов, В.К. Прогностические факторы при резектабельном раке поджелудочной железы/ О.Андрен-Сандберг, Й. Лёр, В.К. Лядов.// Москва: Медпрактика.- 2010.-С.34.

П.Никулин, М.П., Рак поджелудочной железы /В.Ю. Сельчук, С.С. Чистяков, М.П. Никулин// Рус. мед. журн.- 2006.-№242.-С. 1726-1736.

12. Паклина, О.В. Морфогенез хронического панкреатита и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы: автореф. дис., докт. мед. наук: 14.00.33 /Паклина О.В.- М., 2009.-С.16.

13. Паклина, О.В., Патоморфологическая и лучевая диагностика хирургических заболеваний поджелудочной железы [Атлас]/ Г.Г. Кармазановский ,Г.Р. Сетдикова , О.В. Паклина // Изд. дом Видар-М.- 2014. -С. 188, ил.

14. Паклина, О.В., Сетдикова Г.Р. Иммунногистохимическое исследование муцинов при хроническом панкреатите и протоковой аденокарциноме поджелудочной железы/ Г.Р. Сетдикова, О.В. Паклина // Архив патологии, 2008. -№4-С. 13-17.

15. Пальцев, М.А. Патологическая анатомия: Национальное руководство / О.В. Зайратьянц, JI.B. Кактурский, М.А. Пальцев // - М.: ГЭОТАР-Медиа.-2011.-С.625.

16. Патютко, Ю.И., Котельников А.Г. Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны /А.Г. Котельников, Ю.И. Патютко // - М.: ГЭОТАР-Медиа.- 2007.-С.231.

17. Патютко, Ю.И.Современные данные о возможностях хирургического лечения больных раком поджелудочной железы и периампулярной зоны /А.Г. Котельников, В.Ю. Косырев, Ю.И. Патютко и др.//Современная онкология.- 2000.- Т.2.-№1-С.341-352.

18. Петров, C.B., Райхлин Н.Т.. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека/ Н.Т. Райхлин, C.B. Петров. - 4-е изд. перераб. и доп. // Казань: изд-во КГУ.- 2013. - С.88-92

19. Путов, Н.В., Рак поджелудочной железы /H.H. Артемьева, Коханенко, Н.В. Путов // С-Пб.: Питер. - 2005.-С.213.

20. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA/О.Ю. Реброва // М.:Медиасфера.-2002.-С. 312.

21.Уикли, Б. Электронная микроскопия для начинающих/ Б.Уикли // Мир.-1975.-С. 324.

22. Adsay, N.V., A proposal for a new and more practical grading scheme for pancreatic ductal adenocarcinoma/O. Bastürk, M. Bonnett, N.V. Adsay et al // Am J Surg Pathol. - 2005. - Vol.29- №6. - P.724-733.

23. Albertsen, P. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer/ J. Hanley, D. Gleason, P. Albertsen et al // JAMA.- 1998. - Vol.280. - P.975-980.

24. Alderson, D. Guidelines for the management of patients with pancreatic cancer periampullary and ampullary carcinomas/ D. Johnson, J. Neoptolemos, D. Alderson et al // Gut. - 2005. - Vol. 54 (Suppl 5), v. 1-16.16.

25. Alexander, J. Cytokeratin profile of extrahepatic pancreatobiliary epithelia and their carcinomas/ S. Krishnamurthy, D. Kovacs, Y. Dayal, J. Aiexander // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 1997. - Vol.5. -P.216-222.

26. Allema, J. Prognostic factors for survival after pancreaticoduodenectomy for patients with carcinoma of the pancreatic head region/ M. Reinders, T. van Gulik, M. Koelemay, J. Allema et al // Cancer. - 1995. - Vol. 75. - P. 2069-2076.

27. Allsbrook, J. W. The Gleason grading system: an overview/ K. Mangold, X. Yang, J.W. Allsbrook et al //J Urologic Path. - 1999. - Vol.10. -P.141-157.

28. Almoguera, C. Most humancarcinomas of the exocrine pancreas contain mutant cKras genes/ D Shibata, K. Forrester, C. Almoguera et al // Cell. - 1988. - Vol.53.-P.549-554.

29. American Cancer Society (ACS). Cancer Facts & Figures. //Atlanta. - 2013.

30. Andea, A. Clinicopathological correlates of pancreatic intraepithelial neoplasia: a comparative analysis of 82 cases with and 152 cases without pancreatic ductal adenocarcinoma / F. Sarkar, V.Adsay, A. Andea // Mod Pathol. - 2003. - Vol. 16. -P. 996-1006.

31. Anderson, K. Pancreatic cancer risk: associations with meat-derived carcinogen intake in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening

trial (PLCO) cohort/ S. Mongin, R. Sinha, K. Anderson et al// Mol Carcinog. -2012.-Vol. 51(1).-P.128-137.

