Подготовка к беременности и принципы ее ведения у пациенток с антенатальной гибелью плода в анамнезе и тромбофилией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Донина, Елена Васильевна

• Донина, Елена Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Донина, Елена Васильевна

Введение

Глава 1. Тромбофилия и антентальная гибель плода, (обзор литературы).

Глава 2. Материалы и методы исследования. 2.1 .Клиническая характеристика больных.

2.2.Методы иследования системы гемостаза.

Глава 3. Частота и спектр приобретенной и генетически обусловленной тромбофилии у пациенток с антенатальной гибелью плода в анамнезе.

Глава 4. Основные принципы подготовки к беременности и её ведение у пациенток с антена-тальной гибелью плода в анамнезе и тромбофилией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Подготовка к беременности и принципы ее ведения у пациенток с антенатальной гибелью плода в анамнезе и тромбофилией»

Приоритетами современного акушерства продолжают оставаться снижение перинатальной заболеваемости и смертности, своевременная диагностика и адекватная терапия различных нарушений внутриутробного развития плода. Исследования показали, что за последние 30 лет в ведущих экономически развитых странах удалось значительно снизить материнскую смертность, однако, уровень перинатальной смертности остался неизмененным, учитывая, что количество дородовых посещений, дополнительных инновационных методов диагностики (УЗИ, доплерометрии) увеличивалось постоянно. Поэтому проблема репродуктивных потерь, по-прежнему, остается самой актуальной. Во многих развитых странах мира, основываясь на данных репродуктивных потерь, судят о качестве и эффективности акушерской помощи. Это является одной из многих причин интереса всех ведущих медицинских школ мира к данной проблеме. Одной из наименее изученной составляющей репродуктивных потерь и привлекающая наибольший интерес является внутриутробная гибель плода. И главным вопросом остается патогенез антенатальной гибели плода.

Традиционно, основными причинами внутриутробной гибели плода считались генетические аномалии плода, анатомические дефекты репродуктивной системы матери, эндокринопатии, инфекционная патология, гемолитическая болезнь плода. Но, в последнее время, в связи с развитием молекулярных методов диагностики, высокого интереса к открытому и описанному G.R.V. Hughes антифосфолипидному синдрому, начавшиеся и продолжающиеся до настоящего момента открытия генетических форм тромбофилии привело к сходным выводам о механизмах формирования акушерских патологий ( Bertina 1997,Bick 2000, Brenner 2000, Баркаган 2000,Макацария 2000). На основании полученных ими данных очевидна ведущая роль тромбофилических состояний в патогенезе таких патологий как синдром потери плода, гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки развития плода и т. д.

В настоящее время, благодаря существующим знаниям, опыту, современным методам диагностики неоспоримо, что тромбогеморрагические осложнения являются неотъемлемым, а, подчас и ведущим, компонентом любого патологического состояния в акушерской практике. Однако, большое разнообразие причин тромбогеморрагических процессов (АФС, генетические формы тромбофилии, мультигенная тромбофилия), различная степень выраженности, особенности течения тромбофилических процессов при различных клинических ситуациях предполагают дифференцированный подход к профилактике, лечению, критериям эффективности терапии, принципам ведения беременности и послеродового периода, особенности родоразрешения, мониторинг состояния новорожденных.

Исходя из вышеизложенного нами были сформулированы следующие цели и задачи.

Цель и задачи исследования.

Цель исследования. Изучение патогенеза и разработка дифференцированной профилактики антенатальной гибели плода у беременных с приобретенной и генетически обусловленной тромбофилией.

В соответствии с основной целью исследования нами были поставлены следующие задачи:

1.Изучить спектр и частоту генетически обусловленных тромбофилии у пациенток с антенатальной гибелью плода.

2.Изучить спектр и частоту приобретенных тромбофилии у пациенток с антенатальной гибелью плода.

3.Изучить спектр и частоту мультигенных и смешанных форм тромбофилии у пациенток с антенатальной гибелью плода.

4.Разработать основные принципы патогенетически обоснованной, эффективной и безопасной профилактики и терапии тромбофилических 5 состояний у беременных пациенток с антенатальной гибелью плода и различными формами тромбофилии.

5.Разработать алгоритм обследования беременных с антенатальной гибелью плода в анамнезе и подозрением на тромбофилию.

Положения, выносимые на защиту.

1. Генетическая приобретенная тромбофилия, особенно мультигенные и сочетанные с антифосфолипидным синдромом формы являются факторами весьма высокого риска антенатальной гибели плода.

