Пластичность синапсов соматосенсорной коры и гиппокампа крыс в условиях обогащенной среды: роль астроглии и норадренергической системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Богданов Александр Олегович

• Богданов Александр Олегович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Богданов Александр Олегович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейроглия: исторический экскурс

1.2. Происхождение и развитие астроглии

1.3. Идентификация и маркеры астроглии

1.4. Функции астроглии: астроциты обеспечивают поддержание гомеостаза ЦНС

1.4.1. Астроглия обеспечивает поддержание гомеостаза ионов калия

1.4.2. Гомеостаз ионов хлора

1.4.3. Регуляция внеклеточной концентрации ионов кальция

1.4.4. Астроциты регулируют кислотно-щелочное равновесие

1.4.5. Астроциты участвуют в регуляции распределения воды

1.5. Функции астроглии: астроциты интегрируют все элементы ЦНС воедино и осуществляют метаболическую поддержку нейронов

1.5.1. Опорно-разграничительная функция астроцитов, нейрон-глиальные сети

1.5.2. Астроглия формирует нейроваскулярный интерфейс и поддерживает энергетический метаболизм нейронов

1.5.3. Астроциты как основной источник гликогена в головном мозге

1.5.4. Астроглия осуществляет обратный захват глутамата, метаболизм ГАМК, аденозина и моноаминов

1.6. Функции астроглии: регуляция синаптической передачи и пластичности синапсов

1.6.1. Морфологическая пластичность астроцитов в регуляции синаптического гомеостаза

1.7. Формирование памяти и пластичность синапсов головного мозга

1.7.1. Механизмы кратковременной синаптической пластичности

1.7.2. Механизмы долговременной пластичности возбуждающих синапсов

1.7.3. Механизмы долговременной пластичности тормозных синапсов

1.8. Гомеостатическая пластичность синапсов и метапластичность

1.9. Роль норадренергической системы головного мозга в регуляции физиологических функций нейронов и астроглии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Пероральное введение животным атомоксетина

2.3. Оценка поведения животных при помощи теста «открытое поле»

2.4. Оценка способности животных к обучению и формированию пространственной памяти в лабиринте К. Барнс

2.5. Приготовление переживающих срезов головного мозга

2.6. Очистка поверхности переживающих срезов при помощи вибродиссоциатора

2.7. Регистрация миниатюрных синаптических токов

2.8. Фармакологическая стимуляция астроглии

2.9. Регистрация полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов

2.10. Визуализация ионов Ca2+ в астроцитах коры головного мозга

2.11. Иммуногистохимическое исследование норадренергической системы

2.12. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Факторы обогащенной среды способствуют развитию норадренергической системы головного мозга

3.2. Обогащенная среда и атомоксетин ингибируют тормозную синаптическую передачу в коре головного мозга

3.3. Влияние обогащенной среды и атомоксетина на возбуждающую синаптическую передачу в коре головного мозга

3.4. Норадреналин активирует кальциевую сигнализацию в астроцитах

3.5. Норадреналин стимулирует нейрон-глиальные взаимодействия и ингибирует тормозную синаптическую передачу

3.6. Норадреналин потенцирует возбуждающую синаптическую передачу путем активации нейрон-глиальных взаимодействий

3.7. Норадреналин смещает баланс синаптической передачи в сторону возбуждения и облегчает индукцию долговременной потенциации синапсов

3.8. Норадреналин увеличивает локомоторную активность и индуцирует активное исследовательское поведение животных в тесте «открытое поле»

3.9. Активация астроглиальных а1-адренорецепторов норадреналином улучшает когнитивные способности животных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пластичность синапсов соматосенсорной коры и гиппокампа крыс в условиях обогащенной среды: роль астроглии и норадренергической системы»

Актуальность и степень разработанности темы

Изучение молекулярных и клеточных механизмов, за счет которых происходит развитие нейронных сетей мозга в результате взаимодействия с окружающей средой, представляет большой теоретический и практический интерес. В частности, знания о функциональной пластичности используются в регенеративной медицине для реабилитации пациентов перенесших инсульт или травмы мозга, а также для поиска новых подходов для терапии нейродегенеративных заболеваний и продления здорового долголетия [1]. Кроме того, многие принципы работы нейронных сетей головного мозга были заложены в основу разработки самообучающихся сетей используемых для создания искусственного интеллекта. Одним из таких принципов является способность синапсов изменяться в результате собственной активности, которая называется синаптической пластичностью. Современные представления о строении синапсов не ограничиваются лишь знанием о роли пре- и постсинаптической терминали, но также учитывают возможность регуляции синаптической передачи и пластичности глиальными клетками [2]. Ранее считалось, что роль глиальных клеток мозга заключается лишь в выполнении функций направленных на поддержание гомеостаза нейронных сетей. Однако с открытием способности астроцитов к экзоцитозу везикул с нейромедиаторами стало понятно, что клетки астроглии являются активными элементами ЦНС способными к двусторонней коммуникации с нейронами. Астроциты способны отвечать на глутамат, АТФ и другие нейромедиаторы выделяемые нейронами. В ответ на активность нейронов астроциты Ca2+-зависимым механизмом сами могут высвобождать нейромедиаторы (глутамат, АТФ, D-серин, и др.) в область синаптического контакта и регулировать синаптическую передачу [3]. На сегодняшний день роль астроглии в регуляции синаптической передачи и пластичности синапсов изучена недостаточно.

