Кардиотоксичность неоадъювантной химиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Акилджонов Фирдавсджон Рустамджонович

• Акилджонов Фирдавсджон Рустамджонович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Акилджонов Фирдавсджон Рустамджонович

ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА ПЕРВАЯ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Кардиотоксичность неоадъювантной химиотерапии - актуальность и эпидемиология

1.2. Определение и факторы риска кардиотоксичности

1.3. Современные аспекты патофизиологии кардиотоксичности

1.4. Оценка качества жизни во время проведения НАХТ

1.5. Электрокардиографические параметры при проведении НАХТ

1.6. Эхокардиографические маркеры при проведении НАХТ

1.7. Сердечные биомаркеры при проведении НАХТ

1.7.1. Тропонины

1.7.2. Натрийуретические пептиды

1.7.3. Потенциальные биомаркеры

1.8. Ассоциация сердечных биомаркеров и глобальной продольной деформации левого желудочка

1.9. Ранняя профилактика кардиотоксичности

1.9.1. Модификация химиотерапии

1.9.2. Стратегия кардиопротекции

1.9.2.1. Бета-адреноблокаторы

1.9.2.2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II

1.9.2.3. Дексразоксан

ГЛАВА ВТОРАЯ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Оценка качества жизни

2.2.1.1. Опросник SF-36

2.2.1.2. Шкала Карновского и ECOG

2.2.1.3. Шкала EQ-5D-5L

2.2.2. Электрокардиография

2.2.3. Трансторакальная эхокардиография

2.2.4. Тканевая миокардиальная допплерография

2.2.5. Тредмил тест

2.2.6. Лабораторная диагностика

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА ТРЕТЬЯ СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ

3.1. Комплексная оценка качества жизни во время проведения НАХТ

3.1.1. Определение влияния исходного состояния показателей качества жизни на прогнозирование отрицательного влияния НАХТ

3.2. Электрокардиографические показатели во время проведения НАХТ

3.3. Динамика эхокардиографических параметров во время проведения НАХТ

3.3.1. Систолическая функция миокарда левого желудочка

3.3.2. Диастолическая функция миокарда левого желудочка

3.3.3. Деформация миокарда левого желудочка

3.3.4. Деформация миокарда левого предсердия

3.4. Динамика толерантности к физической нагрузке во время НАХТ

3.5. Динамика лабораторных показателей и маркеры кардиотоксичности

во время проведения НАХТ

ГЛАВА ЧЕТВЕРТАЯ ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Литература

Список сокращений.

ЛЖ Левый желудочек

ПЖ Правый желудочек

ФВ ЛЖ Фракция выброса левого желудочка

КДО Конечно-диастолический объем

КСО Конечно-систолический объем

МК Митральный клапан

ТК Трикуспидальный клапан

ЛП Левое предсердие

ПП Правое предсердие

НАХТ Неоадъювантная химиотерапия

ЭхоКГ Эхокардиография

ТМД Тканевая миокардиальная допплерография

s Сегментарная пиковая систолическая скорость

e Сегментарная ранне-диастолическая скорость

a Сегментарная поздне-диастолическая скорость

E' Пиковая скорость трансмитрального потока

a' Поздне-диастолическая скорость движения фиброзного кольца

митрального клапана

e' Пиковая скорость ранне-диастолического удлинения межжелудочковой перегородки и бокового удлинения митрального кольца

Strain, S Деформация миокарда

СДМ Скорость деформации миокарда

^Ms Систолическая скорость деформации миокарда

СДМе Ранне-диастолическая скорость деформации миокарда

СДМа Поздне-диастолическая скорость деформации миокарда

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания

ССО Сердечно-сосудистые осложнения

ССС Сердечно-сосудистая система

ФЗ Физическое здоровье

ПЗ Психическое здоровье

БЛНПГ Блокада левой ножки пучка Гиса

БПНПГ Блокада правой ножки пучка Гиса

ГЛЖ Гипертрофия левого желудочка

ЧСС Частота сердечных сокращений

ФК МК Фиброзное кольцо митрального клапана

IVRT Время изоволюмического расслабления

DT Время замедления пика Е

ФСН Фракция систолического наполнения

ПД Продольная деформация

АОЭ Американское общество эхокардиографистов

ЕАССВ Европейская ассоциация сердечно-сосудистойвизуализации

ЕОК Европейское общество кардиологов

РМЖ Рак молочной железы

ЭФР 2+ Эпидермальный фактор роста 2+

КЖ Качество жизни

ЭКГ Электрокардиография

Спекл, STE Эхокардиография с отслеживанием спеклов

АОКО Американское общество клинических онкологов

СТн Сердечный тропонин

ААС Американская ассоциация сердца

NT-proBNP Натрийуретический пептид

ST2 Стимулирующий фактор роста, экспрессирующийся геном

ИАПФ Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

БРА Блокаторы рецепторов ангиотензина

АКК Американский колледж кардиологов

иКСО Индексированный конечно-систолический объем

иКДО Индексированный конечно-диастолический объем

КфЖ Коэффициент жесткости

СТР Скорость трикуспидальной регургитации

ИОЛП Индексированный объем левого предсердия

ИНСС Индекс нарушения сегментарной сократимости

TAPSE Систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана

S'TC Систолическая скорость экскурсии трикуспидального клапана

eS Ранняя диастолическая скорость движения фиброзного кольца

митрального клапана по межжелудочковой перегородке

eL Ранняя диастолическая скорость движения фиброзного кольца

митрального клапана по боковой стенке

КАХ Кардиотоксичность, ассоциированная с химиотерапией

СН Сердечная недостаточность

ВВЕДЕНИЕ

В высокоразвитых странах год от года уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) имеет тенденцию к снижению, в то время как позиция смертности от онкологических заболеваний увеличивается наряду с ростом заболеваемости. По данным Всемирной организации здравоохранения, на Европу, которая составляет 9% мирового населения, приходится 23,4% глобальных случаев заболевания раком и 20,3% глобальных случаев смерти от рака. В Европе прогнозируется более 3 миллионов новых случаев онкологических заболеваний [1]. США занимают второе место с 21% и 14,4% глобальной заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний соответственно [2]. Прогресс в лечении рака за последние десятилетия улучшил долгосрочную выживаемость пациентов, но увеличил частоту развития кардиотоксичности, ассоциированной с химиотерапией (КАХ).

Достижения таргетной терапии онкологических заболеваний за последние десятилетия значительно увеличили выживаемость пациентов, у которых верифицировано злокачественное новообразование. Применение как традиционных, так и новых противоопухолевых средств ограничено их токсическими эффектами, часто приводящими к кардиотоксичности.

Кардиотоксичность - термин, который включает в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой (ССС), на фоне лекарственной терапии онкологических больных. Известно, что некоторые химиотерапевтические агенты (например, антрациклины, трастузумаб), обычно используемые при лечении злокачественных новообразований, обладают кардиотоксическим эффектом. Одним из наиболее неблагоприятных побочных эффектов

является развитие ранней дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и прогрессировала сердечной недостаточности (СН). КАХ связана с плохим отдаленным прогнозом и способствует раннему развитию и прогрессированию СН. В целом, КАХ был связан с трехкратным увеличением риска смертности и развития неблагоприятных сердечнососудистых осложнений по сравнению с идиопатической кардиомиопатией [3].

Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) — это химиотерапия, проводимая перед основным этапом хирургической резекции или радикальной лучевой терапии. В настоящее время выделяют три основные задачи в отношении неоадъювантной химиотерапии (НАХТ). Во-первых, это уменьшение объема первичной опухоли при операбельных формах рака для увеличения возможности выполнения органосохранных операций и проведение индукционной терапии при местнораспространенных процессах с целью их перевода в операбельное состояние. Во-вторых, определение чувствительности первичной опухоли к проводимой химиотерапии in vivo и по результатам оценки эффективности получение возможности адекватного планирования адъювантного лечения. В-третьих, улучшение отдаленных результатов лечения. Показано достоверное увеличение продолжительности безрецидивного периода, коррелирующее с эффектом на проведенную НАХТ. Многообразие клинических проявлений кардиотоксичности, длительный период скрытого течения и прогрессирующий характер заболевания подчеркивают необходимость раннего скрининга и непрерывного кардиомониторинга за пациентами после химиотерапии.