32. Arslan, A.,Anthropometric measures, body mass index, and pancreatic cancer: a pooled analysis from the pancreatic cancer cohort consortium (Pan- Scan)/ K. Helzlsouer, C. Kooperberg, A. Arslan et al //Arch Intern Med. - 2010. - Vol. 170(9).-P. 791-802.

33. Aune, D. Bodymass index, abdominal fatness and pancreatic cancer risk: a systematic review and non-linear dose-response meta-analysis of prospective studies / D. Greenwood, D. Chan, R. Vieira, D. Aune et al. //Ann Oncol. - 2012. -Vol. 23(4).-P. 843-852.

34. Bao, Y. Folate intake and risk of pancreatic cancer: pooled analysis of prospective cohort studies /D. Michaud, D. Spiegelman, D. Albanes, Y. Bao et al // J NatlCancerlnst. - 2011. - Vol. 103(24). - P. 1840-1850.

35. Batge, B. Monoclonal antibodies against CEA-related components discriminate between pancreatic duct type carcinomas and nonneoplastic duct lesions as well as nonduct type neoplasias / K. Bosslet, H. Sedlacek H., B. Batge et al //Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. - 1986. - Vol. 408. - P.361-374.

36. Bathe, O. Influence of Hispanic ethnicity on outcome after resection of carcinoma of the head of the pancreas / H. Caldera, K. Hamilton-Nelson, D. Franceschi, O. Bathe et al// Cancer. - 2001. - Vol. 91.- 1177-1184.

37. Benassai, G. Significance of lymph node metastases in the surgicamanagement of pancreatic head carcinoma / M. Mastrorilli, F. Mosella,G. Mosella, G. Benassai // J Exp Clin Cancer Res. - 1999. - Vol. 18. - P. 23-28.

38. Berger, A. The metastatic examined lymph node ratio is animportant

prognostic factor after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma /

101

J. Watson, E. Ross, J. Hoffman, A. Berger// Am Surg. - 2004. - Vol. 70. - P. 235240.

39. Bosman, F.T. //WHO Classification of tumors of the digestive system/ F.T. Bosman // Lyon.-2010.-P.311.

40. Bottger, T. Relevant factors in the prognosis of ductal pancreatic carcinoma./ J. Zech, W. Weber, K. Sorger, Junginger, T. Bottger//Acta Chir Scand. - 1990. -Vol. 156.-P. 781-788.

41.Bouvet, M. Factors influencing survival after resection for periampullary neoplasms / R. Gamagami, E. Gilpin, O. Romeo, M. Bouvet //Am J Surg. - 2000. -Vol. 180.-P. 13-17.

42. Buhmeida, A.Nuclear Area is a Prognostic Determinant in Advanced Colorectal Cancer/R. Ristamki, H. Lamlum, A. Buhmeida et al// Anticancer research. - 2005. - Vol.25.- P. - 3083-3088.

43. Cameron, J.Factors influencing survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer/D. Crist,J. Sitzmann, R. Hruban, J. Cameron et al// Am J Surg. -1991.-Vol. 161.-P. 120-124.

44. Chari, S.Pancreatic cancer-associated diabetes mellitus: prevalenceand temporal association with diagnosis of cancer /C. Leibson, K. Rabe, S. Chari et al// Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134(1). - P. 95-101.

45. Chetty, R. Nuclear E-cadherin immunoexpression: from biology to potential applications in diagnostic pathology / S. Serra, R. Chetty // Adv Anat Pathol. -2008.-Vol. 15.-P. 234-240.

46. Chetty, R. Loss of membrane localization and aberrant nuclear E-cadherin expression correlates with invasion in pancreatic endocrine tumors / / S. Asa, S. Serra, R. Chetty // Am J Surg Pathol. - 2008. - Vol. 32. - P. 413-419.

47. Cubilla, A. Tumours of the Exocrine Pancreas/ Fitzgerald P., A. Cubilla // AFIP: Washington.- 1984.-P.312.

48. Devita, V. Cancer: Principles and practice of oncology 6- th ed/S. Hellman, S. Rosenberg,V. Devita et al // Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001.-P.412.

49. Dong, M., Ma G., Tu W. et al. Clinicopathological significance of p53 and mdm2 protein expression in human pancreatic cancer/ G. Ma, W. Tu, M. Dong et al // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11. - P. 2162-2165.

50. Duell, E. A population based, case control study of polymorphisms in carcinogen metabolizing genes, smoking, and pancreatic adenocarcinoma risk/E. Holly, P. Bracci, E. Duell et al// J Natl Cancer Inst. - 2002.-P. 356.

51.Dabbs, D. Diagnostic Immunohistochemistry/ D. Dabbs // Philadelphia, 2010.-P.426.

52. Eloubeidi, M. Prognostic factors for survival in pancreatic cancer: a populationbased study/ R. Desmond,C. Wilcox, M. Eloubeidi et al // Am J Surg. -2006. - Vol. 192. - P. 322-329.