2. Важнейшее место в структуре тромбофилии как причины антенатальной гибели плода во II триместре занимает антифосфолипидно-кофакторный синдром.

3. В структуре тробофилической патологии при антенатальной гибели плода в III триместре преобладают сочетания полиморфизма PAI-1 (4G/4G), обуславливающего эндогенный гипофибринолиз, и мутации MTHFR С677Т в сочетании с другими полиморфизмами генов и циркуляции антифосфолипидных антител.

4. Эффективная профилактика повторной антенатальной гибели плода, обусловленного АФС и/или генетическими формами тромбофилии, возможна при патогенетически обусловленном применении в течении всей беременности антикоагулянтной, антиоксидантной и витаминотерапии.

Научная новизна.

В работе впервые в нашей стране создана концепция антенатальной гибели плода, обусловленная тромбофилией матери. При этом показано влияние мультигенных форм тромбофилии на течение беременности, а также на патогенез развития антенатальной гибели плода. Впервые разработан алгоритм обследования женщин с антенатальной гибелью плода с подозрением на тромбофилию. Разработаны основные принципы дифференцированной профилактики, а также тромботических осложнений у беременных с тромбофилией в зависимости от ее формы, а также от степени выраженности. Впервые обнаружено, что причиной антенатальной гибели плода может быть не только антифосфолипидный синдром, но и сочетания с генетической тромбофилией.

Практическая значимость.

В работе разработан алгоритм обследования женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе и подозрением на тромбофилию. Определены основные принципы дифференцированной профилактики антенатальной гибели плода и тромботических осложнений у беременных с тромбофилиями в зависимости от формы и степени выраженности тромбофилии. Разработаны и патогенетически обоснованы принципы применения НМГ у беременных с приобретенной, генетически обусловленной, а также мультигенной формами тромбофилии. Определены клинические и лабораторные критерии эффективности применения НМГ у беременных с тромбофилией.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования внедрены в практику в роддоме № 4, консультативно-диагностического центра при родильном доме 67 ГКБ, Медицинского Женского Центра г. Москвы. Материалы диссертации используются при проведении научно-практических конференций (Челябинск 2005, Казань 2005, Самара 2006) и семинаров для аспирантов и ординаторов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им И.М. Сеченова.

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова и врачей родильного дома 67 ГКБ 22 февраля 2006г. Работа выполнена в ММА им. И.М.Сеченова.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена в традиционной форме: состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Донина, Елена Васильевна

Выводы.

1. Выявление генетической тромбофилии и антифосфолипидного синдрома у пациенток с антенатальной гибелью плода в анамнезе имеет важное диагностическое и прогностическое значение, поскольку позволяет провести в последующие беременности высокоэффективную патогенетическую профилактику повторных репродуктивных потерь.

2. У пациенток с антенатальной гибелью плода во II триместре (22-28 недель беременности) в структуре тромбофилии превалируют сочетания антифосфолипидного синдрома (72,7%) с генетиченски обусловленным снижением эндогенного фибринолиза (полиморфизм в гене ингибитора активатора плазминогена 1-типа - 90% и в гене фибриногена - 83,3%).

3. У пациенток с антенатальной гибелью плода в III триместре (29-36 недель беременности) в структуре тромбофилии превалируют сочетания дисфибриногенемии с эндогенным гипофибринолизом: полиморфизм в гене ингибитора активатора плазминогена 1-типа — 79,41% и в гене фибриногена —73,5%.

4. У пациенток с антенатальной гибелью плода при доношенной беременности (37-41 неделя беременности) в структуре тромбофилии превалируют сочетания мутации MTHFR С677Т (72%), обуславливающей гипергомоцистеинемию и эндотелиальные повреждения, и генетиченски обусловленное снижение эндогенного фибринолиза (полиморфизм в гене ингибитора активатора плазминогена 1-типа - 68% и в гене фибриногена - 64%) .

5. У большенства пациенток с антенатальной гибелью плода в анамнезе выявленная генетическая и/или приобретенная тромбофилия сочеталась с повышением уровня маркеров тромбофилии (гиперагрегация тромбоцитов и повышение уровня Д-димер), что свидетельствует о реальной тромбинемии.

6. Патогенетически обусловленное применение антикоагулянтной терапии начиная с фертильного цикла, а, также в течении всей беременности позволило в 90,32% случаев предотвратить повторные репродуктивные потери и развитие ассоциированных с тромбофилией патологий как во время беременности и родов так и в послеродовом периоде.