Имеет важное значение при определении кардиотоксичности химиопрепаратов оценка не только клинического статуса больных, но и определение функциональных показателей сердца, по данным трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) с применением методик

тканевой миокардиальной допплерографии (ТМД), а также биомаркеров циркулирующих в крови. В последние годы оценка скоростных показателей, степени смещения и показателей деформации сердца стали надежными инструментами для более полной эхокардиографической оценки функции миокарда. На данный момент фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) не является чувствительным параметром для выявления кардиотоксичности, так как влияние условия нагрузки и ее изменения является наиболее частым во время химиотерапии (увеличение объема из-за внутривенного введения химиотерапии или сокращение объема из-за рвоты или диареи). Следовательно, важно использовать другие параметры, кроме ФВ ЛЖ, для ранней диагностики кардиотоксичности и выявления новых параметров, на которые не влияют условия нагрузки. Применение новых методик оценки миокарда ЛЖ с помощью ТМД позволяет оценить ранние структурно-функциональные изменения миокарда, что может быть чрезвычайно важным в ранней профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Среди стандартных показателей функции миокарда наиболее ранним и перспективным является продольная деформация (ПД) миокарда, а также анализ скорости деформации миокарда (СДМ), определяемая с помощью эхокардиографии (метод «отслеживания пятен»). Показатели ПДМ и СДМ являются наиболее изученными маркерами и обеспечивает простую и количественную оценку глобальной систолической и диастолической функции сердца. В ряде исследований показана связь пороговых изменений и абсолютных значений ПД во время химиотерапии с последующим развитием КАХ. Согласованный документ кардиоонкологических экспертов Американского общества эхокардиографии (АОЭ) и Европейской ассоциации сердечно-сосудистой визуализации (ЕАССВ) рекомендует рутинное использование ПД для наблюдения за пациентами во время химиотерапии как часть комплексной

сердечно-сосудистой и эхокардиографической оценки (класс рекомендации 1, уровень доказательности А). Также в этом документе рекомендует ПД в качестве оптимального диагностического маркера для раннего выявления субклинической дисфункции миокарда ЛЖ у пациентов с онкологическими заболеваниями [4].

В динамично развивающейся области кардиоонкологии биомаркеры представляют собой ключевой инструмент для оценки риска, диагностики и мониторинга лечения связанной с раком и связанной с терапией рака кардиотоксичности. Кардиоспецифичные биомаркеры могут быть полезны в качестве диагностических и прогностических маркеров при оценке КАХ. Консенсус Европейского Общества Кардиологов (ЕОК) гласит, что использование сердечных биомаркеров во время химиотерапии может быть рассмотрено для раннего выявления КАХ, и тот же анализ должен использоваться для скрининга на протяжении всего лечения [5].

Исследований комплексного подхода оценки ССС в определении клинико-функционального статуса больных, получающих НАХТ на сегодняшний день единицы. В нашем центре такое исследование проводится впервые.

Основной концепцией нашей работы является комплексная оценка клинико-функционального состояния и качества жизни пациентов, последовательный анализ систолической и диастолической функции, показателей деформационных свойств миокарда ЛЖ и ЛП, уровень сывороточных маркеров NT-proBNP и ST2 до и после НАХТ, а также выявить прогностические маркеры кардиотоксичности.

Все это определяет высокую актуальность и научно-практическую ценность диссертационного исследования.

ГЛАВА ПЕРВАЯ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиотоксичность неоадъювантной химиотерапии»

1.1. Актуальность и эпидемиология.

Кардиоонкология - это быстро развивающаяся интегральная специальность, которая направлена на улучшение результатов лечения пациентов путем расширения клинического и исследовательского сотрудничества по всем дисциплинам онкологии и кардиологии. Классическая парадигма кардиоонкологии - это профилактика, диагностика и лечение кардиотоксичности, возникающей в результате проведения химио- и/или лучевой терапии. Диагностику и лечение первичных и метастатических опухолей сердца, а также амилоидоза сердца можно рассматривать как «менее классические» задачи кардиоонкологии.

Прогресс в лечении онкологических заболеваний за последние десятилетия улучшил долгосрочную выживаемость пациентов, но увеличил частоту развития КАХ. Кардиотоксичность является одним из основных побочных эффектов, связанных с различными методами лечения онкологических заболеваний. Сообщения о кардиотоксичности при проведении химио- и лучевой терапии описываются в течение нескольких десятилетий. Недавнее расширение показаний к таргетной противоопухолевой терапии привело к увеличению частоты кардиотоксичности, вызванной как целевыми, так и нецелевыми эффектами [6]. По оценкам Национального института онкологии США, в 2016 году наблюдался ежегодный прирост более 15,5 миллионов случаев выявления онкологических заболеваний, и, по прогнозам, к 2026 году это

число достигнет 20,3 миллионов [7]. Частота кардиотоксичности противоопухолевой терапии широко варьирует между препаратами. Встречаемость СН, вызванной антрациклином, колеблется в пределах 0,28,7% с увеличением риска по мере увеличения кумулятивной дозы антрациклина [8]. Повышенный риск СН при терапии антрациклинами сохраняется у пациентов, наблюдаемых в течение более 10 лет после лечения. Частота СН у пациентов, получавших трастузумаб, достигает 3,8%, в то время как другие химиотерапевтические препараты, включая алкилирующие агенты, имеют уровень кардиотоксичности между 7-28% для циклофосфамида и 2,3-8% для доцетаксела [9]. Внедрение таргетных агентов, особенно ингибиторов фактора роста сосудистого эндотелия и ингибиторов тирозинкиназы, привело к дополнительному риску кардиотоксичности у онкологических больных. В зависимости от стадии и распространенности онкологического процесса и режима химиотерапии, уровень кардиотоксичности, согласно данным мировой литературе сохраняется в районе 10 - 15% [10]. Однако ретроспективные популяционные исследования демонстрируют гораздо более высокие показатели субклинической дисфункции миокарда ЛЖ в диапазоне от 15,5% до 41,9% [11]. Среди противоопухолевых средств наиболее широко изучены антрациклины, при этом дозозависимая частота дисфункции ЛЖ колеблется от 4,7% до 48%. Дисфункция ЛЖ также может быть вызвана другими классами химиотерапевтических агентов, такими как алкилирующие агенты (колебания риска от 7% до 28%), моноклональные антитела (риск при монотерапии трастузумабом от 3% до 12%), ингибиторы тирозинкиназы (риск варьируется от 8% до 12,5%), и новые ингибиторы контрольных точек (до 2,0%) [12]. Риск развития кардиотоксичности увеличивается при кумулятивной дозе химиопрепарата. Прогрессирование дисфункции миокарда ЛЖ может быть связано с неблагоприятным отдаленным прогнозом, несмотря на

проводимую оптимальную медикаментозную терапию. Выявление пациентов с риском развития кардиотоксичности НАХТ является сложной задачей. Применение НАХТ связано с риском развития кардиотоксичности, включая субклиническую дисфункцию миокарда ЛЖ (систолическую и диастолическую дисфункцию), коронарную недостаточность и развитие жизнеугрожающих нарушений ритма сердца [13]. Неблагоприятный прогноз при проведении НАХТ поспособствовал росту интереса к ранней диагностике и стратификации риска кардиотоксичности. Однако валидированные инструменты прогнозирования для верификации пациентов с высоким риском кардиотоксичности на данный момент недоступны, а клиническая симптоматика остается неспецифичной. Поскольку функциональные нарушения ССС становятся клинически выраженными только на более поздних стадиях, когда изменения уже необратимы, внимание должно быть сосредоточено на ранней диагностике и их профилактике.