53. El-Serag, H. Risk of hepatobiliary and pancreatic cancer safter hepatitis C virus infection: apopulation-based study o U.S. veterans/ E. Engels, O. Landgren, E. Chiao, H. El-Serag et al // Hepatology. - 2009. - Vol. 49(1). - P.l 16-123.

54. Eskelinen, M.Prognostic factors in human pancreatic cancer, with special reference to quantitative histology/ P. Lipponen, M. Eskelinen et al // Scand J Gastroenterol. -1991. - Vol. 26. - P. 483-490.

55. Esposito, I. Most Pancreatic Cancer Resections are R1 Resections / J. Kleeff F. Bergmann, I. Esposito // Annals of Surgical Oncology. - 2008. - Vol. 15(6). -P. 1651-1660.

56. Esposito. I. Definition of Microscopic Tumor Clearance (R0) in Pancreatic Cancer Resections/ A. Schlitter,I. Esposito // Cancers. - 2010. - Vol. 2. - P. 20012010.

57. Ferell, L. Proposal for standardized criteria for the diagnosis of benign, borderline, and malignant hepatocellular lesions arising in chronic advanced liver disease / J. Crawford, A. Dhilon , L. Ferell et al //Am Surg Pathol. - 1993. - Vol. 17.-P. 1113-1123.

58. Fortner, J. Tumor size is the primary prognosticator for pancreatic cancer after regional pancreatectomy /D. Klimstra, R. Senie, B. Maclean, J. Fortner // Ann Surg.- 1996.-Vol. 223.-P. 147-153.

59. Fuhrman, S. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma / L. Lasky, C. Limas, S. Fuhrman //Am J Surg Pathol. - 1982. - Vol. 6(7).-P. 655-663.

60. Gansauge, F. Prognostic significance of molecular alterations in human pancreatic carcinoma-an immunohistological study /S/ Gansauge, F. Gansauge et al // Langenbecks Arch Surg. - 1998. - Vol. 383(2). - P. 152-155.

61.Garcea, G. Survival Following Curative Resection for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. A Systematic Review of the Literature / A. Dennison, C. Pattenden, G. Garcea et al // JOP. J Pancreas/ - 2008. - Vol. 9(2). - P. 99-132.

62. Geer, R. Prognostic indicators for survival after resection of pancreatic adenocarcinoma /M. Brennan, R.Geer // Am J Surg. - 1993. - Vol. 165. - P. 6872.

63. Genkinger, J. Coffee, tea, and sugar-sweeten edcarbonated soft drink intake and pancreatic cancer risk: a pooled analysis of 14 cohort studies/R. Li , D. Spiegelman , K. Anderson, J. Genkinger et al // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2012. - Vol. 21(2). - P. 305-318.

64. Ghanch, P. Adenovirus-mediated transfer of p53 and pi6 (INK4a) results in pancreatic cancer regression in vitro and in vivo/ W. Greenhalf, M. Humphreys, P. Ghanch et al //Gene Ther. - 2001. - Vol. 8(3). - P. 199-208.

65. Ghaneh, P. Biology and management of pancreatic cancer /E. Costello, J. Neoptolemos, P. Ghaneh // Gut. - 2007. - Vol. 56(8). - P. 1134-1152.

66. Gleason, D. Classification of prostate carcinomas / D. Gleason //Cancer Chemother Rep. - 1966. - Vol. 50. - P. 125-128.

67. Gleason, D. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histologic grading and clinical staging/ G. Mellinger, D. Gleason and the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group // J Urol. -1974.-Vol. 111.-P. 58-64.

68. Goldfarb, W. Carcinoma in heterotopic gastric pancreas/ D. Bennett, W. Monafo, W. Goldfarb //Ann Surg. - 1963. - Vol. 158. - P. 56-58.

69. Gong, Y. Gastrectomy and risk of pancreatic cancer: systematic review and meta-analysis of observational studies /Q. Zhou, Y. Zhou, Y. Gong et al // Cancer Causes Control. - 2012. - Vol. 23(8). - P. 1279-1288.

70. Greenblatt, M. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis /W. Bennett, M. Hollstein,C. Harris, M. Greenblatt // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - P. 4855-4878.

71.Hahn, S. BRCA2 germ line mutations in familial pancreatic carcinoma/ B. Greenhalf, I. Ellis, S.Hahn et al// J Natl Cancer Inst. - 2003.-P.1267.

72. Hahn, S. Analysis of long-term survivors after surgical resection for pancreatic cancer/J. Jang J, S. Kim, S. Hahn et al // Pancreas. - 2006. - Vol. 32. - P. 271-275.

73. Hassan, M. Asso- ciation between hepatitis B virus and pancreatic cancer/ D. Li, A. El-Deeb, M. Hassan et al //J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26(28). - P. 45574562.

