Предоперационные интервенционные внутрисосудистые вмешательства в комбинированном лечении больных раком головки поджелудочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Каприн Дмитрий Андреевич

• Каприн Дмитрий Андреевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Каприн Дмитрий Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности канцерогенеза и клинического течения рака поджелудочной железы с позиций выбора оптимального объема комбинированного лечения16

1.2. Методы диагностики протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы

1.3. Современные подходы к комбинированному лечению рака поджелудочной железы с использованием локорегионарных хирургических вмешательств

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Ультразвуковое исследование кровотока

2.2.2. Мультиспиральная компьютерная томография

2.2.3. Тонкоигольная чрескожная пункция

2.2.4. Биопсия под контролем эндосонографии

2.2.5. Методика интервенционной радиологической процедуры химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы

2.2.6. Усовершенствованная методика масляной химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы

2.2.7. Наблюдение за пациентами после интервенционного внутрисосудистого вмешательства и в послеоперационном периоде после хирургического лечения

2.2.8. Особенности наблюдения за пациентами в послеоперационном периоде

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сравнительная оценка линейной скорости кровотока в общей печеночной артерии после химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы на фоне постоянного или временного выключения антеградного кровотока в желудочно-сальниковой артерии

3.2. Сравнительная оценка накопления химиоэмболизата в ткани головки поджелудочной железы при использовании различных интервенционных методик

3.3. Сравнительная оценка стандартной и усовершенствованной методик масляной химиоэмболизации головки поджелудочной железы

3.3.1. Проявления постэмболизационного синдрома при использовании методики химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы с перманентной эмболизацией желудочно-сальниковой артерии спиралями

3.3.2. Проявления постэмболизационного синдрома при использовании методики химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы с

временной окклюзией желудочно-сальниковой артерии баллоном

3.4. Сравнительная оценка пациентов после радикального хирургического лечения

3.4.1. Анализ послеоперационных осложнений

3.4.2. Анализ специфических послеоперационных осложнений

3.4.3 Анализ общих послеоперационных осложнений

3.4.4. Анализ длительности пребывания в стационаре

3.4.5. Анализ отдаленных результатов комбинированного лечения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предоперационные интервенционные внутрисосудистые вмешательства в комбинированном лечении больных раком головки поджелудочной железы»

Актуальность темы исследования

Лечение рака поджелудочной железы (РПЖ) является не решенной до настоящего времени проблемой. Это злокачественное новообразование (ЗНО) является седьмой по значимости причиной смертности от рака в большинстве экономически развитых стран [13; 39; 43; 55; 68; 76; 103; 186]. По оценкам регистра GLOBOCAN за 2020 год, РПЖ занимает 12-е место в мире среди наиболее распространенных видов рака [103]. Смертность от этого вида ЗНО в 2018 году составила 466 тыс. человек, в пересчете на стандартизированный по возрасту показатель — 4,5 на 100 тыс. населения, а новых случаев РПЖ за указанный период было выявлено 495,8 тыс., в пересчете на стандартизированный по возрасту показатель — 4,9 на 100 тыс. населения [103]. Небольшая разница между этими показателями подтверждает плохой прогноз. Существенно важно, что это единственный рак с растущими показателями смертности как для мужчин, так и для женщин [103; 202]. Более того, заболеваемость и смертность от РПЖ коррелируют с увеличением возраста, и в условиях современного постарения населения эксперты прогнозируют рост числа РПЖ в ближайшие десятилетия [13; 43; 58; 65; 181], несмотря на прогресс в изучении потенциальных факторов риска РПЖ и появление новых инструментов ранней диагностики [13; 58; 65; 115]. По оценкам экспертов, к 2030 году РПЖ станет второй наиболее распространенной причиной смерти от ЗНО [65; 181].

В России заболеваемость и смертность от РПЖ так же не имеет тенденции к снижению [5; 13; 43]. Согласно данным российских исследователей [43], за период с 2011 по 2021 годы количество выявленных случаев РПЖ увеличилось на 40% (с 10 до 14,1 на 100 тыс. населения). При этом, рост показателя свидетельствует именно об увеличении числа пациентов с РПЖ и никак не связан с улучшением методов диагностики, поскольку РПЖ занимает

лидирующие позиции в числе ЗНО, впервые обнаруживаемых на поздних стадиях. Так, в 2021 году среднероссийский показатель выявляемости РПЖ на IV стадии составил 58,2%, тогда как для ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков 56,9%, глотки 52,4%, трахеи, бронхов, легкого 42,3% [43].

Важнейшими проблемами лечения РПЖ являются необходимость повышения процента резектабельности опухоли, увеличение безрецидивного периода и продолжительности жизни пациентов [15; 35; 43; 45; 57; 126; 137; 155; 215].

Протоковая аденокарцинома (ПАК) поджелудочной железы — преобладающая (95%) морфологическая форма РПЖ. На другие формы экзокринного РПЖ приходится не более 5% [73; 178; 222]. Один из широко применяемых хирургических методов лечения ПАК поджелудочной железы поджелудочной железы — панкреатодуоденальная резекция (ПДР), однако 5-летняя выживаемость после нее не превышает 10% [201; 205; 207; 210]. Именно поэтому лечение резектабельного РПЖ должно быть комбинированным и комплексным, поскольку доказано, что метастазирование при ЗНО поджелудочной железы носит распространенный характер. То есть, прогрессирование самой опухоли и ее метастазов идет параллельно, что подтверждается результатами наблюдений: метастатическая болезнь выступает причиной смерти при ПАК головки поджелудочной железы и не зависит от объема проведенного лечения [94; 197; 205; 207; 215; 222].

В настоящее время с целью улучшения результатов лечения РПЖ разработаны различные методики не только хирургической резекции, но и их комбинаций с химиотерапевтическими методами лечения, однако следует признать, что не все они внесли существенный вклад в повышение выживаемости пациентов с РПЖ.

В составе комбинированной терапии используют химиотерапию (ХТ), как неоадъювантную ХТ, так и адъювантную ХТ. Однако прогнозирование исходов применения системной неоадъювантной ХТ затруднено вследствие низкой

эффективности системной ХТ, которая обусловлена лекарственной резистентностью РПЖ. Такая резистентность является следствием не только использования химиопрепаратов, но и обусловлена морфологическими особенностями самой опухоли ввиду наличия механического и биологического барьеров. Первый представлен очень плотной, плохо васкуляризированной, фиброзной, почти непроницаемой для лекарств оболочкой, окружающей область опухоли поджелудочной железы, тогда как сама поджелудочная железа имеет хорошую сосудистую сеть — все это способствует тому, что системные химиотерапевтические препараты не достигают клеток ЗНО поджелудочной железы в достаточном количестве [63; 64; 134; 179]. Барьерные механизмы обусловлены экспрессией клеток, содержащих продукт гена множественной лекарственной устойчивости MDR1 (multidrug resistance gene). Мембранно-связанный P-гликопротеин является частью АТФ-зависимой ферментной системы, которая способна быстро элиминировать химиотерапевтические препараты из опухолевых клеток. То есть, количество препарата, которое может достигнуть ЗНО поджелудочной железы при системной ХТ, должно в несколько раз превышать исходную дозу, чтобы преодолеть резистентность опухолевых клеток [79; 135; 168]. По этим причинам вектор поиска новых путей повышения эффективности ХТ был направлен на изучение регионарной внутриартериальной ХТ.

Одним из многообещающих вариантов можно назвать применение неоадъювантной внутриартериальной ХТ, позволяющей создать более высокие концентрации противоопухолевых агентов в зоне опухоли [156; 180]. При этом, отмечается уменьшение числа побочных эффектов ХТ по сравнению с системным внутривенным введением этих же препаратов [3; 7-9; 18; 48; 49; 56; 93; 106; 109; 131; 153; 182-184]. Однако, на сегодняшний день отсутствуют четкие рекомендации по целесообразности и объему выполнения регионарной неоадъювантной ХТ, в связи с чем разработка принципов проведения и изучение

эффективности данного вида предоперационной подготовки является актуальной и мало изученной проблемой.

Степень разработанности проблемы

На протяжении более 10 лет одним из наиболее обсуждаемых подходов к комбинированному лечению является целесообразность проведения неоадъювантной ХТ при резектабельных ЗНО поджелудочной железы [29; 56; 75; 86; 107; 170; 189; 194]. В числе многочисленных потенциальных преимуществ этого метода лечения — раннее искоренение из организма раковых клеток, более короткое время применения химиопрепарата по сравнению с адъювантной ХТ, лучшие результаты достижения полной резекции (R0).

Тем не менее, неоадъювантная ХТ имеет ряд недостатков, таких как, например, упущение возможности оперативного лечения ввиду прогрессирования заболевания, или ухудшение общего состояния пациента после введения химиопрепарата. Были опубликованы данные о недостаточности очевидных доказательств III уровня [194]. Другими словами, остается открытым вопрос о потенциальной пользе неоадъювантной ХТ при резектабельном РПЖ. Согласно международным рекомендациям (National Comprehensive Cancer Network, NCCN, 2021) неоадъювантная ХТ признана вариантом лечения у пациентов с плохими прогностическими характеристиками [215]. Однако до недавнего времени в защиту этих рекомендаций не было получено убедительных данных, а вопрос о том, улучшает ли неоадъювантная ХТ исход заболевания при резектабельном РПЖ в сравнении с адъювантной ХТ, остается дискутабельным.

В июне 2022 года в журнале ESMO Open был опубликован Ghanem I. et al. (2022) метаанализ, целью которого стала оценка преимуществ неоадъювантной ХТ с точки зрения общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при РПЖ по сравнению с оперативным лечением и последующей адъювантной ХТ [107]. В метаанализ вошли 6 рандомизированных клинических исследований (РКИ), соответствующих принципам доказательной медицины, в которых была оценена роль системной неоадъювантной ХТ в лечении РПЖ [75; 86; 110; 189;

198; 219]. Несмотря на то, что положительные стороны назначения неоадъювантной ХТ при резектабельном РПЖ были доказаны в данном метаанализе, авторы исследования признают, что большинство клинических испытаний были недостаточно однозначными, или не были предназначены для прямого сравнения. Кроме того, в некоторые исследования были включены пациенты как с резектабельным РПЖ, так и с погранично резектабельными формами, что делает выводы экспертов недостаточно обоснованными.

Исследования М. СаШюге et а1. (1997) и Б. Guadagni. et а1. (2007) продемонстрировали, что РПЖ обладает дозозависимой чувствительностью именно к регионарной химиотерапии [82; 114]. Кроме того, в этих работах было доказано, что химиоэмболизация увеличивает продолжительность жизни пациентов с нерезектабельным или местнораспространенным РПЖ.

На базе ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» (Санкт-Петербург) был разработан и предложен метод химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы для лечения РПЖ [6; 26; 31; 32], в том числе этот метод использовался в качестве предоперационного этапа комбинированного лечения пациентов с РПЖ [33; 38]. Регионарная масляная химиоэмболизация артерий поджелудочной железы, по результатам исследований А.В. Павловского (2004), позволяет увеличить воздействие цитостатиков в области опухолевого роста при селективном введении в артерии поджелудочной железы эмульсии жирорастворимого контраста (липиодола) и концентрата химиопрепарата (гемцитабина) [31]. Одним из технических моментов данной интервенционной радиологической процедуры является прерывание антеградного кровотока по правой желудочно-сальниковой артерии (ЖСА). Теоретически, этот прием должен способствовать уменьшению оттока химиопрепарата и замедлению вымывания химиоэмболизата из ткани поджелудочной железы. Вместе с тем, имплантация металлических спиралей Гиантурко в правую ЖСА нарушает регионарную гемодинамику и для избежания этого обстоятельства применяется такой прием

как пережатие сосудов кулаком снаружи брюшной стенки [17]. На наш взгляд, у пациентов, ослабленных и измученных болью, добавлять такое давящее воздействие обозначает не только дискомфорт, но и неконтролируемое временное нарушение мезентериального кровотока. Кроме того, рассуждая теоретически о сохранности ретроградного кровотока в правой ЖСА после имплантации спирали не приведены доказательства того, что локорегионарный кровоток существенно не страдает. Особенно важным это представляется в плане профилактики развития послеоперационных осложнений.

На наш взгляд, метод масляной химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы можно существенным образом усовершенствовать и тем самым повысить эффективность предоперационных интервенционных внутрисосудистых вмешательств с последующим улучшением исходов для пациентов с ПАК головки поджелудочной железы.

Цель исследования: улучшить результаты комбинированного лечения больных протоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы путем разработки и внедрения в клиническую практику новой неоадъювантной методики селективной внутрисосудистой химиоэмболизации головки поджелудочной железы.

Задачи исследования

1. Разработать методику селективной внутриартериальной химиоэмболизации головки поджелудочной железы у больных с протоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы, позволяющую вызывать контролируемую дозированную и обратимую окклюзию желудочно-сальниковой артерии во время предоперационной интервенционной процедуры и обладающую большей сохранностью регионарного кровотока по сравнению с уже существующей стандартной методикой.

2. Изучить при помощи мультиспиральной КТ особенности накопления химиоэмболизата в ткани головки поджелудочной железы при различных

вариантах предоперационной внутриартериальной химиоэмболизации головки поджелудочной железы.