Несмотря на доступность и широкое внедрение современных методов комплексной диагностики, позволяющих достоверно установить диагноз на ранних стадиях заболевания, РМЖ является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний и ведущей причиной смертности от злокачественных новообразований у женщин во всем мире. По данным GLOBOCAN в 2018 г. было зарегистрировано около 2,1 миллиона новых случаев РМЖ [14]. В структуре онкологической заболеваемости женского населения Российской Федерации в 2018 году РМЖ являлся ведущей патологией (21,1%), опередив такие значимые онкологические заболевания, как рак кожи (14,6%), рак тела и шейки матки (7,8% и 5,3%, соответственно), рак ободочной кишки (7,2%) [15]. Недавние достижения в области таргетной химиотерапии привели к улучшению исходов у пациенток с РМЖ и снижению общей смертности. В 25% случаев при РМЖ наблюдается избыточная экспрессия

человеческого эпидермального фактора роста 2+ (ЭФР2+) на клеточной поверхности тирозинкиназного рецептора. РМЖ, связанный с ЭФР2+ фенотипом, составляет примерно 15% всех случаев заболевания, чаще диагностируется у молодых пациенток и на более поздних стадиях. ЭФР2+ - является членом семейства трансмембранных рецепторов (семейство ЕгЬВ) с внутренней тирозинкиназной активностью, наряду с другими 3 лигандами. Рецепторы ЕгЬВ участвуют в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки, адгезии и миграции, а также избыточно экспрессируются при агрессивном росте злокачественных опухолей [16]. Протоонкоген ЭФР2 амплифицируется в 15-20% случаев РМЖ, а также связан с более неблагоприятным клиническим исходом. Для пациенток с ЭФР2+ РМЖ широкое внедрение таргетной терапии привело к увеличению выживаемости за последние десятилетия. Побочные эффекты таргетной терапии со стороны ССС, такие как снижение ФВ ЛЖ и прогрессирующая СН, вызывают особую озабоченность, что требует более углублённого понимания механизмов кардиотоксичности, мониторинга и первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Согласно современным клиническим рекомендациям, одним из возможных вариантов лечения ЭФР2+ РМЖ является комбинация НАХТ с поэтапным оперативным вмешательством и курсами лучевой терапии [17]. У пациенток с ЭФР2+ РМЖ проведение НАХТ с последующим оперативным вмешательством по сравнению с изолированным хирургическим лечением ассоциировано со снижением риска смертности и улучшением отдаленного прогноза [18]. Для уменьшения степени инвазии и процессов диссеминации в организме у онкологических пациентов используется НАХТ. В крупных рандомизированных исследованиях было выявлено, что добавление неоадъювантной терапии увеличивает полный патологический ответ на ранней стадии ЭФР2+ РМЖ [19 - 20]. Кардиотоксичность является наиболее распространенным

побочным эффектом, связанным с НАХТ, и характеризуется систолической дисфункцией ЛЖ, клинически проявляющийся СН, а также развитием желудочковых нарушений ритма сердца. Частота кардиотоксичности, ассоциированной с НАХТ составляет около 36%, при этом 6% имеют клинически выраженную кардиотоксичность и 18% — субклинические проявления кардиотоксичности [21]. Несмотря на противоопухолевое действие, НАХТ связаны с дозозависимой, потенциально обратимой кардиотоксичностью, определяемой как снижение ФВ ЛЖ [22].

1.2. Определение и факторы риска кардиотоксичности.

Согласно документу ЕОК, кардиотоксичность определяется как снижение сократительной функции сердца, характеризуемое снижением ФВ ЛЖ более чем на 10% до уровня менее 53% и должно быть подтверждено повторным исследованием спустя 3 недели после инициации химиотерапии [23]. Кардиотоксичность связана с плохим отдаленным прогнозом и способствует раннему развитию и прогрессированию СН. К значимым факторам риска кардиотоксичности относится ССЗ, предшествующая противоопухолевая терапия, а также сердечно-сосудистые факторы риска. Также выделяют факторы риска кардиотоксичности в зависимости от вида химиотерапевтических препаратов. Применение таких химиотерапевтических агентов как антрациклины, циклофосфамид, ифосфамид, клофарабин, герцептин относится к высокому риску кардиотоксичности, в то время как применение этопозида, ритуксимаба, талидомида относится к очень низкому риску.

В целом, КАХ была связана с трехкратным увеличением риска смертности и развития, неблагоприятных ССО по сравнению с идиопатической кардиомиопатией, что требует более углубленного понимания механизмов кардиотоксичности и ранней профилактики [24].

1.3. Современные аспекты патофизиологии кардиотоксичности.

К современным аспектам молекулярного механизма кардиотоксичности, вызванной химиотерапевтическими агентами, относятся окислительный стресс, накопление токсичных метаболитов, изменения гомеостаза железа и кальция, митохондриопатию и взаимодействия с топоизомеразой 2В (ТОР2В) [25].

Вызванное химиотерапевтическими агентами высвобождение активных форм кислорода (АФК) вызывает окислительный стресс, что приводит к повреждению ДНК и гибели кардиомиоцитов и прогрессированию СН [26]. Восстановление карбонильной части боковой цепи превращает химиотерапевтические агенты, в частности группу антрациклинов во вторичную форму этанола, что токсично влияют на кардиомиоциты, вызывая их гибель с последующим снижением насосной функции сердца. Доксорубицинол до 50 раз сильнее нарушает регуляцию гомеостаза кальция и железа по сравнению с исходным состоянием и приводит к запрограммированной гибели клетки - апоптозу кардиомиоцитов. Образование комплексов DOX-Fe2 может катализировать реакцию Фентона (реакция пероксида водорода с ионами железа, которая используется для разрушения многих органических веществ), что приводит к накоплению АФК. Это показывает, что антрациклины способны изменять гомеостаз железа с усилением токсических эффектов химиотерапевтических агентов.

Основными метаболическими эффектами митохондриальной токсичности, вызванной химиотерапией, являются повышение содержания

кальция и ингибирование синтеза АТФ. Потеря способности митохондрий к загрузке кальция происходит из-за сбоя в работе транспортеров, участвующих в ионном гомеостазе [27]. Митохондрии - наиболее уязвимая субклеточная органелла. Химиотерапевтические агенты удерживаются во внутренней мембране митохондрий, образуя почти необратимый комплекс с митохондриальным фосфолипидом кардиолипином. Кардиолипин содержит высокий процент полиненасыщенных жирных кислот, что делает его особенно чувствительным к перекисным повреждениям. Нарушение ассоциации белков внутренней митохондриальной мембраны с кардиолипином может усилить высвобождение цитохрома С в цитозоль в ответ на оксидативный стресс, активируя каскад ферментативных изменений и приводя в конечном счете к апоптозу [28]. Как упоминалось ранее, TOP2ß отвечает за повреждение непролиферирующих клеток, таких как кардиомиоциты. В отсутствие TOP2ß химиотерапевтические агенты не могут напрямую связываться с ДНК, защищая кардиомиоциты от двуцепочечных разрывов ДНК и изменений транскриптома, которые ответственны за дефектный митохондриальный биогенез и повышенное накопление АФК. При связывании с TOP2ß дисфункция митохондрий запускается подавлением рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, который регулирует окислительный метаболизм в кардиомиоцитах [29]. Антрациклины делают кардиомиоциты более восприимчивыми к изменениям в нейрегулине-1, члене семейства эпидермального фактора роста и протеин-тирозинкиназы. Трастузумаб (моноклональное антитело подавляющее протеин-тирозинкиназу) часто используется в качестве адъювантной терапии в сочетании с доксорубицином у 25-30% пациентов с раком молочной железы. Schimmel K. с соавторами предположили, что адъювантное использование трастузумаба может усиливать повреждение кардиомиоцитов посредством механизма «двойного удара», который

включает ингибирование сигнального пути нейрогулина-1 и активацию НАДФН-оксидазы, увеличивая способность к дальнейшему накоплению АФК. Прогрессирование СН при комбинированном назначении трастузумаба и доксорубицина может быть связано со способностью последнего увеличивать окислительный стресс [30].