74. Hirata, K. Results of 1001 pancreatic resections for invasive ductal adenocarcinoma of the pancreas / T. Sato, M. Mukaiya, K. Hirata et al // Arch Surg. - 1997. - Vol. 132. - P. 771 -776.

75. Hishinuma, S. Patterns of recurrence after curative resection of pancreatic cancer, based on autopsy findings/Y. Ogata, M. Tomikawa, S. Hishinuma // J Gastrointest Surg. - 2006. - Vol. 10. - P. 511 -518.

76. Howes, N. Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe/M. Lerch, W. Greenhalf, N. Howes for the European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC) et al // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2004. - 2252-261.261.

77. Howes, N.Risk of pancreatic ductal adenocarcinoma in chronic pancreatitis/ J. Neoptolemos, N. Howes // Gut 2002. - 51765-766.766.

78. Howlader, N. Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations)/ A. Noone, M. Krapcho, N. Howlader et al // National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2009_pops09/, based on November 2011.- SEER data submission, posted to the SEER web site.- 2012.

79. Howlade, N. SEER Cancer Statistics Review / A. Noone, M. Krapcho, N. Howlade et al. - 1975.-2010.

80. Hruban, R. Kras oncogene activation in adenocarcinoma of the human pancreas. A study of 82 carcinomas using a combination of mutant enriched polymerase chain reaction analysis and allele specific oligonucleotide hybridization/A. van Mansfeld,G. Offerhaus, R. Hruban et al // Am J Pathol. -1993.- 143545-554.554.

81. Huxley, R. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies/ A. Ansary-Moghaddam, F. Barzi, M. Woodward, R. Huxley // Br J Cancer. - 2005. - Vol. 92(11). - P. 2076-2083.

82. Iodice, S. Tobacco and the risk of pancreatic cancer: a review and metaanalysis /S. Gandini, P. Maisonneuve, A. Lowenfels, S. Iodice // Langenbecks Arch Surg. - 2008. - Vol. 393(4). - P. 535-545.

83. Jansen, R. Meat-related mutagens and pancreatic cancer: null results from a clinic-based case-control study/ D. Robinson, R. Frank, R. Jansen et al // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2013. - Vol.22 (7). - P. 1336-1339.

84. Jansen, R. Fruit and vegetable consumption is inversely associated with having pancreatic cancer / D. Robinson, R. Stolzenberg-Solomon, R. Jansen et al // Cancer Causes Control. - 2011. - Vol. 22(12). - P. 1613-1625.

85. Jansen, R. Nutrients from fruit and vegetable consumption reduce the risk of pancreatic cancer / D. Robinson, R. Stolzenberg-Solomon, R. Jansen et al // J Gastrointest Cancer. - 2013. - Vol. 44(2). - P. 152-161.

86. Jarufe, N. Favourable prognosticfactors in a large UK experience of adenocarcinoma ofthe head of the pancreas and periampullary region / C. Coldham, A. Mayer, N. Jarufe et al // Dig Surg. - 2004. - Vol. 21. - P. 202.

107

87. Jee, S. Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean menand women / H. Ohrr, J. Sull. S. Jee // JAMA. - 2005. - Vol. 293(2). -P. 194-202.

88. Kayahara, M. Clinicopathological study of pancreatic carcinoma with particular reference to the invasion of the extrapancreatic neural plexus / T. Nagakawa, I. Konishi, M. Kayahara // Int J Pancreatol. - 1991. - Vol. 10. - P. 105-111.

89. Kedra, B.Prognostic factors of long-term survival after resectiveprocedures for pancreatic cancer/T. Popiela, M. Sierzega, A. Precht, B. Kedra // Hepatogastroenterology. - 2001. - Vol. 48. - 1762-1766.

90. Kern, H. Fine structure of three major grades of malignancy of human pancreaticadenocarcinoma / H. Roher, M. von Bulow, G. Kloppel, H. Kern // Pancreas. - 1987.- Vol. 2.-P. 2-13.

91.Kigure, S. Immunohistochemical study of the association between the progression of pancreatic ductal lesions and the expression of MUC1, MUC2, MUC5AC, and E-cadherin / S. Kigure //Rinsho Byori. - 2006. - Vol. 54. - P. 447-452.

92. Kim G. Aberrant expression of MUC5AC and MUC6 gastric mucins and sialyl Tn antigen in intraepithelial neoplasms of the pancreas / H. Bae, H. Park, G. Kim et al // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. - P. 1052-1060.

93. Klempnauer, J. Prognostic factors after resection of ampullary carcinoma: multivariate survival analysis in comparison with ductal cancer of the pancreatic head /G. Ridder, R. Pichlmayr, J. Klempnauer // Br J Surg. - 1995. - Vol. 82. -P.1686-1691.

94. Klimstra, D. Ductal Proliferative Lesions Associated with Infiltrating Ductal Adenocarcinoma of the Pancreas / M. Hameed, A. Marrero, D. Klimstra et al // Int J Pancreatol. - 1994. - Vol.16. -P.224-225.