Одним из экспериментальных подходов, которые позволяют изучать механизмы пластичности нейронных сетей на животных является так называемая «обогащенная среда» (Enriched environment). Известно, что содержание животных в условиях обогащенной среды способствует активному нейрогенезу и синаптогенезу, приводит к утолщению коры головного мозга, а также улучшает пластичность синапсов и когнитивные функции [4, 5]. Имеются сведения о том, что содержание грызунов в условиях обогащенной среды приводит к увеличению концентрации нейромодулятора норадреналина в некоторых отделах их головного мозга [6]. Установлено, что норадреналин, действуя на адренорецепторы, может модулировать активность нейронов, и играет важную роль в реализации когнитивных функций [7]. Однако принимая во внимание тот факт, что норадреналин выделяется в режиме «объемной» передачи

информации, то есть непосредственно во внеклеточную среду, логично, что первыми его мишенями могут являться именно астроциты, которые формируют трехмерный каркас для нейронных сетей и контролируют химическое окружение синапсов. Основной массив исследований посвященных изучению действия норадреналина на синаптическую передачу был выполнен еще до открытия регуляторной роли астроглии и без учета клеточной локализации адренорецепторов. Стоит отметить, что на мембране астроцитов присутствует большое количество связанных с Gq-белком а1-адренорецепторов, которые способны запускать кальциевую сигнализацию и высвобождение регуляторных нейромедиаторов [8]. Поэтому можно предположить, что улучшение пластичности синапсов и развитие когнитивных способностей животных при их содержании в условиях обогащенной среды происходит в результате действия норадреналина не исключительно на нейроны, но также и на клетки астроглии.

Цель работы: исследовать механизмы, за счет которых обогащенная среда и физические упражнения влияют на синаптическую передачу в соматосенсорной коре и гиппокампе крыс, в частности, определить вклад норадренергической сигнализации на уровне астроглии в регуляцию синаптической пластичности.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние факторов обогащенной среды на плотность норадренергических волокон, синаптическую передачу и пластичность синапсов в гиппокампе и соматосенсорной коре головного мозга крыс;

2. Изучить, каким образом действие норадреналина на астроглию отражается на синаптической передаче и пластичности синапсов в гиппокампе и коре головного мозга крыс;

3. Определить, влияют ли изменения пластичности синапсов у животных, которых содержали в условиях обогащенной среды, на их способности к обучению и формировании памяти;

4. Проверить, возможно ли воспроизвести влияние обогащенной среды на синаптическую передачу, пластичность синапсов и когнитивные способности животных фармакологически, при помощи селективного ингибитора обратного захвата норадреналина.

Научная новизна результатов исследования

В нашей работе впервые были получены данные об увеличении плотности норадренергических волокон в гиппокампе и соматосенсорной коре головного мозга животных, которых содержали в условиях обогащенной среды.

Впервые при помощи технологии пэтч-кламп было обнаружено, что содержание крыс в условиях обогащенной среды вызывает увеличение частоты миниатюрных постсинаптических НМДА-токов у нейронов соматосенсорной коры головного мозга.

Были получены новые данные, которые характеризуют изменение зависимости индукции долговременной потенциации синапсов гиппокампа и соматосенсорной коры от силы электрической стимуляции при содержании животных в условиях обогащенной среды по сравнению с крысами, жившими в стандартных условиях вивария.

Впервые было исследовано влияние многократного перорального введения крысам малых доз атомоксетина - селективного ингибитора обратного захвата норадреналина на синаптическую передачу, пластичность синапсов и поведение животных.

По результатам экспериментов были получены новые сведения о том, что многократное введение крысам малых доз атомоксетина (0.15 мг/кг массы тела в сутки, в течение 14 дней) вызывает ингибирование тормозной и активацию возбуждающей синаптической передачи в соматосенсорной коре. Также было обнаружено, что малые дозы атомоксетина способствуют облегчению долговременной потенциации синапсов гиппокампа и соматосенсорной коры аналогично тому, что наблюдалось у животных, живших в условиях обогащенной среды.

Более того, нам удалось обнаружить, что многократное введение малых доз атомоксетина животным вызывает увеличение локомоторной активности, улучшает способность крыс к обучению и тренировке пространственной памяти, а также обладает анксиолитическим эффектом.

Научно-практическая значимость работы

Полученные нами новые сведения существенно дополняют и углубляют существующие фундаментальные знания о механизмах способствующих развитию когнитивных способностей при взаимодействии организма с окружающей средой. Было установлено, что богатый индивидуальный опыт, высокий уровень образования и развитые интеллектуальные способности позволяют отсрочить проявление симптомов деменции и нейродегенеративных заболеваний, несмотря на наличие патофизиологических изменений ткани мозга [9]. Согласно современным представлениям в основе этого феномена заключается формирование так называемого «когнитивного резерва» в результате стимуляция развития мозга при

взаимодействии с факторами окружающей среды. «Когнитивный резерв» представляет собой способность мозга компенсировать патологические изменения, как при помощи большего количества нейронов, глиальных клеток и синапсов, так и за счет оптимальной эффективности нейрон-глиальных сетей и высокой метаболической активности клеток мозга [10].