Наиболее очевидным патофизиологическим механизмом КАХ является гибель миокардиальных клеток из-за апоптоза или потери миофибрилл и вакуолизации миоцитов. Недавно опубликованные данные указывают на то, что измененная активность топоизомеразы является ключевым звеном данной патологии. К дополнительным молекулярным механизмам относятся нарушение эндогенных кардиопротективных механизмов, таких как активация антиоксидантной активности, факторов роста, оксида азота и сигнальной системы нейрегулина / протеин-тирозинкиназы [31 - 32].

В основе механизма кардиотоксичности различают две формы КАХ:

1. КАХ типа I - вызываемый в основном антрациклинами (доксорубицином, эпирубицином и идарубицином), но также и митоксантроном, приводит к необратимому повреждению кардиомиоцитов, которое зависит от кумулятивной дозы. Степень зависит от ранее существовавшего ССЗ. Данная форма повреждения способствует к необратимой дисфункции миокарда ЛЖ, что приводит к неблагоприятным ССО с прогрессированием СН.

2. КАХ типа II - вызывается несколькими различными агентами (например, трастузумабом) и не зависит от кумулятивной дозы, вызывает обратимое изменение кардиомиоцитов за счет митохондриальных и протеиновых повреждений.

1.4. Оценка качества жизни во время проведения НАХТ.

По мере развития таргетной терапии наблюдается неуклонный рост выживаемости у пациентов с онкологическими заболеваниями, однако частота неблагоприятных ССО также прогрессирует. Изучение показателей качества жизни (КЖ) становится актуальным и неотъемлемым предметом ведения пациентов, получающих высокие дозы противоопухолевой терапии. Согласно международным клиническим рекомендациям наиболее валидизированными и распространенными анкетами для комплексной оценки КЖ пациентов в период НАХТ является SF - 36, а также 5L опросника для оценки КЖ EQ-5D [33].

При значительном увеличении доли выживаемости после онкологических заболеваний, получавших высокодозовые противоопухолевые препараты, долгосрочные последствия применения системной химиотерапии являются важным фактором в контексте общественного здравоохранения. Кроме того, важно признать, что КЖ онкологических пациентов, главным образом, зависит от состояния ССС, управление которой является важной частью персонализированного ведения пациентов, которое улучшает выживаемость у данной категории пациентов. Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения «Здоровье человека - состояние полного физического, психического и социального благополучия, а не просто отсутствие болезней» и имеет шесть измерений: телесные функции, психические функции и восприятие, духовное измерение, качество жизни, социальное участие и ежедневное функционирование [34]. Предыдущие исследования по оценке КЖ были сосредоточены на конкретном бремени онкологического процесса, связанной с тошнотой, болью, сонливостью и возникновением тревожно-панических расстройств [35]. По данным мировой литературы, данные комплексной оценки КЖ у пациентов во

время НАХТ ограничены. В рандомизированном одноцентровом исследовании было показано, что у пациенток на ранней стадии РМЖ наблюдается снижение показателей КЖ и функционального статуса из-за прогрессирования СН [36]. Важно обратить внимание, что тяжелое течение болезни и неуклонное прогрессирование симптомов оказывают негативное влияние на повседневную жизнь больных, на взаимоотношения с семьёй, возможность работать и обеспечивать свое финансовое благополучие, что значительно снижает КЖ у данной категории пациентов. В современной клинической практике оценка КЖ у пациентов с различными заболеваниями является актуальным вопросом, так как для самих больных эффективность проводимой терапии важна не только в замедлении прогрессирования болезни, но и в сохранении их адаптации в обществе, возможности вести повседневную жизнь.

Современные шкалы оценки состояния пациентов позволяют провести глубокий многоплановый анализ физиологических, психологических, эмоциональных и социальных нарушений. Разработано большое количество стандартизированных и утвержденных анкет для оценки функционального, ролевого, эмоционального, социального состояния пациентов, в том числе онкологических. Среди них шкалы EQ-5D-5L, анкета SF-36, однако ни один не адаптирован для оценки состояния пациентов во время проведения НАХТ. Также для оценки общесоматического здоровья используется шкалы Карновского и ECOG Perfomance Status.

В литературе опубликовано небольшое количество работ, которые оценивали бы КЖ у пациентов во время НАХТ. Так в исследовании Gersak B. (2021) с целью улучшения персонализированного лечения пациентов с химиотерапией была оценена степень связи между выбранными показателями КЖ и как клиническими, так и показателями инструментальных данных. В данном исследовании проводилась оценка

КЖ до проведения химиотерапии и в нескольких последующих визитах с использованием анкет EQ-5D-5L и SF-36. Результатами исследования являлись выявленные сниженные показатели КЖ, которые требуют непрерывного мониторинга. Было также показано, что регулярная оценка состояния КЖ может значительно улучшить физические и когнитивные показатели, снижая бремя на систему здравоохранения [37]. Участие больного в оценке собственного состояния является особенно важным при изучении КЖ, поскольку позволяет составить полную и объективную картину о болезни и соответствует концепции пациент-ориентированной медицины.

1.5. Электрокардиографические параметры при проведении НАХТ.

Алгоритмы оценки состояния ССС, предложенные в мировой литературе, включают оценку ФВ ЛЖ, тканевую допплерографию и определение уровней сывороточных биомаркеров [38]. Однако применение данного подхода в клинической рутинной практике ограничено из-за низкой экономической эффективности и осведомлённости врачей. Инструменты прогнозирования риска развития кардиотоксичности ограничены, а клинические симптомы неспецифичны.

Значительные ресурсы были направлены на прогнозирование КАХ, а также раннюю профилактику ССО. Например, исходная комплексная оценка ССС: непрерывный кардиомониторинг с проведением электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях и трансторакальной эхокардиографии в настоящее время являются золотым стандартом у пациентов, получающих химиотерапию.

Анализ показателей ЭКГ является рекомендуемым компонентом комплексного кардиоонкологического обследования, поскольку

злокачественные аритмии являются частыми побочными эффектами при применении многих противоопухолевых препаратов (например, антрациклинов, низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы, ингибиторов тирозинкиназы Брутона, ингибиторов иммунных контрольных точек) [39 - 40]. Это может проявляться наличием патологических зубцов Q, увеличением частоты сердечных сокращений и вариабельности сердечного ритма, удлинением интервалов PQ и QRS, блокадами ножек пучка Гиса, удлинением QTc, которые ассоциированы с неблагоприятными ССО в онкологической популяции. Роль показателей ЭКГ в прогнозировании смертности онкологических больных оценивалась в ранних исследованиях [41]. Интересно, что у пациентов, перенесших онкологическое заболевание, принимавших НАХТ, наблюдался широкий спектр аномалий ЭКГ, включая удлинение интервала QTc и нарушений внутрижелудочковой проводимости, даже в течении 20 лет после впервые установленного диагноза и предшествующей химиотерапии.

В рандомизированных клинических исследованиях было показано, что НАХТ, демонстрирует положительный хронотропный эффект, тем самым увеличивая ЧСС. Хотя точный механизм остается неясным, сообщается, что окисление белка кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II связано молекулярно-генетическими изменениями волокон проводящей системы сердца, что может способствовать к увеличению ЧСС. Что касается изменений зубца Р, эктопические предсердные ритмы были обнаружены в нескольких случаях на ранней стадии КАХ, что согласуется с положительным хронотропными эффектами. В некоторых исследованиях было продемонстрировано, что атриовентрикулярная проводимость при лечении НАХТ часто подавляется. Атриовентрикулярная блокада I типа чаще выявлялась у пациентов с более высокими кумулятивными дозами НАХТ [42].