95. Klöppel, G. Histological and fine structural features of pancreatic ductal adenocarcinomas in relation to growth and prognosis: studies in xenografted tumours and clinico-histopathological correlation in a series of 75 cases / G. Lingenthal, M. von Bulow, H. Kern, G. Klöppel // Histopathology. - 1985. - Vol. 9.-P. 841-856.

96. Koushik, A. Intake of fruits and vegetables and risk of pancreatic cancer in a pooled analysis of 14 cohort studies / D. Spiegelman, D. Albanes, A. Koushik et al // Am J Epidemiol. - 2012. - Vol. 176(5). - P. 373-386.

97. Kuhlmann, K. Surgical treatment of pancreatic adenocarcinoma; actual survival and prognostic factors in 343 patients / S. de Castro, J. Wesseling J, K. Kuhlmann et al // Eur J Cancer. - 2004. - Vol. 40. - P. 549-558.

98. Larsson, S. Folate intake, MTHFR polymorphisms, and risk of esophageal, gastric, and pancreatic cancer: a meta-analysis / E. Giovannucci, A. Wölk, S. Larsson //Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131(4).-P. 1271-1283.

99. Larsson, S. Red and processed meat consumption and risk of pancreatic cancer: meta-analysis of prospective studies /A. Wölk, S. Larsson // Br J Cancer. -2012. - Vol. 106(3). - P. 603-607.

100. Li, M. CDX-2, a new marker for adenocarcinoma of gastrointestinal origin / A. Folpe, M. Li //Adv Anat Pathol. - 2004. - Vol. 11. - P. 101 -105.

101. Lim, J. Prognostic factors following curative resection for pancreatic adenocarcinoma: a population-based, linked database analysis of 396 patients / M. Chien, C. Earle, J. Lim // Ann Surg. - 2003. - Vol. 237. - P. 74-85.

109

102. Lin, G. Cholecystectomy and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis of observationalstudies / Z. Zeng, X. Wang, G. Lin et al // Cancer Causes Control. -2012.-Vol. 23(1).-P. 59-67.

103. Luo, J. Women's Health Initiative Investigators Adami. Women' shealthinitiative investigators. Obesityandrisk of pancreatic cancer among postmenopausal women: the Women's Health Ini-tiative (UnitedStates) / K. Margolis, H. Adami, A. La Croix, W. Ye, J. Luo //Br J Cancer. - 2008. - Vol. 99(3).-P. 527-531.

104. Luttges, J. Clear cell carcinoma of the pancreas: an adenocarcinoma with ductal phenotype / I. Vogel, M. Menke, J. Luttges et al // Histopathology. - 1998. -Vol. 32. - P.444-448.

105. Luttges, J. The grade of pancreatic ductal carcinomas is an independent prognostic factor and is superior to the immunohistochemical assessment of proliferation /S. Schemm, I. Vogel, J. Luttges et al // J Pathol. - 2000. - Vol. 191. -P. 154-161.

106. Magistrelli, P. Prognostic factors after surgical resection for pancreatic carcinoma / A. Antinori,A. Crucitti, P. Magistrelli et al // J Surg Oncol. - 2000. -Vol. 74. - P.36-40.

107. Malka, D. Risk of pancreatic adenocarcinoma in chronic pancreatitis / P. Hammel, F. Maire, D. Malka et al // Gut. - 2002. - 51849-852.852.

108. Malvezzi, M. European cancer mortality predictions for the year 2012 / P. Bertuccio, F. Levi, M. Malvezzi et al // Ann Oncol. - 2012. - Vol. 23. - P. 10441052.

109. Mancuso, A. Current therapies and advances in the treatment of pancreatic cancer / F. Calabrd,C. Sternberg, A. Mancuso // Crit Rev Oncol Hematol. - 2006. -Vol. 58.-P. 231-241.

110. Matsuno, S. Surgical treatment of carcinoma of the pancreas. Experience in 272 patients / T. Sato, S. Matsuno // Am J Surg. - 1986. - Vol. 152. - P. 499-504.

111. Meyer, W. Pathomorphological and histological prognostic factors in curatively resected ductal adenocarcinoma of the pancreas / C. Jurowich, M. Reichel, W. Meyer et al // Surg Today. - 2000. - Vol. 30. - P.582-587.

112. Michaud, D. Alcohol in take and pancreatic cancer: apooled analysis from the pan- creatic cancer cohortconsortium (PanScan) / A.Vrieling, L. Jiao, D. Michaud et al. // Cancer Causes Control. - 2010. - Vol. 21(8). - P. 1213-1225.

113. Moll, R. Cytokeratins as markers of differentiation in the diagnosis of epithelial tumors/ R. Moll // Subcell Biochem. - 1998. - Vol.31. - P. 255-262.

114. Moon H., Predicting survival after surgical resection for pancreatic ductal adenocarcinoma/ J. An, J. Heo, H. Moon et al //Pancreas. - 2006. - Vol. 32. - P. 37-43.