3. Сравнить частоту возникновения послеоперационных осложнений у пациентов, которым не проводили предоперационную локорегионарную терапию и оперированных радикально, и пациентов, которым провели предоперационную внутриартериальную химиоэмболизацию, а также оценить влияние различных вариантов предоперационной внутриартериальной масляной химиоэмболизации головки поджелудочной железы на частоту возникновения послеоперационных осложнений.

4. Провести анализ отдаленных результатов комбинированного лечения протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы в группах пациентов, которым не выполняли предоперационную локорегионарную терапию и оперировали радикально, и пациентов, которым провели по двум различным методикам предоперационную внутриартериальную химиоэмболизацию головки поджелудочной железы.

Научная новизна

Впервые при помощи ультразвуковых допплеровских методов исследования проведена сравнительная оценка изменений регионарного кровотока в общей печеночной артерии и в правой ЖСА у операбельных пациентов с протоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы, которым в неоадъювантном режиме выполнялись два варианта масляной химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы. При помощи нативной МСКТ изучены особенности накопления химиоэмболизата в ткани головки поджелудочной железы при проведении масляной химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы на фоне временного, или постоянного выключения кровотока в правой ЖСА. Изучено влияние интервенционных внутрисосудистых вмешательств, выполняемых в неоадъювантном режиме на частоту и особенности послеоперационных осложнений после радикального

хирургического лечения пациентов с протоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы.

Теоретическая и практическая значимость

Обоснована возможность и целесообразность применения в предоперационном периоде при комбинированном лечении пациентов с протоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы интервенционных внутрисосудистых вмешательств. Разработанная и внедренная в клиническую практику методика обратимого временного выключения окклюзирующим баллоном кровотока в правой ЖСА во время масляной химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы не ухудшает непосредственные результаты хирургического лечения, и достоверно увеличивает общую и безрецидивную выживаемость.

Методология и методы исследования

При выполнении диссертационного исследования проведен анализ российских и зарубежных источников литературы, охватывающих различные аспекты изучения рака поджелудочной железы: современных представлений об этиологии и патогенезе заболевания, методах диагностики и лечения. Диссертационное исследование проведено в соответствии с 12 принципами и правилами доказательной медицины. Для решения поставленных задач предложен дизайн исследования с использованием надлежащих методик (клинических, лабораторных и статистических). Объект исследования — пациенты с морфологически верифицированным диагнозом протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы. Все стадии исследования соответствовали законодательству Российской Федерации, международным этическим нормам, одобрены этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской

Федерации. Все пациенты давали информированное согласие на участие в исследовании.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При комбинированном лечении рака головки поджелудочной железы возможно и целесообразно использовать в предоперационном периоде интервенционные внутрисосудистые вмешательства.

2. Усовершенствованный способ масляной химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы не оказывает неблагоприятного влияния на регионарную гемодинамику и позволяет увеличить накопление химиоэмболизата в ткани опухоли.

3. Течение послеоперационного периода у пациентов, перенесших панкреатогастродуоденальную резекцию после неоадъювантной химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы, не влияет на частоту специфических и общих послеоперационных осложнений.

4. Применение масляной химиоэмболизации артерий головки поджелудочной железы на фоне временной окклюзии баллоном правой ЖСА позволяет повысить двухлетнюю и трехлетнюю общую и безрецидивную выживаемость пациентов с протоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. План диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научными руководителем на основе многолетних целенаправленных исследований. Автором самостоятельно обоснованы актуальность темы диссертации, цель, задачи и этапы научного исследования. Автором лично проведена систематизация и статистическая обработка полученных результатов. При участии и лично автором была

проведена подготовка основных публикаций по выполненной работе на тему диссертации.

Степень достоверности и апробация результатов

Теория исследования базируется на анализе сведений об улучшении результатов комбинированного лечения больных раком головки поджелудочной железы при применении предоперационных интервенционных внутрисосудистых вмешательств. Исследование направлено на изучение исходов лечения (ближайших и отдаленных) при неоадъювантном использовании усовершенствованного метода селективной масляной химиоэмболизации артерий поджелудочной железы (патент №2624323) в сравнении с применением стандартной методики логорегионарной химиотерапии.

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточной выборкой обследуемых пациентов, тщательностью качественного и количественного анализа первичных данных, согласованностью разработанного дизайна поставленным цели и задачам исследования, использованием ультразвуковых методов исследования кровотока поджелудочной железы, применением мультиспиральной компьютерной томографии тканей опухоли поджелудочной железы, системностью исследовательских действий, применением современных методов статистической обработки информации.

Апробация диссертации

Основные результаты диссертационного исследования представлены на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной хирургии РМАПО и ГКБ им. С.П. Боткина, на III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии» (Москва, 2016), на 2-ом Российском онкологическом научно-образовательном форуме с международным участием «Белые Ночи - 2016» (Санкт-Петербург, 2016), на VII Научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Шаг в завтра» (Москва, 2016), на IV Конференции молодых ученых

«Перспективные направления в онкологии, радиобиологии и радиологии» (Обнинск, 2018).

Внедрение результатов исследования

Основные положения и результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику и используются в отделении хирургии печени и поджелудочной железы №50 и отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы, а также используются в учебном процессе в лекционном курсе «Высокотехнологичные методы диагностики и способы лечения в гепатопанкреатобилиарной хирургии», новые научные данные, касающиеся лечения пациентов с раком поджелудочной железы включены в профессиональную образовательную программу по специальности «Онкология, лучевая терапия», в учебные планы циклов повышения квалификации врачей по направлению «Онкология, лучевая терапия», «Регионарные методы введения химиотерапевтических препаратов у больных с раком поджелудочной железы».

Автором получен патент Российской Федерации на изобретение №2624323 «Способ селективной химиоэмболизации злокачественных опухолей поджелудочной железы».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, включающего 230 источников (58 на русском и 172 на английском языках), и двух приложений. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 34 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рак поджелудочной железы (РПЖ) является неизлечимым злокачественным новообразованием (ЗНО) и седьмой (4,9%) по значимости причиной глобальной смертности от рака в экономически развитых странах [13; 16; 55; 76; 103; 186]. По эпидемиологическим оценкам GLOBOCAN за 2020 год, РПЖ занимает 12-е место в числе наиболее распространенных видов рака в мире [103]. Смертность от этого вида раковых опухолей в 2018 году составила 466 тыс., в пересчете на стандартизированный по возрасту показатель — 4,5 на 100 тыс. населения, тогда как новых случаев РПЖ за указанный период было выявлено 495,8 тыс., в пересчете на стандартизированный по возрасту показатель 4,9 на 100 тыс. населения [103]. Важно отметить, что РПЖ единственный рак с растущими показателями смертности как для мужчин, так и для женщин [181; 202]. По оценкам экспертов, к 2030 году РПЖ станет второй наиболее распространенной причиной смерти от ЗНО, обойдя колоректальный рак и рак молочной железы [181].

В России заболеваемость и смертность от РПЖ не имеет тенденции к снижению [5; 13; 43]. За период с 2011 по 2021 годы количество выявленных случаев РПЖ увеличилось на 40% (с 10 до 14,1 на 100 тыс. населения) [43]. При этом, рост этого показателя свидетельствует именно об увеличении числа пациентов с РПЖ и никак не связан с улучшением методов диагностики заболевания, поскольку РПЖ занимает лидирующие позиции в числе ЗНО, впервые обнаруживаемых на поздних стадиях. Так, в 2021 году среднероссийский показатель выявляемости РПЖ на IV стадии составил 58,2%, тогда как для ЗНО печени и внутрипеченочных желчных протоков 56,9%, глотки 52,4%, трахеи, бронхов, легкого 42,3% [43].

Наблюдается небольшая разница в заболеваемости РПЖ среди мужчин и женщин. Так, согласно мировым оценкам, РПЖ чаще встречается у мужчин (5,5 на 100 000 тыс. населения), чем у женщин (4,0 на 100 тыс. населения). У мужчин

риск РПЖ достаточно высок в Центральной и Восточной Европе, особенно в Латвии и Республике Молдова (15,3 на 100 тыс. населения), Эстонии (14,2 на 100 тыс. населения) и Венгрии (12,9 на 100 тыс. населения), за которыми следуют Уругвай (12,0 на 100 тыс. населения) и Япония (11,7 на 100 тыс. населения), в то время как самые низкие показатели зарегистрированы в Гвинее (0,23 на 100 тыс. населения) и Малави (0,30 на 100 тыс. населения). Регионами с самой высокой заболеваемостью РПЖ у женщин являются Западная Европа (7,2 на 100 тыс. населения), Северная Америка (6,5 на 100 тыс. населения), а также Северная Европа и Австралия/Новая Зеландия (в равной степени: 6,4 на 100 тыс. населения) [103]. Регионами с наименьшим риском (менее 1,0 на 100 тыс. населения) заболеваемости РПЖ у женщин являются Восточная Африка и Юго-Восточная Азия. В африканских регионах Коморских островов и Сан-Томе и Принсипи не зарегистрировано ни одного случая РПЖ у обоих полов [103]. Заболеваемость увеличивается с возрастом. РПЖ редко выявляют в возрасте до 55 лет, и поэтому его можно определить как заболевание пожилых людей, поскольку самая высокая частота РПЖ у людей старше 70 лет.

1.1. Особенности канцерогенеза и клинического течения рака поджелудочной железы с позиций выбора оптимального объема

комбинированного лечения

Способность распространяться и адаптироваться к внешней среде является одной из самых опасных характеристик раковых клеток. Она включает в себя несколько этапов, начинающихся с приобретения способности мигрировать из первичной ткани (собственно инвазии), за которыми следует вторжение в сосудистое русло (интравазация), выживание в кровеносных или лимфатических сосудах и, наконец, выход из сосудистого русла (экстравазация) и создание нового микроокружения опухоли вне первичного очага [98; 222].

Многочисленные механизмы, включая генетическую нестабильность и клональную экспансию, объясняют эволюцию, которую претерпевают опухолевые клетки, развиваясь из локализованной карциномы и переходя в агрессивный метастатический процесс. Как только опухоль приобретает метастатические способности, выживаемость пациентов уменьшается экспоненциально и уже не зависит от происхождения первичной опухоли.

Метастазы могут развиваться гораздо позже после постановки диагноза, что свидетельствует о медленной адаптации метастатической клетки в отдаленном микроокружении, но при некоторых опухолях метастазы развиваются синхронно с ростом первичной опухоли [161]. Такое стремительное развитие метастатического процесса является ключевой особенностью ПАК поджелудочной железы, оправдывающую, в частности, попытки проведения предоперационной (неоадъювантной) локорегионарной терапии [116].

Поджелудочная железа содержит клетки экзокринного (ацинарного), эпителиального (протокового) и эндокринного происхождения, среди которых ацинарные клетки отличаются высокой степенью пластичности, которая направлена на регуляцию гомеостаза и регенерации поджелудочной железы. По данным исследования J.L. Kopp et al. (2012), при повреждении тканей, воспалительных или стрессовых состояниях в процессе метаплазии происходит трансдифференциация экзокринных клеток в эпителиальный (потоковый) фенотип [150]. Ацинарные клетки приобретают свойства клеток-предшественников, что делает их более уязвимыми к действию других факторов, например проонкогенного характера, таких как активация мутаций в протоонкогене KRAS, что в конечном итоге, по данным работ M. Kanda et al. (2012), превращает ацинарные клетки во внутриэпителиальную неоплазию поджелудочной железы (pancreatic intraductal neoplasia, PanIN) [140]. Эта трансформация рассматривается как начальный этап развития ПАК поджелудочной железы, за которым следует последовательное прогрессирование

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Каприн Дмитрий Андреевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Базин, И.С. Место химиотерапии в лечении локализованного рака поджелудочной железы / И.С. Базин, И.А. Покатаев, А.С. Попова и др. // Злокачественные опухоли. - 2016. - Т. 4S1. - № 21. - С. 20-25.

2. Балахнин, П.В. Классификация вариантов артериального кровоснабжения печени для рентгенэндоваскулярных вмешательств: анализ результатов 3756 ангиографий / П.В. Балахнин, П.Г. Таразов // Анналы Хирургической Гепатологии. - 2014. - Т. 19. - № 2. - С. 24-41.

3. Бондарь, Г.В. Непосредственные результаты регионарной химиотерапии при местнораспространенном раке поджелудочной железы / Г.В. Бондарь, Р.В. Ищенко, А.В. Сидюк и др. // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2012. - Т. 13. - № 3. - С. 321-323.

4. Ветшева, Н.Н. Инструментальная диагностика солидных опухолей поджелудочной железы: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук / Н.Н. Ветшева. -Москва, 2017. - 37 с.

5. Герман, С.В. Анализ заболеваемости злокачественными новообразованиями органов пищеварения / С.В. Герман, И.П. Бобровницкий, А.В. Балакаева // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2021. - Т. 5. - №2 8. - С. 525530.

6. Гранов, А.М. Масляная артериальная химиоэмболизация: новый способ терапии рака поджелудочной железы / А.М. Гранов, А.В. Павловский, П.Г. Таразов // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49. - № 5. - С. 579-584.