В нескольких исследованиях сообщалось о расширении комплекса QRS после воздействия НАХТ, что предполагало удлинение внутрижелудочковой проводимости из-за ультраструктурных изменений миокарда, таких как расслоение вставочного диска, миофибриллярное расстройство, вакуолизация и интерстициальный отек [43]. Также вероятный механизм ССО - прямое воздействие на проводящую систему: синусовый узел, атриовентрикулярный узел, ножки пучка Гиса и волокна Пуркинье. Кроме того, Pecoraro M. с соавторами (2017) продемонстрировали, что лечение НАХТ приводит к заметному снижению экспрессии и функции коннексина-43, что может приводить к снижению скорости проводимости и потере быстрой электрической синхронизации по всему миокарду [44].

Интервал QT, общий показатель реполяризации желудочков, различается у разных людей и зависит от различных физиологических и патофизиологических факторов, таких как пол, возраст, частота сердечных сокращений, концентрация электролитов, сопутствующие ССЗ. Интервал QT тесно связан с ЧСС, поэтому необходима коррекция интервала QT. Формула Базетта (QTC = QT/RR1/2) и формула Фридерици (QTC = QT/RR1/3) широко используются для расчета корригированного интервала QT. Формула Базетта считается золотым стандартом для данного типа измерения. Значения Q^>500 мс считаются патологическими, поскольку при этом значении могут возникать опасные жизнеугрожающие аритмии. Многие противоопухолевые препараты обладают проаритмогенными свойствами, действуя на уровне ионных каналов с нарушением деполяризации или реполяризации желудочков, включая удлинение интервала QT, что может спровоцировать развитие полиморфной желудочковой тахикардии по типу «torsades de points», с развитием обмороков или внезапной сердечной смерти. Общепринятым патофизиологическим механизмом, лекарственно-индуцированного

удлинения интервала QT, является блокирование ключевого реполяризующего калиевого тока (IkR), генерируемого экспрессией калиевого потенциалзависимого канала (KCNH2). Увеличение входящего тока и уменьшение внешнего тока задерживает продолжительность потенциала действия. Среди ионных токов потенциала действия два подтипа калиевого тока: IkR (быстрый) и IkS (медленный). Блокада IkR, который кодируется человеческим геном 7-й хромосомы, является наиболее распространенной таргетной мишенью лекарство-индуцированного удлинения интервала QT. KCNH2 отвечает за большую часть связанной с интервалом QT токсичности противоопухолевых агентов. Удлинение интервала QT и TdP являются наиболее частыми побочными эффектами таргетной противоопухолевой терапии [45]. Для сведения к минимуму возникновения удлинения интервала QT и TdP целесообразно проводить тщательную оценку факторов риска перед проведением противоопухолевой терапией. Удлинение интервала QT и TdP нередко являются причиной отмены препарата. Однако клиническая значимость удлинения интервала QT, такие как жизнеугрожающие желудочковые аритмии или внезапная сердечная смерть, остаются неизвестными. Кроме того, Kim P. с соавторами (2021) продемонстрировали, что у 18% пациентов после проведения НАХТ наблюдалось удлинение интервала Q^ более чем на 50 мс и данные изменения не коррелируют со снижением сократительной функции миокарда ЛЖ [46]. Тем не менее, в некоторых исследованиях было показано, что удлинение интервала QT во время проведения НАХТ, связано с удлинением потенциалов действия кардиомиоцитов и коррелирует с тяжестью фиброза миокарда ЛЖ [47].

Химиотерапевтические агенты воздействуют на ионные каналы, особенно на натриевые, калиевые и кальциевые, что приводит к увеличению потенциалов действия кардиомиоцитов. Тем самым,

наблюдается повышенная электрическая гетерогенность миокарда, что приводит к появлению ранней постпотенциально-триггерной активности, представляющей собой электрофизиологический механизм генерации электрических импульсов, которые выступают в качестве субстрата для развития тяжелых желудочковых аритмий. В исследовании Liang X. с соавторами (2020) продемонстрировано, что наиболее подвержены риску развития пируэтной тахикардии пациенты с интервалом QTc> 500 мс [48]. Таргетная противоопухолевая терапия повышает чувствительность к проаритмическому потенциалу действия кардиомиоцитов, блокирующих каналы IkR, и снижает резерв реполяризации, повышая восприимчивость пациентов к препаратам, стимулирующим полиморфную ЖТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Акилджонов Фирдавсджон Рустамджонович, 2023 год

ЛИТЕРАТУРА.

1. Moslehi J., Amgalan D., Kitsis R. Grounding Cardio-Oncology in Basic and Clinical Science Circulation 2017;136(1):3-5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAAC.117.025393

2. Ferrell B., Temel J., Temin S. Integration of Palliative Care Into Standard Oncology Care: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2017;35(1):96-112. doi: 10.1200/jm.2016.70.1474

3. Antunes P., Esteves D., Nunes C. Effects of physical exercise on outcomes of cardiac (dys)function in women with breast cancer undergoing anthracycline or trastuzumab treatment: study protocol for a systematic review. Syst Rev. 2019;8(1):239. doi: 10.1186/s13643-019-1154-x

4. Lopez-Fernandez T., Thavendiranathan P. Emerging Cardiac Imaging Modalities for the Early Detection of Cardiotoxicity Due to Anticancer Therapies. 2017;70(6):487-495. doi:10.1016/j.rec.2017.01.004

5. Pudil R., Mueller C., Celutkiene J. Role of serum biomarkers in cancer patients receiving cardiotoxic cancer therapies: a position statement from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association and the Cardio-Oncology Council of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2020;22(11): 1966-1983. doi: 10.1002/ejhf.2017

6. Акилджонов Ф.Р., Бузиашвили Ю.И., Стилиди И.С., Асымбекова Э.У., Артамонова Е.В. Сердечные биомаркеры у пациентов после химиотерапии. Медицинский алфавит. 2021;(19):49-53. doi:10.33667/2078-5631-2021-19-49-53 // Akildzhonov F.R., Buziashvili J.I., Stilidi I.S., Asymbekova E.U., Artamonova E.V. Biomarkers in patients after chemotherapy. Medical alphabet. 2021;(19):49-53. (In Russ.) doi:10.33667/2078-5631-2021-19-49-53

7. Miller K., Nogueira L., Mariotto A. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(5):363-385. doi: 10.3322/caac.21565

8. Volkova M., Russell R. 3rd. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr Cardiol Rev. 2011;7(4):214-220. doi:10.2174/157340311799960645

9. Curigliano G., Cardinale D., Dent S. Cardiotoxicity of anticancer treatments: Epidemiology, detection, and management. CA Cancer J Clin. 2016;66(4):309-325. doi: 10.3322/caac.21341

10. Perez I., Taveras Alam S., Hernandez G., Sancassani R. Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction: An Overview for the Clinician. Clin Med Insights Cardiol. 2019; 13:1179546819866445. doi:10.1177/1179546819866445

11. Nicol M., Baudet M., Cohen-Solal A. Subclinical Left Ventricular Dysfunction During Chemotherapy. Card Fail Rev. 2019;5(1):31-36. doi: 10.15420/cfr.2018.25.1

12. Chen Z., Ai D. Cardiotoxicity associated with targeted cancer therapies. Mol Clin Oncol. 2016;4(5):675-681. doi:10.3892/mco.2016.800

13. Jain D., Ahmad T., Cairo M., Aronow W. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy: identification, prevention and treatment. Ann Transl Med. 2017;5(17):348. doi:10.21037/atm.2017.06.35

14. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R., Torre L., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492

15. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - илл. - 236 с. ISBN 978-5-85502-250-6 // Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. The state of cancer care for the population of Russia in 2018. M.:

MNIOI them. P.A. Herzen - branch of the Federal State Institution "National Medical Research Center of Radiology" of the Ministry of Health of Russia, 2019. - ill. - 236 p. ISBN 978-5-85502-250-6

16. Maennling A., Tur M., Niebert M. Molecular Targeting Therapy against EGFR Family in Breast Cancer: Progress and potential. Cancers (Basel). 2019;11(12): 1826. doi:10.3390/cancers11121826

17. Тюляндин С.А., Жукова Л.Г., Королева И.А., Пароконная А.А., Семиглазова Т.Ю., Стенина М.Б., Фролова М.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли. 2021;11(3s2-1):119-157. doi:10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-09 // Tyulyandin S.A., Zhukova L.G., Koroleva I.A., Parokonnaya A.A., Semiglazova T.Yu., Stenina M.B., Frolova M.A. Practical recommendations for treatment of breast cancer. Malignant tumors. 2021; 11 (3s2-1): 119-157. doi:10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-09

18. Ditsch N., Kolberg-Liedtke C., Friedrich M. AGO Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Patients with Early Breast Cancer: Update 2021. Breast Care (Basel). 2021;16(3):214-227. doi:10.1159/000516419

19. An S., Duchesneau E., Strassle P. Pathologic complete response and survival after neoadjuvant chemotherapy in cT1-T2/N0 ЭФР2+ breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022;8(1):65. doi:10.1038/s41523-022-00433-x.

20. Takada M., Toi M. Neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer. Chin Clin Oncol. 2020;9(3):32. doi:10.21037/cco-20-123

21. Radulescu L., Radulescu D., Ciuleanu T. Cardiotoxicity Associated with Chemotherapy Used in Gastrointestinal Tumours. Medicina (Kaunas). 2021;57(8):806. doi:10.3390/medicina57080806

22. Perez I., Taveras Alam S., Hernandez G., Sancassani R. Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction: An Overview for the Clinician. Clin Med Insights Cardiol. 2019; 13:1179546819866445. doi:10.1177/1179546819866445

23. Плохова Е.В., Дундуа Д.П. Основные принципы профилактики и лечения кардиотоксичности на фоне химиотерапии у онкологических пациентов. Клиническая практика. 2019;10(1):31-41. doi: 10.17816/clinpract10130-40 // Plokhova E., Doundoua D. Cardiooncology. Basic Principles of Prevention and Treatment of Cardiotoxicity in Cancer Patients. Journal of Clinical Practice. 2019; 10(1):32-42. doi: 10.17816/clinpract10130-40)

24. Nair N., Gongora E. Heart failure in chemotherapy-related cardiomyopathy: Can exercise make a difference? BBA Clin. 2016;6:69-75. doi: 10.1016/j.bbacli.2016.06.001

25. Murabito A., Hirsch E., Ghigo A. Mechanisms of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: Is Mitochondrial Dysfunction the Answer? Front Cardiovasc Med. 2020;7:35. doi:10.3389/fcvm.2020.00035

26. Corremans R., Adao R., De Keulenaer G., Leite-Moreira A., Bras-Silva C. Update on pathophysiology and preventive strategies of anthracycline-induced cardiotoxicity. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2019;46(3):204-215. doi: 10.1111/1440-1681.13036

27. Catanzaro M., Weiner A., Kaminaris A. Doxorubicin-induced cardiomyocyte death is mediated by unchecked mitochondrial fission and mitophagy. Faseb J. 2019;33(10): 11096-11108. doi:10.1096/fj.201802663R

28. Salazar-Mendiguchia J., Gonzalez-Costello J., Roca J., Ariza-Sole A., Manito N., Cequier A. Anthracycline-mediated cardiomyopathy: basic molecular knowledge for the cardiologist. Arch Cardiol Mex. 2014;84(3):218-223. doi:10.1016/j.acmx.2013.08.006

29. Zhu H., Sarkar S., Scott L. Doxorubicin Redox Biology: Redox Cycling, Topoisomerase Inhibition, and Oxidative Stress. React Oxyg Species (Apex). 2016;1(3):189-198. doi: 10.20455/ros.2016.835

30. Schimmel K., Richel D., van den Brink R., Guchelaar H. Complications of treatment: cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Cancer Treatment Reviews. 2004;30:181-191. doi: 10.1016/j.ctrv.2003.07.003.

31. Li M., Russo M., Pirozzi F., Tocchetti C., Ghigo A. Autophagy and cancer therapy cardiotoxicity: From molecular mechanisms to therapeutic opportunities. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2020;1867(3):118493. doi: 10.1016/j.bbamcr.2019.06.007

32. Mohammed T., Singh M., Tiu J., Kim A. Etiology and management of hypertension in patients with cancer. Cardiooncology. 2021;7(1):14. doi: 10.1186/s40959-021 -00101-2

33. Chatzinikolaou A., Tzikas S., Lavdaniti M. Assessment of Quality of Life in Patients with Cardiovascular DiseA03 Using the SF-36, MacNew, and EQ-5D-5L Questionnaires. Cureus. 2021;13(9):e17982. doi:10.7759/cureus.17982

34. Leonardi F. The Definition of Health: Towards New Perspectives. Int J Health Serv. 2018;48(4):735-748. doi:10.1177/0020731418782653

35. Hurria A., Soto-Perez-de-Celis E., Allred J. Functional Decline and Resilience in Older Women Receiving Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. J Am Geriatr Soc. 2019;67(5):920-927. doi:10.1111/jgs.15493

36. Venturini E., Iannuzzo G., D'Andrea A. Oncology and Cardiac Rehabilitation: An Underrated Relationship. J Clin Med. 2020;9(6):1810. doi:10.3390/jcm9061810

37. Gersak B., Kukec A., Steen H. Relationship between Quality-of-Life Indicators and Cardiac Status Indicators in Chemotherapy Patients. Zdr Varst. 2021 ;60(4): 199-209. doi: 10.2478/sjph-2021 -0028

38. Pohl J., Mincu R., Mrotzek S. ECG Scoring for the Evaluation of Therapy-Naive Cancer Patients to Predict Cardiotoxicity. Cancers (Basel). 2021;13(6): 1197. doi: 10.3390/cancers13061197

39. Pohl J., Mincu R., Mrotzek S. ECG Changes in Melanoma Patients Undergoing Cancer Therapy-Data from the ECoR Registry. J Clin Med. 2020;9(7):2060. doi: 10.3390/jcm9072060

40. Spînu S., Cismaru G., Boarescu P. ECG Markers of Cardiovascular Toxicity in Adult and Pediatric Cancer Treatment. Dis Markers. 2021; 2021:6653971. doi:10.1155/2021/6653971

41. Kim P., Irizarry-Caro J., Ramesh T., Iliescu C., Lopez-Mattei J. How to Diagnose and Manage QT Prolongation in Cancer Patients. JACC CardioOncol. 2021;3(1):145-149. doi:10.1016/j.jaccao.2021.01.002

42. McMullen C., Chalmers S., Wood R., Cunningham M., Currie S. Sunitinib and Imatinib Display Differential Cardiotoxicity in Adult Cardiac Fibroblasts That Involves a Role for Calcium/Calmodulin Dependent Protein Kinase II. Front Cardiovasc Med. 2021; 7:630480. doi:10.3389/fcvm.2020.630480

43. Kinoshita T., Yuzawa H., Natori K. Early electrocardiographic indices for predicting chronic doxorubicin-induced cardiotoxicity. J Cardiol. 2021;77(4):388-394. doi:10.1016/j.jjcc.2020.10.007

44. Pecoraro M., Rodríguez-Sinovas A., Marzocco S. Cardiotoxic Effects of Short-Term Doxorubicin Administration: Involvement of Connexin 43 in Calcium Impairment. Int J Mol Sci. 2017;18(10):2121. doi: 10.3390/ijms18102121