Понимание механизмов формирования «когнитивного резерва» мозга за счет улучшения нейрон-глиальных взаимодействий, количества синапсов и их пластичности позволит разработать инновационные подходы для терапии возрастных деменций, нейродегенеративных заболеваний, а также новые методы реабилитации после травм мозга различной этиологии.

Изучение роли нейрон-глиальных взаимодействий в реализации когнитивных функций мозга может способствовать прорыву в разработке математических алгоритмов для самообучающихся нейронных сетей, которые станут основой для создания более совершенного искусственного интеллекта.

Знания о том, каким образом нейромодуляторы-катехоламины осуществляют регуляцию активности нейрон-глиальных сетей и модулируют пластичность синапсов, можно будет использовать для создания фармакологических стимуляторов когнитивных функций мозга, для разработки новых анксиолитических препаратов, а также для вмешательства в патогенез психических расстройств. В частности, согласно результатам нашего исследования, многократное введение малых доз селективного ингибитора обратного захвата норадреналина может способствовать улучшению когнитивных способностей и обладает анксиолитическим эффектом. В перспективе атомоксетин в малых дозировках можно будет использовать в качестве стимулятора когнитивных функций мозга у людей, которым противопоказаны физические нагрузки и занятия спортом, у людей с возрастным снижением когнитивных способностей, а также у людей с высоким уровнем учебной нагрузки и стресса.

Методология и методы исследования

В представленной работе для изучения влияния обогащенной среды на когнитивные способности, синаптическую передачу и пластичность синапсов, проводились эксперименты на животных, в ходе которых оценивалась активность исследовательского поведения, а также способность крыс к обучению и формированию памяти с применением теста «открытое поле» и лабиринта К. Барнс. При помощи методов электрофизиологии оценивалась эффективность синаптической передачи, а также способность синапсов к индукции долговременной потенциации. Для изучения роли норадренергической сигнализации в регуляции синаптической пластичности на уровне астроглии были использованы иммуногистохимические методы, технологии флуоресцентной визуализации кальциевой сигнализации в сочетании с фармакологической стимуляцией астроцитов и методами электрофизиологии.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации:

1. Содержание крыс в условиях обогащенной среды способствует активному развитию норадренергической системы головного мозга. Норадреналин осуществляет регуляцию активности не только нейронов, но и астроцитов.

2. Взаимодействие норадреналина с а1-адренорецепторами на мембране астроцитов активирует нейрон-глиальные взаимодействия, результатом которых является смещение баланса синаптической передачи в сторону возбуждения, облегчение способности синапсов к индукции долговременной потенциации и улучшение когнитивных функций мозга.

3. Малые дозы селективного ингибитора обратного захвата норадреналина частично воспроизводят те изменения синаптической передачи и пластичности синапсов, которые наблюдаются у крыс, живших в условиях обогащенной среды, а также улучшают их когнитивные способности.

Степень достоверности данных

Достоверность представленных результатов подтверждается использованием современных экспериментальных методов, достаточной величиной выборок животных, применением адекватных методов статистической обработки. При подготовке обзора литературы и обсуждении результатов использована современная и актуальная литература по теме исследования.

Апробация диссертационной работы

Материалы диссертации были представлены на: V Региональном форуме молодых ученых «ХимБио Seasons» (г. Калининград, 2018); 10-ой Международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (г. Пущино, Московской области 2019), Mediterranean Neuroscience Conferences Society Meeting, (Marrakesh, Morocco, 2019), 6-ой Международной конференции молодых ученых вирусологов, молекулярных биологов, биотехнологов и биофизиков «OpenBIO» (г. Кольцово, Новосибирской области, 2019).

Апробация диссертации была проведена на заседании ученого совета Института живых систем БФУ им. И. Канта и на заседании кафедры высшей нервной деятельности биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из которых 3 публикации в журналах из списка Scopus и Web of Science и 4 публикации в российских научных журналах и сборниках конференций индексируемых в базе данных РИНЦ.

Личный вклад автора

Соискатель принимал непосредственное участие на всех этапах исследования. В том числе в планировании и проведении экспериментов, статистической обработке полученных данных, анализе результатов, подготовке и публикации статей и тезисов докладов, представлял результаты работ на всероссийских и международных конференциях.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 165 страницах, содержит 46 рисунков и 10 таблиц. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов проведенного исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, а также списка литературы, который включает 300 источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Нейроглия: исторический экскурс

Термин «нейроглия» (neuroglia) был впервые предложен немецким ученым Рудольфом Вирховым в 1856 году в заметке к своей статье. Термином нейроглия Вирхов обозначил соединительную ткань мозга или «нервный цемент». Для Вирхова нейроглия прежде всего была соединительным материалом нервной ткани, хотя он и признавал, что этот материал содержал определенное количество клеточных элементов. Позже, в 1858 году была опубликована его книга «Клеточная патология» (Cellular Pathology). Именно с этого момента термин нейроглия получил широкое признание и распространился по всему миру. Стоит отметить, что Рудольф Вирхов не был единственным и первым исследователем, которого интересовали не нейроны, а глиальные элементы нервной системы. Так, за некоторое время до него Робертом Ремаком в 1838 году была описана оболочка миелинизированных нерных волокон (олигодендроциты), а в 1851 году Генрих Мюллер идентифицировал клетки радиальной глии в сетчатке глаза. Позднее, в 1857 году Карл Бергманн охарактеризовал глиальные клетки мозжечка известные сегодня как глия Бергманна. Вскоре после этих открытий были гистологически охарактеризованы и другие типы глиальных клеток, такими учеными как Отто Дейтерс, Якоб Хенле, Камилло Гольджи, Густав Ретциус.

