Применение Speckle-tracking эхокардиографии и высокочувствительного тропонина I для раннего выявления повреждения миокарда при противоопухолевой химиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лёвина Виктория Дмитриевна

• Лёвина Виктория Дмитриевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Лёвина Виктория Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака молочной железы

1.2 Кардиотоксичность противоопухолевой терапии

1.3 Клинические рекомендации по ведению онкологических больных, которым проводится потенциально кардиотоксичная химиотерапия

1.4 Динамика концентрации тропонина на фоне химиотерапии у онкологических пациентов

1.5 Роль сердечного тропонина в ранней диагностике кардиотоксичности, индуцированной противоопухолевой химиотерапией

1.6 Спекл-трекинг эхокардиография как метод выявления левожелудочковой

дисфункции у онкологических пациентов

1. 7 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клинико-демографическая характеристика пациентов

2.3 Методы исследования

2.3.1 Алгоритм эхокардиографического исследования

2.3.2 Определение высокочувствительного тропонина I

2.4 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1 Динамика состояния пациентов и эхокардиографических показателей после курса антрациклинов

3.2 Исследование прогностической значимости продольной деформации миокарда в отношении кардиотоксичности, индуцированной антрациклин-содержащей химиотерапией

3.3 Динамика высокочувствительного тропонина I на фоне антрациклин-содержащей химиотерапии у пациенток с раком молочной железы

3.4 Прогностическая значимость высокочувствительного тропонина I в ранней диагностике Кт у пациенток с раком молочной железы, получавших антрациклины

3.5 Комбинированное применение высокочувствительного тропонина I и глобальной продольной деформации для прогнозирования кардиотоксичности

3.6 Динамика состояния пациенток через 5 и более лет после окончания курса химиотерапии

3.7 Клинический случай развития кардиотоксичности, индуцированной

антрациклин-содержащей химиотерапией

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Риск кардиотоксичности и частота ее развития у обследованных пациентов

4.2 Факторы риска кардиотоксичности

4.3 Исследование продольной деформации миокарда

4.4 Исследование сердечного тропонина

4.5 Результаты длительного наблюдения

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Обзор исследований тропонина

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Обзор исследований спекл-трекинг эхокардиографии

ПРИЛОЖЕНИЕ В. Сравнение показателей эхокардиографии у пациенток с кардиотоксичностью и без кардиотоксичности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение Speckle-tracking эхокардиографии и высокочувствительного тропонина I для раннего выявления повреждения миокарда при противоопухолевой химиотерапии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

По данным Федеральной службы государственной статистики, наиболее частой причиной смерти среди населения Российской Федерации являются заболевания сердечно-сосудистой системы, на втором месте - новообразования [9]. С помощью современных методов лечения, таких как химиотерапия, лучевая и таргетная терапия, удается существенно увеличить продолжительность жизни онкологических пациентов и добиваться стойкой ремиссии [85]. Предполагаемая выживаемость пациенток с раком молочной железы (РМЖ) превышает 5 лет [31]. В связи с этим большое значение приобретает проблема отрицательного воздействия данных методов лечения на организм в целом и на сердечнососудистую систему в частности [11, 14]. Кардиальные осложнения вносят свой вклад в общую смертность онкологических пациентов, и в то время, как онкологическая смертность снижается пропорционально времени, прошедшему от противоопухолевой терапии, смертность от сердечно-сосудистой патологии возрастает [71].

Любые неблагоприятные сердечно-сосудистые явления, возникшие в связи с

/ о \ о о

лекарственной (химио-, таргетной, иммунотерапией) или лучевой терапией объединяют понятием кардиотоксичности. В частности, противоопухолевая терапия (ПТ), и в первую очередь - антрациклины (Ац) и таргетные препараты, такие как ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста второго типа (HER2), может вызывать нарушение структуры и/или функции миокарда и таким образом приводить к развитию дисфункции сердца - бессимптомной, либо проявляющейся сердечной недостаточностью (СН) [36]. Эти осложнения консенсус Международного общества кардиоонкологов (International Cardio-Oncology Society, IC-OS) и Рекомендации Европейского общества кардиологов по кардиоонкологии 2022г. объединяют термином «дисфункция сердца, обусловленная противоопухолевой терапией» (ДСОПТ) [95].

За последние годы диагностика дисфункции сердца в онкологии претерпела целый ряд изменений: ранее основным критерием диагноза были симптомы СН, а сейчас применяется целый спектр визуализирующих методов, исследование кардиоспецифических биомаркеров, а в ряде случаев - гистологическое подтверждение. Наиболее широко употребимым на практике объективным критерием кардиотоксичности (Кт) в настоящее время является снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) на >10% по сравнению с исходной ФВ ЛЖ до уровня ниже нормы (согласно различным экспертным документам - <50 или 53%) [96, 98, 115, 133]. Этот уровень ассоциирован с повышением смертности и развитием симптомной СН [53] и других неблагоприятных событий, на него ориентируются при решении важнейшего вопроса о необходимости прекращения или временного прерывания ПТ [95, 115], поэтому мониторинг ФВ ЛЖ входит в число рекомендуемых методов контроля безопасности ПТ, включающей в частности антрациклины и/или ингибиторы HER2. Вместе с тем этот метод имеет целый ряд недостатков, обусловленных высокой вариативностью результатов и достаточно низкой чувствительностью в диагностике ранних проявлений поражения миокарда [96]. Известно, что при развитии ДСОПТ существенное снижение ФВ происходит как правило в течение 12 месяцев уже после окончания терапии антрациклинами [23, 69]. Вместе с тем, убедительно показано, что более раннее начало кардиопротективной терапии позволяет предотвратить развитие дисфункции миокарда и неблагоприятных клинически значимых событий [23, 73, 93, 125]. В качестве наиболее раннего маркера повреждения миокарда в целом ряде экспертных документов последних лет рекомендуется серийное исследование сердечных тропонинов [30, 115]. Для уточнения и более ранней детекции систолической дисфункции предлагается исследование глобальной продольной деформации (GLS) миокарда ЛЖ [133].

В ранних работах по этой тематике было показано, что повышение уровня тропонина (сТп) на фоне терапии, и особенно его персистирование после окончания курса Ац ассоциировано с развитием в последующем систолической дисфункции миокарда и, вероятно, неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая

СН и смерть, с высокой прогностической значимостью отрицательного результата [53, 69, 96]. Прогностическая значимость сТп убедительно доказана на фоне высокодозной терапии антрациклинами, тогда как его роль в ранней диагностике Кт на фоне Ац в низких и средних дозах, преимущественно применяемых в настоящее время, не так очевидна [172]. Помимо этого, продолжается дискуссия об оптимальной чувствительности тест-систем для определения тропонина. Экспертными документами последних лет предпочтительными считаются высоко-и ультрачувствительные тесты с крайне низким порогом чувствительности (0,0030,019 нг/мл). Вместе с тем, за счет повышения чувствительности значительно увеличивается и число тропонин-позитивных пациентов, что может отрицательно сказываться на специфичности прогноза [69].

Исследование деформации миокарда с помощью спекл-трекинг эхокардиографии входит в кардиоонкологический протокол ЭхоКГ в рекомендациях ASE (Американского Общества Эхокардиографии), EACVI (Европейского Общества Сердечно-сосудистой Визуализации), рекомендациях по кардиоонкологии ESC 2022г. [11]. Глобальная продольная деформация (GLS) демонстрирует более высокую воспроизводимость и меньшую вариативность по сравнению с ФВ ЛЖ, а также в меньшей степени зависит от квалификации врача ультразвуковой диагностики [98]. Как и повышение сТп, изолированное снижение GLS на фоне ПТ рассматривается в качестве маркера доклинической дисфункции сердца и, хотя не является показанием к прекращению терапии или редукции доз, но требует назначения кардиопротективных препаратов и более частого мониторинга в дальнейшем [95]. Диагностические и прогностическое значение GLS, как предиктора снижения ФВ ЛЖ, изучалось в целом ряде исследовании, однако до сих пор нет единого мнения по поводу отрезной точки GLS, ее абсолютного или относительного снижения, а также оптимальных сроков исследования (особенно с учетом ограниченности ресурсов) [133].

Согласно рекомендациям российских экспертов, европейского общества кардиологов 2022 г. и др., в наибольшей степени в мониторинге дисфункции сердца на фоне и в течение года после завершения химиотерапии нуждаются пациенты с

высоким и очень высоким риском кардиотоксичности [95, 30]. Вместе с тем, этим пациентам априори показано назначение нейрогуморальных модуляторов с профилактической целью, независимо от уровня биомаркеров или GLS [53, 15]. И наоборот, у пациентов с низким и средним риском эти показатели субклинической Кт могли бы послужить единственным основанием для своевременного назначения кардиопротективной терапии, однако рекомендуемая кратность исследований и уровень рекомендаций в отношении их применения существенно ниже [95].

Степень разработанности темы

На основании целого ряда исследований Рекомендации по кардиоонкологии Европейского общества кардиологов 2022г. рассматривают повышение тропонина выше 99-го перцентиля верхнего референсного предела и/или снижение GLS на >15% в качестве диагностических критериев сердечной дисфункции легкой степени [95]. Убедительно показана необходимость кардиомониторинга у пациентов высокого и очень высокого риска кардиотоксичности, в том числе обусловленного высокими дозами антрациклинов, в то время как рекомендации для пациентов низкого и среднего риска имеют низкий класс доказательности (2В). До сих пор нет единого мнения по поводу отрезной точки GLS, величины ее абсолютного или относительного снижения, а также оптимальных сроков исследования [133]. Остается не установленным прогностическое значение высокочувствительного тропонина и деформации миокарда для клинически значимых исходов, не изучены отдаленные последствия изменения этих индикаторов.

Цели и задачи исследования

Цель исследования - изучить возможности глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка и высокочувствительного тропонина I в диагностике и прогнозировании дисфункции сердца, ассоциированной с

химиотерапией, содержащей малые и средние кумулятивные дозы антрациклинов, при лечении рака молочной железы.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику эхокардиографических показателей и распространенность кардиотоксичности у пациентов с раком молочной железы в течение года после завершения химиотерапии, содержащей антрациклины в низких и средних дозах.

2. Определить значимость продольной деформации миокарда для ранней диагностики кардиотоксичности, ассоциированной с малыми и средними кумулятивными дозами антрациклинов.

3. Исследовать динамику концентрации сердечного тропонина I с помощью ультрачувствительных тестов ^-сТп1) на фоне химиотерапии, содержащей антрациклины в низких и средних дозах, и оценить ее значимость для прогнозирования кардиотоксичности.

4. Оценить возможность прогнозирования антрациклин-ассоциированной кардиотоксичности на основании сочетания показателей hs-cTnI и продольной деформации миокарда.

5. Изучить динамику эхокардиографических показателей при долгосрочном (более 5 лет) наблюдении после антрациклин-содержавшей химиотерапии и их связь с дисфункцией сердца на 1 году наблюдения.

Научная новизна

Проведено систематическое исследование кардиотоксичности антрациклин-содержащей химиотерапии у пациентов, получающих лечение по поводу рака молочной железы и имеющих низкий или средний риск развития дисфункции сердца, и оценена распространенность дисфункции сердца, обусловленной противоопухолевой терапией, у таких пациентов. Установлена прогностическая значимость субклинических изменений - глобальной продольной деформации

миокарда левого желудочка (GLS) и тропонина I, определяемого высокочувствительным методом ^-сТпГ).

Показано, что наибольшей прогностической значимостью в отношении развития систолической дисфункции ЛЖ в первые 12 месяцев после окончания терапии антрациклинами (Ац) обладают уровень GLS и величина ее снижения (ДGLS), измеренные через 3 месяца после Ац. Обоснована необходимость дополнительного эхокардиографического исследования с определением продольной деформации левого желудочка в сроки от 3-6 месяцев после окончания курса Ац для больных не только с высоким, но и средним и низким риском кардиотоксичности.

Оценена динамика концентрации высокочувствительного тропонина I на фоне возрастающей кумулятивной дозы антрациклинов, включая исследование до и после введения антрациклинов. Продемонстрирована высокая прогностическая значимость повышения hs-cTnI до начала химиотерапии, а также раннего повышения hs-cTnI на фоне Ац. Показано, что с увеличением кумулятивной дозы Ац снижается специфичность и прогностическая значимость положительного результата.

Выполнена оценка эхокардиографических параметров с применением спекл-трекинг ЭхоКГ через 5 и более лет после терапии Ац. Установлено, что развитие сердечной дисфункции ЛЖ легкой степени в отдаленные сроки связано с более значительным абсолютным и относительным снижением GLS к концу 1 года наблюдения. Показано, что повышение hs-cTnI на фоне Ац ассоциировано с более низким значением GLS через 5 и более лет после Ац.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты работы позволяют расширить представления о распространенности и особенностях течения дисфункции миокарда, обусловленной антрациклин-содержащей терапией, у пациентов с преимущественно низким и средним риском кардиотоксичности. Изучена

динамика эхокардиографических показателей у таких пациентов в течение года и затем более чем через 5 лет после окончания курса антрациклинов при условии назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов вскоре после значимого снижения фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), если таковое выявлено. Установлено, что при этом высока распространенность значимого снижения ФВ ЛЖ в течение первого года (16% пациентов) и значимого снижения GLS через 5 и более лет (28% пациентов). Полученные данные имеют большое значение для определения показаний к кардиопротективной терапии, сроков и тактики ее проведения у данного контингента пациентов.