Практические рекомендации.

1.При наличии в анамнезе у пациентки антенатальной гибели плода рекомендуется обследование на выявление приобретенной и генетически обусловленной тромбофилии.

2. Диагностика АФС должна включать следующие параметры: проведение пробы на наличие волчаночного антикоагулянта методом dRvvt, исследование уровня антифосфолипидных антител (АФА) и антител к фосфолипид-связанным протеинам плазмы (антитела к анексину V, антитела к В2гликопротеину I, антитела к протромбину).

3. Всем пациенткам с антенатальной гибелью плода рекомендуется во время беременности регулярный динамический контроль гемостазиограммы, обязательно включающей в себя пределение маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови - D-Dimer. Все показатели гемостазиограммы используются также для контроля проводимой противотромботической профилактики и терапии.

4. При выявлении генетически обусловленной и/или приобретенной тромбофилии, циркуляции маркеров тромбинемии и фибринообразования рекомендуется проведение антикоагулянтной профилактики и терапии препаратом группы низкомолекулярных гепаринов - Фраксипарином - с индивидуальным подбором дозы.

5. При диагностировании мутации MTHFR С677Т и/ или гипергомоцистеинемии у пациенток с АГП в анамнезе помимо препарата группы НМГ обязательно дополнение терапии антиоксидантами. Витаминами группы В и фолиевой кислотой в дозе не менее 4 мг в сутки.

6. Клиническими критериями эффективности антикоагулянтной терапии служит отсутствие тромботических эпизодов, отсутствие признаков угрозы прерывания беременности, признаков внутриутробной задержки развития плода по данным УЗИ и нарушение кровотока в сосудах пуповины и матки по данным доплерометрии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Донина, Елена Васильевна, 2006 год

1. Агаджанова А.А. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. 1999. - №3 - с.6-8.

2. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов Н.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. // Москва, «Медицина» 1995 243с.

3. Балуда В.П., Баркаган З.С, Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза.- Томск, 1980,- 313с.

4. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф., Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патология кровообращения и. кардиохирургия, 2002 №1.

5. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. //Проблемы гематологии, 1996. №3. - С.5-15.

6. Баркаган З.С., Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. // М., Изд-во «Ньюдиамед», 2000г. -148с.

7. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома. // Materia Medica, 1997.-№1(13). - с.5-14.

8. Баркаган З.С, Баркаган JI.3., Бишевский К.М. и др. Контроль за противотромботической терапией и коррекция ее побочных эффектов. II Всесоюзная конференция «Поражения сосудистой системы и гемостаз». // Тез. Докл., М, 1983. 394-396 с.

9. Баркаган З.С, Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. // Москва, изд-во «Ньюдиамед-АО», 1999г. 224с.

10. Ю.Баркаган З.С, Сердюк Г.В. Невынашивание беременности при нарушениях в системе гемостаза. //Гематология и трансфузиология, 1991. -№4-С.З-4.

11. П.Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией. Диссертация д.м.н., Москва, 2004г, 271с.

12. Бокарев И.Н., Козлова Т.В. Принципы рациональной терапии оральными анти коагулянтам и // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000. -№4(4) - с. 16-23.

13. З.Воробьев А.И., Буевич Е.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. // Барнаул, 2000г.

14. Н.Воробьев А.И., Васильев С.А., Городецкий В.М. Лаб. диагностика. -1997.-№5.-с. 12-14.

15. Клечан М.М. Эндогенные механизмы замершей беременности (клинико-диагностическое исследование). Дисс. канд. мед. наук. Саратов, 1995г, 204с.

16. Коняев Б.В. Антифософлипидньш синдром. // Клиническая медицина.- 1997.-Т.75.-№4.ч:.52-53.

17. Кузник Б.И., Витковский Ю.А. Иммунный ответ и система гемостаза проблемы физиологии и патологии системы гемостаза: труды проблемной комиссии при межведомственном Науч. Совете по гематологии и трансфузиологии РАМН. - Барнаул, 2000г. - с. 119-127.

18. Макаров В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза. // Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. Под ред. А.И. Воробьева, З.С. Баркагана, Барнаул, 2000. -с.35-38.

19. Макацария А. Д. Антифосфолипидный синдром М.: «РУССО», 2000.-373стр.

20. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. Москва, «Триада-Х» 2003г, 904 с.