Термин астроцит (от греческого astron - звезда и kytos - полый сосуд, позднее клетка; «звездчатая клетка») был впервые представлен в 1895 году венгерским гистологом Майклом фон Ленхоссеком. Ученый предложил называть всю глию паренхимы мозга спонгиоцитами, а астроциты были одним из подтипов этой глии. Термин астроциты, как обозначение паренхиматозной глии закрепился и был популяризован благодаря испанскому исследователю Сантьяго Рамон-и-Кахал. Именно он разработал технологию окраски астроглии методом сублимации золота и хлорида ртути. С помощью нового метода окраски Рамон-и-Кахал удалось доказать, что астроциты происходят от радиальной глии [11].

Более современная классификация и деление нейроглии на макроглию и микроглию была представлена в 1920-х годах после открытия и описания олигодендроцитов и микроглии в 1919 году Пио дель Рио Хортега.

Большинство нейробиологов 19 и 20-го веков, за исключением Карла Вейгерта, который считал, что глия необходима только для того, чтобы заполнить пространство между нервными клетками, приписывали глиальным клеткам множество различных функций: начиная от участия в доставке питательных веществ и метаболизме нейроактивных субстанций и до активного участия глии в обработке информации, а также в реализации когнитивных функций мозга. Кроме того, исследователи отмечали, что глиальные клетки были очень разнообразными по

форме и претерпевали изменения при развитии различных патологий центральной нервной системы.

1.2. Происхождение и развитие астроглии

Астроциты наряду с нейронами и олигодендроцитами происходят от нейроэпителиальных стволовых клеток, развивающихся из эктодермы. Изначально нейроэпителиальные клетки в нервной трубке активно делятся путем митоза, происходит увеличение пула прогениторных клеток. На следующем этапе нейроэпителиальные клетки трансформируются в клетки радиальной глии и происходит переключение симметричного деления клеток на асимметричный тип. Известно, что первая стадия развития нервной системы является исключительно нейроногенной. Так, в результате асимметричного деления клетки радиальной глии порождают либо незрелые нейроны, либо промежуточные прогениторные клетки [12].

Глиогенный период развития нервной системы начинается у грызунов в спинном мозге на 13 день эмбрионального развития, а в коре головного мозга на 16-18 день эмбрионального развития. В эмбриональном периоде генерация астроцитов происходит преимущественно путем дифференцировки промежуточных прогениторных клеток возникающих в результате асимметричного деления радиальной глии. Астроциты порожденные из прогениторных клеток все еще обладают способностью к пролиферации. Они мигрируют в различные слои коры головного мозга, используя отростки радиальной глии в качестве направляющих. В ходе эмбрионального астроглиогенеза образуется лишь часть популяции астроцитов. Главный пик глиогенеза у грызунов приходится на 2 и 3 недели постнатального развития, число клеток глии увеличивается с 4 до 140 миллионов. У более высокоорганизованных видов животных постнатальный период генерации новых глиальных клеток может быть значительно растянут во времени и составлять месяцы или годы. При этом появление около 50% новых астроглиальных клеток в постнатальном периоде развития связано с симметричным делением дифференцированных астроцитов в различных отделах ЦНС. Еще одним источником 10-15% новых клеток астроглии является прямая трансформация клеток радиальной глии в протоплазматические астроциты. Кроме того, источником генерации астроцитов могут являться клетки NG2 глии [13, 14].

Некоторые исследователи обращают внимание на то, что генерация новых астроцитов происходит из тех же клеток радиальной глии из которых происходят нейроны. Более того, немаловажное значение имеет совместная миграция и развитие нейронов и клеток глии. Таким образом, нейроны и астроциты, которые были рождены и развивались вместе, приобретают

региональную специфичность и уникальным образом влияют друг на друга, формируя устойчивые нейрон-глиальные функциональные связи [15].

1.3. Идентификация и маркеры астроглии

Астроглия представляет собой популяцию клеток высоко гетерогенных по своей морфологии и функциональным свойствам. При этом универсального молекулярного маркера, который позволял бы идентифицировать сразу все типы астроцитов, в настоящее время не обнаружено. Значительная морфологическая гетерогенность полностью соотносится с различиями в экспрессии маркеров астроглии в разных отделах ЦНС. На сегодняшний день в качестве маркеров астроцитов используется целая панель белковых молекул. Наиболее известным маркером астроглии является глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP). GFAP представляет собой один из белков входящих в состав промежуточных филаментов цитоскелета. Этот белок был открыт в 1970-х годах. После его обнаружения считалось, что GFAP экспрессируется только в астроцитах, однако позже выяснилось, что далеко не все астроциты экспрессируют GFAP. Более того, экспрессия GFAP значительно различается между отделами головного мозга, а также может меняться при развитии патологий. Так, GFAP экспрессируется в 100 % клеток глии Бергманна в мозжечке, около 80% астроцитов гиппокампа и лишь в 20% астроцитов церебральной коры [16].