115. Moon, H. A result of surgical treatment for ductal adenocarcinoma of the head of the pancreas / K. Jang, J. Heo, H. Moon et al // Korean J Gastroenterol. -2003.-Vol. 42.-P. 156-163.

116. Morohoshi, T. Immunocytochemical markers of uncommon pancreatic tumors. Acinar cell carcinoma, pancreatoblastoma, and solid cystic (papillary-cystic) tumor /M. Kanda, A. Horie, T. Morohoshi et al // Cancer. - 1987. - Vol. 59. - P. 739-747.

117. Nagakawa, T. Surgical treatment of pancreatic cancer. The Japanese experience /1. Konishi, K. Ueno, T. Nagakawa et al // Int J Pancreatol. - 1991. -Vol. 9.-P. 135-145.

118. Nakao, A. Lymph node metastasis in carcinoma of the body and tail of the pancreas / A. Harada, T. Nonami, A. Nakao et al //Br J Surg. - 1997. - Vol. 84. -P. 1090-1092.

119. National Cancer Institute// Bethesda(MD). - 2013. - Available from: http://seer.cancer.gOv/csr/l 975_2010.

120. Navas, C. 3EGF Receptor Signaling Is Essential for K-Ras Oncogene-Driven Pancreatic Ductal Adenocarcinoma / I. Hernández-Porras, A. Schuhmacher, C. Navas // Cancer cell. - 2012. - Vol. 22 (3). - P. 318-330.

121. Ornellas, A. Prognostic factors in renal cell carcinoma: analysis of 227 patients treated at the Brazilian National Cancer Institute/ D. Andrade, P. Ornellas, A. Ornellas et al // Int Braz J Urol. - 2012. - Vol. 38(2). - P. 185-194.

122. Ozaki, H.The prognostic significance of lymph node metastasis and intrapancreatic perineural invasion in pancreatic cancer after curative resection / T. Hiraoka, R. Mizumoto, H. Ozaki et al // Surg Today. - 1999. - Vol. 29. - P. 1622.

123. Paal, E. A clinic-pathologic and immunogistochemical study of 35 anaplastic carcinomas of the pancreas with a review of the literature / L. Thompson, R. Frommelt et al // Ann Diagn Pathol. - 2001. - Vol. 5. - P. 129-140.

124. Pannala, R. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus/ J. Leirness, W. Bamlet, R. Pannala et al // Gastroenterology. -2008.-Vol. 134(4).-P. 981-987.

125. Parkin, D. The fraction of cancer attributable to lifestyle and environmental factors in the UK in 2010 / L. Boyd, L. Walker, D. Parkin // Br J Cancer. —2011. -Vol. 105(Suppl2).-P. 77-81.

126. Parkin, D. The fraction of cancer attributable to lifestyle and environ- mental factors inthe UK in 2010 / D. Parkin // Br J Cancer. - 2011. - Vol. 105 (Suppl 2). - P. 2-5.

127. Pedrazzoli, S. Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreatoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective, randomized study. Lymphadenectomy study group / . V. Di Carlo, R. Dionigi, S. Pedrazzoli et al //Ann Surg. - 1998. -Vol. 228.-P. 508-517.

128. Risch, H. ABO blood group, Helicobacterpylori seropos- itivity, and risk of pancreatic cancer: a case-controlstudy / H/ Yu, L. Lu, M. Kidd, H. Risch // J Natl Cancer Inst. - 2010. - Vol. 102(7). - P. 502-505.

129. Schneider, G. Pancreatic cancer: basic and clinical aspects / J. Siveke, F. Eckel, G. Schneider et al // Gastroenterology. - 2005. - Suppl. 128. - P. 1606-1625.

130. Scholzen, T. The Ki-67 protein: from the known and the unknown / J. Gerdes, T. Scholzen//J Cell Physiol. - 2000.-Vol. 152(3). -P.311-322.

131. Seok, J. Expression of Ki-67, p53, and K-ras in chronic pancreatitis and pancreatic ductal adenocarcinoma / H. Don, J. Lee, J. Seok et al // World J Gastroenterol. - 2005. - Vol. (November 21)11(43). - P. 6765-6769.

132. Serra, S. Revision 2: an immunohistochemical approachand evaluation of solid pseudopapill ary tumour of thepancreas / R. Chetty, S. Serra // J Clin Pathol. -2008.-Vol. 61.-P. 1153-1159.

133. Sessa, F. Ductal cancers of the pancreas frequently express markers of gastrointestinal epithelial cells./ M. Bonato, B. Frigerio, F. Sessa et al // Gastroenterology.-1990.- P. 1655-1665.

134. Seufferlein, T. Pancreatic adenocarcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / E. Cutsem, P. Rougier, T. Seufferlein // Annals of Oncology 23. - 2012. - Suppl 7. - P.33^10.