В работе получены данные о динамике концентрации hs-cTnI на фоне терапии антрациклинами у пациенток с преимущественно низким и средним риском кардиотоксичности. Показано, что концентрация hs-cTnI в крови и число тропонин-позитивных пациентов растет пропорционально увеличению кумулятивной дозы Ац, что позволяет начинать кардиопротективную терапию уже при первом повышении hs-cTnI и ограничить количество выполняемых в дальнейшем тестов. Установлено, что уровень hs-cTnI непосредственно после введения Ац существенно не меняется, что позволяет рекомендовать исследование hs-cTnI одновременно с рутинными анализами перед очередным циклом химиотерапии и избегать дополнительных визитов и венепункций.

В исследовании установлена прогностическая значимость изменений hs-cTnI и GLS, а также их сочетания в разные сроки терапии антрациклинами и после нее в плане развития Кт. Показана также связь дисфункции миокарда через 5 и более лет со степенью снижения GLS в течение 1 года после Ац и повышением тропонина на фоне Ац. Полученные данные обосновывают необходимость мониторинга высокочувствительного тропонина и GLS при применении антрациклин-содержащей ХТ у всех пациентов, независимо от исходного риска кардиотоксичности, и позволяют определить оптимальные сроки для проведения этих исследований.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа представляет собой проспективное наблюдательное неконтролируемое исследование. На базе кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики и отделения функциональной диагностики Университетской клинической больницы (УКБ) №«1 ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова было выполнено обследование 49 пациенток с первично-операбельным раком молочной железы, которым проводилась антрациклин-содержащая химиотерапия в период с 2014 по 2016 гг в условиях отделений химиотерапии МНИОИ им. П.А.Герцена - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» и ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России. Обследование пациенток до начала химиотерапии включало в себя общеклиническое обследование, ЭхоКГ с применением 2D спекл-трекинг ЭхоКГ (СТЭ), определение уровня hs-cTnI в сыворотке крови. На фоне курса антрациклинов определялся уровень hs-cTnI в сыворотке крови непосредственно после каждого введения Ац, у 18 (41%) больных - также непосредственно перед введением Ац. ЭхоКГ с применением 2D-СТЭ проводилась сразу после окончания курса Ац, затем через каждые 3 месяца в течение 1 года, и у 23 (46%) пациенток - через 5 и более лет. В процессе исследования оценивалась распространенность развития антрациклин-индуцированной кардиотоксичности, определяемой как снижение ФВ ЛЖ на >10% до уровня ниже 53%, в ранние и отдаленные сроки после химиотерапии.

Личный вклад автора

Автор участвовал во всех этапах исследования: разработке дизайна исследования, постановке целей и задач исследования, анализе литературных данных по теме диссертации, наборе участников исследования. Автором лично проводились клиническое обследование пациентов, а также оценка их лабораторно-инструментальных показателей: ЭКГ, ЭхоКГ с тканевой допплерографией и 2D-СТЭ. Автор проводил наблюдение пациентов на протяжении всего исследования, осуществлял дистанционные и очные консультации, назначал и корректировал

кардиальную терапию. Автору принадлежит ведущая роль в статистической обработке данных. Автором самостоятельно написан текст диссертации, сформулированы выводы, практические рекомендации и положения, выносимые на защиту. Полученные результаты опубликованы в научных журналах и доложены на отечественных и международных конференциях. Вклад автора является определяющим в проведении диссертационной работы.

Положения, выносимые на защиту

1. Величина продольной деформации миокарда (GLS), а также ее абсолютное и относительное снижение обладают прогностической значимостью в отношении кардиотоксичности, ассоциированной с Ац-содержащей химиотерапией. Оптимальный срок проведения ЭхоКГ с оценкой деформации -через 3-6 месяцев после окончания терапии антрациклинами.

2. Высокочувствительный тест на тропонин I обладает высокой чувствительностью и значимостью отрицательного результата в отношении прогноза кардиотоксичности. По мере увеличения кумулятивной дозы антрациклинов возрастает число тропонин «+» пациентов и снижается специфичность прогноза.

3. Сочетание положительного высокочувствительного теста на тропонин I на фоне терапии антрациклинами и снижения GLS после ее завершения обладает большей прогностической значимостью, чем каждый из показателей по отдельности.

4. Через 5 и более лет после антрациклин-содержащей химиотерапии определяются дальнейшее ухудшение диастолической функции и субклиническая систолическая дисфункция ЛЖ легкой степени у 28% пациенток. Снижение продольной деформации миокарда в отдаленные сроки ассоциировано с повышением тропонина на фоне Ац и с более значительным снижением GLS в течение первого года после Ац.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.1.20. Кардиология п. 4, 17 и паспорту научной специальности 3.1.25. Лучевая диагностика п. 4, 10

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов и обоснованность выводов подтверждается их соответствием современному пониманию изучаемой проблемы в мире, определяется правильно спланированным дизайном исследования, базируется на достаточном объёме клинического материала. Использованы современные методы клинического, инструментального и лабораторного обследования, что позволило получить статистически значимые результаты, воспроизводимые в различных условиях. Выводы и практические рекомендации отражают полученные результаты и соответствуют целям и задачам исследования.

В исследование было включено 49 пациенток с раком молочной железы, которым были проведены 12-канальная электрокардиограмма, трансторокальная эхокардиография с применением 2D-CT3 до начала и после окончания терапии антрациклинами и каждые 3 месяца в течение года в последующем. Всего выполнено 203 исследования, от 2 до 7 исследований (в среднем 4,2±2) у одной больной. Измерение высокочувствительного Тропонина I (hs-cTnI) проводилось до начала и после каждого введения антрациклинов. Всего выполнено 215 анализов у 44 (89%) пациенток, от 2 до 8 анализов (в среднем 4,9±2) у одной пациентки. У 23 пациенток наблюдение продлено до 5 и более лет, что позволило получить дополнительные данные об антрациклин-ассоциированной дисфункции сердца в отдаленные сроки.

Результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на IX Конгрессе кардиологов Республики Казахстан в 2017г (Алматы), на Российском Национальном Конгрессе кардиологов в 2017 и 2021 гг (Санкт-Петербург),

Ежегодной Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология на Марше 2021» и 61-й сессии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России (Москва, 2021 г), на научно-практической конференции, посвященной 120-летию первой онкологической клиники России (Москва, 2023 г).

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики института клинической медицины (ИКМ) им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 28 апреля 2023 года, протокол №5.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные в ходе диссертационной работы результаты внедрены в лечебную работу клиники кардиологии УКБ №1 и в учебный процесс кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ИКМ им. Н.В.Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» при преподавании курса «Неотложная кардиология» студентам 6 курса, курса «Введение в кардиоонкологию» в рамках постдипломной подготовки врачей -кардиологов и терапевтов, обучении клинических ординаторов и аспирантов.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 8 работ, в том числе: 1 научная статья в журнале, включенном в Перечень рецензируемых научных изданий Перечень ВАК при Минобрнауки России; 3 научных статьи в изданиях, индексируемых в международной базе данных Scopus, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук; 4 публикации в сборниках материалов международных и всероссийских научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, 3 приложения. Библиографический указатель содержит 173 источника, в том числе 36 отечественных и 137 зарубежных. Работа иллюстрирована 21 рисунком и 26 таблицами (в том числе 4 таблицы приложения).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака молочной железы

Рак молочной железы является ведущей онкологической патологией у женского населения в России. Абсолютное число впервые в жизни установленного диагноза рака молочной железы у женщин в России в 2022 г. составляет 76520 случаев (22,4% от всей опухолевой патологии у женщин). Средний возраст заболевших - 61,7 год [9]. Заболеваемость РМЖ растет в большинстве стран мира, в том числе и в России [25, 85]. Рост заболеваемости, вероятно, обусловлен возросшим уровнем маммографического скрининга наряду с увеличением продолжительности жизни населения. В последние годы увеличивается количество пациентов, у которых заболевание диагностировано в ИТ стадиях: в 2022 году оно составляло 73,7 %, а 10 лет назад - 64,5% [31].

В структуре смертности женского населения России за 2022 г. злокачественные новообразования (20,8%) практически сопоставимы с болезнями системы кровообращения (23,3%), которые занимают первое место. [9]. В свою очередь в структуре онкологической смертности женщин наибольший удельный вес имеют злокачественные новообразования молочной железы (15,8%). Риск умереть от рака молочной железы у женщин в 2022 г. составил 1,4%. Среди женского населения наблюдается снижение стандартизованного показателя смертности от рака молочной железы (-2,37 %). Сохраняется тенденция к снижению летальности: в течение первого года после установки диагноза она достигла 4,6 % в 2022 г.

Таким образом, благодаря современным методам лечения, своевременной диагностике рака молочной железы удалось повысить уровень выживаемости и добиться стойкой ремиссии заболевания. Однако целый ряд противоопухолевых препаратов могут вызывать различные сердечно-сосудистые осложнения, тем самым ухудшать прогноз и снижать качество жизни онкологических пациентов.

1.2 Кардиотоксичность противоопухолевой терапии

Противоопухолевая терапия (ПТ) может вызывать целый ряд сердечнососудистых осложнений, таких как удлинение интервала QT, нарушения ритма и проводимости, перикардиты, артериальная гипертензия, поражение клапанного аппарата сердца и коронарных артерий, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, тромбозы и тромбоэмболии, легочная гипертензия [30, 95, 96]. Все вышеперечисленное объединяют понятием «кардиотоксичность». Выделяют острую кардиотоксичность (Кт), которая возникает на фоне проведения ПТ или в течение 1 недели после ее окончания, и хроническую с более ранним (в течение 1 года) и поздним (более чем через год) началом после окончания ПТ [11, 64, 138, 145, 173].

т-ч и и

В золотой стандарт лечения рака молочной железы входят антрациклины (Ац) [25]. Ац являются одними из наиболее эффективных химиопрепаратов и в то же время обладают наиболее кардиотоксичным действием. Ац-индуцированное поражение миокарда определяют, как кардиотоксичность «I типа», которая характеризуется изменением структуры кардиомиоцитов, дозозависима и считается необратимой [44, 45, 64]. Распространенность Ац-ассоциированной Кт составляет от 3% до 5% при кумулятивной дозе доксорубицина 400 мг/м2, 7%-26% при 550 мг/м2 и 18%-48% при 700 мг/м2 [96, 100]. В современной онкологии кумулятивная доза доксорубицина (и его аналогов в эквивалентной дозе) при лечении первично-операбельного и первично не операбельного РМЖ зачастую не превышает 240 мг/м2, однако такую дозу тоже нельзя считать безопасной [49, 148, 172].

Важную роль в патогенезе Ац-ассоциированной Кт играет апоптоз кардиомиоцитов. Метаболизм Ац сопровождается формированием их комплексных соединений с ионами железа. Это приводит к избыточной продукции свободных радикалов, вызывающих перекисное окисление мембранных липидов с последующей активацией механизмов апоптоза [18, 99]. Селективность повреждения миокарда объясняется ограниченными резервами его

внутриклеточной антиоксидантной защиты по сравнению с другими органами и тканями. Помимо этого, к патогенетическим механизмам относятся связывание метаболитов Ац с кардиолипином и другими мембранными молекулами, приводящее к повреждению клеточных мембран и нарушению транспорта ионов, а также избирательное подавление экспрессии ряда генов в кардиомиоцитах [45, 58]. Гистологическое исследование не позволяет выявить каких-либо специфических изменений. При аутопсии обнаруживается расширение камер сердца, иногда наличие пристеночных тромбов. К типичным находкам относятся интерстициальный отек, вакуолизация цитоплазмы, дегенерация миофибрилл, деформация митохондрий, некроз [27].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лёвина Виктория Дмитриевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Возможности использования ультразвуковой оценки деформации миокарда левого желудочка в кардиологии / А.В. Мухаметгареева, В.В. Кашталап, А.Н. Молчанов [и др.] // Ульяновский медико-биологический журнал. 2020. - № 3. - С. 28-43. - doi: 10.34014/2227-1848-2020-3-28-43.

2. Возможности первичной медикаментозной профилактики кардиотоксичности противоопухолевой терапии у онкологических больных / Ю.А. Васюк, Е.Ю. Шупенина, Е.О. Новосел [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т. 27, № 12. - С. 52-58. - doi:10.15829/1560-4071-2022-5258.

3. Возможности терапии валсартаном + сакубитрилом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, связанной с противоопухолевым лечением / М.В. Виценя, А.В. Потехина, С.В. Гаврюшина [и др.] // Терапевтический архив. - 2023. - Т. 95, № 7. - С. 560-567. - doi: 10.26442/00403660.2023.07.202281.

4. Высокочувствительный тропонин I как предиктор дисфункции левого желудочка при применении кардиотоксичных противоопухолевых препаратов для лечения рака молочной железы у больных с преимущественно низким и промежуточным риском кардиотоксичности / В.Д. Левина, М.Г. Полтавская, П.Ш. Чомахидзе [и др.] // Российский кардиологический журнал. — 2022. - Т. 27, № 11. -С. 7-13. - doi: 10.15829/1560-4071-2022-5210.