Для идентификации астроглии также используется белок S100 ß - кальцийсвязывающий белок из семейства S100. Белок S100 ß участвует в трансдукции внутриклеточной кальциевой сигнализации. Астроциты экспрессируют S100 ß на высоком уровне, что обеспечивает их идентификацию с помощью этого маркера. Стоит отметить, что S100 ß экспрессируется не только в астроцитах, но и в других типах клеток (олигодендроциты, эндотелиальные клетки и некоторые нейроны), хотя и на значительно более низком уровне, что несколько снижает специфичность этого маркера. При иммуногистохимическом окрашивании срезов мозга на S100 ß удается идентифицировать значительно большее количество астроцитов (в особенности в сером веществе коры головного мозга) по сравнению с окрашиванием антителами на GFAP. Также известно, что экспрессия S100 ß может значительно меняться при различных патологических состояниях [17].

В качестве маркера астроглии также может быть использовать белок промежуточных филаментов: виментин [18]. Виментин экспрессируется не только в полностью дифференцированных астроцитах ЦНС, но и в незрелых астроцитах, а также в таницитах и в нейрональных стволовых клетках с астроглиальным фенотипом [19]. Экспрессия виментина может изменяться при реактивном астроглиозе, при повреждениях ткани ЦНС различной природы.

Фермент глутаминсинтетаза также используется как маркер астроглии. Глутаминсинтетаза в астроцитах осуществляет превращение глутамата в глутамин, который в дальнейшем используется нейронами для ресинтеза глутамата. Иммуногистохимическое окрашивание антителами к глутаминсинтетазе позволяет идентифицировать все клетки астроглиального семейства, включая как сами астроциты, так и глию Бергманна, клетки Мюллера, танициты и эпендимальные клетки. Поскольку глутаминсинтетаза является цитозольным ферментом, окрашивание позволяет выявить всю структуру клетки, включая тончайшие отростки. Есть также сведения о том, что глутаминсинтетаза в астроцитах может быть связана с везикулярными структурами [20]. Различные нейродегенеративные заболевания, а также расстройства психики и эпилепсия могут приводить к существенным изменениям экспрессии глутаматсинтетазы в астроцитах [21].

В качестве маркера астроглии используют белки-транспортеры глутамата: EAAT-1 (GLAST), EAAT-2 (GLT-1). GLAST преимущественно экспрессируется на мембране астроцитов (осуществляет обратный захват глутамата из синаптической щели), а также на внутренней мембране митохондрий, где этот белок участвует в малат-аспартатном транспорте. Экспрессия GLAST высокая в астроцитах, радиальной глии, глии Бергманна и клетках Мюллера. GLT-1 также экспрессируется на мембране астроцитов и осуществляет обратный захват глутамата высвобождающегося в процессе синаптической передачи. Именно GLT-1 играет главную роль в обратном захвате глутамата астроглией. Есть сведения, что GLT-1 может также экспрессироваться некоторыми нейронами и олигодендроцитами. Отмечена высокая экспрессия GLAST в мозжечке, коре головного мозга и спинном мозге. GLT-1, так же как и GLAST, экспрессируется в астроглии всех отделов головного мозга, однако наивысший уровень экспрессии отмечен в переднем мозге, в то время как наименьший уровень экспрессии - в мозжечке [22].

К другим маркерам астроцитов можно отнести фермент альдегиддегидрогеназу 1 L1 (ALDH1L1). Белки из семейства коннексинов: коннексин 43 и коннексин 30, а также водный канал аквапорин 4 (AQP 4) и, кроме того, транскрипционный фактор SOX 9.

Фермент ALDH1L1 играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты и конвертирует 10-формилтетрагидрофолат в тетрагидрофолат с участием НАДФ+. Было обнаружено, что именно эта изоформа фермента специфически экспрессируется в астроцитах. Окрашивание с использованием антител к ALDH1L1 позволяет выявить больше астроцитов мозжечка и серого вещества коры головного мозга по сравнению с окрашиванием на GFAP. Есть также сведения, что ALDH1L1 может экспрессироваться в олигодендроцитах, а также, что экспрессия этого маркера снижается с возрастом.

Астроциты и эпендимоциты экспрессируют аквапорин 4 (AQP 4) - водный канал, главная роль которого заключается в перераспределении воды между сосудистым руслом и клетками ЦНС. AQP 4 в астроцитах экспрессируется преимущественно на концевых участках отростков контактирующих с кровеносными сосудами. Известно, что экспрессия AQP 4 неоднородна в различных отделах головного мозга, а его максимальная экспрессия отмечена в астроцитах мозжечка. При этом наименьшая экспрессия AQP 4 в астроглии промежуточного мозга, гиппокампе и церебральной коре [23].