135. Shimada, K. Reappraisal of the clinical significance of tumor size in patients with pancreatic ductal carcinoma / Y. Sakamoto, T. Sano, K. Shimada et al // Pancreas. - 2006. - Vol. 33. - P.233-239.

136. Shimada, K. Prognostic factors after distal pancreatectomy with extended lymphadenectomy for invasive pancreatic adenocarcinoma of the body and tail / Y. Sakamoto, T. Sano, T. Kosuge, K. Shimada // Surgery. - 2006. - Vol. 139. - P. 288-295.

137. Shoup, M. Is extended resection for adenocarcinoma of the body or tail of the pancreas justified / K. Conlon, D. Klimstra, M. Brennan, M. Shoup // J Gastrointest Surg. - 2003. - Vol. 7. - P.946-952.

138. Sierzega, M. Theratio of metastatic/resected lymph nodes is an independent prognostic factor in patients with nodepositive pancreatic head cancer / T. Popiela, J. Kulig, K. Nowak, M. Sierzega // Pancreas. - 2006. - Vol. 33. - P. 240-245.

139. Silverman, D. Why do Black Americans have a higher risk of pancreatic cancer than White Americans / R. Hoover, L. Brown, D. Silverman et al // Epidemiology. - 2003. - Vol. 14(1). - P. 45-54.

140. Sohn, T. Resected adenocarcinoma of the pancreas-616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators / C. Yeo, J. Cameron, T. Sohn et al // J Gastrointest Surg. - 2000. - Vol. 4. - P. 567-579.

114

141. Solcia, E. Tumours of the Pancreas / C. Capeila, G. Klöppel, E. Solcia // AFIP. - 1997. - Washington.-P.541.

142. Sperti, C. Ductal adenocarcinoma of the pancreas: clinicopathologic features and survival / B. Bonadimani, C. Pasquali, C. Sperti // Tumori. - 1993. - Vol. 79. -Vol.-P. 325-330.

143. Sperti, C. Recurrence after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas / S. Pedrazzoli, A. Piccoli, C. Pasquali, C. Sperti // World J Surg. - 1997. -Vol. 21.-P. 195-200.

144. Sperti, C. Survival after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas / S. Pedrazzoli, A. Piccoli, C. Pasquali, C. Sperti // Br J Surg. - 1996. - Vol. 83. - P. 625-631.

145. Stattin, P. Prospective study of hyperglycemia and cancer risk /0. Bjor, P. Ferrari, P. Stattin et al// Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30(3). - P. 561-567.

146. Stocks, T. Bloodglucose and risk of incident and fatal cancer in themetabolic syndrome and cancerproject (me-can): analysis of six prospective cohorts / K.

Rapp, T. Bjorge, T. Stocks et al //P Lo S Med. - 2009. - Vol. 6(12). - el000201.

147. Stolzenberg-Solomon, R. Insulin, glucose, insulin resistance, and pancreatic cancer in male smokers /B. Graubard, S. Chari, R. Stolzenberg-Solomon et al // JAMA. - 2005. - Vol. 294(22). - P. 2872-2878.

148. Su, G. Germline and somatic mutations of the STK11/LKB1 Peutz Jeghers gene in pancreatic and biliary cancers /R. Hruban, R. Bansal, G. Su et al//Am J Pathol. - 1999. 1541835-1840.1840.

149. Suzuki, K. Prognostic Significance of High Nuclear Grade in Patients with Pathologic Tla Renal Cell Carcinoma / R. Mizuno, S. Mikami, K. Suzuki et al// Jpn J Clin Oncol. - 2012. - P. 117.

150. Tada, M. Analysis of Kraus gene mutation in hyperplastic duct cells of the pancreas without pancreatic disease / M. Ohashi, Y. Shiratori, M. Tada et al // Gastroenterology. - 1996. - 110227-231.231.

151. Takada, T. A search for prognostic factors in cancer of the pancreatic head: the significance of the DNA ploidy pattern / H. Yasuda, T. Takada // Surg Oncol. -1995.-Vol. 4.-P. 237-243.

152. Takahashi, T. Predictive factors for long-term survival in patients with pancreatic carcinoma / N. Niino, H. Ishikura, T. Takahashi et al// Hepatogastroenterology. - 1997. - Vol. 44. - P. 1463-1468.

153.Takai, S. Clinicopathologic evaluation after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas: a retrospective, single-institution experience /

S. Satoi, H. Toyokawa, S, Takai et al// Pancreas. - 2003. - Vol. 26. - P.243-249.

154. Talamini, G. Alcohol and smoking as risk factors in chronic pancreatitis and pancreatic cancer /C.Bassi, M, Falconi, G. Talamini et al// Dig Dis Sci. - 1999. -Vol. 44.-P. 1303-1311.

155. Tanimura, A. Carcinoma in heterotopic gastric pancreas / H. Yamamoto, H. Shibata, E. Sano, A. Tanimura // Acta Pathol Jpn. - 1979. - Vol. 29. - P. 251-257.