7. Гранов, Д.А. Неоадъювантная внутриартериальная масляная химиоэмболизация и адъювантная регионарная химиоинфузия в комбинированном лечении рака поджелудочной железы / Д.А. Гранов, А.В. Павловский, Ю.В. Суворова и др. // Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54. -№ 4. - С. 501-503.

8. Гранов, Д.А. Оценка безопасности внутриартериальной химиотерапии гемцитабином и оксалиплатином в комбинированном лечении

аденокарциномы головки поджелудочной железы / Д.А. Гранов, А.А. Поликарпов, А.В. Павловский и др. // Анналы хирургической гепатологии. - 2017. - Т. 22. - № 2. - С. 54-59.

9. Гуло, А.С. Роль внутриартериальной химиотерапии гемцитабином при радикальном хирургическом лечении пациентов с аденокарциномой головки поджелудочной железы. / А.С. Гуло. - Санкт-Петербург, 2013. - 126 с.

10. Гурмиков, Б.Н. Отдаленные результаты хирургического лечения рака поджелудочной железы. Обзор литературы / Б.Н. Гурмиков, М.С. Болоков, Н.Л. Гурмикова // Кубанский научный медицинский вестник. -

2017. - Т. 1. - № 163. - С. 142-147.

11. Долгушин, Б.И. Интервенционная радиология в онкологии / Б.И. Долгушин // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2002. - Т. 13. - № 1. -С. 3-12.

12. Дронов, А.И. Лучевая терапия в лечении рака поджелудочной железы: взгляд на проблему / А.И. Дронов, И.А. Ковальская, С.В. Земсков и др. // Хирургия. Восточная Европа. - 2018. - Т. 7. - № 2. - С. 157-166.

13. Заридзе, Д.Г. Динамика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в России / Д.Г. Заридзе, А.Д. Каприн, И.С. Стилиди // Вопросы онкологии. - 2018. - Т. 64. - № 5. - С. 578-591.

14. Захарова, О.П. Возможности МСКТ и других методов инструментального обследования в диагностике и оценке распространенности рака поджелудочной железы: на что влияют ошибки диагностики? / О.П. Захарова, Г.Г. Кармазановский // Медицинская визуализация. - 2012. - № 6.

15. Земко, М.В. Эволюция лечения рака гловки поджелудочной железы / М.В. Земко, Р.И. Расулов, К.Г. Зубринский и др. // Практическая онкология. -

2018. - Т. 19. - № 3. - С. 270-281.

16. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность / Под ред. А.Д. Каприн, В.В. Старинский,

Г.В. Петрова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 250 с.

17. Интервенционная радиология в онкологии: Национальное руководство в 3-х томах / Под ред. Б.И. Долгушин. - Москва: Издательский дом Видар-М, 2022. - 783 с.

18. Интервенционная радиология в онкологии (пути развития и технологии) / Под ред. А.М. Гранов, М.И. Давыдов. - Санкт-Петербург: ООО «Издательство Фолиант», 2013. - 560 с.

19. Каприн, Д.А. Влияние вариантов предоперационной масляной химиоэмболизации на результаты комбинированного лечения операбельного рака головки поджелудочной железы / Д.А. Каприн, А.В. Шабунин,

B.А. Цуркан // Вестник экспериментальной и клинической медицины. -2023. - Т. XVI. - №1. - С. 40-51.

20. Каприн, Д.А. Внутриартериальная регионарная химиотерапия рака поджелудочной железы // Трансляционная медицина. - 2023. - Т. 9. - №6. -

C. 16-25.

21. Каримов, Ш.И. Регионарная химиотерапия в лечении нерезектабельных опухолей поджелудочной железы / Ш.И. Каримов, С.П. Боровский, М.Ш. Хакимов и др. // Анналы хирургической гепатологии. -2010. - Т. 15. - № 3. - С. 105-109.

22. Кармазановский Г.Г. Дифференциальная диагностика и определение резектабельности рака поджелудочной железы с помощью МСКТ и МРТ / Г.Г. Кармазановский // Анналы хирургической гепатологии. - 2019. - Т. 24. - № 3.

23. Кек, Т. Карцинома поджелудочной железы: актуальное место мультимодальной терапии / Т. Кек // Медицинский совет. - 2011. - № 7-8. -С. 110-115.

24. Коваленко, Д.Д. Современные технологии эндосонографии в дифференциальной диагностике заболеваний поджелудочной железы /

Д.Д. Коваленко, Е.В. Быстровская, Г.М. Пронина и др. // Поволжский онкологический вестник. - 2017. - Т. 5. - № 32. - С. 15-22.

25. Козлов, А.В. Значение рентгеноэндоваскулярных вмешательств в диагностике и лечении нерезектабельного рака поджелудочной железы: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук / А.В. Козлов. - Санкт-Петербург, 2019. -21 с.

26. Козлов, А.В. Способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы / А.В. Козлов, П.Г. Таразов, Л.И. Корытова и др. - Москва, 2014.

27. Козлов, А.В. Артериальная химиоэмболизация у больных местно-распространённым раком поджелудочной железы / А.В. Козлов, П.Г. Таразов, А.В. Павловский // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. - 2018. - Т. 177. -№ 1. - С. 31-36.

28. Лядов, К.В. Терапия неоперабельного гепатоцеллюлярного рака селективной трансартериальной радиоэмболизацией микросферами иттрия-90 / К.В. Лядов, А.Д. Каприн, А.Г. Рерберг и др. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2018. - Т. 7. - № 3. - С. 55-60.

29. Москвичева, Л.И. Возможности химиотерапии у больных местно-распространенным и метастатическим аденогенным раком поджелудочной железы / Л.И. Москвичева, Л.В. Болотина // Исследования и практика в медицине. - 2020. - Т. 7. - № 4. - С. 118-134.

30. Павловский, А.В. Масляная рентгеноконтрастная химиоэмболизация в комбинированном лечении больных операбельным раком головки поджелудочной железы. Анализ опыта 20 лет клинического применения / А.В. Павловский, Д.А. Гранов, П.Г. Таразов и др. // Евразийский онкологический журнал. - 2020. - Т. 8. - № S2. - С. 622.

31. Павловский, А.В. Масляная химиоэмболизация артерий поджелудочной железы при местнораспространенном раке /

А.В. Павловский // Практическая онкология. - 2004. - Т. 5. - № 2 (18). -С. 108-114.

32. Павловский, А.В. Обоснование селективной артериальной рентгеноконтрастной масляной химиоэмболизации в лечении рака поджелудочной железы: Экспериментальное и клиническое исследования: Дисс. ... докт. мед. наук / А.В. Павловский. - Санкт-Петербург, 2006. - 163 с.

33. Павловский, А.В. Оценка безопасности предоперационной масляной химиоэмболизации с нанодисперсным альбумин-стабилизированным паклитакселом у больных аденокарциномой головки поджелудочной железы / А.В. Павловский, А.А. Стаценко, С.А. Попов и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2020. - Т. 22. - № 4. - С. 67-71.

34. Пархисенко, Ю.А. Дооперационная диагностика и выбор тактики лечения при патологии билиопанкреатодуоденальной зоны с применением эндо - УЗИ / Ю.А. Пархисенко, А.И. Жданов, А.В. Филипцов и др. // Молодежный инновационный вестник. - 2019. - Т. 8. - № 2. - С. 38-40.

35. Патютко, Ю.И. Хирургия протокового рака поджелудочной железы / Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников, Е.В. Ястребова и др. // Анналы хирургической гепатологии. - 2017. - Т. 22. - № 4. - С. 18-30.

36. Покатаев, И.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака поджелудочной железы / И.А. Покатаев, О.А. Гладков, В.Е. Загайнов и др. // Клинические рекомендации по лекарственному лечению рака поджелудочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - Москва, 2020. - С. 492-506.

37. Покатаев И.А. Консервативное лечение пациентов с местнораспространенным и метастатическим раком поджелудочной железы: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук / И.А. Покатаев. - Москва: РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 2020. - 48 с.

38. Поликарпов А.А. Отдалённые результаты комбинированного рентгеноэндоваскулярного и хирургического лечения пациентов с протоковой

аденокарциномой головки поджелудочной железы / А.А. Поликарпов, А.В. Павловский, А.С. Гуло и др. // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. -2013. - Т. 172. - № 4. - С. 40-43.

39. Попова А.С. Комбинированные режимы химиотерапии при раке поджелудочной железы / А.С. Попова, И.А. Покатаев, С.А. Тюляндин // Медицинский совет. - 2017. - № 6. - С. 62-70.

40. Рак поджелудочной железы: клинические рекомендации. - Москва: Ассоциация онкологов России, Российское общество клинической онкологии,

2021. - 36 с.

41. Ройтберг Г.Е. Роль ПЭТ-КТ в выборе тактики лечения при раке поджелудочной железы: клиническое наблюдение / Г.Е. Ройтберг, О.Ю. Аникеева // Южно-Российский онкологический журнал. - 2020. - Т. 1. - № 4. - С. 54-60.

42. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 4-е изд., доп / Под ред. Н.И. Переводчикова, В.А. Горбунова. - Москва: Практическая медицина, 2017. - 688 с.

43. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / Под ред. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России,

2022. - 239 с.

44. Тавобилов М.М. Целесообразность, безопасность и эффективность интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака головки поджелудочной железы / М.М. Тавобилов, Д.А. Каприн, А.В. Шабунин // Московский хирургический журнал. - 2016. - Т. 4. - № 50. -С. 71-76.

45. Тавобилов М.М. Применение неоадъювантной регионарной химиотерапии у больных с раком головки поджелудочной железы / М.М. Тавобилов, А.А. Карпов, А.В. Шабунин // Московский хирургический журнал. - 2016. - Т. 4. - № 50. - С. 65-70.

46. Таразов П.Г. Методы регионарной терапии опухолей различных локализаций / П.Г. Таразов // Практическая онкология. - 2015. - Т. 16. - №2 4. -С. 131-139.

47. Таразов П.Г. Прерывание кровотока по гастродуоденальной артерии при регионарной терапии опухолей печени и поджелудочной железы / П.Г. Таразов, А.А. Поликарпов, А.В. Козлов и др. // Диагностическая и интервенционная радиология. - 2020. - Т. 14. - № 3. - С. 25-32.

48. Таразов П.Г. Регионарная химиотерапия местно-распространенного рака поджелудочной железы / П.Г. Таразов, А.А. Поликарпов, А.В. Павловский и др. // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2011. - № 24. - С. 113.

49. Тибилов А.М. Регионарная химиотерапия в лечении неоперабельного рака поджелудочной железы / А.М. Тибилов, М.С. Байматов // Диагностическая и интервенционная радиология. - 2008. -Т. 2. - № 1. - С. 111-114.

50. Ткачёв С.И. Возможности стереотаксической радиохирургии при лечении больныхс метастатическим поражением печени / С.И. Ткачёв, С.В. Медведев, Д.С. Романов и др. // Злокачественные Опухоли. - 2013. - № 2 (6).

51. Узденов М.Б. Рак поджелудочной железы: современное состояние проблемы / М.Б. Узденов // Успехи современной науки. - 2017. - Т. 1. - №2 8. -С. 30-34.

52. Хайрутдинов Е.Р. Сравнительный анализ трансрадиального и трансфеморального сосудистых доступов при масляной химиоэмболизации злокачественных новообразований поджелудочной железы / Е.Р. Хайрутдинов, Д.Г. Громов, А.В. Араблинский // Российский онкологический журнал. - 2021. - Т. 26. - № 5.

53. Хайрутдинов Е.Р. Способ селективной химиоэмболизации злокачественных опухолей поджелудочной железы: патент RU 2624323 C1 / Е.Р. Хайрутдинов, В.А. Цуркан, А.А. Араблинский и др. - Москва, 2017.

54. Хачатрян Г.Р. Клинические исследования технологий лечения рака поджелудочной железы: аналитический обзор / Г.Р. Хачатрян // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2013. - Т. 4. - № 14. - С. 64-72.

55. Циммерман Я.С. Рак поджелудочной железы: Terra incognita современной гастроэнтерологии / Я.С. Циммерман // Клиническая медицина. -2015. - Т. 93. - № 10. - С. 5-13.

56. Шабунин А.В. Предоперационная регионарная химиотерапия в лечении больных раком головки поджелудочной железы / А.В. Шабунин, Д.А. Каприн, М.М. Тавобилов // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. -2018. - Т. 7. - № 2.

57. Шабунин А.В. Комбинированное хирургическое лечение больных раком головки поджелудочной железы / А.В. Шабунин, А.А. Карпов, Е.В. Кижаев и др. // Анналы хирургической гепатологии. - 2018. - Т. 23. -№ 3. - С. 8-13.

58. Шаньгина О.В. Описательная, аналитическая и молекулярная эпидемиология рака поджелудочной железы / О.В. Шаньгина, Д.М. Максимович, Д.Г. Заридзе // Сибирский онкологический журнал. - 2022. - Т. 21. - № 3.

59. Aigner K.R. Celiac axis infusion and microembolization for advanced stage III/IV pancreatic cancer — A phase II study on 265 cases / K.R. Aigner, S. Gailhofer // Anticancer Research. - 2005. - Vol. 25. - № 6C. - P. 4407-4412.

60. Aigner K.R. Intra-arterial infusion chemotherapy versus isolated upper abdominal perfusion for advanced pancreatic cancer: a retrospective cohort study on 454 patients / K.R. Aigner, S. Gailhofer, E. Selak et al. // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 145. - № 11. - P. 2855-2862.