Коннексины 43 и 30 также экспрессируются исключительно в астроцитах. Коннексины участвуют в образовании плотных щелевых межклеточных контактов в астроглиальном синцитии. Коннексин 43 экспрессируется на значительно более высоком уровне, чем коннексин 30. Экспрессия коннексинов в астроцитах разных отделов головного мозга неоднородна и может изменяться при развитии патологий [24, 25].

Транскрипционный фактор SOX 9 также может быть использован в качестве маркера астроцитов. При окрашивании астроцитов антителами к SOX 9 можно идентифицировать ядра клеток, но этот маркер не позволяет выявить структуру сомы и отростков клеток [26].

Несмотря на то, что на сегодняшний день единого универсального маркера, который позволял бы идентифицировать всю популяцию астроглии в ЦНС, не существует, большая часть астроцитов может быть определена при помощи четырех наиболее распространенных маркеров: GFAP, GLT-1, S100 ß и ALDH1L1. Применение любой комбинации из двух этих маркеров (GFAP, GLT-1, S100 ß или ALDH1L1) позволяет идентифицировать практически все субпопуляции астроцитов ЦНС с применением методов иммуногистохимии или молекулярно-генетических технологий. Помимо специфических маркеров астроцитов, принадлежность клеток ЦНС к популяции астроглии может быть дополнительно уточнена по отсутствию экспрессии нейрональных маркеров (NeuN, PSD 95) или маркеров других типов глиальных клеток (NG2, IBA и др. ). Использование комплекса молекулярно-генетических подходов определения астроцитов вкупе с оценкой морфологии клеток или их электрофизиологических характеристик (высокая проводимость мембраны астроглии для ионов K+ и отсутствие потенциал-чувствительных №+-каналов) позволяет свысокой степенью достоверности идентифицировать любую субпопуляцию астроцитов ЦНС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богданов Александр Олегович, 2020 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Sun M.K. Roles of neural regeneration in memory pharmacology. // Neural regeneration research. 2018. Vol. 13, №. 3. P. 406.

2. Семченко В.В., Степанов С.С., Боголепов Н.Н. Синаптическая пластичность головного мозга (фундаментальные и прикладные аспекты). // М.: Директ-Медиа. 2014., 499 С.

3. Bazargani N., Attwell D. Astrocyte calcium signaling: the third wave // Nature neuroscience. 2016. Vol. 19, №. 2. P. 182.

4. Baroncelli L. et al. Nurturing brain plasticity: impact of environmental enrichment. // Cell Death & Differentiation. 2010. Vol. 17, №. 7. P. 1092-1103.

5. Тарасова А.Ю. и др. Влияние пребывания в" обогащенной среде" на поведение и уровень нейрогенеза у мышей, селектированных по когнитивному признаку. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017. Vol. 164, №. 11. P. 532-535.

6. Naka F. et al. An enriched environment increases noradrenaline concentration in the mouse brain. //Brain research. 2002. Vol. 924, №. 1. P. 124-126.

7. Chamberlain S.R., Robbins T.W. Noradrenergic modulation of cognition: therapeutic implications. // Journal of Psychopharmacology. 2013. Vol. 27, №. 8. P. 694-718.

8. Chai H. et al. Neural circuit-specialized astrocytes: transcriptomic, proteomic, morphological, and functional evidence. // Neuron. 2017. Vol. 95, №. 3. P. 531-549.

9. Russ T.C. Intelligence, cognitive reserve, and dementia: time for intervention? // JAMA network open. 2018. Vol. 1, №. 5. P. e181724-e181724.

10. Stern Y. Cognitive reserve in ageing and Alzheimer's disease. // The Lancet Neurology. 2012. Vol. 11, №. 11. P. 1006-1012.

11. Kettenmann H., Verkhratsky A. Neuroglia: the 150 years after. // Trends in neurosciences. 2008. Vol. 31, №. 12. P. 653-659.

12. Paridaen J.T., Huttner W.B. Neurogenesis during development of the vertebrate central nervous system. // EMBO reports. 2014. Vol. 15, №. 4. P. 351-364.

13. Zhu X., Hill R.A., Nishiyama A. NG2 cells generate oligodendrocytes and gray matter astrocytes in the spinal cord. // Neuron glia biology. 2008. Vol. 4, №. 1. P. 19-26.

14. Zhu X. et al. Age-dependent fate and lineage restriction of single NG2 cells. // Development. 2011. Vol. 138, №. 4. P. 745-753.

15. Magavi S. et al. Coincident generation of pyramidal neurons and protoplasmic astrocytes in neocortical columns. // Journal of Neuroscience. 2012. Vol. 32, №. 14. P. 4762-4772.

16. Ludwin S.K., Kosek J.C., Eng L.F. The topographical distribution of S-100 and GFA proteins in the adult rat brain: an immunohistochemical study using horseradish peroxidase-labelled antibodies. // Journal of Comparative Neurology. 1976. Vol. 165, №. 2. P. 197-207.

17. Donato R. et al. Functions of S100 proteins. // Current molecular medicine. 2013. Vol. 13, №. 1. P. 2457.

18. Schnitzer J., Franke W.W., Schachner M. Immunocytochemical demonstration of vimentin in astrocytes and ependymal cells of developing and adult mouse nervous system. // The Journal of cell biology. 1981. Vol. 90, №. 2. P. 435-447.