156. Tomaszewska, R. Proliferation index and karyometric features of pancreatic intraductal proliferative lesions / K. Okon, K. Nowak, J. Stachura, R. Tomaszewska //Anal Cell Pathol. - 1999. - Vol. 19. - P. 175-185.

157. Tramacere, I. Alcohol drinking and pancreatic cancer risk: a meta-analysis of the dose-risk relation / L. Scotti, M. Jenab, I. Tramacere et al// Int J Cancer. - 2010. -Vol. 126(6).-P. 1474-1486.

158. Trede, M. Survival after pancreatoduodenectomy. 118 consecutive resections without an operative mortality / G. Schwall, H. Saeger, M. Trede //Ann Surg. -1990. - Vol. 211. - P. 447-448.

159. Tsao, J. Pylorus-preserving pancreatoduodenectomy. Is it an adequate cancer operation / R. Rossi, J. Lowell, J. Tsao // Arch Surg. - 1994. - Vol. 129. - P. 405412.

160. Tschang, T. Pleomorphic carcinoma of the pancreas: an analisis of 15 cases / R. Garza-Garza, J. Kissane, T, Tschang //Cancer. - 1977. - Vol. 39. - P. 21142126.

161. Tsuchiya, R. Collective review of small carcinomas of the pancreas /T. Noda, N. Harada, R. Tsuchiya et al // Ann Surg. - 1986. - Vol. 203. - P. 77-81.

162. Turati, F. A meta-analysis of coffee consumption and pancreatic cancer/ C. Galeone, V. Edefonti, F. Turati et al // AnnOncol. - 2012. - Vol. 23(2). - P.311-318.

163. Van Geenen, R. Survival after pancreaticoduodenectomy for periampullary adenocarcinoma: an update/ T. van Gulik, G. Offerhaus, R. Van Geenen // Eur J Surg Oncol. - 2001. - Vol. 27. - P. 549-551.

164. Vrieling, A. Fruit and vegetable consumption and pancreatic cancer risk in the European prospective investigation into cancer and nutrition / B. Verhage, F. van Duijnhoven, A. Vrieling et al// IntJCancer. - 2009. - Vol. 124(8). - P. 19261934.

165. Wagner, M. Curative resection is the single mostimportant factor determining outcome in patients with pancreatic adenocarcinoma / C. Redaelli, M. Lietz, M. Wagner et al // Br J Surg. - 2004. - Vol. 91. - P.586-594.

166. Walter, M. Direct Correlation between Proliferative Activity and Dysplasia in Pancreatic Intraepithelial Neoplasia (PanIN): Additional Evidence for a Recently Proposed Model of Progression / M. Klein, H. Ralph, H. Hruban, M. Walter et al // Mod Pathol. - 2002. - Vol. 15(4). - P. 441-447.

167. Weger, A. Nuclear DNA distribution pattern of the parenchymal cells in adenocarcinomas of the pancreas and in chronic pancreatitis. A study of archival specimens using both image and flowcytometry / U. Falkmer, G. Schwab, A. Weger et al // Gastroenterology. - 1990. - Vol. 99. - P. 237-242.

168. Wenger, F. Prognosis factors in carcinoma of the head of the pancreas / F. Peter, J. Zieren, F. Wenger et al // Dig Surg. - 2000. - Vol. 17. - P. 29-35.

169. Wilenz, R. Loss of expression in Dpc4 in pancreatic intraepithelial neoplasia

(PanIN): evidence that DPC4 inactivation occurs late in neoplastic progression / C. Iacobuzio-Donahue, P. Argani, R. Wilenz // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 2002-2006.

170. World Health Organization //World Health Organization Statistical Information System// WHO Mortality Database. - 2012. - Available from:http://www3.who. int/whosis/menu.cfm.

171. Wu, T The role of bcl-2, p53, and Ki-67 index in predicting tumor recurrens for low grade superficial transitional cell bladder carcinoma/ J. Chen J, Y. Lee, J. Huang, T. Wu// J.Urol. - 2000. - Vol. 163 (3). - P. 758-760.

172. Yeo, C. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the pancreas. 201 patients / J. Cameron, K. Lillemoe, C. Yeo et al //Ann Surg. - 1995. - Vol. 221.-P. 721-731.

173. Yeo, C. Pancreaticoduodenectomy with or without extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma: comparison of morbidity and mortality and short-term outcome / J. Cameron, T. Sohn. C. Yeo et al// Ann Surg. - 1999. - Vol. 229. - P. 613-622.

174. Zamboni G. Cystic neoplasms of the pancreas with mucin-production /G. Zamboni // Am J Surg Pathol. - 1999. - Vol. 23. - P. 410-22. 25.

175 Zheng, W. Well-done meat intake, heterocyclic amine exposure, and cancer risk/ S. Lee, W. Zheng // Nutr Cancer. - 2009. - Vol. 61. - P. 437-446.