5. Высокочувствительный тропонин в диагностике инфаркта миокарда: реальная диагностическая ценность или переоцененные возможности? / Л.Ю. Королева, Н.А. Голицына, В.П. Носов [и др.] // Медицинский альманах. - 2017. -№ 3 (48). - С. 165-168.

6. Евразийские клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений при противоопухолевой терапии / И.Е. Чазова, Ф.Т. Агеев, А.В. Аксенова [и др.] // Евразийский кардиологический журнал. - 2022. - № 1. - С. 6-79. - doi:10.38109/2225-1685-2022-1-6-79.

7. Значение глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка для прогнозирования кардиотоксичности, ассоциированной с малыми и средними

кумулятивными дозами антрациклинов, при лечении рака молочной железы / В.Д. Левина, М.Г. Полтавская, П.Ш. Чомахидзе [и др.] // Медицинский алфавит. Серия: Современная функциональная диагностика. — 2022. - № 33. - C. 19-26. - doi: 10.33667/2078-5631-2022-33-19-26.

8. Золотой стандарт профилактики, диагностики, лечения и реабилитации больных РМЖ / В.И. Апанасевич, Е.В. Артамонова, Л.А. Ашрафян [и др.]. - М.: Издательский дом "АБВ-пресс", 2023. - 206 с. - ISBN 978-5-6046462-7-4.

9. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2020 году. Заболеваемость и смертность / Под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. - 252 с. - ISBN 978-5-85502-268-1.

10. Кардиоваскулярные осложнения противоопухолевой терапии рака молочной железы: диагностика, профилактика и лечение / В.И. Потиевская, А.А. Ахобеков, Л.В. Болотина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2021. - Т. 20, № 5. -С. 138-148. - doi:10.21294/1814-4861-2021-20-5-138-148.

11. Кардиоваскулярные осложнения противоопухолевой терапии: определение, этиология, эпидемиология, патогенез и классификация (часть I) / Н.Т. Ватутин, Е.В Склянная, М.А. Эль-Хатиб [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2017. -Т. 22, № 6. - C. 345-350. - doi: 10.18821/1028-9984-2017-22-6-345-350.

12. Кардиотоксическое действие трастузумаба: механизмы развития, диагностика, лечение / А.Г. Овчинников, А.В. Скоробогатова, Т.Ю. Семиглазова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2016. - Т. 62, № 6. - C. 719-731.

13. Кардиотоксичность и методы ее диагностики у пациентов гематологического профиля (обзор литературы) / Т.П. Кузьмина, И.Л. Давыдкин, О.В. Терешина [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2019. - Т. 39, № 1. - C. 34-42.

14. Клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению больных раком молочной железы / Л.В. Болотина, А.Д. Закиряходжаев, С.Е. Малыгин [и др.]. - Москва, 2014.

15. Комплексный подход к непрерывному кардиомониторингу у пациентов во время неоадъювантной химиотерапии / Ю.И. Бузиашвили, И.С. Стилиди, Э.У.

Асымбекова [и др.] // Consilium Medicum. - 2022. - Т. 24, № 6. - С. 399-407. - doi: 10.26442/20751753.2022.6.201700.

16. Методическое письмо для кардиологов учреждений онкологического профиля по профилактике сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии / Ю.А. Васюк, Г.Е. Гендлин, Е.И. Емелина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2023. - Т. 22, № 7. - С. 3685. doi:10.15829/1728-8800-2023-3685.

17. Никифоров, В.С. Современные возможности speckle-tracking эхокардиографиии в клинической практике / В.С. Никифоров, Ю.В. Никищенкова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13, № 2. - С. 248-255.

- doi:10.20996/1819-6446-2017-13-2-248-255.

18. Обзор потенциальных предикторов антрациклин-индуцированной кардиотоксичности с позиции патогенеза заболевания / Е.А. Кужелева, А.А. Гарганеева, О.В. Тукиш [и др.] // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2022. - Т. 37, № 3. - С. 19-28. - doi:10.29001/2073-8552-2022-37-3-19-28.

19. Определение уровня сердечного тропонина I высокочувствительным методом в трех возрастных группах условно здоровой популяции / А.С. Пушкин, А.А. Яковлев, Т.А. Ахмедов [и др.] // Успехи геронтол. - 2017. - Т. 30, № 2. - С. 276-281.

20. Особенности нарушения сократительной способности миокарда у больных хроническим лимфолейкозом в процессе химиотерапии и их коррекция эналаприлом / И.Л. Давыдкин, Т.П. Кузьмина, И.А. Золотовская [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 2. - С. 90-97. -doi: 10.15829/1560-4071-2020-2-3480.

21. Особенности ранней динамики эхокардиографических показателей у онкологических пациентов на фоне химиотерапии / З.З.А. Фашафша, П.Ш. Чомахидзе, Д.Ф. Меситская [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2022.

- Т. 27, № 11. - С. 22-28. - doi: 10.15829/1560-4071-2022-5093.

22. Оценка субклинической кардиотоксичности антрациклинсодержащей химиотерапии рака молочной железы в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина и исходного уровня артериального давления / А.А. Авалян, Е.В. Ощепкова, М.А. Саидова [и др.] // Системные гипертензии. - 2018. - Т. 15, № 4. -С. 59-64. - doi: 10.26442/2075082X.2018.4.000.

23. Плохова, Е.В. Основные принципы профилактики и лечения кардиотоксичности на фоне химиотерапии у онкологических пациентов / Е.В. Плохова, Д.П. Дундуа // Клиническая практика. - 2019. - Т. 10, № 1. - С. 30-40. -doi: 10.17816/clinpract 10130-40.

24. Применение квадротерапии при хронической сердечной недостаточности у онкологических больных (серия клинических случаев) / А.К. Пересада, Н.В. Дупик, Д.П. Дундуа [и др.] // Клиническая практика. - 2023. - Т. 14, № 2. - С. 96-104. -doi: 10.17816/clinpract202813.

25. Рак молочной железы. Клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Москва, 2021. - 127 с.

26. Русанов, К.И. Обзор кардиотоксичности анти-^Ьег2 препаратов на примере Трастузумаба и Пертузумаба / К.И. Русанов, Л.А. Бахова // Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека. Материалы IX Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием, проведенная в рамках "Десятилетия науки и технологий". - Иваново, 2023. - С. 128-136.

27. Семенова, А.И. Кардио и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение) / А.И. Семенова // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10, № 3. - С. 168-176.

28. Современные подходы к выявлению ранней субклинической кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией, у больных раком молочной железы / А.А. Авалян, М.А. Саидова, Е.В. Ощепкова, И.Е. Чазова // Евразийский кардиологический журнал. - 2018. - № 3. - С. 50-55.

29. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики / Г.Е. Гендлин, Е.И.

Емелина, И.Г. Никитин, Ю.А. Васюк // Российский кардиологический журнал. -2017. - № 3(143). - С. 145-154.

30. Согласованное мнение российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии / Ю.А. Васюк, Г.Е. Гендлин, Е.И. Емелина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26, № 9. - С. 4703. - doi:10.15829/1560-4071-2021-4703.

31. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / Под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с. - ISBN 978-5-85502-250-6.

32. Телемедицинские консультации в кардиоонкологии / В.И. Потиевская, Е.В. Кононова, Н.В. Шапутько [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2022. - Т. 21, № 2. - С. 3164. - doi:10.15829/ 1728-8800-2022-3164.

33. Трушин, А.Ю. Трастузумаб-индуцированная кардиотоксичность -междисциплинарная проблема современной медицины / А.Ю. Трушин // Международный научно-исследовательский журнал. - 2019. - № 4 (82). - C. 118123.

34. Тумаренко, А.В. Тропонины в диагностике инфаркта миокарда / А.В. Тумаренко, В.В. Скворцов // Медицинский алфавит. - 2013. - Т. 1, № 3. - С. 12-14.

35. Частота эндотелиальной дисфункции и повышения жесткости сосудов у больных солидными злокачественными новообразованиями / О.В. Андреева, Н.Н. Семенов, Д.Ю. Щекочихин [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2022. - № 50 (2). - C. 103-110. - doi: 10.18786/2072-0505-2022-50-022.

36. Черкесов, В.В. Антрациклиновая кардиотоксичность: современное состояние проблемы / В.В. Черкесов, М.И. Зинкович // Вестник неотложной и восстановительной хирургии. - 2021. - Т. 6, № 3. - C. 191-198.

37. 2D and 3D strain for detection of subclinical anthracycline cardiotoxicity in breast cancer patients: a balance with feasibility / C. Santoro, G. Arpino, R. Esposito [et al.] // Eur Heart J Cardiovasc Imaging. - 2017. - Vol. 18(8). - P. 930-936. - doi: 10.1093/ehjci/jex033.

38. A Population-Based Study of Cardiovascular Disease Mortality in Italian Cancer Patients / L. Mangone, P. Mancuso, L. Tarantini [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13. -P. 5903.

39. A systematic review and meta-analysis of beta-blockers and renin-angiotensin system inhibitors for preventing left ventricular dysfunction due to anthracyclines or trastuzumab in patients with breast cancer / Ch. Lewinter, T.H. Nielsen, L.R. Edfors [et al.] // Eur Heart J. - 2022. - Vol. 43(27). - P. 2562-2569. - doi: 10.1093/eurheartj/ehab843.

40. Abduch, M.C. Cardiac mechanics evaluated by speckle tracking echocardiography / M.C. Abduch, A.M. Alencar, W. Mathias Jr // Arq Bras Cardiol. - 2014. - Vol. 102(4). - p. 403-412.

41. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult / S.A. Hunt, D.W. Baker, M.H. Chin [et al.] // J Heart Lung Transplant. -2002. - Vol. 21. - P. 189-203.

42. Angiotensin II-receptor inhibition with Candesartan to prevent trastuzumab-related cardiotoxic effects in patients with early breast cancer / A.H. Boekhout, J.A. Gietema, B.M. Kerklaan [et al.] // JAMA Oncol. - 2016. - Vol. 2(8). - P. 1030-1037. -doi: 10.1001/jamaoncol.2016.1726.

43. Anthracycline and trastuzumab-induced cardiotoxicity in breast cancer / M.A. Nicolazzi, A. Carnicelli, M. Fuorlo [et al.] // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2018. - Vol. 22. - P. 2175-2185.

44. Anthracycline cardiotoxicity: from bench to bedside / L. Gianni, E.H. Herman, S.E. Lipshultz [et al.] // J ClinOncol. - 2008. - Vol. 26(22). - P. 3777-3784. -doi: 10.1200/JC0.2007.14.9401.

45. Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity / J.V. McGowan, R. Chung, A. Maulik [et al.] // Cardiovasc Drugs Ther. - 2017. - Vol. 31(1). - P. 63-75. -doi: 10.1007/s10557-016-6711-0.

46. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy / D. Cardinale, A. Colombo, G. Lamantia [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55(3). - P. 213-220.

47. Anthracycline-induced cardiotoxicity: a multicenter randomised trial comparing two strategies for guiding prevention with enalapril: The International CardioOncology Society-one trial / D. Cardinale, F. Ciceri, R. Latini [et al.] // Eur J Cancer. - 2018. - Vol. 94. - P. 126-137.

48. Antioxidant Protection against Trastuzumab Cardiotoxicity in Breast Cancer Therapy / G. Mendez-Valdes, F. Gomez-Hevia, M.C. Bragato [et al.] // Antioxidants. -2023. - Vol. 12. - P. 457. - doi:10.3390/ antiox12020457.

49. Assessment of echocardiography and biomarkers for the extended prediction of cardiotoxicity in patients treated with anthracyclines, taxanes, and trastuzumab / H. Sawaya, I.A. Sebag, J.C. Plana [et al.] // CirculCardiovasclmag. - 2012. - Vol. 5(5). - P. 596-603. - doi: 10.1161/CIRCIMAGING. 112.973321.

50. Assessment of global longitudinal strain at low-dose anthracycline-based chemotherapy, for the prediction of subsequent cardiotoxicity / C. Charbonnel, R. Convers-Domart, S. Rigaudeau [et al.] // Ann Cardiol Angeiol. - 2016. - Vol. 65(5). - P. 380. - doi: 10.1016/j.ancard.2016.09.033.

51. Assessment of Myocardial Mechanics Using Speckle Tracking Echocardiography: Fundamentals and Clinical Applications / H. Geyer, G. Caracciolo, H. Abe [et al.] // Journal of the American Society of Echocardiography. - 2010. - Vol. 23. - P. 351-369.

52. Assessment of Prognostic Value of Left Ventricular Global Longitudinal Strain for Early Prediction of Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity: A Systematic Review and Meta-analysis / K. Evangelos, A. Oikonomou, D.G. Kokkinidis [et al.] // JAMA Cardiol. - 2019. - Vol. 4(10). - P. 1007-1018. - doi: 10.1001/jamacardio.2019.2952.

53. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society / A.R. Lyon, S. Dent, S. Stanway [et al.] // Eur J Heart Fail. - 2020. - Vol. 22(11). - P. 19451960. - doi: 10.1002/ejhf. 1920.