61. Alhobayb T. The relationship between acute and chronic pancreatitis with pancreatic adenocarcinoma: Review / T. Alhobayb, R. Peravali, M. Ashkar // Diseases (Basel, Switzerland). - 2021. - Vol. 9. - № 4. - P. 93.

62. Alliance for clinical trials in oncology. Testing the use of the usual chemotherapy before and after surgery for removable pancreatic cancer

[Электронный ресурс]. - URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04340141 (дата обращения: 12.08.2022).

63. Ammendola M. The density of mast cells c-Kit+ and tryptase+ correlates with each other and with angiogenesis in pancreatic cancer patients / M. Ammendola, C.D. Gadaleta, A.E. Frampton et al. // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 41. - P. 70463-70471.

64. Ammendola M. Microvascular density and endothelial area correlate with Ki-67 proliferative index in surgically-treated pancreatic ductal adenocarcinoma patients / M. Ammendola, R. Sacco, I. Marech et al. // Oncology Letters. - 2015. -Vol. 10. - № 2. - P. 967-971.

65. Andersson R. Pancreatic cancer - the past, the present, and the future / R. Andersson, C. Haglund, H. Seppanen et al. // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2022. - Vol. 0. - № 0. - P. 1-9.

66. Appleton G.V. The value of angiography in the surgical management of pancreatic disease / G.V. Appleton, N.C. Bathurst, J. Virjee et al. // Annals of the Royal College of Surgeons of England. - 1989. - Vol. 71. - № 2. - P. 92-96.

67. Bailey J.M. DCLK1 marks a morphologically distinct subpopulation of cells with stem cell properties in preinvasive pancreatic cancer / J.M. Bailey, J. Alsina, Z.A. Rasheed et al. // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146. - № 1. -P. 245-256.

68. Balaban E.P. Locally advanced unresectable pancreatic cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline summary / E.P. Balaban, P.B. Mangu, N.S. Yee // Journal of Oncology Practice. - 2017. - Vol. 13. - № 4. -P. 265-269.

69. Ballehaninna U.K. The clinical utility of serum CA 19-9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: An evidence based appraisal / U.K. Ballehaninna, R.S. Chamberlain // Journal of Gastrointestinal Oncology. - 2012. - Vol. 3. - № 2. - P. 105-119.

70. Barletta E. Second-line intra-arterial chemotherapy in advanced pancreatic adenocarcinoma / E. Barletta, F. Fiore, B. Daniele et al. // Frontiers in Bioscience: A Journal and Virtual Library. - 2006. - Vol. 11. - P. 782-787.

71. Barugola G. Resectable pancreatic cancer: who really benefits from resection? / G. Barugola, S. Partelli, S. Marcucci // Annals of Surgical Oncology. -2009. - Vol. 16. - № 12. - P. 3316-3322.

72. Batlle E. Cancer stem cells revisited / E. Batlle, H. Clevers // Nature Medicine. - 2017. - Vol. 23. - № 10. - P. 1124-1134.

73. Becker A.E. Pancreatic ductal adenocarcinoma: Risk factors, screening, and early detection / A.E. Becker, Y.G. Hernandez, H. Frucht et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20. - № 32. - P. 11182-11198.

74. Bipat S. Ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging for diagnosis and determining resectability of pancreatic adenocarcinoma: a meta-analysis / S. Bipat, S.S.K.S. Phoa, O.M. Van Delden et al. // Journal of Computer Assisted Tomography. - 2005. - Vol. 29. - № 4. - P. 438-445.

75. Birrer D.L. Neoadjuvant Therapy for Resectable Pancreatic Cancer: A New Standard of Care. Pooled Data From 3 Randomized Controlled Trials / D.L. Birrer, H. Golcher, R. Casadei et al. // Annals of Surgery. - 2021. - Vol. 274. -№ 5. - P. 713-720.

76. Bray F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram et al. // CA: a cancer journal for clinicians. - 2018. -Vol. 68. - № 6. - P. 394-424.

77. Brunschwig A. Resection of head of pancreas and duodenum for carcinoma--pancreatoduodenectomy / A. Brunschwig // CA: a cancer journal for clinicians. - 1974. - Vol. 24. - № 6. - P. 363-367.

78. Burris H.A. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial / H.A. Burris, M.J. Moore, J. Andersen et al. // Journal of Clinical

Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 1997. -Vol. 15. - № 6. - P. 2403-2413.

79. Callaghan R. Inhibition of the Multidrug Resistance P-Glycoprotein: Time for a Change of Strategy? / R. Callaghan, F. Luk, M. Bebawy // Drug Metabolism and Disposition. - 2014. - Vol. 42. - № 4. - P. 623-631.

80. Callery M.P. Pretreatment Assessment of Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Expert Consensus Statement / M.P. Callery, K.J. Chang, E.K. Fishman et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2009. - Vol. 16. -№ 7. - P. 1727-1733.

81. Campbell P.J. The patterns and dynamics of genomic instability in metastatic pancreatic cancer / P.J. Campbell, S. Yachida, L.J. Mudie et al. // Nature. - 2010. - Vol. 467. - № 7319. - P. 1109-1113.

82. Cantore M. Intra-Arterial Chemotherapy for Stage-lll/IV Pancreatic Cancer / M. Cantore, G. Fiorentini, C. Bassi et al. // Digestive Surgery. - 1997. -Vol. 14. - № 2. - P. 113-118.

83. Cantore M. Gemcitabine versus FLEC regimen given intra-arterially to patients with unresectable pancreatic cancer: a prospective, randomized phase III trial of the Italian Society for Integrated Locoregional Therapy in Oncology / M. Cantore, G. Fiorentini, G. Luppi et al. // Journal of Chemotherapy (Florence, Italy). - 2004. - Vol. 16. - № 6. - P. 589-594.

84. Cantore M. Intra-arterial chemotherapy for unresectable pancreatic cancer / M. Cantore, P. Pederzoli, G. Cornalba et al. // Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology. - 2000. - Vol. 11. - № 5. -P. 569-573.

85. Caparello C. FOLFIRINOX and translational studies: Towards personalized therapy in pancreatic cancer / C. Caparello, L.L. Meijer, I. Garajova et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - Vol. 22. - № 31. - P. 6987-7005.

86. Casadei R. Neoadjuvant Chemoradiotherapy and Surgery Versus Surgery Alone in Resectable Pancreatic Cancer: A Single-Center Prospective, Randomized, Controlled Trial Which Failed to Achieve Accrual Targets / R. Casadei, M.

Di Marco, C. Ricci et al. // Journal of Gastrointestinal Surgery: Official Journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. - 2015. - Vol. 19. - № 10. -P. 1802-1812.

87. Chen Y. Transarterial infusion with gemcitabine and oxaliplatin for the treatment of unresectable pancreatic cancer / Y. Chen, X.-L. Wang, J.-H. Wang et al. // Anti-Cancer Drugs. - 2014. - Vol. 25. - № 8. - P. 958-963.

88. Conrad C. Preoperative evaluation and management of the pancreatic head mass / C. Conrad, C. Fernandez-del Castillo // Journal of Surgical Oncology. -

2013. - Vol. 107. - № 1. - P. 23-32.

89. Cooperman A.M. Prevention and Early Detection of Pancreatic Cancer / A.M. Cooperman, M.E. Iskandar, M.G. Wayne et al. // The Surgical Clinics of North America. - 2018. - Vol. 98. - № 1. - P. 1-12.

90. Crile G. The advantages of bypass operations over radical pancreatoduodenectomy in the treatment of pancreatic carcinoma / G. Crile // Surgery, Gynecology & Obstetrics. - 1970. - Vol. 130. - № 6. - P. 1049-1053.

91. Cuschieri A. Value of laparoscopy in the diagnosis and management of pancreatic carcinoma. / A. Cuschieri, A.W. Hall, J. Clark // Gut. - 1978. - Vol. 19. -№ 7. - P. 672-677.

92. Dal Molin M. Very long-term survival following resection for pancreatic cancer is not explained by commonly Mutated genes: results of whole-exome sequencing analysis / M. Dal Molin, M. Zhang, R.F. De Wilde et al. // Clinical Cancer Research. - 2015. - Vol. 21. - № 8. - P. 1944-1950.

93. Datta J. Role of hepatic artery infusion chemotherapy in treatment of initially unresectable colorectal liver metastases: a review / J. Datta, R.R. Narayan, N.E. Kemeny et al. // JAMA surgery. - 2019. - Vol. 154. - № 8. - P. 768-776.

94. Delpero J.R. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma: a French multicentre prospective evaluation of resection margins in 150 evaluable specimens / J.R. Delpero, P. Bachellier, N. Regenet et al. // HPB: the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. -

2014. - Vol. 16. - № 1. - P. 20-33.

95. Desjardins A. Technique de la Pancreatectomie / A. Desjardins // Rev Chir. - 1907. - Vol. 35. - P. 945-973.

96. Dooley W.C. Is preoperative angiography useful in patients with periampullary tumors? / W.C. Dooley, J.L. Cameron, H.A. Pitt // Annals of Surgery. - 1990. - Vol. 211. - № 6. - P. 649-654; discussion 654-655.

97. Dougan S.K. The pancreatic cancer microenvironment / S.K. Dougan // The Cancer Journal. - 2017. - Vol. 23. - № 6. - P. 321-325.

98. Earl J. A comprehensive analysis of candidate genes in familial pancreatic cancer families reveals a high frequency of potentially pathogenic germline variants / J. Earl, C. Galindo-Pumarino, J. Encinas et al. // EBioMedicine. - 2020. -Vol. 53. - P. 102675.

99. Eriksen R.0. Dynamic contrast-enhanced CT in patients with pancreatic cancer / R.0. Eriksen, L.S. Strauch, M. Sandgaard et al. // Diagnostics (Basel, Switzerland). - 2016. - Vol. 6. - № 3. - P. 34.

100. Eso Y. Current status of treatment with immune checkpoint inhibitors for gastrointestinal, hepatobiliary, and pancreatic cancers / Y. Eso, H. Seno // Therapeutic Advances in Gastroenterology. - 2020. - Vol. 13. -P. 1756284820948773.

101. Esposito I. Most pancreatic cancer resections are R1 resections / I. Esposito, J. Kleeff, F. Bergmann et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2008. -Vol. 15. - № 6. - P. 1651-1660.

102. Evan T. The roles of intratumour heterogeneity in the biology and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma / T. Evan, V.M.-Y. Wang, A. Behrens // Oncogene. - 2022. - Vol. 41. - № 42. - P. 4686-4695.

103. Ferlay J. Cancer statistics for the year 2020: An overview / J. Ferlay, M. Colombet, I. Soerjomataram et al. // International Journal of Cancer. - 2021. -Vol. 149. - № 4. - P. 778-789.

104. Ferrone C.R. The Influence of Positive Peritoneal Cytology on Survival in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma / C.R. Ferrone, B. Haas, L. Tang // Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2006. - Vol. 10. - № 10. - P. 1347-1353.

105. Fu D. Regional intra-arterial infusion chemotherapy for pancreatic cancer: an experimental study / D. Fu, Q. Ni, X. Yu et al. // Zhonghua yi xue za zhi. - 2002. - Vol. 82. - № 6. - P. 371-375.

106. Gadaleta C.D. Trans-arterial chemoembolization as a therapy for liver tumours: New clinical developments and suggestions for combination with angiogenesis inhibitors / C.D. Gadaleta, G. Ranieri // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2011. - Vol. 80. - № 1. - P. 40-53.

107. Ghanem I. Neoadjuvant chemotherapy with or without radiotherapy versus upfront surgery for resectable pancreatic adenocarcinoma: a meta-analysis of randomized clinical trials / I. Ghanem, D. Lora, N. Herradon et al. // ESMO Open. -2022. - Vol. 7. - № 3. - P. 100485.

108. Glutamine Anabolism Plays a Critical Role in Pancreatic Cancer by Coupling Carbon and Nitrogen Metabolism / A.J. Bott [et al.] // Cell Reports. -2019. - Vol. 29. - № 5. - P. 1287-1298.e6.

109. Goffredo V. Tryptase serum levels in patients suffering from hepatocellular carcinoma undergoing intra-arterial chemoembolization: Possible predictive role of response to treatment / V. Goffredo, C.D. Gadaleta, A. Laterza et al. // Molecular and Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 1. - № 2. - P. 385-389.

110. Golcher H. Neoadjuvant chemoradiation therapy with gemcitabine/cisplatin and surgery versus immediate surgery in resectable pancreatic cancer: results of the first prospective randomized phase II trial / H. Golcher, T.B. Brunner, H. Witzigmann et al. // Strahlentherapie Und Onkologie. - 2015. -Vol. 191. - № 1. - P. 7-16.

111. Gordon-Taylor G. The radical surgery of cancer of the pancreas / G. Gordon-Taylor // Annals of Surgery. - 1934. - Vol. 100. - № 1. - P. 206-214.

112. Gourgou-Bourgade S. Impact of FOLFIRINOX compared with gemcitabine on quality of life in patients with metastatic pancreatic cancer: results from the PRODIGE 4/ACCORD 11 randomized trial / S. Gourgou-Bourgade, C. Bascoul-Mollevi, F. Desseigne et al. // Journal of Clinical Oncology: Official

Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 31. - № 1. -P. 23-29.