21. Макацария А.Д., Раскуражев А.Б., Мищенко A.JL, Табакова Е.В. Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта. // Акушерство и гинекология, 1987 - №12. - с.62-67.

22. Мамаев А.Н. Прокоагулянтная активность плазменных фосфолипидных мембран при тромбофилиях. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Барнаул, 1997. -23 с.

23. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией. // Дисс. .канд мед наук. М., 2002г.-131с.

24. Момот А.П. Мембранная активация свертывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов). // Диссертация д.м.н., Барнаул 1997. -47с.

25. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. // РМЖ, том 6, №3,1998.

26. Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько Л.В. и др. Нарушения в системе гемостаза у беременных с патологическим уровнем антифосфолипидных антител. // Акушерство и гинекология, 1999.-№3.-с.20-23.

27. Прудникова Л.З., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Сиделышкова В.М. Роль антител к фософлипидам в развитии тромботических осложнений в акушерской практике. // Клин, мед.,-1999.-№б.-с.59-64.

28. Сапина Т.Е., Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа у беременных с привычным невынашиванием и гестозами. Автореф. дис. кан. мед. наук. -М., 1997.-с.24.

29. Селиванов Е.В. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома. Автореферат дисс. канд. мед. наук. Барнаул, 1998г, 23 с.

30. Сухих ГЛ., Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько Л.В. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом. // Акушерство и гинекология, 1998.-№5.-с.22-26.

31. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000, №4(4).

32. Царева С.Н. Возможности прогнозирования антенатальной гибели плода. Автореферат дисс. канд. мед. наук. Минск, 1995г, 16 с.

33. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции122вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений). Санкт-Петербург, «Элби СПб», 2002 г., 350 с.

34. Aiach М., Borgel D., Gaussen P., Emmerich J., Alhenc-Gelas M., Gandrille S. Protein С and protein S deficiencies. // Semin. Hematol., 1997; 34: p. 205-217.

35. Alfthan G., Aro A., Gey K.F. Plasma homocysteine and cardiovascular disease mortality. //Lancet 1997; p. 349-397.

36. Altman R., Scazziota A., Rouvier J. Efficacy of unfractionated heparin, low molecular weight heparin and both combined for releasing total and free tissue factor pathway inhibitor. // Haemostasis, 1998; 28: p. 229-235.

37. Alving B. Update on management of patients with acquired or inherited hypercoagulability. //Сотр. Ther., 1998; 24: p. 302-309.

38. Amergual O., Atsumi Т., Khamashta M.A, Tinohones F., Hughes G.R.V. Autoantibodies against oxidazed low density lipoprotein in antiphospholipid syndrome. //Br. J. Rheumatol., 1997;36: p. 964-968.

39. Anker G.B., Refsum H., Ueland P.M., Johannessen D.C., Lien E.A., Lonning P.E. Influence of aromatase inhibitors on plasma total homocysteine levels in postmenopausal breast cancer patients. // Clin. Chem., 1999; 45: p. 252-256.

40. Arnout J., Wittevrongel C, Vanrusselt M., Vermylen J. Beta-2-glycoprotein I-dependent lupus anticoagulants form stable bivalent antibody beta-2-glycoprotein complexes on phospholipid surfaces. / Thromb. Haemost, 1998;79: p. 79-86.

41. Backos M, Rai R, Thomas E, Murphy M, Dore C, Regan L. Bone density changes in pregnant women treated with heparin: a prospective, longitudinal study. Hum Reprod 1999;14:2876-80.

42. BailIiere's: Clinical obstetrics and Gynecology Internation. Practice and research. //Thromboembolic disease in obstetrics and gynecology, 1997.

43. Basu Т.К., Mann S. Vitamin B-6 normalizes the altered sulfur amino acid status of rats fed diets containing pharmacological levels of niacin without reducing niacin's hypolipidemic effects.//J. Nutr., 1997; 127: p. 117-121.

44. Bayston T.A., Lane D.A. Antithrombin: molecular basis of deficiency. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997; Vol78, NOl, p. 339-344.

45. Bertina R.M. Laboratory diagnosis of resistance to activated protein С (APC resistance). // Thrombosis and Haemostasis J., 1997;Vol78, NOl, p. 478-483.

46. Bertina R.M. Molecular risk factors for thrombosis. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N 2. - p. 601 -610.