54. Bhagat, A. Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: Causes, Mechanisms, and Prevention / A. Bhagat, E.S. Kleinerman // Adv Exp Med Biol. - 2020. - Vol. 1257. - P. 181-192. - doi: 10.1007/978-3-030-43032-0_15.

55. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity / A. Dolci, R. Dominici, D. Cardinale [et al.] // Am J Clin Pathol. - 2008. - Vol. 130. - P. 688-695. - doi: 10.1309/ajcpb66lriivmqdr.

56. Blessberger, H. Two-dimensional speckle tracking echocardiography: basic principles / H. Blessberger, T. Binder // Heart. - 2010. - Vol. 96. - P. 716-722. -doi: 10.1136/hrt.2007.141002.

57. Breast Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction in Adult Women Treated in Routine Clinical Practice: A Population-Based Cohort Study / P. Thavendiranathan, H. Abdel-Qadir, H.D. Fischer [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2016. - Vol. 34(19).

- P. 2239-2246.

58. Cancer therapy-induced cardiotoxicity: basic mechanisms and potential cardioprotective therapies / V.S. Hahn, D.J. Lenihan, B. Ky // J Am Heart Assoc. - 2014.

- Vol. 3(2). - P. e000665. - doi: 10.1161/JAHA. 113.000665.

59. Cardiac and cardiometabolic phenotyping of trastuzumab-mediated cardiotoxicity: a secondary analysis of the MANTICORE trial / A.A. Kirkham, E. Pituskin, R.B. Thompson [et al.] // Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. - 2022. - Vol. 8(2). - P. 130139. - doi: 10.1093/ehjcvp/pvab016.

60. Cardiac safety analysis of anti-HER2-targeted therapy in early breast cancer / L. Zhang, Y. Wang, W. Meng [et al.] // Scientifc Reports. - 2022. - Vol. 12. - P. 14312. -doi: 10.1038/s41598-022-18342-1.

61. Cardiac Safety of Paclitaxel Plus Trastuzumab and Pertuzumab in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer / A. Yu, C. Manrique, S. Pun [et al.] // The Oncologist. - 2016. - Vol. 21. - P. 418-424.

62. Cardiac troponin T and creatine kinase MB mass concentrations in children receiving anthracycline chemotherapy / F.M. Fink, N. Genser, C. Fink [et al.] // Med Pediatr Oncol. - 1995. - Vol. 25(3). - P. 185-189. - doi: 10.1002/mpo.2950250305.

63. Cardinale, D. Myocardial injury revealed by plasma troponin I in breast cancer treated with high-dose chemotherapy / D. Cardinale // AnnOncol. - 2002. - Vol. 13(5). -P. 710-715. - doi: 10.1093/annonc/mdf170.

64. Cardio-oncology in Austria: cardiotoxicity and surveillance of anti-cancer therapies Position paper of the Heart Failure Working Group of the Austrian Society of Cardiology / J. Bergler-Klein, P. Rainer, M. Wallner [et al.] // Wien Klin Wochenschr. -2022. - Vol. 134. - P. 654-674.

65. Cardioprotective Strategies from Cardiotoxicity in Cancer Patients: A Comprehensive Review / Ch. Kourek, M. Touloupaki, A. Rempakos [et al.] // J. Cardiovasc. Dev. Dis. - 2022. - Vol. 9. - P. 259. - doi:10.3390/jcdd9080259.

66. Cardioprotective Strategy for Patients with Nonmetastatic Breast Cancer Who Are Receiving an Anthracycline-Based Chemotherapy: A Randomized Clinical Trial / L. Livi, G. Barletta, F. Martella [et al.] // JAMA Oncol. - 2021. - Vol. 7(10). - P. 1544-1549. -doi: 10.1001/jamaoncol.2021.3395.

67. Cardiotoxicity after anthracycline chemotherapy in breast carcinoma: effects on left ventricular ejection fraction, troponin I and brain natriuretic peptide / M. Feola, O. Garrone, M. Occelli [et al.] // Int J Cardiol. - 2011. - Vol. 148(2). - P. 194-198.

68. Cardiotoxicity as indicated by LVEF and troponin T sensitivity following two anthracycline-based regimens in lymphoma: Results from a randomized perspective clinical trial / K. Xue, J.J. Gu, Q. Zhang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7(22). - P. 32519-32531.

69. Cardiotoxicity of Anthracyclines / D. Cardinale, F. Iacopo, C. M. Cipolla // Frontiers in Cardivascular Medicine. - 2020. - Vol. 7. - P. 26. - doi: 10.3389/fcvm.2020.00026.

70. Cardiotoxicity screening of long-term, breast cancer survivors - The CAROLE (Cardiac-Related Oncologic Late Effects) Study / L.L. Puckett, S.G. Saba, S. Henry [et al.] // Cancer Medicine. - 2021. - Vol. 10. - P. 5051-5061.

71. Cardiovascular side effects of cancer therapies: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology / T. Eschenhagen, T. Force,

M.S. Ewer [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2011. - Vol. 13. -P. 1-10. -doi: 10.1093/eurjhf/hfq213.

72. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines / G. Curigliano, D. Cardinale, T. Suter [et al.] // Annals of Oncology. - 2012. - Vol. 23(7). - P. 155-166.

73. Carvedilol for prevention of chemotherapy-related cardiotoxicity: the CECCY trial / M.S. Avila, S.M. Ayub-Ferreira, M.R. de Barros Wanderley [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2018. - Vol. 71(20). - P. 2281-2290.

74. Changes in cardiovascular biomarkers with breast cancer therapy and associations with cardiac dysfunction / B.G. Demissei, R.A. Hubbard, L. Zhang [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2020. - Vol. 9. - P. 014708. - doi: 10.1161/JAHA.119.014708.

75. Chen, J. Early detection of cardiotoxicity by 3D speckle tracking imaging of area strain in breast cancer patients receiving chemotherapy / J. Chen, L. Wang // Echocardiography. - 2019. - Vol. 36. - P. 1682-1688. - doi: 10.1111/echo.14467.

76. Circulating Biomarkers for Cardiotoxicity Risk Prediction / F.F. Gong, G.J. Cascino, G. Murtagh [et al.] // Curr. Treat. Options in Oncol. - 2021. - Vol. 22. - P. 1117. - doi: 10.1007/s11864-021-0.

77. Classification, prevalence, and outcomes of anticancer therapy-induced cardiotoxicity: the CARDIOTOX registry / J. Lopez-Sendon, C. Alvarez-Ortega, Z. Pamora Aunon [et al.] // Eur Heart J. - 2020. - Vol. 41(18). - P. 1720-1729. - doi: 10.1093/eurheartj/ehaa006.

78. Comprehensive assessment of changes in left ventricular diastolic function with contemporary breast cancer therapy / J.N. Upshaw, B. Finkelman , R.A. Hubbard [et al.] // JACC Cardiovasc Imaging. - 2020. - Vol. 13(1 Pt 2). - P. 198-210. - doi: 10.1016/jjcmg.2019.07.018.

79. Correlation between serum levels of cardiac troponin-T and the severity of the chronic cardiomyopathy induced by doxorubicin / E.H. Herman, J. Zhang, S.E. Lipshultz [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17(7). - P. 2237-2243.

80. cTnT can be a useful marker for early detection of anthracycline cardiotoxicity / S. Kilickap, I. Barista, E. Akgul [et al.] //Annals of Oncology. - 2005. - Vol. 16. - P. 798804. - doi: 10.1093/annonc/mdi152.

81. Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy 17 Years after Chemotherapy / S. Kumar, R. Marfatia, S. Tannenbaum [et al.] // Texas Heart Institute Journal. - 2012. - Vol. 39(3).

- P. 424-427.

82. Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: An Overview on Pre-clinical Therapeutic Approaches / M. Sheibani, Y. Azizi, M. Shayan [et al.] // Cardiovascular Toxicology. -2022. - Vol. 22. - P. 292-310.

83. Dynamic Changes in High-Sensitivity Cardiac Troponin I in Response to Anthracycline-Based Chemotherapy / E. Tzolos, P.D. Adamson, P.S. Hall [et al.] // Clinical Oncology - 2019. - Vol. 32(5). - P. 292-297. - doi: 10.1016/j.clon.2019.11.008.

84. Early anthracycline-induced cardiotoxicity monitored by echocardiographic Doppler parameters combined with serum hs-cTnT / C.-J. Zhang, X.-L. Pei, F.-Y. Song [et al.] // Echocardiography. - 2017. - Vol. 34(11). - P. 1593-1600. - doi: 10.1111/echo.13704.

85. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / F. Cardoso, S. Kyriakides, S. Ohno [et al.] // Annals of Oncology. - 2019.

- Vol. 30(8). - P. 1194-1220.

86. Early detection of anthracycline- and trastuzumabinduced cardiotoxicity: value and optimal timing of serum biomarkers and echocardiographic parameters / B. Díaz-Antón, R. Madurga, B. Zorita [et al.] // ESC Heart Failure. - 2022. - Vol. 9(2). - P. 1127-1137.

- doi: 10.1002/ehf2.1378.

87. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy / D. Cardinale, A. Colombo, G. Bacchiani [et al.] // Circulation. - 2015. - Vol. 131(22). - P. 1981-1988. - doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013777.

88. Early Detection of Epirubicin-Induced Cardiotoxicity in Patients with Breast Cancer / M. Florescu, L.S. Magda, O.A. Enescu [et al.] // Journal of the American Society of Echocardiography. - 2014. - Vol. 27(1). - P. 83-92. - doi: 10.1016/j.echo.2013.10.008.

89. Early Increases in multiple biomarkers predict subsequent cardiotoxicity in patients with breast cancer treated with doxorubicin, taxanes, and Trastuzumab / B. Ky, M. Putt, H. Sawaya [et al.] // Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63(8). - P. 809-816.

90. Early prediction of anthracycline induced cardiotoxicity / B. Erkus, S. Demirtas, A. Akbay Yarpuzlu [et al.] // Acta Paediatr. - 2007. - Vol. 96(4). - P. 506-509. - doi: 10.1111/j. 1651-2227.2006.00174.

91. Eaton, H. Mechanisms of trastuzumab induced cardiotoxicity - is exercise a potential treatment? / H. Eaton, K.N. Timm // Cardio-Oncology. - 2023. - Vol. 9. - P. 22 - doi: 10.1186/s40959-023-00172-3.

92. Elevations in high-sensitive cardiac Troponin T and N-terminal prohormone Brain Natriuretic Peptide levels in the serum can predict the development of anthracycline-induced cardiomyopathy / A. Bisoc, D. Ciurescu, M. Radoi [et al.] // American Journal of Therapeutics. - 2020. - Vol. 27. - P. e142-e150.

93. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the overcome trial (prevention of left ventricular dysfunction with enalapril and carvedilol in patients submitted to intensive chemotherapy for the treatment of malignant hemopathies) / X. Bosch, M. Rovira, M. Sitges [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2013. - Vol. 61(23). - P. 2355-2362.

94. Endothelium-Derived Neuregulin Protects the Heart Against Ischemic Injury / N. Hedhli, Q. Huang, A. Kalinowski [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 123(20). - P. 22542262. - doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.991125.

95. ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS) / A.R. Lyon, T. Lopez-Fernandez, L.S. Couch [et al.] // European Heart Journal. - 2022. - Vol. 43. -P. 4229-4361. - doi: 10.1093/eurheartj/ehac244.

96. ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines / J.L. Zamorano, P.

Lancellotti, D. Rodriguez Munoz [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37(36). - P. 2768-2801. - doi: 10.1093/eurheartj/ehw211.

97. Everett, B.M. Cardiac troponin as a novel tool for cardiovascular risk prediction in ambulatory populations / B.M. Everett // Trends in cardiovascular medicine. - 2017. -Vol. 27. - P. 41-47.

98. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / J.C. Plana, M. Galderisi, A. Barac [et al.] // Journal of the American Society Echocardiography. - 2014. - Vol. 27(9). - P. 911939.

99. Florescu, M. Chemotherapy-induced Cardiotoxicity / M. Florescu, M. Cinteza, D. Vinereanu // Maedica - a Journal of Clinical Medicine. - 2013. - Vol. 8(1). - P. 59-67.

100. Henriksen, P.A. Anthracycline cardiotoxicity: an update on mechanisms, monitoring and prevention / P.A. Henriksen // Heart. - 2018. - Vol. 104. - P. 971-977. -doi: 10.1136/heartjnl-2017-312103.

101. High sensitive cardiac troponin-I facilitates timely detection of subclinical anthracycline-mediated cardiac injury / M. Jones, P. O'Gorman, C. Kelly [et al.] // Ann Clin Biochem. - 2016. - Vol. 54(1). - P. 149-157. - doi:10.1177/0004563216650464.

102. High- sensitive troponin T assay can predict anthracycline and trastuzumab-induced cardiotoxicity in breast cancer patients / H. Kitayama, T. Kondo, J. Sugiyama [et al.] // The Japanese Breast Cancer Society. - 2017. - Vol. 24(6). - P. 774-782. - doi: 10.1007/s12282-017-0778-8.