45. Cheng M., Yang F., Liu J. Tyrosine Kinase Inhibitors-Induced Arrhythmias: From Molecular Mechanisms, Pharmacokinetics to Therapeutic Strategies. Front Cardiovasc Med. 2021;8:758010. doi:10.3389/fcvm.2021.758010

46. Kim P., Masha L., Olson A. QT Prolongation in Cancer Patients. Front Cardiovasc Med. 2021;8:613625. doi:10.3389/fcvm.2021.613625

47. Porta-Sánchez A., Gilbert C., Spears D. Incidence, Diagnosis, and Management of QT Prolongation Induced by Cancer Therapies: A Systematic

Review. J Am Heart Assoc. 2017;6(12):e007724. doi: 10.1161/JAAC. 117.007724

48. Liang X., Wang Y., Yin X. Electrocardiographic Characteristics of Breast Cancer Patients Treated with Chemotherapy. Cardiol Res Pract. 2020; 2020:6678503. doi: 10.1155/2020/6678503

49. Ruddy K., Sangaralingham L., Van Houten H. Utilization of Cardiac Surveillance Tests in Survivors of Breast Cancer and Lymphoma after Anthracycline-Based Chemotherapy. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2020;13(3):e005984. doi: 10.1161/CIRC0UTC0MES.119.005984

50. Celutkiene J., Pudil R., Lopez-Fernandez T. Role of cardiovascular imaging in cancer patients receiving cardiotoxic therapies: a position statement on behalf of the Heart Failure Association (HFA), the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) and the Cardio-Oncology Council of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail. 2020;22(9):1504-1524. doi: 10.1002/ejhf.1957

51. Tan T.C., Scherrer-Crosbie M. Cardiac complications of chemotherapy: role of imaging. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014;16(4):296. doi: 10.1007/s11936-014-0296-3

52. Cardinale D., Iacopo F., Cipolla C. Cardiotoxicity of Anthracyclines. Front Cardiovasc Med. 2020;7:26. doi:10.3389/fcvm.2020.00026

53. Oren O., Neilan T., Fradley M., Bhatt D. Cardiovascular Safety Assessment in Cancer Drug Development. J Am Heart Assoc. 2021;10(24):e024033. doi:10.1161/JAAC. 121.024033

54. Lang R., Badano L., Mor-Avi V. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1-39.e14. doi: 10.1016/j.echo.2014.10.003

55. Upshaw J., Finkelman B., Hubbard R. Comprehensive Assessment of Changes in Left Ventricular Diastolic Function With Contemporary Breast Cancer Therapy. JACC Cardiovasc Imaging. 2020;13(1 Pt 2):198-210. doi: 10.1016/j.jcmg.2019.07.018

56. Venturelli F., Masetti R., Fabi M. Tissue Doppler Imaging for anthracycline cardiotoxicity monitoring in pediatric patients with cancer. Cardiooncology. 2018;4:6. doi:10.1186/s40959-018-0032-3

57. Badano L., Kolias T., Muraru D. Standardization of left atrial, right ventricular and right atrial deformation imaging using two-dimensional speckle tracking echocardiography: a consensus document of the EACCB/A03/Industry Task Force to standardize deformation imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018;19(6):591-600. doi:10.1093/ehjci/jey042

58. Voigt J., Pedrizzetti G., Lysyansky P. Definitions for a common standard for 2D speckle tracking echocardiography: consensus document of the EACVI/ASE Industry Task Force to standardize deformation imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(1): 1-11. doi:10.1093/ehjci/jeu184

59. Galderisi M., Cosyns B., Edvardsen T. Standardization of adult transthoracic echocardiography reporting in agreement with recent chamber quantification, diastolic function, and heart valve disease recommendations: an expert consensus document of the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017;18(12): 1301-1310. doi:10.1093/ehjci/jex244

60. Negishi K., Negishi T., Hare J., Haluska B., Plana J., Marwick T. Independent and incremental value of deformation indices for prediction of trastuzumab-induced cardiotoxicity. J Am Soc Echocardiogr. 2013;26(5):493-498. doi:10.1016/j.echo.2013.02.008

61. Liu J., Barac A., Thavendiranathan P., Scherrer-Crosbie M. Strain Imaging in Cardio-Oncology. JACC CardioOncol. 2020;2(5):677-689. doi: 10.1016/j.jaccao.2020.10.011

62. Mele D., Rizzo P., Pollina A., Fiorencis A., Ferrari R. Cancer therapy-induced cardiotoxicity: role of ultrasound deformation imaging as an aid to early diagnosis. Ultrasound Med Biol. 2015;41(3):627-643. doi:10.1016/j.ultrasmedbio.2014.11.015

63. Plana J., Galderisi M., Barac A. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2014;27(9):911-939. doi: 10.1016/j.echo.2014.07.012

64. Nicol M., Baudet M., Cohen-Solal A. Subclinical Left Ventricular Dysfunction during Chemotherapy. Card Fail Rev. 2019;5(1):31-36. doi: 10.15420/cfr.2018.25.1

65. Wang C., Chu P. Echocardiography for Evaluation of Oncology Therapy-Related Cardiotoxicity. Acta Cardiol Sin. 2016;32(5):560-564. doi: 10.6515/acs20151024a

66. Kang Y., Assuncao B., Denduluri S. Symptomatic Heart Failure in Acute Leukemia Patients Treated with Anthracyclines. JACC CardioOncol. 2019;1(2):208-217. doi:10.1016/j.jaccao.2019.10.008

67. Mahabadi A., Rischpler C. Cardiovascular imaging in cardio-oncology. J Thorac Dis. 2018;10 (Suppl 35): S4351-S4366. doi:10.21037/jtd.2018.10.92

68. Hu H., Zhang X., Zhang W., Huang D., Du Z. Detection of Subclinical Cardiotoxicity. Chin Med J (Engl). 2018;131(12):1450-1456. doi:10.4103/0366-6999.233950

69. Zamorano J., Lancellotti P., Rodriguez Muñoz D. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37 (36): 2768-2801. doi:10.1093/eurheartj/ehw211

70. 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal. 2015; 37 (3): 267-315. doi:10.1093/eurheartj/ehv320.

71. Eggers K., Jernberg T., Lindahl B. Cardiac Troponin Elevation in Patients Without a Specific Diagnosis. J Am Coll Cardiol. 2019; 73 (1): 1-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.09.082

72. Ky B., Putt M, Sawaya H. Early increases in multiple biomarkers predict subsequent cardiotoxicity in patients with breast cancer treated with doxorubicin, taxanes, and trastuzumab. J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (8): 809816. doi:10.1016/j.jacc.2013.10.061

73. Cardinale D., Sandri M., Colombo A. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation. 2004; 109 (22): 2749-2754. doi:10.1161/01.CIR.0000130926.51766.CC

74. Mahjoob M., Sheikholeslami S., Dadras M. Prognostic Value of Cardiac Biomarkers Assessment in Combination with Myocardial 2D Strain Echocardiography for Early Detection of Anthracycline-Related Cardiac Toxicity. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2020; 20 (1): 74-83. doi:10.2174/1871529X19666190912150942

75. Ponikowski P., Voors A., Anker S. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal. 2016; 37 (27): 2129-2200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128

76. Yancy C., Jessup M., Bozkurt B. 2017 ACC/AAC/HFSA Focused update of the 2013 ACCF/AAC Guideline for the Management of Heart Failure: F report of American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation. 2017; 136 (6):e137-e161. doi: 10.1161/CIR.000000000000000509

77. Mueller C., McDonald K., de Boer R. Heart Failure Association of the European Society of Cardiology practical guidance on the use of natriuretic

peptide concentrations. Eur J Heart Fail. 2019; 21 (6): 715-731. doi: 10.1002/ejhf. 1494

78. Pavo N., Raderer M., Hulsmann M. Cardiovascular biomarkers in patients with cancer and their association with all-cause mortality. Heart. 2015; 101 (23): 1874-1880. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2015-307848