47. Bick R.L., Frenkel E.P. Clinical aspects of heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis and other effects of heparin therapy. // Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1999; 5: p. 87-815.

48. Bjorke-Monsen A.L., Vollset S.E., Ueland P.M., Refsum H. Plasma total homocysteine, vitamin status and the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in children. //Netherl. J. Med., 1998; p. 51: 550.

49. Borgel D., Gandrille S., Aiach M. Protein S deficiency. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997.-Vol. 78.-N l.-p. 351-357.

50. Botet F., Romera G., Montagut P., Figueras J., Carmona J., Balasch J.

51. Neonatal outcome in women treated for the antiphospholipid syndrome during pregnancy. // J. Perinat. Med., 1997;25:p. 192-196.

52. Branch DW, Silver RM, Blackwell JL, Reading JC, Scott JR. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the Utah experience. Obstet Gynecol 1992;80:614-20.

53. Brandt J.T., Triplett D.A., Alving В., Scharrer I. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. // Thromb. Haemostas, 1996; 74: p. 1185-1190.

54. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -Vol. 82. -N 2. -p. 634-641.

55. Brenner B. Thrombophilia and pregnancy loss. // 16th International Congress on Thrombosis and Haemostasis, State jo the art. 2000. p. 19-23.

56. Вгеппег В., Mandel H., Lanir N., Younis J., Rothbart H., Ohel G., Blumenfild Z. Activated protein С resistance can be associated with recurrent fetal loss. // Br. J. Haematol., 1997; 97: p. 551-554.

57. Brenner В., Sarig G., Wetner Z., Younis J., Blumenfeld Z., Lanir N. Thrombophilic polymorphisms in women with fetal loss. // Thromb. Mac. 1999; p. 82: 6-9.

58. Brill-Edwards P., Ginsberg J.S. Safety of withholding antepatrum heparin despite previous venous thromboembolism (VTE). // Thromb. Haemost., 1999; 2097 A Suppl.: 664(abst).

59. Brill-Edwards P., Lee A. D-dimer testing in the diagnosis of acute venous thromboembolism. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -Vol. 82.-N 2.-p. 688-693.

60. Brown K., Luddington R., Williamson D., et al. Risk of venous thromboembolism associated with a G to A transition at position 20210 in the 3-untranslated region of the prothrombin gene. // Br. J. Haematol., 1997; 98: p. 907-909.

61. Carl G.F., Hudson F.Z., Meguire B.S. Phenytoin-induced depletion of folate in rats originates in liver and involves a mechanism that does not discriminate folate form. // J. Nutr., 1997; 127: p. 2231-2238.

62. Cattaneo M., Baglietto L., Zighetti M.L., et al. Tamoxifen reduces plasma homocysteine levels in healthy women. // Br. J. Cancer, 1998; 7: p. 22642266.

63. Clagett G.P., Anderson F.A Jr., Geerts W.H., et al. Prevention of venous thromboembolism. //Chest, 1998; 114: p. 5315-5605.

64. Clarke R., Woodhousc P., Ulvik A., Frost C, Sherlikcr P., Refsum H., ct al. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population. // Clin. Chem., 1998; 44(1): p. 102-107.

65. Cobbaert C, Arentsen J.C., Mulder P., Hoogerbruggen, Lindemans J. Significance of various parameters derived from biological variability of lipoproteina, homocysteine, cysteine, and total antioxidant status. // Clin. Chem., 1997; 43: p. 1958-1964.

66. Coller B.S. Platelet GPIIb/IIIa antagonists: the first anti-integrin receptor therapeutics. // Clin. Invest., 1997; 99: p. 1467-1471.

67. Cowchock S. Antibodies and pregnancy loss. // The New Eng. Journal of Medicine, July 17, 1997, p. 197-198.

68. Cowchock FS, Reece EA, Balaban D, Branch DW, Plouffe L. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibodies: a collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. Am. Obstet Gynecol 1992;166:1318-23.

69. Cowchock S. Prevention of fetal death in the antiphospholipid antibody syndrome. //Lupus, 1996; 5(5): p. 467-472.

70. Cumming A.M., Keeney S., Salden A., Bhavnani M., Shwe K.H., Hay C.R. The prothrombin gene G20210A variant: prevalance in a U.K. anticoagulant clinic population. // Br. J. Haemotol., 1997; 98: 353-355.

71. Dahl O.E. Mechanisms of hypercoagulability. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N. 2 - p. 902-907.

72. Dahlback B. Activated protein С resistance and thrombosis: molecularmechanisms of hypercoagulable state due to FVR506Q mutation. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. - N 3.