103. High-sensitivity cardiac troponin T determines all-cause mortality in cancer patients: a single-centre cohort study / D. Finke, S.W. Romann, M.B. Heckmann [et al.] // ESC Heart Failure. - 2021. - Vol. 8. - P. 3709-3719. - doi: 10.1002/ehf2.13515.

104. High-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) as a biomarker for trastuzumab-induced cardiotoxicity in HER2-positive early-stage breast cancer: a pilot study / A. Adedayo, M. Engel, V. Stankowski [et al.] // Doi Breast Cancer Res Treat. - 2012. - Vol. 134. - P. 291-298. - doi: 10.1007/s10549-012-2039-z.

105. High-sensitivity troponin T as a marker to predict cardiotoxicity in breast cancer patients with adjuvant trastuzumab therapy / K. Katsurada, M. Ichida1, M. Sakuragi [et al.] // SpringerPlus. - 2014. - Vol. 3. - P. 620.

106. High-Sensitivity Troponin: A Review on Characteristics, Assessment, and Clinical Implications / D.R. Lazar, F.-L. Lazar, C. Homorodean [et al.] // Disease Markers. - 2022.

- Vol. 2022. - doi: 10.1155/2022/9713326.

107. High-sensitivity-cardiac troponin for accelerated diagnosis of acute myocardial infarction: A systematic review and meta-analysis / C.-C. Lee, S.-S. Huang, Y.H. Yeo [et al.] // American Journal of Emergency Medicine. - 2020. - Vol. 38(7). - P. 1402-1407.

- doi: 10.1016/j.ajem.2019.11.035.

108. Incidence of Heart Failure or Cardiomyopathy After Adjuvant Trastuzumab Therapy for Breast Cancer / J. Chen, J.B. Long, A. Hurria [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2012. - Vol. 60(24). - P. 2504-2512.

109. Independent and incremental value of deformation indices for prediction of trastuzumab-induced cardiotoxicity / K. Negishi, T. Negishi, J.L. Hare [et al.] // J Am Soc Echocardiogr. - 2013. - Vol. 26. - P. 493-498. - doi:10.1016/j.echo.2013.02.008.

110. Klaeboe, L.G. Echocardiography assessment of left ventricular systolic function / L.G. Klaeboe, T. Edvardsen // J Echocardiogr. - 2019. - Vol. 17(1). - P. 10-16. - doi: 10.1007/s12574-018-0405-5.

111. Layer-specific distribution of myocardial deformation from anthracycline-induced cardiotoxicity in patients with breast cancer - from bedside to bench / W.-T. Chang, Y.-H. Feng, Y. Hsuan [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2020. - Vol. 311. - P. 64-70. - doi: 10.1016/j.ijcard.2020.01.036.

112. Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release after high-dose chemotherapy / D. Cardinale, M.T. Sandri, A. Martinoni [et al.] // J AmCollCardiol. -2000. - Vol. 36(2). - P. 517-522. - doi:10.1016/S0735-1097(00)00748-8 61.

113. Left ventricular systolic function in HER2/neu negative breast cancer patients treated with anthracycline chemotherapy: A comparative analysis of left ventricular ejection fraction and myocardial strain imaging over 12 months / P.W. Stoodley, D.A.

Richards, A. Boyd [et al.] // European Journal of Cancer. - 2013. - Vol. 49(16). - P. 3396-3403.

114. Longitudinal Changes in Multiple Biomarkers Are Associated with Cardiotoxicity in Breast Cancer Patients Treated with Doxorubicin, Taxanes, and Trastuzumab / M. Putt, V.S. Hahn, J.L. Januzzi [et al.] // Clin Chem. - 2015. - Vol. 61(9). - P. 1164-1172. -doi: 10.1373/clinchem.2015.241232.

115. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations / G. Curigliano, D. Lenihan, M. Fradley [et al.] // Annals of Oncology. - 2020. - Vol. 31(2). - P. 171-190. -doi:10.1016/j.annonc.2019.10.023.

116. Minor Increases in Plasma Troponin I Predict Decreased Left Ventricular Ejection Fraction after High-Dose Chemotherapy / M.T. Sandri, D. Cardinale, L. Zorzino [et al.] // Clinical Chemistry. - 2003. - Vol. 49(2). - P. 248-252.

117. Murat Soker 1, Mehmet Kervancioglu. Plasma concentrations of NT-pro-BNP and cardiac troponin-I in relation to doxorubicin-induced cardiomyopathy and cardiac function in childhood malignancy. Saudi Med J. 2005 Aug;26(8):1197-202.

118. Myocardial performance index and biochemical markers for early detection of doxorubicin-induced cardiotoxicity in children with acute lymphoblastic leukaemia / A. Ruggiero, G. De Rosa, D. Rizzo [et al.] // Int J Clin Oncol. - 2013. - Vol. 18(5). - P. 927933. - doi: 10.1007/s10147-012-0458-9.

119. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)Version5.0. - URL: ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/-electronic_applications/docs/CTCAE_v... - Текст : элекьронный.

120. Negishi, K. Use of speckle strain to assess left ventricular responses to cardiotoxic chemotherapy and cardioprotection / K. Negishi, T. Negishi, B.A. Haluska // European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. - 2014. - Vol. 15. - P. 324-331.

121. Negishi, T. Rationale and Design of the Strain Surveillance of Chemotherapy for Improving Cardiovascular Outcomes / T. Negishi, P. Thavendiranathan // JACC: Cardiovascular imaging. - 2018. - Vol. 11(8). - P. 1098-1105. - doi: 10.1016/jjcmg.2018.03.019.

122. Neurohormonal Blockade and Circulating Cardiovascular Biomarkers During Anthracycline Therapy in Breast Cancer Patients: Results from the PRADA (Prevention of Cardiac Dysfunction During Adjuvant Breast Cancer Therapy) Stud / G. Gulati, S.L. Heck, H. R0sj0 [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2017. - Vol. 6. - P. e006513. - doi: 10.1161/JAHA. 117.006513.

123. Pharmacodynamic modeling of cardiac biomarkers in breast cancer patients treated with anthracycline and trastuzumab regimens / A.H.M. De Vries Schultink, A.H. Boekhout, J.A. Gietema [et al.] // J Pharmacokinet Pharmacodyn. - 2018. - Vol. 45. - P. 431-442. - doi: 10.1007/s10928-018-9579-8.

124. Predictive value of cardiac troponin T in pediatric patients at risk for myocardial injury / S.E. Lipshultz, N. Rifai, S.E. Sallan [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96(8). -P. 2641-2648. - doi: 10.1161/01.cir.96.8.2641.

125. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition / D. Cardinale, A. Colombo, M.T. Sandri // Circulation. - 2006. - Vol. 114(23). - P. 2474-2481.

126. Prognostic Value of Cardiac Biomarkers Assessment in Combination with Myocardial 2D Strain Echocardiography for Early Detection of Anthracycline-Related Cardiac Toxicity / M.P. Mahjoob, S.A. Sheikholeslami, M. Dadras [et al.] // Cardiovascular & Haematological Disorders-Drug Targets. - 2019. - Vol. 19. - P. 1-10. - doi: 10.2174/1871529X19666190912150942.

127. Prognostic value of left ventricular global longitudinal strain on speckle echocardiography for predicting chemotherapy-induced cardiotoxicity in breast cancer patients: A systematic review and meta-analysis / L. Li, X. Jiang, Q. Xie [et al.] // Echocardiography. - 2023. - Vol. 40(4). - P. 306-317. - doi: 10.1111/echo.15548.

128. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy / D. Cardinale, M.T. Sandri, A. Colombo [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109(22). - P. 2749-2754.

129. Prolonged monitoring of troponin T for the detection of anthracycline cardiotoxicity in adults with hematological malignancies / H.W. Auner, C. Tinchon, W. Linkesch [et al.] // Ann Hematol. - 2003. - Vol. 82. - P. 218-222.

130. Randomized study of doxorubicin-based chemotherapy regimens, with and without sildenafil, with analysis of intermediate cardiac markers / A. Poklepovic, Y. Qu, M. Dickinson [et al.] // Cardio-Oncology. - 2018. - Vol. 4. - P. 7. - doi:10.1186/s40959-018-0033-2.

131. Reversibility of left ventricle longitudinal strain alterations induced by adjuvant therapy in early breast cancer patients / D. Mele, P. Malagutti, M. Indelli [et al.] // Ultrasound in Medicine and Biology. - 2016. - Vol. 42(1). - P. 125-132. - doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2015.09.008.

132. Role of Cardiac Biomarkers in Cancer Patients / G.C. Semeraro, C.M. Cipolla, D.M. Cardinale [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13. - P. 5426. -doi:10.3390/cancers13215426.

133. Role of cardiovascular imaging in cancer patients receiving cardiotoxic therapies: a position statement on behalf of the Heart Failure Association (HFA), the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) and the Cardio-Oncology Council of the European Society of Cardiology (ESC) / J. Celutkiene, R. Pudil, T. Lypez-Fernandez [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2020. - Vol. 22. - P. 1504-1524. - doi: 10.1002/ejhf.1957.

134. Role of Myocardial Strain Imaging by Echocardiography for the Early Detection of Anthracyclines-Induced Cardiotoxicity / R.S. Rasheed, H. El Sokkary, M.Z. El Set [et al.] // Journal of the Saudi Heart Association. - 2022 - Vol. 34(1). - P. 32-40.

135. Role of Troponins I and T and N-Terminal Prohormone of Brain Natriuretic Peptide in Monitoring Cardiac Safety of Patients with Early-Stage Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer Receiving Trastuzumab: A Herceptin Adjuvant Study Cardiac Marker Substudy / D. Zardavas, T.M. Suter, D.J. Van Veldhuisen [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 35(8). - P. 878-884. -doi: 10.1200/JC0.2015.65.7916.

136. Serial measurements of NT-proBNP are predictive of not-high-dose anthracycline cardiotoxicity in breast cancer patients / S. Romano, S. Fratini, E. Ricevuto [et al.] // Br J Cancer. - 2011. - Vol. 105(11). - P. 1663-1668.

137. Serum Troponin T Levels and Echocardiography Evaluation in Children Treated with Doxorubicin / E. Kismet, A. Varan, C. Ayabakan [et al.] // Pediatr Blood Cancer. -2004. - Vol. 42. - P. 220-224.

138. Sheppard, R.J. Cardiotoxicity of cancer therapeutics: current issues in screening, prevention, and therapy / R.J. Sheppard, J. Berger, I.A. Sebag // Front Pharmacol. - 2013. - Vol. 4. - P. 19. doi:10.3389/fphar.2013.00019.

139. Speckle Tracking Echocardiography for Cardioncological Evaluation in Bevacizumab Treated Colorectal Cancer Patients / A. Sonaglioni, A. Albini, E. Fossile [et al.] // Cardiovascular Toxicology. - 2020. - Vol. 20. - P. 581-592. - doi: 10.1007/s12012-020-09583-5.

140. Speckle tracking echocardiography in the early detection and prediction of anthracycline cardiotoxicity in diffuse large B-cell lymphoma treated with (R)-CHOP regimen / B. Wang, Y. Yu, Y. Zhang [et al.] // Echocardiography. - 2020. - Vol. 37. - P. 421-428. - doi: 10.1111/echo.14622.

141. Speckle tracking echocardiography predicts early subclinical anthracycline cardiotoxicity in patients with breast cancer / Q. Tang, Y. Jiang, Y. Xu [et al.] // Journal of clinical ultrasound. - 2016. - Vol. 45(4). - P. 222-230. - doi: 10.1002/jcu.22434.

142. Speckle-Tracking Echocardiography a New Technique for Assessing Myocardial Function / S. Mondillo, M. Galderisi, D. Mele [et al.] // J Ultrasound Med. - 2011. - Vol. 30. - P. 71-83.

143. Speckle-Tracking Echocardiography in Cardio-Oncology and Beyond / R.A. Quintana, L.P. Bui, R. Moudgil [et al.] // Tex Heart Inst J. - 2020. - Vol. 47(2). - P. 96107. - doi: 10.14503/THIJ-18-6736.

144. Strain-Guided Management of Potentially Cardiotoxic Cancer Therap / P. Thavendiranathan, T. Negishi, E Somerset [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2021. - Vol. 77(4). - P. 392-401. - doi:10.1016/jjacc.2020.11.020.

145. Suter, T.M. Cancer drugs and the heart: importance and management / T.M. Suter, M.S. Ewer // Eur Heart J. - 2013. - Vol. 34(15). - P. 1102-1111. -doi: 10.1093/eurheartj/ehs 181.

146. The cardiotoxicity effect of different chemotherapeutic regimens in Iraqi patients with breast cancer: A follow up study / Z.N. Anber, B.O. Saleh, S.A. Al-Rawi // Heliyon.

- 2019. - Vol. 5(8). - P. e02194. - doi:10.1016/j.heliyon.2019.e02194.

147. The role of cardio-protective agents in cardio-preservation in breast cancer patients receiving Anthracyclines ± Trastuzumab: a Meta-analysis of clinical studies / H. Elghazawy, B.P. Venkatesulu, V. Verma [et al.] // Crit Rev Oncol Hematol. - 2020. -Vol. 153. - P. 103006. - doi:10.1016/j.critrevonc.2020.103006.