79. Bouwer N., Liesting C., Kofflard M. NT-proBNP correlates with LVEF decline in HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab. Cardiooncology. 2019; 5:4. https://doi.org/10.1186/s40959-019-0039-4

80. Demissei B., Hubbard R., Zhang L. Changes in Cardiovascular Biomarkers with Breast Cancer Therapy and Associations with Cardiac Dysfunction. J Am Heart Assoc. 2020; 9 (2): e014708. https://doi.org/10.1161/JAAC.119.014708

81. McCarthy C., Januzzi J. Soluble ST2 in Heart Failure. Heart Fail Clin. 2018 Jan;14(1):41-48. doi:10.1016/j.hfc.2017.08.005

82. Kikuchi R., Shah N., Dent S. Strategies to Prevent Cardiovascular Toxicity in Breast Cancer: Is It Ready for Primetime? J Clin Med. 2020; 9 (4): 896. doi: 10.3390/jcm9040896

83. Sulaiman L., Hesham D., Abdel Hamid M., Youssef G. The combined role of NT-proBNP and LV-GLS in the detection of early subtle chemotherapy-induced cardiotoxicity in breast cancer female patients. Egypt Heart J. 2021;73(1):20. doi:10.1186/s43044-021 -00142-z

84. Calle M., Sandhu N., Xia H. Two-dimensional speckle tracking echocardiography that predicts early subclinical cardiotoxicity associated with anthracycline-trastuzumab chemotherapy in patients with breast cancer. BMC Cancer. 2018;18(1):1037. doi:10.1186/s12885-018-4935-z

85. Lenihan D., Stevens P., Massey M. The Utility of Point-of-Care Biomarkers to Detect Cardiotoxicity during Anthracycline Chemotherapy: A Feasibility Study. J Card Fail. 2016;22(6):433-438. doi: 10.1016/j.cardfail.2016.04.003

86. Alam S., Chandra S., Saran M. To study the usefulness and comparison of myocardial strain imaging by 2D and 3D echocardiography for early detection of cardiotoxicity in patients undergoing cardiotoxic chemotherapy. Indian Heart J. 2019;71(6):468-475. doi:10.1016/j.ihj.2019.11.253

87. Armenian S., Lacchetti C., Barac A. Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2017;35(8):893-911. doi: 10.1200/JCO.2016.70.5400

88. Ezekowitz J., O'Meara E., McDonald M., et al. 2017 Comprehensive Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Heart Failure. Can J Cardiol. 2017;33(11): 1342-1433. doi: 10.1016/j.cjca.2017.08.022

89. Henriksen P. Anthracycline cardiotoxicity: an update on mechanisms, monitoring and prevention. Heart. 2018;104(12):971-977. doi:10.1136/heartjnl-2017-312103

90. Brignardello-Petersen R., Bonner A., Alexander P., et al. Advances in the GRADE approach to rate the certainty in estimates from a network meta-analysis. J Clin Epidemiol. 2018;93:36-44. doi:10.1016/j.jclinepi.2017.10.005

91. Avila M., Siqueira S., Ferreira S., Bocchi E. Prevention and Treatment of Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2019;15(4):267-273. doi:10.14797/mdcj-15-4-267

92. McGowan J., Chung R., Maulik A., Piotrowska I., Walker J., Yellon D. Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs T30P. 2017;31(1):63-75. doi:10.1007/s10557-016-6711-0

93. Chang H., Moudgil R., Scarabelli T., Okwuosa TM., Yeh E. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management: Part 1. J Am Coll Cardiol. 2017;70(20):2536-2551. doi:10.1016/j.jacc.2017.09.1096

94. Florenzano F., Salman P. Carvedilol for anthracycline cardiomyopathy prevention. J Am Coll Cardiol. 2007;49(21):2142-2143. doi: 10.1016/j.jacc.2007.03.016

95. Seicean S., Seicean A., Alan N., Plana J., Budd G., Marwick T. Cardioprotective effect of ß-adrenoceptor blockade in patients with breast cancer undergoing chemotherapy: follow-up study of heart failure. Circ Heart Fail. 2013;6(3):420-426. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.000055

96. Lyu Y., Kerrigan J., Lin C., et al. Topoisomerase II beta mediated DNA double-strand breaks: implications in doxorubicin cardiotoxicity and prevention by dexrazoxane. Cancer Res. 2007;67(18):8839-8846. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-1649

97. Jiang J., Mohan N., Endo Y., Shen Y., Wu W. Type IIB DNA topoisomerase is downregulated by trastuzumab and doxorubicin to synergize cardiotoxicity. Oncotarget. 2017;9(5):6095-6108. doi: 10.18632/oncotarget.23543

98. Kalay N., Basar E., Ozdogru I., et al. Protective effects of carvedilol against anthracycline-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2006;48(11):2258-2262. doi: 10.1016/j.jacc.2006.07.052

99. Cardinale D., Ciceri F., Latini R., et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: A multicenter randomised trial comparing two strategies for guiding prevention with enalapril: The International CardioOncology Society-one trial. Eur J Cancer. 2018;94:126-137. doi:10.1016/j.ejca.2018.02.005

100. Pituskin E., Mackey J., Koshman S., et al. Multidisciplinary Approach to Novel Therapies in Cardio-Oncology Research (MANTICORE 101-Breast): A Randomized Trial for the Prevention of Trastuzumab-Associated Cardiotoxicity. J Clin Oncol. 2017;35(8):870-877. doi: 10.1200/JCO.2016.68.7830

101. Hensley M., Hagerty K., Kewalramani T., et al. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy

and radiation therapy protectants. J Clin Oncol. 2009;27(1):127-145. doi: 10.1200/JCO.2008.17.2627

102. Lewandowska A., Rudzki G., Lewandowski T. Quality of Life of Cancer Patients Treated with Chemotherapy. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(19):6938. doi:10.3390/ijerph17196938

103. Wang L., Tan T., Halpern E. Major Cardiac Events and the Value of Echocardiographic Evaluation in Patients Receiving Anthracycline-BA03d Chemotherapy. Am J Cardiol. 2015;116(3):442-446. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.04.064

104. Mincu R., Lampe L., Mahabadi A., Kimmig R., Rassaf T., Totzeck M. Left Ventricular Diastolic Function Following Anthracycline-Based Chemotherapy in Patients with Breast Cancer without Previous Cardiac Disease-A Meta-Analysis. J Clin Med. 2021;10(17):3890. doi: 10.3390/jcm10173890

105. Hu H., Zhang X., Zhang W., Huang D., Du Z. Detection of Subclinical Anthracyclines' Cardiotoxicity in Children with Solid Tumor. Chin Med J (Engl). 2018;131(12): 1450-1456. doi:10.4103/0366-6999.233950

106. Dores H., Abecasis J., Correia M. Detection of early sub-clinical trastuzumab-induced cardiotoxicity in breast cancer patients. Arq Bras Cardiol. 2013;100(4):328-332.

107. Timoteo A., Moura Branco L., Filipe F. Cardiotoxicity in breast cancer treatment: What about left ventricular diastolic function and left atrial function? Echocardiography. 2019;36(10):1806-1813. doi:10.1111/echo.14487

108. Wang Y., Chen S., Ren L. Serum B-type natriuretic peptide levels as a marker for anthracycline-induced cardiotoxicity. Oncol Lett. 2016; 11 (5): 3483-3492. doi: 10.3892/ol.2016.4424

109. Lenihan D., Stevens P., Massey M. The Utility of Point-of-Care Biomarkers to Detect Cardiotoxicity during Anthracycline Chemotherapy: A

Feasibility Study. J Card Fail. 2016; 22 (6): 433-438. doi:10.1016/j.cardfail.2016.04.003

110. Bouwer N., Liesting C., Kofflard M. NT-proBNP correlates with LVEF decline in HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab. Cardiooncology. 2019; 5:4. doi:10.1186/s40959-019-0039-4