73. Dahlback B. Resistance to activated protein С caused by the factor V R506Q mutation is a common risk factor for venous thrombosis. // Thromb. Haemost., 1997; 78: p. 483.

74. De Moerloose P., Wutschert R., Heinzmann M, et al. Superficial vein thrombosis of lower limbs: influence of factor V Leiden, factor II G20210A and overweight. // Thromb. Haemost., 1998; 80: p. 239.

75. De Lucia D., Vel Giudice V., Lautherano M., Maisto G., Marotta R., Marra M. Antiphospholipid antibodies associated to migraine in patients suffering from TIA. // 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000, abstr., p. 147-148.

76. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol 2002;99:135-44.

77. Esmon N.L., Smirnov M.D., Esmon C.T. Thrombogenic mechanisms of antiphospholipid antibodies. //Thromb. and Ilemost., 1997 V78 N1 p.79-84

78. Fan Z.Q., Larson P.J., Bognacki J. et al. Tissue factor regulates plasminogen binding and activation. // Blood, 1998; 91: p. 1987-1998.

79. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol. 2002;100:408-13.

80. Fowler B. Disorders of homocysteine metabolism. //J. Inner. Metab. Dis. 1997; 20: p. 270-285.

81. Frenkel E.P., Bick R.L. Prothrombin G20210A gene mutation, heparin cofactor II defects, primary (essential) thrombocythemia, and thrombohemorrhagic manifestations. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. - N 4.

82. Friederich P., Levi M., Biemond В., et al. Low-molecular-weight inhibitor of PAI-1 (XR5118) promotes endogenous fibrinolysis and reduces postthrombolysis thrombus growth in rabbits. // Circulation, 1997; 96: p. 916-921.

83. Galli M., Finazzi G., Barbui T. Antiphospholipid antibodies: predictive value of laboratory tests. // Thromb. and Hemost., 1997. V78. -Nl. -p. 7579.

84. Gandra M.J., Fraga M., Saraiva J.P., Andrade J. Anticardiolipin antibodies and high risk pregnancy. // 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000, abstr., p. 160.

85. Genievskaya М., Makatsaria A. Low molecular weight heparin (Fraxiparine) as long-term single agent therapy in pregnant with antiphospholipid syndrome. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 161.

86. Gershlick A.H. Antiplatelet therapy following stent deployment. //Heart, 1997; 78: p. 24-26.

87. Gharavi A.E., Pierangeli S.S. Origin of antiphospholipid antibodies: induction of aPL by viral peptides. // Lupus, 1999;7(Suppl 2): p. 52-54.

88. Gharavi A.E., Wilson W.A. The syndrome of thrombosis, thrombocytopenia, and recurrent spontaneous abortions associated with antiphospholipid antibodies: Hughes Syndrome. // Lupus, 1996; 5(5): p. 343344.

89. Gmsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N 2. - p. 620-626.

90. Ginsberg J.S., Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. // Chest 1998; 114; p. 5248-5308.

91. Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D., Garber A.M. Low molecular weight heparins compared with unfractionated heparin for trearment of acute deep vein thrombosis. A cost-effectiveness analysis. // Ann. Intern. Med., 1999; 130: p. 789-799.

92. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project.//J AM A 1997; 277: p. 1775-1781.

93. Granger K.A., Farquharson R.G., Obstetric outcome in antiphosholipid syndrome. //Lupus, 1997; 6: p. 509-513.

94. Greer I. A. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. //Lancet, 1999; 353: p. 1258.

95. Guba S.C., Fonseca V., Fink L.M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. -N 3.

96. Harper M.F., Hayes P.M., Lentz B.R., Roubey R.A. Characterization of B2-glycoprotein I binding to phospholipid membranes. // Thromb. Haemost, 1998;80: p. 610-614.

97. Hofmann M.A, Kohl В., Zumbach M.S., et at. Hyperhomocyst(e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM. // Diabetes Care, 1998; 21: p. 841848.

98. IIomocysteine Lowering Trialists Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomized trials. // BMJ, 1998; 316: p. 894-898.

99. IIoward Т.Е., Marusa M., Channell C, Duncan A. A patient homozygous for a mutation in the prothrombin gene З'-untranslated region associated with massive thrombosis. // Blood Coagul. Fibrinol., 1997; 8: p. 316-319.