148. The utility of cardiac biomarkers, tissue velocity and strain imaging, and cardiac magnetic resonance imaging in predicting early left ventricular dysfunction in patients with human epidermal growth factor receptor II-positive breast cancer treated with adjuvant trastuzumab therapy / N. Fallah-Rad, J.R. Walker, A. Wassef [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57(22). - P. 2263-2270.

149. Three-Year Outcomes Following Permissive Cardiotoxicity in Patients on Trastuzumab / S. Zhou, F. Cirne, J. Chow [et al.] // The Oncologist. - 2023. - Vol. 28(9).

- P. 712-722.

150. Timing of the negative effects of trastuzumab on cardiac mechanics after anthracycline chemotherapy / C. Cadeddu, A. Piras, M. Dessi [et al.] // Int J Cardiovasc Imaging. - 2016. - Vol. 33(2). - P. 197-207.

151. To study the usefulness and comparison of myocardial strain imaging by 2D and 3D echocardiography for early detection of cardiotoxicity in patients undergoing cardiotoxic chemotherapy / S. Alam, S. Chandra, M. Saran [et al.] // Indian Heart Journal.

- 2019. - Vol. 71. - P. 468-475.

152. Trastuzumab in the Treatment of Breast Cancer / S. Maximiano, P. Magalhaes, M.P. Guerreiro [et al.] // BioDrugs. - 2016. - Vol. 30(2). - P. 75-86. - doi: 10.1007/s40259-016-0162-9.

153. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B31 and NCCTG N9831 / E.A. Perez, E.H. Romond, V.J. Suman [et al.] // J Clin Oncol.

- 2014. - Vol. 32(33). - P. 3744-3752.

154. Trastuzumab-Induced Cardiomyopathy / R. Barish, E. Gates, A. Barac [et al.] // Cardiol Clin. - 2019. - Vol. 37. - P. 407-418. - doi:10.1016/j.ccl.2019.07.005.

155. Trastuzumab-induced cardiotoxicity in early breast cancer over a 10-year period in Uruguay / C. Castillo, N. Camejo, C. Etcheverria [et al.] // Medicine. - 2022. -Vol. 101. - P. 30.

156. Trastuzumab-induced cardiotoxicity: a review of clinical risk factors, pharmacologic prevention, and cardiotoxicity of other HER2-directed therapies / N. Dempsey, A. Rosenthal, N. Dabas [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. -2021. - Vol. 188(1). - P. 21-26. - doi: 10.1007/s10549-021-06280-x.

157. Trastuzumab-Induced Cardiotoxicity: Clinical and Prognostic Implications of Troponin I Evaluation / D. Cardinale, A. Colombo, R. Torrisi // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28(25). - P. 3910-3916.

158. Trastuzumab-relate cardiotoxicity: Calling into question the concept of reversibility / M.L. Teli, S.A. Hunt, R.W. Carlson [et al.] // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 3525-3533.

159. Trastuzumab-Related Cardiotoxicity and Cardiac Care in Patients with HER2 Positive Metastatic Breast Cancer / O. Calvillo-Arg€uelles, H. Abdel-Qadir, S. Suntheralingam [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2020. - Vol. 125. - P. 1270-1275.

160. Troponin as a cardiotoxicity marker in breast cancer patients receiving anthracycline-based chemotherapy: A narrative review / R. Simoesa, L.M. Silvac, A.L. Valle Mussi Cruza [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2018. - Vol. 107. - P. 989-996.

161. Troponin I and C-Reactive Protein Are Commonly Detected in Patients with Breast Cancer Treated with Dose-Dense Chemotherapy Incorporating Trastuzumab and Lapatinib / P.G. Morris, C. Chen, R. Steingart [et al.] // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 17. - P. 3490-3499.

162. Troponin T in the first 24 hours after the administration of chemotherapy and the detection of myocardial damage in children / L.C.M. Kremer, B.A.J. Bastiaansen, M.

Offringa [et al.] // Eur J Cancer. - 2002. - Vol. 38(5). - P. 686-689. - doi: 10.1016/s0959-8049(01)00431-2.

163. Troponins and brain natriuretic peptides for the prediction of cardiotoxicity in cancer patients: a meta-analysis / L. Michel, R.I. Mincu, A.A. Mahabadi [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2020. - Vol. 22. - P. 350-361. -doi: 10.1002/ejhf. 1631.

164. Two- and three-dimensional myocardial strain imaging in the interrogation of sex differences in cardiac mechanics of longterm survivors of childhood cancers / V.W. Li, A.P. Liu, E.K. So [et al.] // The International Journal of Cardiovascular Imaging. - 2019. - Vol. 35. - P. 999-1007. - doi:10.1007/s10554-019-01573-1.

165. Two-dimensional speckle tracking echocardiography combined with highsensitive cardiac troponin T in early detection and prediction of cardiotoxicity during epirubicine-based chemotherapy / Y. Kang, X. Xu, L. Cheng [et al.] // Eur J Heart Fail. -2014. - Vol. 16. - P. 300-308.

166. Two-dimensional speckle tracking echocardiography predicts early subclinical cardiotoxicity associated with anthracycline-trastuzumab chemotherapy in patients with breast cancer / M.C. Calle, N.P. Sandhu, H. Xia [et al.] // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18. - P. 1037. - doi: 10.1186/s12885-018-4935-z.

167. Two-dimensional speckle tracking echocardiography, a powerful method for the evaluation of anthracyclines induced left ventricular insufficiency / W. Chen, Z. Jiao, W. Li, R. Han // Medicine. - 2022. - Vol. 101(42). - P. e31084.

168. Two-dimensional speckle-tracking strain detects subclinical cardiotoxicity in older patients treated for acute myeloid leukemia / G.J. Casino, W.B. Voss, J. Canaani [et al.] // Echocardiography. - 2019. - Vol. 36. - P. 2033-2040.

169. Use of cardiac markers for monitoring of doxorubixin-induced cardiotoxicity in children with cancer / Y. Pongprot, R. Sittiwangkul, P. Charoenkwan [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. - 2012. - Vol. 34(8). - P. 589-595. - doi: 10.1097/MPH.0b013e31826faf44.

170. Use of Myocardial Strain Imaging by Echocardiography for the Early Detection of Cardiotoxicity in Patients During and After Cancer Chemotherapy / P. Thavendiranathan,

F. Poulin, K.-D. Lim [et al.] // Journal of the American College of Cardiology - 2014. -Vol. 63(25). - P. 2751-2768.

171. Usefulness of Global Longitudinal Strain-Guided Management in Preventing Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Inhibitor-Induced Myocardial Damage / K. Yamada, Y. Tamura, H. Taniguchi [et al.] // Circulation Reports. - 2022. -Vol. 4. - P. 526-532. - doi:10.1253/circrep.CR-22-0094.

172. Usefulness of myocardial performance index and biochemical markers for early detection of anthracycline- induced cardiotoxicity in adults / F. Dodos, T. Halbsguth, E. Erdmann [et al.] // Clin ResCardiol. - 2008. - Vol. 97(5). - P. 318-326. -doi: 10.1007/s00392-007-0633-6.

173. Witteles, R.M. Chemotherapy-associated cardiotoxicity: how often does it really occur and how can it be prevented? / R.M. Witteles, M.B. Fowler, M.L. Telli // Heart failure clinics. - 2011. - Vol. 7(3). - P. 333-344.

128

ПРИЛОЖЕНИЕ А Обзор исследований тропонина

Таблица А.1 - Обзор исследований применения тропонина в диагностике кардиотоксичности, индуцированной противоопухолевой химиотерапией_

Исследовние (год) п Возраст, диагноз Химиотерапия Кумулятивная доза Антрациклинов , мг/м2 ТпТ или I Сроки определения сТп в крови Порог. знач. сТп, нг/мл Основные результаты

Негтап е1 а1, (1999) [79] 37 Исследова ние на животных доксорубицин Т -перед ХТ -через 1 неделю после окончания ХТ Уровень сТпТ коррелирует с дозой Ац и повреждением в кардиомиоцитах.

Саг&па1е е1 а1 (2000) [112] 204 Взрослые Различные ЗНО Различные схемы ХТ, включавшие Ац Эпирубицин 600 мг/м2 Идарубицин 180 I -перед каждым курсом -через 0,12,24,36,72 ч после каждого курса ХТ 0,5 Повышение сТП предсказывает снижение ФВ.

Саг&па1е е1 а1 (2002) [63] 211 Взрослые РМЖ Различные схемы ХТ, включавшие в себя эпирубицин 600 I -перед каждым курсом -через 0,12,24,36 и 72 ч после каждого курса ХТ 0,5 Повышение сТП предсказывает снижение ФВ. Уровень сТп! и число позитивных тестов коррелируют со снижением ФВ.

Саг&па1е е1 а1 (2004) [128] 703 Взрослые Различные ЗНО Различные схемы ХТ, включавшие эпирубицин 600 I -перед каждым курсом -через 0,12,24,36 и 72 ч после каждого курса ХТ -через 1 месяц послеокончания ХТ 0,08 Персистирующее повышение сТП после окончания ХТ более точно предсказывает снижение ФВ, чем преходящее повышение на фоне ХТ.

Cardinale et al (2006) [125] 473 Взрослые Различные ЗНО Различные схемы ХТ, включавшие эпирубицин 332±191* I -перед каждым курсом -через 12,24,36 и 72 ч после каждого курса ХТ 0,07 У пациенток с персистирующим после ХТ повышением сТп1 ИАПФ предотвращают снижение ФВ.

Kilickap et al (2005) [167] 41 Взрослые Различные ЗНО Различные схемы ХТ, включавшие Ац 228±126,6* T -перед ХТ -после 1 курса ХТ -после последнего курса ХТ 0,04 Не выявлено снижения ФВ. Повышение сТпТ свзано с ухудшением диастолы.

Sawaya et al (2012) [49] 81 Взрослые РМЖ Разные Ац Трастузумаб Паклитаксел Доксорубицин 240 Эпирубицин 300 I -перед Ац -после окончания Ац -каждые 3 мес на фоне Трастузумаба 0,03 Повышение сТпТ после окончания Ац предсказывает дисфункцию ЛЖ.

Cardinale et al (2010) [157] 251 Взрослые РМЖ Трастузумаб Паклитаксел Циклофосфамид Разные Ац 241 ± 60 или 210 ± 57 I -перед каждым курсом -после каждого курса ХТ -при каждом визите после окончания ХТ 0,08 Восстановление ФВ до исходной значительно реже у больных с повышенным сТп.

Fallah-Rad et al (2011) [148] 42 Взрослые РМЖ Трастузумаб Ац Эпирубицин 600 Адриамицин 240 T -перед Ац -перед Трастузумабом -каждые 3 мес на фоне Трастузумаба 0,01 Изменений сТпТ не выявлено. У 10 - снижение ФВ с частичным восстановлением после окончания ХТ.

Onitilo et al (2012)[168] 54 Взрослые РМЖ Трастузумаб Таксаны Ац ( у 44%) I -перед ХТ -каждые 3 недели на фоне ХТ 0,1 Повышений сТпТ не выявлено. У 28,6% -снижение ФВ.

Kremer et al 38 Дети Ац 255 * 3 раза в течение 24 Нет связи между

(2002)[162] Различные ЗНО Митоксантрон T часов после каждого введения Ац 0,01 повышением сТпТ и дисфункцией ЛЖ.

Lipshultz et 15 Дети -перед ХТ Уровень сТпТ коррелирует

al ОЛЛ Доксорубицин 60 (от 45 до T -в течение 1-3 дней 0,03 с дилатацией ЛЖ и

(1997) [124] 222) после каждого введения Ац истончением стенки ЛЖ через 9 месяцев после ХТ.

Kismet et al 24 Дети Через несколько Нет связи между ТпТ и

(2004) [169] Различные ЗНО Доксорубицин 400 T месяцев после окончания ХТ 0,01 дисфункцией ЛЖ.

Fink et al 22 Дети Разные Ац 180 -перед ХТ Повышения сТпТ и

(1995)[62] Различные ЗНО (от 60 до 460)* T -через 0, 6, 12, 24, 48, 72 ч после каждого курса ХТ 0,04 дисфункции ЛЖ не выявлено.

Ruggiero et 19 Дети Доксорубицин 240 T Через 2 и 24 часа Повышения сТпТ и

al Различные после каждого курса 0,01 дисфункции ЛЖ не

(2013) [118] ЗНО ХТ выявлено.

Pongprot et 30 Дети Доксорубицин 273±99 T перед каждым Нет связи между

al (2012) Различные циклом ХТ 0,01 повышением сТпТ и

[169] ЗНО дисфункцией ЛЖ.

Erkus et al 29 Дети Разные Ац 181±65* Т Через 1 месяц после 0,04 Повышение сТпТ у двух

(2007) [90] ОЛЛ Циклофосфамид окончания ХТ пациентов, дисфункции ЛЖ не выявлено.

Soker et al 31 Дети Разные Ац 240 I в среднем через 9 мес Повышения сТпТ не

(2005) [117] Различные ЗНО (от 30 до 600)* после окончания ХТ 0,5 выявлено. У 4 - дисфункция ЛЖ.

Dodos et al 100 Взрослые Разные Ац 226,1* T - перед ХТ 0,01 Нет связи между

(2008) [172] Различные ЗНО -через 24-72ч после каждого курса ХТ -через 1, 6, 12мес после ХТ повышением сТпТ и дисфункцией ЛЖ.