113. Griffin J.F. Pancreatic cancer surgery: past, present, and future / J.F. Griffin, K.E. Poruk, C.L. Wolfgang // Chinese Journal of Cancer Research = Chung-Kuo Yen Cheng Yen Chiu. - 2015. - Vol. 27. - № 4. - P. 332-348.

114. Guadagni S. Hypoxic abdominal stop-flow perfusion in the treatment of advanced pancreatic cancer: a phase II evaluation/trial / S. Guadagni, M. Clementi, M. Valenti et al. // European Journal of Surgical Oncology: The Journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. - 2007. - Vol. 33. - № 1. - P. 72-78.

115. Hackeng W.M. Surgical and molecular pathology of pancreatic neoplasms / W.M. Hackeng, R.H. Hruban, G.J.A. Offerhaus et al. // Diagnostic Pathology. - 2016. - Vol. 11. - № 1. - P. 47.

116. Haeno H. Computational Modeling of Pancreatic Cancer Reveals Kinetics of Metastasis Suggesting Optimum Treatment Strategies / H. Haeno, M. Gonen, M.B. Davis et al. // Cell. - 2012. - Vol. 148. - № 1-2. - P. 362-375.

117. Hamanaka Y. Sialyl Lewis(a) ganglioside in pancreatic cancer tissue correlates with the serum CA 19-9 level / Y. Hamanaka, S. Hamanaka, M. Suzuki // Pancreas. - 1996. - Vol. 13. - № 2. - P. 160-165.

118. Hartwig W. CA19-9 in potentially resectable pancreatic cancer: perspective to adjust surgical and perioperative therapy / W. Hartwig, O. Strobel, U. Hinz et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2013. - Vol. 20. - № 7. - P. 21882196.

119. Hartwig W. Improvement of surgical results for pancreatic cancer / W. Hartwig, J. Werner, D. Jäger et al. // The Lancet. Oncology. - 2013. - Vol. 14. -№ 11. - P. e476-e485.

120. Hayashi T. Phase 2 Study of Neoadjuvant Treatment of Sequential S-1-Based Concurrent Chemoradiation Therapy Followed by Systemic Chemotherapy with Gemcitabine for Borderline Resectable Pancreatic Adenocarcinoma (HOPS-

BR 01) / T. Hayashi, T. Nakamura, Y. Kimura et al. // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2019. - Vol. 105. - № 3. - P. 606-617.

121. Heinrich S. Phase II study on combined intravenous and intra-arterial chemotherapy with gemcitabine and mitomycin C in patients with advanced pancreatic cancer / S. Heinrich, D. Kraft, E. Staib-Sebler et al. // Hepato-gastroenterology. - 2013. - Vol. 60. - № 126. - P. 1492-1496.

122. Hepatobiliary and pancreatic surgery : A companion to specialist surgical practice / ed. R.W. Parks. - 6th ed. - Edinburgh: Elsevier, 2019. - 332 p.

123. Hessmann E. Microenvironmental Determinants of Pancreatic Cancer / E. Hessmann, S.M. Buchholz, I.E. Demir et al. // Physiological Reviews. - 2020. -Vol. 100. - № 4. - P. 1707-1751.

124. Hirschel G. Die resektion des Duodenums mit der Papille wegen Karzinoms / G. Hirschel // München Med Wochenschr. - 1924. - Vol. 61. -P. 1728-1729.

125. Homma H. A novel arterial infusion chemotherapy for the treatment of patients with advanced pancreatic carcinoma after vascular supply distribution via superselective embolization / H. Homma, T. Doi, K. Takada et al. // Cancer. -2000. - Vol. 89. - № 2. - P. 303-313.

126. Hosein A.N. Pancreatic cancer stroma: an update on therapeutic targeting strategies / A.N. Hosein, R.A. Brekken, A. Maitra // Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology. - 2020. - Vol. 17. - № 8. - P. 487-505.

127. Huang H. Recent advances in understanding cancer-associated fibroblasts in pancreatic cancer / H. Huang, R.A. Brekken // American Journal of Physiology. Cell Physiology. - 2020. - Vol. 319. - № 2. - P. C233-C243.

128. Huang Z. Diagnostic value of serum carbohydrate antigen 19-9 in pancreatic cancer: a meta-analysis / Z. Huang, F. Liu // Tumour Biology: The Journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. -2014. - Vol. 35. - № 8. - P. 7459-7465.

129. Huber M. The immune microenvironment in pancreatic cancer / M. Huber, C.U. Brehm, T.M. Gress et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 19. - P. 7307.

130. Hüttner F.J. Pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy (Whipple) versus pancreaticoduodenectomy (classic Whipple) for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma / F.J. Hüttner, C. Fitzmaurice, G. Schwarzer et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2016. - Vol. 2. -P. CD006053.

131. Ikeda O. Evaluation of the efficacy of combined continuous arterial infusion and systemic chemotherapy for the treatment of advanced pancreatic carcinoma / O. Ikeda, S. Kusunoki, K. Kudoh et al. // Cardiovascular and Interventional Radiology. - 2006. - Vol. 29. - № 3. - P. 362-370.

132. Ikeda O. Comparison of intrahepatic and pancreatic perfusion on fusion images using a combined SPECT/CT system and assessment of efficacy of combined continuous arterial infusion and systemic chemotherapy in advanced pancreatic carcinoma / O. Ikeda, Y. Tamura, Y. Nakasone et al. // Cardiovascular and Interventional Radiology. - 2007. - Vol. 30. - № 5. - P. 912-921.

133. Imamura M. A randomized multicenter trial comparing resection and radiochemotherapy for resectable locally invasive pancreatic cancer / M. Imamura, R. Doi, T. Imaizumi et al. // Surgery. - 2004. - Vol. 136. - № 5. - P. 1003-1011.

134. Ishida H. Laparoscopic measurement of pancreatic blood flow / H. Ishida, T. Makino, M. Kobayashi et al. // Endoscopy. - 1983. - Vol. 15. - № 3. -P. 107-110.

135. Ishikawa T. Is it relevant that intra-arterial chemotherapy may be effective for advanced pancreatic cancer? / T. Ishikawa // World Journal of Gastroenterology. - 2007. - Vol. 13. - № 32. - P. 4306-4309.

136. Ishikawa T. Clinical efficacy of intra-arterial pharmacokinetic chemotherapy with 5-fluorouracil, CDDP, gemcitabine, and angiotensin-II in patients with advanced pancreatic cancer / T. Ishikawa, H. Kamimura, A. Tsuchiya et al. // Hepato-gastroenterology. - 2007. - Vol. 54. - № 80. - P. 2378-2382.

137. Iyengar S. Updates on adjuvant and neoadjuvant treatment strategies for surgically resectable and borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma / S. Iyengar, C. Nevala-Plagemann, I. Garrido-Laguna // Therapeutic Advances in Medical Oncology. - 2021. - Vol. 13. -P. 17588359211045860.

138. Kakizaki K. [Long-term arterial infusion chemotherapy in unresectable pancreatic cancer] / K. Kakizaki, H. Yamauchi, N. Takahashi et al. // Gan to kagaku ryoho Cancer & chemotherapy. - 1989. - Vol. 16. - № 8. - P. 2740-2742.

139. Kalser M.H. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection / M.H. Kalser, S.S. Ellenberg // Archives of Surgery (Chicago, Ill.: 1960). - 1985. - Vol. 120. - № 8. - P. 899-903.

140. Kanda M. Presence of somatic mutations in most early-stage pancreatic intraepithelial neoplasia / M. Kanda, H. Matthaei, J. Wu // Gastroenterology. -2012. - Vol. 142. - № 4. - P. 730-733.e9.

141. Karim S. Uptake and Effectiveness of FOLFIRINOX for Advanced Pancreatic Cancer: a Population-based Study / S. Karim, J. Zhang-Salomans, J.J. Biagi et al. // Clinical Oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)). - 2018. - Vol. 30. - № 1. - P. e16-e21.

142. Kausch W. Das Carcinom der Papilla duodeni und seine radikale Entfernung / W. Kausch // Beitr Klin Chir. - 1912. - Vol. 78. - P. 439-486.

143. Kim B.J. How do we interpret an elevated carbohydrate antigen 19-9 level in asymptomatic subjects? / B.J. Kim, K.T. Lee, T.G. Moon et al. // Digestive and Liver Disease: Official Journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. - 2009. - Vol. 41. - № 5. -P. 364-369.

144. Kim H.-R. Increased CA 19-9 level in patients without malignant disease / H.-R. Kim, C.-H. Lee, Y.W. Kim // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2009. - Vol. 47. - № 6. - P. 750-754.

145. Kim J.-E. Clinical usefulness of carbohydrate antigen 19-9 as a screening test for pancreatic cancer in an asymptomatic population / J.-E. Kim,

K.T. Lee, J.K. Lee et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2004. -Vol. 19. - № 2. - P. 182-186.

146. Kim M.P. ALDH activity selectively defines an enhanced tumor-initiating cell population relative to CD133 expression in human pancreatic adenocarcinoma / M.P. Kim, J.B. Fleming, H. Wang et al. // PloS One. - 2011. -Vol. 6. - № 6. - P. e20636.

147. Kindler H.L. A new direction for pancreatic cancer treatment: FOLFIRINOX in context / H.L. Kindler // American Society of Clinical Oncology Educational Book. - 2012. - № 32. - P. 232-237.

148. Kleeff J. Pancreatic cancer / J. Kleeff, M. Korc, M. Apte et al. // Nature Reviews. Disease Primers. - 2016. - Vol. 2. - P. 16022.

149. Klinkenbijl J.H. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group / J.H. Klinkenbijl, J. Jeekel, T. Sahmoud et al. // Annals of Surgery. - 1999. - Vol. 230. - № 6. -P. 776-782.

150. Kopp J.L. Identification of Sox9-dependent acinar-to-ductal reprogramming as the principal mechanism for initiation of pancreatic ductal adenocarcinoma / J.L. Kopp, G. Von Figura, E. Mayes et al. // Cancer Cell. - 2012. -Vol. 22. - № 6. - P. 737-750.

151. Krautz C. Effect of hospital volume on in-hospital morbidity and mortality following pancreatic surgery in Germany / C. Krautz, U. Nimptsch, G.F. Weber et al. // Annals of Surgery. - 2018. - Vol. 267. - № 3. - P. 411-417.

152. Kumari S. MUC13 contributes to rewiring of glucose metabolism in pancreatic cancer / S. Kumari, S. Khan, S.C. Gupta et al. // Oncogenesis. - 2018. -Vol. 7. - № 2. - P. 19.

153. Laface C. Hepatic arterial infusion of chemotherapy for advanced hepatobiliary cancers: State of the art / C. Laface, M. Laforgia, P. Molinari et al. // Cancers. - 2021. - Vol. 13. - № 12. - P. 3091.

154. Laface C. Intra-Arterial Infusion Chemotherapy in Advanced Pancreatic Cancer: A Comprehensive Review / C. Laface, M. Laforgia, P. Molinari et al. // Cancers. - 2022. - Vol. 14. - № 2. - P. 450.

155. Lambert A. An update on treatment options for pancreatic adenocarcinoma / A. Lambert, L. Schwarz, I. Borbath // Therapeutic Advances in Medical Oncology. - 2019. - Vol. 11. - P. 175883591987556.

156. Li C. Comparison of regional arterial chemotherapy and systemic intravenous chemotherapy for advanced pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis / C. Li, W. Guo, S. Chen et al. // Journal of Pancreatology. - 2022. -Vol. 05. - № 02. - P. 49-57.

157. Li C. Identification of pancreatic cancer stem cells / C. Li, D.G. Heidt, P. Dalerba et al. // Cancer Research. - 2007. - Vol. 67. - № 3. - P. 1030-1037.

158. Li C. c-Met is a marker of pancreatic cancer stem cells and therapeutic target / C. Li, J.-J. Wu, M. Hynes et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141. -№ 6. - P. 2218-2227.e5.

159. Lillemoe K.D. Pancreaticoduodenectomy: the golden era / K.D. Lillemoe, L.F. Rikkers // Annals of Surgery. - 2006. - Vol. 244. - № 1. -P. 16-17.

160. Linares J. Determinants and functions of CAFs secretome during cancer progression and therapy / J. Linares, J.A. Marín-Jiménez, J. Badia-Ramentol et al. // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2020. - Vol. 8. - P. 621070.

161. Ling Q. Transportome malfunctions and the hallmarks of pancreatic cancer / Q. Ling, H. Kalthoff // Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology. - 2021. - Vol. 181. - P. 105-127.

162. Liu F. Regional intra-arterial vs. systemic chemotherapy for advanced pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / F. Liu, Y. Tang, J. Sun et al. // PLOS ONE. - 2012. - Vol. 7. - № 7. -P. e40847.

163. Liu X. Gemcitabine-Based Regional Intra-Arterial Infusion Chemotherapy in Patients With Advanced Pancreatic Adenocarcinoma / X. Liu, X. Yang, G. Zhou et al. // Medicine. - 2016. - Vol. 95. - № 11. - P. e3098.

164. Lytle N.K. A multiscale map of the stem cell state in pancreatic adenocarcinoma / N.K. Lytle, L.P. Ferguson, N. Rajbhandari et al. // Cell. - 2019. -Vol. 177. - № 3. - P. 572-586.e22.