100. Huang D.Y., Usher R.H., Kramer M.S., Hong Yang, Morin L., Fretts R.C. Determinants of unexplained antepartum fetal deaths. Obstet Gynecol, February, 2000, №2, 215-221.

101. Hubbard A.R. Standardisation of protein S in plasma: calibration of the 1st International Standard. //Thromb. Haemostas, 1997; 78: p. 1237-1241.

102. Hulkova M., Adzima D., Kubisz P. Antiphospholipid thrombosis syndrome.// 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000.

103. Jacob H. Rand, Xiao-Xuan Wu. Antibody-Mediated Disruption of the

104. Annexin-V Antithrombotic Shield: a new Mechanism for Thrombosis in the Antiphospholipid Syndrome. // Thromb. and Hemost., 1999 V82 N2 p. 649656.

105. Jacques P.P., Selhub J., Bostom A.G., Wilson P.W., Rosenberg I.H. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. //N. Engl. J. Med., 1999; 340: p. 1449-1454.

106. Joist J.H., Ross C, Jagadeesan K., Change D., Eby C.S. Effective strategics for testing for lupus anticoagulants. // 16th Congress on thromb. and haemost, Porto, 2000, abstr., p. 162.

107. Joseph J.E., Donohoe S., Harrison P., Mackie I.J., Machin S.J. Platelet activation and turnover in the primary antiphospholipid syndrome. // Lupus, 1998;7: p. 333-340.

108. Katsuragawa H, Kanzaki H, Inoue T, Hirano T, Mori T, Rote NS. Monoclonal antibody against phosphatidyl serine inhibits in vitro human trophoblastic hormone production and invasion. Biol Reprod 1997;56:50-8.

109. Keiler J., Ehrlich H.J., Linders M. et al. Vitronectin governs the interaction between plasminogen activator inhibitor 1 and tissue-type plasminogen activator. //J. Biol. Chem., 2001; 266: p. 10700-10707.

110. Kobayashi Т., Stang E., Fang K.S., de Moerloose P., Parton R.G., Gruenberg J. A lipid associated with antiphospholipid syndrome regulates endosome structure and function. //Nature, 1998;392: p. 193-197.

111. Koster Т., Rosendaal F.R. de Ronde H., Briet E., Vandenbroucke J.P.,

112. Bertina R.M. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. // Lancet, 1998; 342: p. 1503-1506.

113. Kupferminc M.J., Eldor A., Steiman N., Many A., Baram A., Jaffa A., Fait G., Lessing J.B. Increased frequency of genetic thrombophilias in women with complications of pregnancy. // N. Engl. J. Med., 1999; 340: p. 9-13.

114. Lederle F.A. Heparin prophylaxis for medical patients? // Ann. Intern. Med., 1998; 128(9): p. 768-770.

115. Low molecular weight heparin as thromboprophylaxis throught pregnancy in heritable thrombophilic women. Letter to the editor. // Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1999; 5(3): p. 198-199.

116. Lowe G. D.O., Rumley A. Use of fibrinogen and fibrin D-dimer in prediction of arterial thrombotic events.// Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N 2. - p. 667-673.

117. Lyden TW, Vogt E, Ng AK, Johnson PM, Rote NS. Monoclonal antiphospholipid antibody reactivity against human placental trophoblast. / Reprod Immunol 1992;22:1-14.

118. Martinelli J., Taioli E., Cetin I., Marinoni A., et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. // N. Engl. J.

119. Med., 2000; 343: p. 1015-1018.

120. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J., Koopman M.M.W., van Pampus E.C.M., Hamulyak K., Prins M.H., Buller H.R., van der Meer J. Increased risk for fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation. // Ann. Intern. Med., 1999; 130: p. 736-739

121. Meroni P.L., Del Papa N., Raschi E., et al. B2-glycoprotein I as a "cofactor" for antiphospholipid reactivity with endothelial cells. // Lupus, 1998;7(Suppl2)p. 44-47.

122. Michael D. Lockshin. Pregnancy loss in the Antiphospholipid Syndrome. // Thromb. and Hemost., 1999 V82 N2 p. 641-649.

123. Nader H.B., Walenga J.M., Bercowits S.D., Ofosu F., Hoppensteadt D.A., Cella G. Preclinical differentiation of low molecular weight heparins. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. -N3.

124. Pattison NS, Chamley LW, McKay EJ, Liggins GC, Butler WS. Antiphospholipid antibodies in pregnancy: prevalence and clinical association. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:909-13.