Romano et al (2011) [136] 71 Взрослые РМЖ -Липосомальный доксорубицин -эпирубицин 300 540 I -перед каждым курсом -через 24 ч после каждого курса ХТ 5<50 лет 0,08 >50 лет Нет связи между повышением сТпТ и дисфункцией ЛЖ.

Feola et al (2011)[67] 53 Взрослые РМЖ Эпирубицин Флюороуроцил Циклофосфамид 540 I - перед ХТ -через 1мес после ХТ -через 1 и 2 года после ХТ 0,03 Нет связи между повышением сТпТ и дисфункцией ЛЖ.

Примечание: *Эквивалентная доза доксорубицина, Ац - антрациклины, ЗНО - злокачественные новообразования, ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз, РМЖ - рак молочной железы

Таблица А.2 - Обзор исследований высокочувствительного тропонина в ранней диагностике кардиотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией_

Исследование год n Диагноз Химиотерапия hs-cTnI или Т hs-cTn, нг/мл Сроки определения hs-cTn в крови Основные результаты

Ky et al, 2014 [66] 78 РМЖ Доксорубицин 240 мг/м2 Циклофосфамид Паклитаксел Трастузумаб I 0,015 - до начала ХТ -через 3 и 6 мес после начала Ац У Повышенный hs-cTnI после окончания Ац ассоциируется с повышенным риском Кт. Более высокий риск у пациентов с большими интервальными изменениями hs-cTnI.

Kasturada et al, 2014 [105] 20 РМЖ Ац Трастузумаб Таксаны T и I 0,014 и 0,04 - до начала ХТ -через 3,6,9,12,15 мес. после завершения Ац Повышение hs-cTnT >0,055нг/мл через 6 мес выявляет снижение ФВ ЛЖ на >5% с чув. 78% и спец. 80%.

Putt et al, 2015 [78] 78 РМЖ Доксорубицин Трастузумаб Паклитаксел I 0,017 -до начала ХТ -каждые 3 мес в течение 15 мес. Нет связи между повышением NT-proBNP и hs-cTnI и развитием Кт.

Ма^ооЬ е1 а1, 2019 [63] 52 Различные ЗНО Адриамицин 240-360 мг/м2 I 0,019 - до начала ХТ -через 3 недели после начала Ац Исходно hs-cTnI повышен у 19,2%, уровень > 0,017нг/мл предсказывает Кт с чув. 100% и спец. 78,7%. Повышение hs-сТп! через 3 нед >0,029нг/мл предсказывает Кт с чув. 100% и спец. 91,5%.

Kitayama е1 а1, 2017 [67] 40 РМЖ Эпирубицин 300-400 мг/м2 и /или трастузумаб Т 0,005 - до начала ХТ -каждые 3 мес. ХТ -через 6 и 12 мес после окончания ХТ У 10% дисфункция ЛЖ, не связанная с исходным и максимальным hs-сTnT, но связанная с большим приростом hs-сTnT относительно исходного. ФВ и hs-сTnT восстановились до исходного уровня.

Zardavas et а1, (2017) [135] 452 РМЖ HER2+ Ац Таксаны Трастузумаб I и Т 0,04 и 0,014 - до трастузумаба -через 13, 25 и 52 нед. на фоне трастузумаба - через 18, 24, 30 и 36 мес. после Ац У 13,6% и 24,8% пациенток ТпЬШга и hs-сТпТ повышены исходно (после Ац), это связано с повышением риска трастузумаб-ассоциированной дисфункции ЛЖ. Трастузумаб не влияет на уровень тропонина.

Хие et a1 (2016) [68] 398 Дифф.В- кл/фоллик лимфома Эпирубицин 280 мг/м2 или Доксорубицин 200 мг/м2 Т 0.014 - до начала ХТ - после 4 цикла Ац У 8 пациентов hs-cTnT повышен исходно, после 4 цикла Ац - у 100 пациентов, чаще на фоне доксорубицина по сравнению с эпирубицином (42.0% vs. 20.4%, р = 0.001).

Tzo1os et a1 (2019) [83] 78 РМЖ Эпирубицин 300-405 мг/м2 Таксаны, Трастузумаб I 0,0012 -до начала ХТ - перед введением и в течение 24 часов после введения Ац Повышение hs-cTnI дозозависимо: на каждом последующем цикле уровень возрастает на 50% от предыдущего. Через 24 ч после введения Ац hs-cTnI снижается на 33%.

АпЬег et a1 (2019) [146] 56 РМЖ Доксорубицин 240 мг/м2 Циклофосфамид Доцетаксел 0,011 -до начала ХТ -после окончания Ац -после окончания Ац и таксанов Уровень Тп возрастает с повышением дозы Ац (н/д), коррелирует с ЭТ-ргоВ№ и более низким С-РБ.

Bosch et a1 (2013) [93] 90 Гемобластоз ы Ац I 0,04 - до начала ХТ В рандомизированном исследовании эналаприл и карведилол снижали риск

Ср. доза 139±188 мг/м2 - до введения Ац - через 12 и 24 ч после введения Ац смерти и СН ( 6.7% vs. 22%, р = 0.036). Не выявлено взаимосвязи между повышением ТпЬийга и кардиопротекцией

Schultink е1 а1 (2018) [123] 206 РМЖ HER2+ Доксорубицин/ Эпирубицин Трастузумаб Т 0,003 -до начала Ац -до трастузумаба (после Ац) и через 3, 12, 24, 36, 52, 64, 78, 92 нед после начала трастузумаба Не выявлено связи между ФВ ЛЖ и hs-сТпТ.

Gulati et а1 (2017) [122] 121 РМЖ Эпирубицин 240-400 мг/м2 Т и I 0,0012 -до начала курса Ац - по окончании курса Ац Повышение 1^-сТп зависит от дозы Ац. На фоне метопролола уровень hs-cTn ниже Снижение ФВ ЛЖ на 10% выявлено у 1 пациента.

Jones et а1 (2016) [101] 84 Различные ЗНО Таксаны Циклофосфамид Трастузумаб +/-Доксорубицин I 0,003 -перед началом ХТ -в первый день каждого цикла Ац hs-cTnI повышается только у пациентов, получающих ХТ с Ац

Poklepovic et а1 (2018) [130] 24 РМЖ Доксорубицин ср.доза 240 мг/м2 I 0,003 -перед введением Ац -через 1-3 и 24 часа часа после введения Ац Не выявлено связи между повышением hs -сТп1 и дисфункцией ЛЖ. Терапия силденафилом на препятствует повышению hs -сТп1

Zhang et а1 (2017)[84] 82 В-клет. лимфома Эпирубицин 300-400 мг/м2 Т 0,004 -до начала Ац -после 2-4 циклов Ац -после 4-6 циклов Ац hs-cTnT возрастает по мере увеличения дозы Ац.. Связи Кт с 1^-сТпТ не выявлено. Прогностическое значение возрастает при комбинации hs-cTnT после 2-4 циклов, Sm, и Индекса Тег

Bisoc et а1 (2019)[92] 68 Различные ЗНО Доксорубицин 220-280 мг/м2 к 3мес и 420-500 мг/м2 к 6 мес Т 0,008 -до начала ХТ -через 3 и 6 мес после начала Ац Уровень hs-cTnT и его изменение в % от исходного предсказывают дисфункцию ЛЖ (АиС от 0,806 до 0,849).

Zhang et a1 (2022) [34] 420 РМЖ HER2+ Ац Трастузумаб Пертузумаб I 0,003 -до начала ХТ -через 3,6,9,12 месяцев после начала ХТ Кт на фоне трастузумаба -у 16% пациенток, предшествующие Ац повышают ее риск. hs-cTnI предсказывает Кт с чувствительностью 73% и специфичностью 33%.

Finke et a1 (2021) [103] 930 Различные ЗНО Ац Трастузумаб Ингибиторы тирозинкиназы Ингибиторы протеасом и др. Т 0,014 - до начала ХТ -каждые 12 нед. на фоне ХТ и каждые 4 нед. при СН, ОКС, снижении ФВ или повышении биомаркеров Повышение hs-cTnT на фоне ХТ ассоциируется с повышенным риском смерти от любых причин. hs-cTnT прогнозирует снижение ФВ и смерть с АиС 0,82 и 0,61, соответственно.

Demissei et a1 (2020) [74] 323 РМЖ Циклофосфамид /Карбоплатин Таксаны +/-Доксорубицин 240 мг/м2 +/-Трастузумаб Т 0,014 и 0,005 -до начала ХТ -через 1, 2 и 4мес после начала Ац -каждые 6 нед на фоне Трастузумаба. -1 раз в год до 3 лет hs-cTnT повышается в первые 6 мес на фоне Ац-содержащей ХТ ~ в 4 раза, затем нормализуется. Изменение ФВ не связано с исходным hs-cTnT, умеренно связано с его изменением. Повышенный hs-cTnT после окончания Ац повышает риск Кт вдвое, с высокой NPV. .

Примечание: Ац - антрациклины, ЗНО - злокачественные новообразования, Кт - кардиотоксичность, РМЖ - рак молочной железы, СН -сердечная недостаточность, спец. - специфичность, чув. - чувствительность, ХТ - химиотерапия, АиС - площадь под ROC-кривой, NPV -значимость отрицательного результата.

135

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Обзор исследований спекл-трекинг эхокардиографии

Таблица Б.1 - Сравнительная таблица исследований, в которых проводилась оценка возможностей применения СТЭ в диагностике кардиотоксичности, индуцированной противоопухолевой химиотерапией

Исследование (год) n Диагноз Xимиотерапия Сроки измерения GLS Выводы и результаты

Wang et al (2020) [140] 65 B-клеточная лимфома R-CHOP (включает гидроксидаyнорyбиц ин 321,5 мг/м2) -до начала ХТ -после 3 цикла ХТ -после 6 / 8 цикла ХТ - 10 мес от начала ХТ Снижение ФВ на >10% до <53% у 16,9% пациентов. Наиболее значимый предиктор - AGLS (AUC=.0.826). AGLS>13.8% прогнозирует развитие Кт с чув. 75% и спец. 91%.

Casino et al (2019) [168] 32 Острый миелоидный лейкоз Цитарабин+ Даyнорyбицин 180 мг/м2 vs клофарабин -До начала ХТ -сразу после ХТ У пациентов, получавших низкие дозы Ац, -достоверное снижение средних GLS с -19.1 ± 2.8 до -17.2 ± 3.0, p = .01 и GCS с-29.4 ± 6.3 до -23.9 ± 4.3, p = .011 (субклиническая дисфункция ЛЖ )

Calle et al (2018) [166] 66 РМЖ эпиру6ицин / доксору6ицин 252 мг/м2 +/- трастузумаб - до начала ХТ -в ср. через 2,55 (Т1) и 5,44 мес. (Т2) после начала ХТ Снижение ФВ ЛЖ на > 10%. у 20% пациентов: из них у 46% в Т1 и у 54% в Т2. GLS и GCS существенно снизились по сравнению с исходными. GLS < -14,06% в T1 прогнозирует Кт с чув.91% и спец. 83%.

Santoro et al (2017) [23] 100 РМЖ Эпирубицин 300-600 мг/м2 -до начала ХТ -после окончания Ац По данным 2D-ЭхоКГ ФВ не менялась, выявлено достоверное повышение E/e' и снижение GLS. Снижение GLS на >15% - у 17% пациентов. По данным 3D-ЭхоКГ все показатели деформации ЛЖ достоверно снизились, у 6% ФВ снизилась до<50%, с значительными расхождениями с 2D-ЭхоКГ.

Alam et al (2019) [151] 55 Различные ЗНО Доксорубицин < 550 мг/м2 - до начала ХТ - после окончания Ац По данным 2D-ЭхоКГ ФВ, KCO и КДО без изменений, значимое - снижение GLS. По данным 3D-ЭхоКГ -достоверное снижение ФВ на 3,55%, увеличение объемов ЛЖ. Все 3D-параметры деформации ЛЖ существенно снизились, в том числе GLS на 29%

Chen et al (2019)[75] 83 РМЖ Эпирубицин 360 мг/м2 Циклофосфамид - до начала ХТ - после достижения кумулятивной дозы 120, 240 и 360 мг/м2 По данным 3D-ЭхоКГ к середине и в конце курса Ац GAS, GLS, GCS, и E/A значительно снизились, в то время как КСО, КДО, ФВ и GRS значимо не менялись. GAS, GLS, GCS и GRS предсказывали дисфункцию ЛЖ с AUC = 0.815, 0.683, 0.645, и 0.585, соответственно.

Chen et al (2022) [23] 33 РМЖ Ац - до начала ХТ - после 2 цикла - после 4 цикла Средняя GLS достоверно снизилась после 2 цикла, ФВ - после 4. У пациентов со сниженной GLS ФВ могла оставаться в пределах нормы. Остальные Эхо-КГ параметры существенно не менялись.

Li et al (2019)[164] 83 Различные ЗНО Ац 264±106 мг/м2 через >5 ( в ср. 16,0 ±6,1) лет после Ац У пациентов с Ац в анамнезе 2D GLS, GCS, GRS, ФВ, ударный объём и 3D GLS, GCS, GRS, GAS достоверно ниже, чем у контрольной группы.