19. Cahoy J.D. et al. A transcriptome database for astrocytes, neurons, and oligodendrocytes: a new resource for understanding brain development and function. // Journal of Neuroscience. 2008. Vol. 28, №. 1. P. 264-278.

20. Anlauf E., Derouiche A. Glutamine synthetase as an astrocytic marker: its cell type and vesicle localization. // Frontiers in endocrinology. 2013. Vol. 4, P. 144.

21. Rose C.F., Verkhratsky A., Parpura V. Astrocyte glutamine synthetase: pivotal in health and disease. // Biochem. Soc. Trans. 2013. Vol. 13, № 6. P. 1518-1524.

22. Kim K. et al. Role of excitatory amino acid transporter-2 (EAAT2) and glutamate in neurodegeneration: opportunities for developing novel therapeutics. // Journal of cellular physiology. 2011. Vol. 226, №. 10. P. 2484-2493.

23. Hubbard J. A. et al. Expression of the astrocyte water channel aquaporin-4 in the mouse brain. // ASN neuro. 2015. Vol. 7, №. 5. P. 1759091415605486.

24. Brand-Schieber E. et al. Connexin43, the major gap junction protein of astrocytes, is down-regulated in inflamed white matter in an animal model of multiple sclerosis. // Journal of neuroscience research. 2005. Vol. 80, №. 6. P. 798-808.

25. Mansour H. et al. Connexin 30 expression and frequency of connexin heterogeneity in astrocyte gap junction plaques increase with age in the rat retina. // PLoS One. 2013. Vol. 8, №. 3.

26. Sun W. et al. SOX9 is an astrocyte-specific nuclear marker in the adult brain outside the neurogenic regions. // Journal of Neuroscience. 2017. Vol. 37, №. 17. P. 4493-4507.

27. Ransom C.B., Ransom B.R., Sontheimer H. Activity-dependent extracellular K+ accumulation in rat optic nerve: the role of glial and axonal Na+ pumps. // The Journal of physiology. 2000. Vol. 522, №. 3. P. 427-442.

28. Verkhratsky A., Nedergaard M. Physiology of astroglia. // Physiological reviews. 2018. Vol. 98, №. 1. P. 239-389.

29. Hertz L., Chen Y. Importance of astrocytes for potassium ion (K+) homeostasis in brain and glial effects of K+ and its transporters on learning. // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2016. Vol. 71, P. 484-505.

30. Kozoriz M.G. et al. Temporary sequestration of potassium by mitochondria in astrocytes. // Journal of Biological Chemistry. 2010. Vol. 285, №. 41. P. 31107-31119.

31. Kang J. et al. Astrocyte-mediated potentiation of inhibitory synaptic transmission. // Nature neuroscience. 1998. Vol. 1, №. 8. P. 683-692.

32. Egawa K. et al. Cl- homeodynamics in gap junction-coupled astrocytic networks on activation of GABAergic synapses. // The Journal of physiology. 2013. Vol. 591, №. 16. P. 3901-3917.

33. Losi G., Mariotti L., Carmignoto G. GABAergic interneuron to astrocyte signalling: a neglected form of cell communication in the brain. // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2014. Vol. 369, №. 1654. P. 20130609.

34. Mariotti L. et al. The inhibitory neurotransmitter GABA evokes long-lasting Ca2+ oscillations in cortical astrocytes. // Glia. 2016. Vol. 64, №. 3. P. 363-373.

35. Rusakov D.A., Fine A. Extracellular Ca2+ depletion contributes to fast activity-dependent modulation of synaptic transmission in the brain. // Neuron. 2003. Vol. 37, №. 2. P. 287-297.

36. Torres A. et al. Extracellular Ca2+ acts as a mediator of communication from neurons to glia. // Sci. Signal. 2012. Vol. 5, №. 208. P. ra8.

37. Tang C.M., Dichter M., Morad M. Modulation of the N-methyl-D-aspartate channel by extracellular H+. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1990. Vol. 87, №. 16. P. 6445-6449.

38. Chesler M. Regulation and modulation of pH in the brain. // Physiological reviews. 2003. Vol. 83, №. 4. P. 1183-1221.

39. Hansen D.B. et al. HCO3--independent pH regulation in astrocytes in situ is dominated by V-ATPase. // Journal of Biological Chemistry. 2015. Vol. 290, №. 13. P. 8039-8047.

40. Amiry-Moghaddam M., Ottersen O.P. The molecular basis of water transport in the brain. // Nature Reviews Neuroscience. 2003. Vol. 4, №. 12. P. 991-1001.

41. Dietzel I. et al. Transient changes in the size of the extracellular space in the sensorimotor cortex of cats in relation to stimulus-induced changes in potassium concentration. // Experimental Brain Research. 1980. Vol. 40, №. 4. P. 432-439.

42. Haj-Yasein N.N. et al. Aquaporin-4 regulates extracellular space volume dynamics during high-frequency synaptic stimulation: A gene deletion study in mouse hippocampus. // Glia. 2012. Vol. 60, №. 6. P. 867-874.

43. Verkhratsky A., Nedergaard M. Astroglial cradle in the life of the synapse. // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2014. Vol. 369, №. 1654. P. 20130595.