125. Peaceman AM, Rehnberg KA. The effect of immunoglobulin G fractions from patients with lupus anticoagulant on placental prostacyclin and thromboxan production. Am J Obstet Gynecol 1993;169:1403-6.

126. Planes A., Samama M.M., Lensing A.W.A., et al. Prevention of deep vein thrombosis after hip replacement: comparison between two low-molecular weight heparins, tinzaparin and enoxaparin. // Thromb. Haemost., 1999; 81: p. 22-25.

127. Preston F.E., Rosendaal F.R., Walker I.D. Thromboprophylaxis in pregnancy reduces fetal losses in women with heritable thrombophilia: a prospective study. // Supplement to Thrombosis and Hemostasis, 1999, Aug., 227, p. 151-155.

128. Rai RS, Clifford K, Cohen II, Regan L. High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies. Hum Reprod 1995;10:3301-4.

129. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997;314:253-7.

130. Rai RS, Regan L, Clifford K, Pickering W, Dave M, Mackie I, et al. Antiphospholipid antibodies and beta 2-glycoprotein-I in 500 women withrecurrent miscarriage: results of a comprehensive screening approach. Hum Reprod 1995;10:2001-5.

131. Robert A.S. Roubey. Immunology of the antiphospholipid Syndrome: antibodies, antigens, and the autoimmune response. // Thromb. and Hemost, 1999 V82 N2 p.656-662.

132. Robert JM, Macara LM, Chalmers EA, Smith GC. Inter-assay variation in antiphospholipid antibody testing. BJOG 2002;109:348-9.

133. Robinson K. Homocysteine and vascular disease. 2000. p. 447.

134. Rosendal F.R., Doggen C.J., Zivelin A. et al. Geographic distribution of the G20210A prothrombin variant. // Thromb. Haemost., 1998; 79: p. 706708.

135. Sarig G., Hoffman R., Younis J., Lanir N., Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia is common in women with pregnancy loss and is associated with late pregnancy wastage. // Thromb. Haemost., 1999; (suppl), (abstr.)712, p. 226.

136. Sthoeger ZM, Mozes E, Tartakovsky B. Anti-cardiolipin antibodies induce pregnancy failure by impairing embryonic implantation. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:6464-7.

137. Topol E.J., Byzova T.V., Plow E.F. Platelet GPIIb/IIIa blockers. // Lancet, 1999; 353: p. 223-227.

138. Tormene D., Simioni P., Prandoni P., Luni S., Innella В., Sabbion P., Girolami A. The risk of fetal loss in family member of probunds with factor

139. V Leiden mutation. // Thromb. Haemost, 1999; 82: p. 1237-9.

140. Tripodi A., Negri В., Bertina R.M., Mannucci P.M., Screening of the FV:Q506 mutation. Evaluation of thirteen plasma-based methods for their diagnostic efficacy in comparison with DNA analysis. // Thromb. Haemostas, 1997; 77: p. 436-439.

141. Van Der Neut Kolfschoten M., Driven R.J., Tans G., Rosingi J., Vos H.L., Bertina R.M. APC resistance and mutations in the APC cleavage sites of factor V. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 27-28.

142. Vermylen J., Arnout J. Is the antiphospholipid syndrome caused by antibodies directed against physiologically relevant phospholipid-protein complexes?//! Lab. Clin. Med., 1992; 120: p. 10-12.

143. Ward M., McNulty H., M cPartlin J., Strain J.J., Weir D.C., Scott J.M. Plasma homocysteine, a risk factor for cardiovascular disease, is lowered by physiological doses of folic acid. // Q. J. Med., 1997; 90: p. 519-524.

144. Weitz J.I. Low molecular weight heparins. // N. Engl. J. Med., 1997; 337: p. 688-698.

145. Wutschert R., Pilletta P., Bounameaux H. Adverse skin reactions to low molecular weight heparins: frequency, management and prevention. // Drug Saf, 1999; 20: p. 515-525.

146. Younis J.S., Brenner В., Ohel G., Tae J., et al. Activated protein С resistance and factor V Leiden mutation can be associated with first-as well as second-trimester recurrent pregnancy loss. // Am. J. Reprod. Immunol., 2000; 43: p. 31-35.

147. Zeev Blumenfeld, Benjamin Brenner.Thrombophilia-associated pregnancy wastage. Fertility and sterility, vol 72, №5, Nov. 1<