Negishi et al (2013 г) [109] 81 РМЖ Трастузумаб +/- Ац 240мг/м2 -до начала ХТ -через 6 и 12 мес. после начала ХТ У 30% пациентов признаки Кт. AGLS на >11% от исходной предсказывало снижение ФВ с чув. 65% и спец. 94%. AUC для прогноза Кт по AGLS = 0,84.

Negishi et al (2014 г) [120] 159 Различные ЗНО Ац 213±118мг/м2 и/или Трастузумаб -до начала ХТ -через 5 мес. после начала ХТ -при снижении GLS -ещё через 6 мес У трети пациентов - снижение GLS и ФВ (у 14 - на >10% до < 55) через 5 мес. Назначена терапия бета-адреноблокаторами (БАБ). В группе без БАБ -дальнейшее снижение ФВ, в группе с БАБ GLS и ФВ повысились.

Florescu et al (2014г) [88] 40 РМЖ эпирубицин 268±22 мг/м2 -до начала ХТ -после 3 цикла Ац -после 6 цикла Ац Кт (снижение ФВ на >10% до < 55% ) у 35%. Снижение GLS на >9% - независимый предиктор Кт, наиболее значимо снижение GLS после 3 цикла Ац.

Stoodley et al (2013) [113] 78 РМЖ HER2- Доксорубицин 238 мг/м2 или эпирубицин 392 мг/м2 -до начала ХТ - после окончания Ац -через 6 и 12 месяцев после начала Ац У большинства больных ФВ без изменений, но имелось значимое снижение GLS по окончании Ац и через 6 мес.. У большинства пациентов через 12 мес. GLS нормализовалась, у 16% осталась на 1 стандартное отклонение ниже среднего значения (т.е. <17,2%).

Cadeddu et al (2016) [150] 45 РМЖ HER2+ Эпирубицин 333±30,63мг/м2 Трастузумаб -до начала ХТ -после окончания Ац -через 7 дней после каждой 2й дозы Трастузумаба в течение года После окончания Ац - ухудшение диастолической функции. Ближе к концу курса трастузумаба у 13% пациентов - Кт (критерии СЯБС). Снижение GL-SR отмечалось после окончания курса Ац, снижение GLS после окончания Ац и трастузумаба. После окончания Ац пиковое значение ротации верхушечного сегмента и скорость ротации значительно возросли, а после второй дозы трастузумаба снизились. .Циркулярная и радиальная деформация оставались без изменений после курса Ац и снижались после второй дозы трастузумаба.

Diaz et al (2021)[86] 72 РМЖ Ац +/- Трастузумаб - до начала ХТ - после 2 цикла Ац - по окончании Ац - через 1, 3, 6, 12 мес после окончания Ац Снижение ФВ ЛЖ >10% по сравнению с исходной до < 53% у 9,7% больных. Группа пациентов с Кт и без значимо отличались по величине снижения GLS и по степени увеличения КСО через 1 месяц после Ац.

Примечание: GAS - глобальная площадь деформации ЛЖ, GCS - глобальная циркулярная деформация GLS- глобальная продольная деформация, GRS - глобальная радиальная деформация, Ац- антрациклины, Кт - кардиотоксичность, ХТ - химиотерапия, ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, GL-SR - скорость глобальной продольной деформации.

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Сравнение показателей эхокардиографии у пациенток с кардиотоксичностью

и без кардиотоксичности

Таблица В.1 - Сравнение пациенток с Кт и без Кт по эхокардиографическим показателям

Показатель Кардиотоксичность Р

Да (п=8) Нет (п=41)

КДО исходно, мл 71,8±10,2 77,4±19,9 0,714

КДО сразу после Ац, мл 73±13,7 74,4±15 0,92

КДО через 3 мес после Ац, мл 91,6±19,9 84,7±25,4 0,411

КДО через 6 мес после Ац, мл 79,6±11,5 75±13,2 0,609

КДО через 9 мес после Ац, мл 75,5±14,8 68,3±14,2 0,494

КДО через 12 мес после Ац, мл 69,6±9,9 74,8±16,6 0,668

КСО исходно, мл 26,9±4,1 31,9±10,9 0,28

КСО сразу после Ац, мл 32,4±7,7 28,5±7 0,26

КСО через 3 мес после Ац 43±12,7 34,2±13,7 0,075

КСО через 6 мес после Ац 35,5±9,7 30,2±6,5 0,319

КСО через 9 мес после Ац 32,2±7,6 27,4±6,4 0,178

КСО через 12 мес после Ац 32±4,8 29,2±7 0,336

ФВ ЛЖ исходно, % 62,5±5,8 60±5,2 0,244

ФВ ЛЖ сразу после Ац, % 56,5±5,8 61,6±4,7 0,074

ФВ ЛЖ через 3 мес после Ац, % 53,6±5,8 59,8±5,4 0,061

ФВ ЛЖ через 6 мес после Ац, % 55,5±8,6 61,2±6 0,177

ФВ ЛЖ через 9 мес после Ац, % 57,8±5 59,8±4,3 0,385

ФВ ЛЖ через 12 мес после Ац,% 55,7±4,5 61±4 0,023*

GLS исходно, % 19±2,6 19,9±2,8 0,109

GLS сразу после Ац, % 18,7±3,8 19,2±2,8 0,803

GLS через 3 мес после Ац, % 16,2±2,8 19,6±3 0,023*

GLS через 6 мес после Ац, % 17,5±2,8 20±1,9 0,066

GLS через 9 мес после Ац, % 19,2±1,8 19,8±2,2 0,554

GLS через 12 мес после Ац, % 17,5±3,8 19,6±2,5 0,475

ДGLS сразу после Ац, % 0,33±19 4,2±11,5 0,569

ДGLS через 3 месяца после Ац,% 16,8±13,3 0,087±9,3 0,008*

ДGLS через 6 месяца после Ац,% 9,5±11,8 3,2±9,5 0,177

ДGLS через 9 месяца после Ац,% -4±6,8 1,9±10,2 0,099

ДGLS через 12 месяца после Ац,% 6,8±21 0,05±14,9 0,891

ДGLSабс>2% в любой точке 6 (75%) 17 (41%) 0,088

ДGLSабс>3% в любой точке 4(50%) 9 (22%) 0,116

ДGLSабс>4% в любой точке 3 (37%) 4(10%) 0,075

ДGLSабс>5% в любой точке 3(37%) 1(2%) 0,011*

ДGLSотн>10% в любой точке 6 (75%) 20 (49%) 0,166

ДGLSотн>11% в любой точке 6 (75%) 13 (32%) 0,03*

ДGLSотн>12% в любой точке 5 (63%) 12 (29%) 0,083

ДGLSотн>13% в любой точке 5 (63%) 11 (27%) 0,063

ДGLSотн>14% в любой точке 4 (50%) 11 (27%) 0,187

AGLSoto>15% в любой точке 4 (50%) 9 (22%) 0,116

AGLSoto>17% в любой точке 4 (50%) 6 (14,6%) 0,044*

AGLSoth>20% в любой точке 4 (50%) 4 (10%) 0,017*

AGLSoth>21% в любой точке 4 (50%) 3 (7%) 0,009*

VTI исходно, см 21,3±2,2 22,3±4,8 0,737

VTI сразу после Ац, см 21,3±2,8 21,4±3,8 0,98

VTI через 3 мес после Ац, см 23,4±5,2 20,6±4 0,193

VTI через 6 мес после Ац, см 22,2±6 20,8±4 0,673

VTI через 9 мес после Ац, см 20,4±3,9 22,4±3,3 0,221

VTI через 12 мес после Ац, см 19±4,7 20±3 0,475

E исходно, см/с 81±15,6 79,5±13 0,884

Е сразу после Ац, см/с 77,2±10,7 72±14,3 0,451

Е через 3 мес после Ац, см/с 86,6±8,3 75,7±16 0,113

Е через 6 мес после Ац, см/с 78,8±7,1 71±12,7 0,199

Е через 9 мес после Ац, см/с 70,3±21 76,8±12 0,682

Е через 12 мес после Ац, см/с 69,2±14,4 75,3±8,9 0,196

А исходно, см/с 73,5±13,3 69,8±13,5 0,464

А сразу после Ац, см/с 78,2±5,6 68,3±13,7 0,021

А через 3 мес после Ац, см/с 79,6±21,8 72,5±15 0,564

А через 6 мес после Ац, см/с 76±26 69,5±17,7 0,494

А через 9 мес после Ац, см/с 68,7±12,2 72,6±14,8 0,554

А через 12 мес после Ац, см/с 72±14,3 68,4±12,8 0,882

E/A исходно 1,2±0,4 1,2±0,3 0,642

E/A сразу после Ац 0,967±0,15 1,1±0,36 0,318

E/A через 3 мес после Ац 1,2±0,34 1±0,3 0,485

E/A через 6 мес после Ац 1,1±0,36 1±0,33 0,82

E/A через 9 мес после Ац 1±0,2 1,1±0,33 0,75

E/A через 12 мес после Ац 0,955±0,23 1,1±0,27 0,198

E/е'исходно 8,1±4,4 7,3±2 0,884

E/e' сразу после Ац 8,5±3,6 7,3±1,65 0,912

E/e' через 3 мес после Ац 7,3±1,2 7,7±2,3 0,786

E/е'через 6 мес после Ац 7,9±2,2 7,2±1,6 0,537

E/e' через 9 мес после Ац 7±1,8 7,8±1,6 0,892

E/e' через 12 мес после Ац 8,5±3,8 8±3 0,581

е'ср. исходно 11,8±5,3 11,4±3,4 0,966

e^. сразу после Ац 10±3,1 10,4±2,9 0,92

e^. через 3 мес после Ац 10,2±3,7 10,2±3 0,705

e^. через 6 мес после Ац 10,5±2,8 10±1,7 0,431

e^. через 9 мес после Ац 10,1±3,5 9,9±2,3 0,961

e^. через 12 мес после Ац 9±3 9,6±3,2 0,753

e'lat исходно 12,4±6,6 12,6±3,2 0,765

e'lat сразу после Ац 11,6±4,6 11,9±3,5 0,725

e'lat через 3 мес после Ац 12,2±4,3 12±4 0,705

e'lat через 6 мес после Ац 12,3±3,7 11,4±2 0,865

e'lat через 9 мес после Ац 11±2,9 11,4±3,5 0,961

e'lat через 12 мес после Ац 11±5,2 11,2±3,8 0,488

e'med исходно 10±4,6 9,9±2,7 0,765

e'med сразу после Ац 8,2±2,5 9,2±2,6 0,725

e'med через 3 мес после Ац 9±2,9 8,6±2,8 0,705

e'med через 6 мес после Ац 8,6±2,4 8,9±2 0,865

e'med через 9 мес после Ац 8,5±2,6 8,4±1,9 0,961

e'med через 12 мес после Ац 7,6±2,7 8,6±2,9 0,488

а'ср. исходно 9,1±1,8 10,6±2,5 0,143

а'ср. сразу после Ац 10,3±2,9 10,9±2,9 0,874

а'ср. через 3 мес после Ац 10±1,5 10,7±2,5 0,65

а'ср. через 6 мес после Ац 9,6±0,8 10,6±3,2 0,82

а'ср. через 9 мес после Ац 9,5±1,9 9,8±1,6 0,878

а'ср. через 12 мес после Ац 8,4±0,8 13,3±14,5 0,179

а'Ы исходно 9,1±2 10,5±2,8 0,201

а'Ы сразу после Ац 10,6±3 10,5±3,7 0,815

а'Ы через 3 мес после Ац 10±1,2 10,6±2,8 0,900

а'Ы через 6 мес после Ац 9,2±1,2 10,6±3,9 0,708

а'Ы через 9 мес после Ац 8,8±2,7 9,5±1,4 0,596

а'Ы через 12 мес после Ац 8,2±0,95 9,6±2,7 0,386

a'med исходно 9,5±1,9 11,1±2,8 0,181

a'med сразу после Ац 11±3 11,3±2,8 0,938

a'med через 3 мес после Ац 9,6±1,5 10,8±2,8 0,308

a'med через 6 мес после Ац 10,2±1,3 10,2±3,4 0,562

a'med через 9 мес после Ац 10,3±1,7 10±2,5 0,81

a'med через 12 мес после Ац 9,3±0,95 9,7±2,4 0,712

s ср. исходно 8,4±1,4 8±1,5 0,471

s ср. сразу после Ац 7,9±1,5 7,8±1,5 0,86

s ср. через 3 мес после Ац 7,1±0,96 7,7±1,5 0,606

s ср. через 6 мес после Ац 7,5±0,5 7,6±1,3 0,824

s ср. через 9 мес после Ац 7±0,86 7,9±1,5 0,469

s ср. через 12 мес после Ац 6,3±0,57 7,2±1,5 0,219

s'1at исходно 8,6±2,1 8,2±1,7 0,433

s'1at сразу после Ац 8,2±2,3 8,2±2,1 0,815

s'1at через 3 мес после Ац 7,2±1,3 8±2,2 0,85

s'1at через 6 мес после Ац 6,6±1 7,7±1,8 0,267

s'1at через 9 мес после Ац 7,5±1,3 8±2 0,87