165. Mahaseth H. Modified FOLFIRINOX regimen with improved safety and maintained efficacy in pancreatic adenocarcinoma / H. Mahaseth, E. Brutcher, J. Kauh et al. // Pancreas. - 2013. - Vol. 42. - № 8. - P. 1311-1315.

166. Makohon-Moore A.P. Limited heterogeneity of known driver gene mutations among the metastases of individual patients with pancreatic cancer / A.P. Makohon-Moore, M. Zhang, J.G. Reiter et al. // Nature genetics. - 2017. - Vol. 49. -№ 3. - P. 358-366.

167. Mambrini A. Intra-arterial infusion of 5-fluorouracil, leucovorin, epirubicin and carboplatin (FLEC regimen) in unresectable pancreatic cancer: results of a ten-year experience / A. Mambrini, F. Sanguinetti, P. Pacetti // In Vivo. -2006. - Vol. 20. - № 6A. - P. 751-755.

168. Marin J.J.G. Expression of chemoresistance-associated ABC proteins in hepatobiliary, pancreatic and gastrointestinal cancers / J.J.G. Marin, M.J. Monte, R.I.R. Macias et al. // Cancers. - 2022. - Vol. 14. - № 14. - P. 3524.

169. Marusyk A. Intratumor heterogeneity: the Rosetta stone of therapy resistance / A. Marusyk, M. Janiszewska, K. Polyak // Cancer cell. - 2020. -Vol. 37. - № 4. - P. 471-484.

170. Mirkin K.A. Survival impact of neoadjuvant therapy in resected pancreatic cancer: A Prospective Cohort Study involving 18,332 patients from the National Cancer Data Base / K.A. Mirkin, C.S. Hollenbeak, J. Wong // International Journal of Surgery (London, England). - 2016. - Vol. 34. - P. 96-102.

171. Miyanishi K. A phase I trial of arterial infusion chemotherapy with gemcitabine and 5-Fluorouracil for unresectable advanced pancreatic cancer after vascular supply distribution via superselective embolization / K. Miyanishi, H.

Ishiwatari, T. Hayashi et al. // Japanese Journal of Clinical Oncology. - 2008. -Vol. 38. - № 4. - P. 268-274.

172. MYC in pancreatic cancer: novel mechanistic insights and their translation into therapeutic strategies / E. Hessmann [et al.] // Oncogene. - 2016. -Vol. 35. - MYC in pancreatic cancer. - № 13. - P. 1609-1618.

173. Nazli O. The diagnostic importance of CEA and CA 19-9 for the early diagnosis of pancreatic carcinoma / O. Nazli, A.D. Bozdag, T. Tansug et al. // Hepato-Gastroenterology. - 2000. - Vol. 47. - № 36. - P. 1750-1752.

174. Neoptolemos J.P. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial / J.P. Neoptolemos, J.A. Dunn, D.D. Stocken et al. // Lancet (London, England). - 2001. - Vol. 358. -№ 9293. - P. 1576-1585.

175. Neoptolemos J.P. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer / J.P. Neoptolemos, D.D. Stocken, H. Friess et al. // The New England Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 350. -№ 12. - P. 1200-1210.

176. Nuernberg D. Ultrasound in gastroenterology. Biliopancreatic system / D. Nuernberg, A. Ignee, C.F. Dietrich // Medizinische Klinik (Munich, Germany: 1983). - 2007. - Vol. 102. - № 2. - P. 112-126.

177. O'Reilly D. Diagnosis and management of pancreatic cancer in adults: A summary of guidelines from the UK National Institute for Health and Care Excellence / D. O'Reilly, L. Fou, E. Hasler et al. // Pancreatology: official journal of the International Association of Pancreatology (IAP) ... [et al.]. - 2018. -Vol. 18. - № 8. - P. 962-970.

178. Orth M. Pancreatic ductal adenocarcinoma: biological hallmarks, current status, and future perspectives of combined modality treatment approaches / M. Orth, P. Metzger, S. Gerum et al. // Radiation Oncology. - 2019. - Vol. 14. -№ 1. - P. 141.

179. Passantino L. Thymidine phosphorylase profiles in nonmalignant and malignant pancreatic tissue. Potential therapeutic role of capecitabine on tumoral

and endothelial cells and tumor-infiltrating macrophages / L. Passantino, R. Patruno, P. Valerio et al. // Immunopharmacology and Immunotoxicology. - 2005. -Vol. 27. - № 1. - P. 95-107.

180. Qiu B. Transcatheter arterial infusion for pancreatic cancer: a 10-year National Cancer Center experience in 115 patients and literature review / B. Qiu, X. Zhang, J. Tsauo et al. // Abdominal Radiology. - 2019. - Vol. 44. - № 8. -P. 2801-2808.

181. Rahib L. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: The unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States / L. Rahib, B.D. Smith, R. Aizenberg et al. // Cancer Research. - 2014. - Vol. 74. -№ 11. - P. 2913-2921.

182. Ranieri G. Vascular endothelial growth factor and tryptase changes after chemoembolization in hepatocarcinoma patients / G. Ranieri, M. Ammendola, I. Marech et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21. - № 19. -P. 6018-6025.

183. Ranieri G. Loco-regional and systemic chemotherapies for hepato-pancreatic tumors: Integrated treatments / G. Ranieri, C. Laface // Cancers. - 2020. -Vol. 12. - № 10. - P. E2737.

184. Ranieri G. Oxaliplatin-based intra-arterial chemotherapy in colo-rectal cancer liver metastases: A review from pharmacology to clinical application / G. Ranieri, M. Laforgia, P. Nardulli et al. // Cancers. - 2019. - Vol. 11. - № 2. -P. E141.

185. Rasheed Z.A. Prognostic significance of tumorigenic cells with mesenchymal features in pancreatic adenocarcinoma / Z.A. Rasheed, J. Yang, Q. Wang et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2010. - Vol. 102. -№ 5. - P. 340-351.

186. Rawla P. Epidemiology of pancreatic cancer: Global trends, etiology and risk factors / P. Rawla, T. Sunkara, V. Gaduputi // World Journal of Oncology. -2019. - Vol. 10. - № 1. - P. 10-27.

187. Regine W.F. Fluorouracil-based chemoradiation with either gemcitabine or fluorouracil chemotherapy after resection of pancreatic adenocarcinoma: 5-year analysis of the U.S. Intergroup/RTOG 9704 phase III trial / W.F. Regine, K.A. Winter, R. Abrams et al. // Annals of Surgical Oncology. -2011. - Vol. 18. - № 5. - P. 1319-1326.

188. Regine W.F. Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma: a randomized controlled trial / W.F. Regine, K.A. Winter, R.A. Abrams et al. // JAMA. - 2008. - Vol. 299. - № 9. - P. 1019-1026.

189. Reni M. Safety and efficacy of preoperative or postoperative chemotherapy for resectable pancreatic adenocarcinoma (PACT-15): a randomised, open-label, phase 2-3 trial / M. Reni, G. Balzano, S. Zanon et al. // The Lancet. Gastroenterology & Hepatology. - 2018. - Vol. 3. - № 6. - P. 413-423.

190. Rhee H. The role of imaging in current treatment strategies for pancreatic adenocarcinoma / H. Rhee, M.S. Park // Korean Journal of Radiology. -2021. - Vol. 22. - № 1. - P. 23-40.

191. Rickes S. Contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of pancreatic tumors / S. Rickes, K. Monkemuller, P. Malfertheiner // JOP: Journal of the pancreas. - 2006. - Vol. 7. - № 6. - P. 584-592.

192. Rossi F. Differences and similarities between cancer and somatic stem cells: therapeutic implications / F. Rossi, H. Noren, R. Jove et al. // Stem Cell Research & Therapy. - 2020. - Vol. 11. - № 1. - P. 489.

193. Sasada T. Intra-arterial infusion chemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin in advanced pancreatic cancer: A feasibility study / T. Sasada, R. Denno, T. Tanaka et al. // American Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 31. -№ 1. - P. 71-78.

194. Schneider M. Commentary: Neoadjuvant treatment of resectable pancreatic cancer: Lack of level III evidence / M. Schneider, J.P. Neoptolemos, M.W. Buchler // Surgery. - 2020. - Vol. 168. - № 6. - P. 1015-1016.

195. Schnelldorfer T. Forgotten pioneers of pancreatic surgery: beyond the favorite few / T. Schnelldorfer, D.B. Adams, A.L. Warshaw et al. // Annals of Surgery. - 2008. - Vol. 247. - № 1. - P. 191-202.

196. Schorn S. The influence of neural invasion on survival and tumor recurrence in pancreatic ductal adenocarcinoma - A systematic review and metaanalysis / S. Schorn, I.E. Demir, B. Haller et al. // Surgical Oncology. - 2017. -Vol. 26. - № 1. - P. 105-115.

197. Seppänen H. The results of pancreatic resections and long-term survival for pancreatic ductal adenocarcinoma: a single-institution experience / H. Seppänen, A. Juuti, H. Mustonen et al. // Scandinavian journal of surgery: SJS: official organ for the Finnish Surgical Society and the Scandinavian Surgical Society. - 2017. -Vol. 106. - № 1. - P. 54-61.

198. Seufferlein T. LBA56 Perioperative or only adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine for resectable pancreatic cancer: Results of the NEONAX trial, a randomized phase II AIO study / T. Seufferlein, W. Uhl, H. Algül et al. // Annals of Oncology. - 2021. - Vol. 32. - P. S1333.

199. Shapiro T.M. Adenocarcinoma of the pancreas: a statistical analysis of biliary bypass vs Whipple resection in good risk patients / T.M. Shapiro // Annals of Surgery. - 1975. - Vol. 182. - № 6. - P. 715-721.

200. Shi J. CD90 highly expressed population harbors a stemness signature and creates an immunosuppressive niche in pancreatic cancer / J. Shi, P. Lu, W. Shen et al. // Cancer Letters. - 2019. - Vol. 453. - P. 158-169.

201. Siegel R.L. Cancer Statistics, 2021 / R.L. Siegel, K.D. Miller, H.E. Fuchs et al. // CA: a cancer journal for clinicians. - 2021. - Vol. 71. - № 1. -P. 7-33.

202. Siegel R.L. Cancer statistics, 2022 / R.L. Siegel, K.D. Miller, H.E. Fuchs et al. // CA: a cancer journal for clinicians. - 2022. - Vol. 72. - № 1. -P. 7-33.

203. Slidell M.B. Impact of total lymph node count and lymph node ratio on staging and survival after pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma: a large,

population-based analysis / M.B. Slidell, D.C. Chang, J.L. Cameron et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2008. - Vol. 15. - № 1. - P. 165-174.

204. Smit V.T.H.B.M. KRAS codon 12 mutations occur very frequently in pancreatic adenocarcinomas / V.T.H.B.M. Smit, A.J.M. Boot, A.M.M. Smits et al. // Nucleic Acids Research. - 1988. - Vol. 16. - № 16. - P. 7773-7782.

205. S0reide K. Textbook of pancreatic cancer: principles and practice of surgical oncology / K. S0reide, S. Stättner. - Cham, Switzerland: Springer, 2021. -1339 p.

206. Stefanidis D. The current role of staging laparoscopy for adenocarcinoma of the pancreas: a review / D. Stefanidis, K.D. Grove, W.H. Schwesinger et al. // Annals of Oncology. - 2006. - Vol. 17. - № 2. - P. 189-199.

207. Strobel O. Evolution of surgery for pancreatic cancer and future directions / O. Strobel, M.W. Büchler // Textbook of Pancreatic Cancer: Principles and Practice of Surgical Oncology / eds. K. S0reide, S. Stättner. - Cham: Springer International Publishing, 2021. - P. 999-1015.

208. Strobel O. Optimizing the outcomes of pancreatic cancer surgery / O. Strobel, J. Neoptolemos, D. Jäger et al. // Nature Reviews. Clinical Oncology. -2019. - Vol. 16. - № 1. - P. 11-26.

209. Sunami Y. Cellular heterogeneity of pancreatic stellate cells, mesenchymal stem cells, and cancer-associated fibroblasts in pancreatic cancer / Y. Sunami, J. Häußler, J. Kleeff // Cancers. - 2020. - Vol. 12. - № 12. - P. 3770.

210. Swords D.S. County-level variation in use of surgery and cancer-specific survival for stage I-II pancreatic adenocarcinoma / D.S. Swords, S.J. Mulvihill, B.S. Brooke et al. // Annals of Surgery. - 2020. - Vol. 272. - № 6. -P. 1102-1109.

211. Tan Y. Pancreas lipiodol embolism induced acute necrotizing pancreatitis following transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: A case report and literature review / Y. Tan, J. Sheng, H. l. // Medicine. -2019. - Vol. 98. - Pancreas lipiodol embolism induced acute necrotizing pancreatitis

following transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma. -№ 48. - P. e18095.

212. Tanaka T. Catheter position for adequate intra-arterial chemotherapy for advanced pancreatic cancer: Evaluation with ct during arterial injection of contrast material / T. Tanaka, H. Sakaguchi, H. Anai et al. // Journal of Vascular and Interventional Radiology. - 2004. - Vol. 15. - № 10. - P. 1089-1097.

213. Tanaka T. Unresectable pancreatic cancer: arterial embolization to achieve a single blood supply for intraarterial infusion of 5-fluorouracil and full-dose IV gemcitabine / T. Tanaka, M. Sho, H. Nishiofuku et al. // American Journal of Roentgenology. - 2012. - Vol. 198. - № 6. - P. 1445-1452.

214. Tanaka T. Pharmacokinetic evaluation of pancreatic arterial infusion chemotherapy after unification of the blood supply in an animal model / T. Tanaka, K. Yamamoto, M. Sho et al. // Journal of Vascular and Interventional Radiology. -2010. - Vol. 21. - № 1. - P. 116-121.

215. Tempero M.A. Pancreatic adenocarcinoma, version 2.2021, NCCN Clinical practice guidelines in oncology / M.A. Tempero, M.P. Malafa, M. Al Hawary et al. // Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. - 2021. - Vol. 19. - № 4. - P. 439-457.

216. Tran K.T.C. Pylorus preserving pancreaticoduodenectomy versus standard Whipple procedure: a prospective, randomized, multicenter analysis of 170 patients with pancreatic and periampullary tumors / K.T.C. Tran, H.G. Smeenk, C.H.J. Van Eijck et al. // Annals of Surgery. - 2004. - Vol. 240. - № 5. -P. 738-745.

217. Tseng D.S.J. Diagnostic accuracy of CT in assessing extra-regional lymphadenopathy in pancreatic and peri-ampullary cancer: A systematic review and meta-analysis / D.S.J. Tseng, H.C. Van Santvoort, S. Fegrachi et al. // Surgical Oncology. - 2014. - Vol. 23. - № 4. - P. 229-235.

218. Uwagawa T. Phase II study of gemcitabine in combination with regional arterial infusion of nafamostat mesilate for advanced pancreatic cancer /

T. Uwagawa, T. Misawa, N. Tsutsui et al. // American Journal of Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 36. - № 1. - P. 44-48.

219. Versteijne E. Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer: results of the dutch randomized phase III Preopanc Trial / E. Versteijne, M. Suker, K. Groothuis et al. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38. - № 16. - P. 1763-1773.

220. Von Hoff D.D. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine / D.D. Von Hoff, T. Ervin, F.P. Arena et al. // The New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol. 369. - № 18. - P. 1691-1703.

221. Waddell N. Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer / N. Waddell, M. Pajic, A.-M.P. Patch et al. // Nature. - 2015. -Vol. 518. - № 7540. - P. 495-501.

222. Wang S. The molecular biology of pancreatic adenocarcinoma: translational challenges and clinical perspectives / S. Wang, Y. Zheng, F. Yang et al. // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2021. - Vol. 6. - № 1. - P. 1-23.

223. Wang S.S. Epigenetic alterations in pancreatic cancer metastasis / S.S. Wang, J. Xu, K.Y. Ji et al. // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11. - № 8. - P. 1082.

224. Whipple A.O. A reminiscence: pancreaticduodenectomy / A.O. Whipple // Review of Surgery. - 1963. - Vol. 20. - A reminiscence. -P. 221-225.

225. Whipple A.O. Treatment of carcinoma of the ampulla of vater / A.O. Whipple, W.B. Parsons, C.R. Mullins // Annals of Surgery. - 1935. - Vol. 102. -№ 4. - P. 763-779.

226. Witzel O. Aus der klinik des herrn prof. Trendelenburg. Beiträge zur chirurgie der bauchorgane : 326-354 / O. Witzel // Deutsche Zeitschrift für Chirurgie. - 1886.

227. Yang Q. The role of tumor-associated macrophages (TAMs) in tumor progression and relevant advance in targeted therapy / Q. Yang, N. Guo, Y. Zhou et al. // Acta Pharmaceutica Sinica. B. - 2020. - Vol. 10. - № 11. - P. 2156-2170.

228. Zakaria A. The role of endoscopic ultrasonography in the diagnosis and staging of pancreatic cancer / A. Zakaria, B. Al-Share, J.B. Klapman et al. // Cancers. - 2022. - Vol. 14. - № 6. - P. 1373.

229. Zhang S.-H. Efficacy of different chemotherapy regimens in treatment of advanced or metastatic pancreatic cancer: A network meta-analysis / S.-H. Zhang, G.-F. Liu, X.-F. Li et al. // Journal of Cellular Physiology. - 2018. - Vol. 233. -№ 4. - P. 3352-3374.

230. Zhang Z. Improved tumor control with antiangiogenic therapy after treatment with gemcitabine and nab-paclitaxel in pancreatic cancer / Z. Zhang, S. Ji, Q. Hu et al. // Clinical and Translational Medicine. - 2021. - Vol. 11. - № 8. -P. e398.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1 Классификации послеоперационных осложнений

Таблица 1.1 — Классификация послеоперационных осложнений по Qavien-Dmdo

Степень Характеристика осложнений

1 степень Нет осложнений

2 степень Осложнения, требующие активного медикаментозного вмешательства

3 А степень 3 Б степень Осложнения требующие вмешательства без наркоза Осложнения, требующие вмешательства под наркозом

4 А степень 4 Б степень Жизнеугрожающие осложнения, требующие интенсивных мер реанимации (дисфункция органа) Жизнеугрожающие осложнения, требующие интенсивных мер реанимации (полиорганная недостаточность)

5 степень Смерть больного

Таблица 1.2 — Классификация гастростаза по ISGPS (2007)

Степень гастростаза Потребность в НГ-зонде Невозможность приема твердой пищи Тошнота/рвота Прокинетики

А 4-7 дня 7 ± ±

В 8-14 дней 14 + +

С Более 14 дней 21 + +

Таблица 1.3

— Классификация панкреатической фистулы и послеоперационных кровотечений по ISGPS (2007)

Классификация панкреатической фистулы

Панкреатическая фистула (степень) Содержание амилазы в отделяемом по дренажу Клиническое состояние Специфическое лечение Длительность стояния дренажа более 3 недель Инфицирование Повторная госпитализация Сепсис Повторная операция

А Более чем в 3 раза превышает уровень амилазы в сыворотке крови Удовлетворительное Есть Нет Нет Нет Нет Нет

В Средней тяжести Есть/Нет Есть/Нет Есть Есть/Нет Нет Нет

С Тяжелое Есть Есть Есть Есть Есть Есть

Классификация послеоперационных кровотечений

Степень кровотечения Время начала Локализация Тяжесть кровотечения Состояние Лечение

А Раннее Любое Легкое Удовлетворительное Не требуется

В Ранее/ позднее Любое Легкое/ Тяжелое Удовлетворительное/ средней тяжести Гемостатическая терапия/ гемотрансфузия, эндоскопический гемостаз, эмболизация, релапаротомия

С Позднее Любое Тяжелое Тяжелое Ангиография/ эмболизация, эндоскопический гемостаз, релапаротомия

00

Приложение 2

Патент на изобретение КО 2 624 323 С2

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(19)

ки

(11)

2 624 323(13) С2

<м О

со <ч со

см ю см

3 СС.

(51) МПК

А61М25/10 (2013.01) А61К 31/7068 (2006.01) А61К49Ю4 (2006.01) А61Р35Ю0 (2006.01) А61В6/02 (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

(12> ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

(21)(22) Заявка: 2015155518, 24.12.2015

(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 24.12.2015

Дата регистрации: 03.07.2017

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 24.12.2015

(43) Дата публикации заявки: 30.06.2017 Бюл. № 19

(45) Опубликовано: 03.07.2017 Бюл.№ 19

Адрес для переписки:

117574, Москва, пр-д Одоевского, 7, корп. 1, кв. 12, Хайрутдинов Евгений Рафаилович

(72) Автор(ы):

Хайрутдинов Евгений Рафаилович (К и), Цуркан Владимир Андреевич (К и), Араблинский Александр Владимирович

ош),

Шабунин Алексей Васильевич (И и), Тавобилов Михаил Михайлович (1Ш), Паклина Оксана. Владимировна (К и), Сетдикова Галия Равилевна (1Ш), Канрин Дмитрий Андреевич (1Ш)

(73) Патентообладатель(и): Хайрутдинов Евгений Рафаилович (К и), Цуркан Владимир Андреевич (ГШ), Араблинский Александр Владимирович (ЫЦ)

(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: ПАВЛОВСКИЙ А.В. "Маслинная химиоэмболизация артерий поджелудочной железы при местнораспространенном раке" И "Практическая онкология", т.5, N2, 2004, стр. 108-114. ЬШ 2436523 С2 20.12,2011.1Ш 2156137 С1 20.09.2000. СЫ 101732258 А 16.06.2016. К7.21526 А4 14.08.2009. "Рак поджелудочной железы" II помещено на сайт в Интернет: (см. прод.)

(54) СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОЙ ХИМИОЭМБОЛИЗАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(57) Реферат:

Изобрегение относится к медицине, а именно к хирургии и онкологии, и может быть использовано для селективной химиоэмболизацни опухолей поджелудочной железы. Для этого диагностический катетер устанавливают в проксимальный отдел гастродуоденальной артерии по предварительно заведенному проводнику. В правую желудочно-сальниковую артерию для проведения перераспределительной эмболизациизаводят проводник диаметром 0,0140,018 дюйма, по которому дистальнее места отхождения артерий, кровоснабжающих опухоль, заводят баллонный катетер, диаметр которого

71 С

м а> ю

со

м

и

О м

соответствует диаметру правой желудочно-сальниковой артерии в данном сегменте. Раздувают баллон до полного прекращения кровотока по правой желудочно-сальниковой артерии. Далее через диагностический катетер проводят контрольную ангиографию гастродуоденальной артерии. При прекращении кровотока по правой желудочно-сальниковой артерии через диагностический катетер вводят химиоэмболизат. Способ обеспечивает уменьшение длительности процедуры, снижение лучевой нагрузки на пациента и себестоимости вмешательства. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению, и предназначено для лечения пациентов со злокачественными опухолями поджелудочной железы.

Рак поджелудочной железы (РПЖ) является одним из самых агрессивных 5 злокачественных новообразований [Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак

поджелудочной железы. М.: Медпрактика. 2003. 375 е.]. По данным статистики в 2014 году по сравнению с периодом с 1988 по 2013 год прогнозируется существенное снижение смертности от основных злокачественных новообразований (легких, предстательной железы, молочной железы и прямой кишки) на 26% у мужчин и 20% у женщин. В тоже ю время РПЖ остается единственным новообразованием с негативным статистическим прогнозом для обоих полов во всем мире. Так, в России в 2014 году зарегистрировано более 19000 пациентов с РПЖ, что составило 8,5% всех злокачественных опухолей [Иванилов А.К. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в мире, РФ и отдельных ее регионах (обзор литературы). Молодой ученый. 2014; 2: 337-339]. is Важнейшими задачами в лечении РПЖ являются необходимость повышения процента резектабельности опухоли, увеличения безрецидивного периода и продолжительности жизни пациентов. На сегодняшний день наиболее значимых результатов в лечении РПЖ удается добиться лишь при проведении радикальных оперативных вмешательств, медиана выживаемости при этом составляет от 8 до 18 месяцев [Nitecki S.S., Sarr M.G., 20 Colby T.V. et al. Long-term survival after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas. Is it really improving? Ann. of Surg. 1995; 221(1): 59-66]. Тем не менее, хирургическое лечение возможно лишь у 20% пациентов с опухолью головки поджелудочной железы, из которых лишь немногие получают в последующем адекватную адъювантную химиотерапию (AXT) [Muchmore J.H., Preslan J.E., George WJ. Regional chemotherapy for 25 inoperable pancreatic carcinoma. Cancer 1996; 78 (3): 664-673].

Неудовлетворительные результаты хирургических операций наглядно показали недостаточность только лишь оперативного лечения больных с РПЖ. Комплексное лечение данной категории больных с использованием AXT имеет лучшие результаты по сравнению с исключительно хирургическим лечением [Cantore М., Fiorentini G., Bassi зо С. et al. Intra-arterial chemotherapy for stage III/TV pancreatic cancer. Dig. Surg. 1997; 14: 113118]. Сочетание AXT и оперативного вмешательства позволило увеличить продолжительность жизни пациентов в среднем на 20 месяцев. Однако применение химиотерапии зачастую сопровождается явлениями системной токсичности: тошнотой, рвотой, снижением массы тела, диареей, нейтропенией и, как правило, откладывается 35 в связи с тяжестью состояния пациентов в послеоперационном периоде и низкой приверженностью больных данному виду лечения [Heinemann V. Gemcitabine: progress in the treatment of pancreatic cancer. Oncology 2001; 60(1): 8-18].

В связи с этим встает вопрос о необходимости применения неоадъювантной химиотерапии (НХТ) у определенного контингента больных. Основными задачами 40 НХТ при РПЖ являются увеличение резектабельности опухоли и радикальности оперативного вмешательства за счет уменьшения размера опухоли, предотвращения микрометастазирования во время хирургического вмешательства, а также улучшение отдаленных результатов лечения [Ishikawa О., Ohigashi Н., Imaoka S. et al. Is the long-term survival rate improved by preoperative irradiation prior to Whipple's procedure for adenocarcinoma 45 of the pancreatic head? Arch. Surg. 1994; 129(10): 1075-1080].

В настоящее время опыт использования НХТ при опухолях поджелудочной железы недостаточный. В литературе имеется только одно завершенное рандомизированное исследование с применением НХТ у больных с РПЖ, свидетельствующее о

недостаточной эффективности данного вида лечения, что объясняется, с одной стороны, слабым кровоснабжением, а с другой стороны, низкой чувствительностью данного вида опухолей к химиопрепаратам [Miller A.R., Robinson Е.К., Lee J.E. et al. Neoadjuvant chemoradiation for adenocarcinoma of the pancreas. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 1998; 7(1): 1835 197].

Одним из методов, который позволил увеличить локальное воздействие на опухолевую ткань, является селективная масляная химиоэмболизация (МХЭ) артерий поджелудочной железы. В ряде исследований показана возможность преодоления устойчивости РПЖ к химиопрепаратам при повышении их концентрации и увеличении 10 длительности воздействия. Это способствует повышению резектабельности опухолей у больных с погранично-резектабельными опухолями и увеличивает продолжительность жизни у неоперабельных пациентов [Павловский A.B. Масляная химиоэмболизация артерий поджелудочной железы при местнораспространенном раке. Практическая онкология. 2004; 5(2): 108-114]. is Стандартная процедура селективной МХЭ артерий поджелудочной железы

осуществляется в условиях рентгеноперационной через трансфеморальный сосудистый доступ. Выполняется пункция правой или левой общей бедренной артерии и устанавливается интродьюсер диаметром 5-6 Fr. Следующим этапом проводится диагностическая ангиография чревного ствола и верхней брыжеечной артерии с го возвратной портографией, для чего используются диагностические катетеры типа Cobra или Shepherd Hook. Это позволяет оценить анатомические особенности кровоснабжения поджелудочной железы и опухоли, а также определить степень вовлеченности магистральных сосудов в опухолевый процесс. Далее выполняется селективная катетеризация гастродуоденальной артерии с помощью микрокатетера по 25 предварительно заведенному проводнику диаметром 0,014-0,018 дюйма (0,36-0,46 мм). С целью эмболизации всех сосудов, питающих опухоль, а также предотвращения нецелевой эмболизации используется перераспределительная техника эмболизации, для чего в правую желудочно-сальниковую артерию, дистальнее отхождения всех артерий, кровоснабжающих опухоль, устанавливаются спирали в количестве 2-3 штук. После зо достижения редукции кровотока по правой желудочно-сальниковой артерии вводится

химиоэмболизат (липиодол 3-7 мл и гемцитабин 400 мг/м2). Последним этапом МХЭ артерий поджелудочной железы является последовательное удаление микрокатетера, катетера и интродьюсера с последующей мануальной компрессией места пункции в течение 20 минут. После полной остановки кровотечения на место пункции 35 накладывается компрессионная повязка (бандаж) на 24 часа.

Основными недостатками данной методики являются высокая себестоимость вмешательства, большая продолжительность процедуры и высокая лучевая нагрузка на пациента, что обусловлено необходимостью использования микрокатетера и спиралей.

40 Задачей изобретения является уменьшение длительности процедуры, снижение лучевой нагрузки на пациента и себестоимости вмешательства.

Поставленная задача решается тем, что после выполнения ангиографии чревного ствола диагностический катетер устанавливается в проксимальном отделе гастродуоденальной артерии по предварительно заведенному проводнику диаметром 45 от 0,014 до 0,038 дюйма (0,36-0,97 мм), после чего в правую желудочно-сальниковую артерию заводится проводник диаметром от 0,014 до 0,018 дюйма (0,36-0,46 мм), по которому дистальнее места отхождения артерий, кровоснабжающих опухоль, заводят и раздувают баллонный катетер, диаметр которого соответствует диаметру артерии в

Стр.: 5

данном сегменте, после чего через диагностический катетер проводится контрольная ангиография гастродуоденальной артерии. При прекращении кровотока по правой желудочно-сальниковой артерии через диагностический катетер вводится

О

химиоэмболизат (липиодол 3-7 мл и гемцитабин 400 мг/м ), в случае, если кровоток 5 сохранен, производится замена баллонного катетера на баллонный катетер большего диаметра с последующим его раздутием и проведением контрольной ангиографии. После окончания процедуры баллонный катетер сдувается и удаляется вместе с проводником и диагностическим катетером.

Способ применен в клинических условиях у 14-ти пациентов со злокачественным 10 новообразованием головки поджелудочной железы. Средний возраст больных составил 56,7 лет (от 42 до 68 лет). Преобладали пациенты мужского пола - 9 (64,3%). Во всех случаях опухоль локализовалась в головке поджелудочной железы, размеры новообразования варьировали от 1,4 до 7 см (в среднем 4,8 см). В 4 (28,6%) случаях опухоль поджелудочной железы была операбельна и проводилась неоадъювантная 15 МХЭ артерий поджелудочной железы. У 10 (71,4%) пациентов показанием к вмешательству являлось наличие неоперабельной местнораспространенной аденокарциномы поджелудочной железы без отдаленных метастазов. Во всех случаях диагноз был подтвержден гистологическим исследованием.

МХЭ поджелудочной железы по предлагаемой методике была успешно выполнена 20 у всех пациентов. Продолжительность вмешательства составила в среднем 36 минут (от 32 до 41 минуты), лучевая нагрузка - 0,41 мЗв (от 0,32 до 0,58 мЗв). Средняя себестоимость вмешательства по указанному способу составила 34100 рублей.

Пример практического использования способа продемонстрирован на пациентах.

Пример 1. Больная Г., 56 лет. Находилась на лечение в ГКБ им. С.П. Боткина города 25 Москвы в феврале 2015 года.

Диагноз: Рак головки поджелудочной железы I-II стадии, Tl-2 Nx МО.

На момент поступления в стационар жалоб не предъявляла. Объемное образование в области головки поджелудочной железы размером 12 на 18 мм обнаружено случайно при ультразвуковом обследовании. 30 При поступлении в клинику общее состояние оценивалось как удовлетворительное. Кожные покровы и склеры - обычной окраски. Печень не увеличена, асцита нет. По данным ультразвукового исследования и компьютерной томографии диаметр опухоли достигал 16 мм, метастатического поражения печени и увеличения регионарных лимфатических узлов не наблюдалось. Гистологическое исследование материала, 35 полученного при тонкоигольной биопсии новообразования, показало наличие аденокарциномы поджелудочной железы. Опухоль была признана операбельной и было решено на предоперационном этапе выполнить неоадъювантную МХЭ артерий поджелудочной железы.

Лечение по предложенному способу выполнено 17.02.2015. Трансфеморальным 40 доступом справа проведена пункция правой бедренной артерии и установлен

интродьюсер 5 Fr. Диагностическим катетером Shepherd Hook выполнена селективная катетеризация и ангиография чревного ствола и верхней брыжеечной артерии. На полученных ангиограммах определены ветви гастродуоденальной артерии, участвующие в кровоснабжении головки поджелудочной железы. Диагностический катетер Shepherd 45 Hook заведен в проксимальный отдел гастродуоденальной артерии по гидрофильному проводнику диаметром 0,035 дюйма. Выполнена контрольная селективная ангиография гастродуоденальной артерии и определены ветви, участвующие в кровоснабжении головки поджелудочной железы. Коронарный проводник диаметром 0,014 дюйма

заведен в правую желудочно-сальниковую артерию. По коронарному проводнику дистальнее места отхождения ветвей, кровоснабжающих головку поджелудочной железы, заведен баллонный катетер 3,5 на 15 мм. Выполнено его раздувание под давлением 18 атмосфер. На контрольной ангиограмме, выполненной из 5 диагностического катетера, отмечается прекращение кровотока по правой желудочно-сальниковой артерии. Через диагностический катетер введен химиоэмболизат - липиодол

4 мл и гемцитабин 400 мг/м . На контрольной ангиограмме определяется накопление химиоэмболизата в головке поджелудочной железы. После окончания процедуры баллонный катетер сдут и удален вместе с проводником, диагностическим катетером

10 и интродьюсером, выполнен мануальный гемостаз.

Пример 2. Больной Н., 48 лет. Находился на лечение в ГКБ им. С.П. Боткина города Москвы в январе 2015 года.

Диагноз: Рак головки поджелудочной железы IV стадии, Т4 N1 МО.

На момент поступления в стационар предъявлял жалобы на частые боли в верхних 15 отделах живота и пояснице. В течение последних 4 месяцев похудел на 15 кг. При ультразвуковом обследование в поликлинике было выявлено объемное образование в области головки поджелудочной железы размером 31 на 38 мм.

При поступлении в клинику общее состояние оценивалось как удовлетворительное. Кожные покровы и склеры - обычной окраски. Печень не увеличена, асцита нет. По 20 данным ультразвукового исследования и компьютерной томографии диаметр опухоли достигал 58 мм, метастатического поражения печени и увеличения регионарных лимфатических узлов не наблюдалось. Гистологическое исследование материала, полученного при тонкоигольной биопсии новообразования, показало наличие аденокарциномы поджелудочной железы. 25 Лечение по предложенному способу выполнено 20.01.2015. Трансфеморальным доступом справа проведена пункция правой бедренной артерии и установлен интродьюсер 5 Fr. Диагностическим катетером Cobra выполнена селективная катетеризация и ангиография чревного ствола и верхней брыжеечной артерии. На полученных ангиограммах в проекции головки поджелудочной железы определялось 30 гиперваскулярное образование, кровоснабжаемое ветвями гастродуоденальной артерии. Диагностический катетер Cobra заведен в проксимальный отдел гастродуоденальной артерии по гидрофильному проводнику диаметром 0,035 дюйма. Выполнена контрольная селективная ангиография гастродуоденальной артерии и определены ветви, участвующие в кровоснабжении опухоли поджелудочной железы. Коронарный

35

проводник диаметром 0,014 дюйма заведен в правую желудочно-сальниковую артерию. По коронарному проводнику дистальнее места отхождения ветвей, кровоснабжающих опухоль, заведен баллонный катетер 4 на 20 мм. Выполнено его раздувание под давлением 16 атмосфер. На контрольной ангиограмме, выполненной из диагностического катетера, отмечается прекращение кровотока по правой желудочно-40 сальниковой артерии. Через диагностический катетер введен химиоэмболизат - липиодол

О

5 мл и гемцитабин 400 мг/м . На контрольной ангиограмме определяется накопление химиоэмболизата в опухоли поджелудочной железы. После окончания процедуры баллонный катетер сдут и удален вместе с проводником, диагностическим катетером

45 и интродьюсером, выполнен мануальный гемостаз.

Далее было проведено сравнение полученных данных с результатами пациентов, у которых МХЭ артерий поджелудочной железы выполнялась по стандартной методике. В контрольную группу вошло 16 пациентов со злокачественным новообразованием головки поджелудочной железы. Средний возраст больных составил 58,5 лет (от 45 до

72 лет). Преобладали пациенты мужского пола - 10 (62,5%). Во всех случаях опухоль локализовалась в головке поджелудочной железы, размеры новообразования варьировали от 1,7 до 8,1 см (в среднем 5,3 см). В 3 (18,7%) случаях опухоль поджелудочной железы была операбельна и проводилась неоадъювантная МХЭ артерий 5 поджелудочной железы. У13(81,3%) пациентов показанием к вмешательству являлось наличие неоперабельной местнораспространенной аденокарциномы поджелудочной железы без отдаленных метастазов. Во всех случаях диагноз был подтвержден гистологическим исследованием.

МХЭ поджелудочной железы по стандартной методике была успешно выполнена ю у всех пациентов. Продолжительность вмешательства составила в среднем 63 минуты (от 51 до 72 минут), лучевая нагрузка - 0,78 мЗв (от 0,51 до 0,92 мЗв). Средняя себестоимость вмешательства по стандартной методике составила 119350 рублей.

Таким образом, предложенный способ применим как при проведении неоадъювантной МХЭ артерий поджелудочной железы, так и у пациентов с 15 неоперабельной местнораспространенной аденокарциномой поджелудочной железы. Его использование позволяет в среднем снизить на 42,9% продолжительность всего вмешательства, на 47,4% лучевую нагрузку на пациента и на 71,4% себестоимость вмешательства.

20 (57) Формула изобретения

1. Способ селективной химиоэмболизации опухолей поджелудочной железы, заключающийся в том, что диагностический катетер устанавливают в проксимальный отдел гастродуоденальной артерии по предварительно заведенному проводнику, в правую желудочно-сальниковую артерию для проведения перераспределительной

25 эмболизации заводят проводник диаметром 0,014-0,018 дюйма, по которому дистальнее места отхождения артерий, кровоснабжающих опухоль, заводят баллонный катетер, диаметр которого соответствует диаметру правой желудочно-сальниковой артерии в данном сегменте, и раздувают его до полного прекращения кровотока по правой желудочно-сальниковой артерии, далее через диагностический катетер проводят 30 контрольную ангиографию гастродуоденальной артерии, при прекращении кровотока по правой желудочно-сальниковой артерии через диагностический катетер вводят химиоэмболизат.

2. Способ селективной химиоэмболизации опухолей поджелудочной железы по п. 1, отличающийся тем, что при сохранении кровотока производят замену баллонного

35 катетера на баллонный катетер большего диаметра с последующим его раздутием и проведением контрольной ангиографии, после окончания процедуры баллонный катетер сдувают и удаляют вместе с проводником и диагностическим катетером.

40

45