44. Scharfman H.E., Binder D.K. Aquaporin-4 water channels and synaptic plasticity in the hippocampus. // Neurochemistry international. 2013. Vol. 63, №. 7. P. 702-711.

45. Solenov E. et al. Sevenfold-reduced osmotic water permeability in primary astrocyte cultures from AQP-4-deficient mice, measured by a fluorescence quenching method. // American Journal of Physiology-Cell Physiology. 2004. Vol. 286, №. 2. P. C426-C432.

46. Herculano-Houzel S. The glia/neuron ratio: how it varies uniformly across brain structures and species and what that means for brain physiology and evolution. // Glia. 2014. Vol. 62, №. 9. P. 1377-1391.

47. von Bartheld C. S., Bahney J., Herculano-Houzel S. The search for true numbers of neurons and glial cells in the human brain: A review of 150 years of cell counting. // Journal of Comparative Neurology. 2016. Vol. 524, №. 18. P. 3865-3895.

48. Hofman M.A. Evolution of the human brain: when bigger is better. // Frontiers in neuroanatomy. 2014. Vol. 8, P. 15.

49. Nedergaard M., Ransom B., Goldman S.A. New roles for astrocytes: redefining the functional architecture of the brain. // Trends in neurosciences. 2003. Vol. 26, №. 10. P. 523-530.

50. Oberheim N.A. et al. Uniquely hominid features of adult human astrocytes. // Journal of Neuroscience. 2009. Vol. 29, №. 10. P. 3276-3287.

51. Verkhratsky A., Parpura V., Rodriguez J.J. Where the thoughts dwell: the physiology of neuronal-glial "diffuse neural net". // Brain research reviews. 2011. Vol. 66, №. 1-2. P. 133-151.

52. Bushong E.A. et al. Protoplasmic astrocytes in CA1 stratum radiatum occupy separate anatomical domains. // Journal of Neuroscience. 2002. Vol. 22, №. 1. P. 183-192.

53. Cabezas R. et al. Astrocytic modulation of blood brain barrier: perspectives on Parkinson's disease. // Frontiers in cellular neuroscience. 2014. Vol. 8, P. 211.

54. Alvarez J.I., Katayama T., Prat A. Glial influence on the blood brain barrier. // Glia. 2013. Vol. 61, №. 12. P. 1939-1958.

55. Wong A. et al. The blood-brain barrier: an engineering perspective. // Frontiers in neuroengineering. 2013. Vol. 6, P. 7.

56. Alberini C.M. et al. Astrocyte glycogen and lactate: New insights into learning and memory mechanisms. // Glia. 2018. Vol. 66, №. 6. P. 1244-1262.

57. Vilchez D. et al. Mechanism suppressing glycogen synthesis in neurons and its demise in progressive myoclonus epilepsy. // Nature neuroscience. 2007. Vol. 10, №. 11. P. 1407-1413.

58. Hertz L., Chen Y. Astroglial Adrenergic Receptor Signaling in Brain Cortex. // Noradrenergic Signaling and Astroglia. Academic Press. 2017. P. 25-61.

59. Subbarao K.V., Hertz L. Stimulation of energy metabolism by a-adrenergic agonists in primary cultures of astrocytes. // Journal of neuroscience research. 1991. Vol. 28, №. 3. P. 399-405.

60. Chen Y., Hertz L. Noradrenaline effects on pyruvate decarboxylation: correlation with calcium signaling. // Journal of neuroscience research. 1999. Vol. 58, №. 4. P. 599-606.

61. Chen Y. et al. A correlation between dexmedetomidine-induced biphasic increases in free cytosolic calcium concentration and energy metabolism in astrocytes. // Anesthesia & Analgesia. 2000. Vol. 91, №. 2. P. 353-357.

62. Hertz L. et al. Astrocytic glycogenolysis: mechanisms and functions. // Metabolic brain disease. 2015. Vol. 30, №. 1. P. 317-333.

63. Gibbs M.E. Role of glycogenolysis in memory and learning: regulation by noradrenaline, serotonin and ATP. // Frontiers in integrative neuroscience. 2016. Vol. 9, P. 70.

64. Семьянов А.В. Диффузная внесинаптическая нейропередача посредством глутамата и ГАМК. // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2004. Vol. 54, №. 1. P. 68-84.

65. Scalise M. et al. Glutamine transport. From energy supply to sensing and beyond. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. 2016. Vol. 1857, №. 8. P. 1147-1157.

66. Hertz L. et al. Astrocytes: glutamate producers for neurons. // Journal of neuroscience research. 1999. Vol. 57, №. 4. P. 417-428.

67. Shank R.P. et al. Pyruvate carboxylase: an astrocyte-specific enzyme implicated in the replenishment of amino acid neurotransmitter pools. // Brain research. 1985. Vol. 329, №. 1-2. P. 364-367.

68. Li B. et al. Expression of nucleoside transporter in freshly isolated neurons and astrocytes from mouse brain. // Neurochemical research. 2013. Vol. 38, №. 11. P. 2351-2358.

69. Li T. et al. Adenosine kinase is a target for the prediction and prevention of epileptogenesis in mice. // The Journal of clinical investigation. 2008. Vol. 118, №. 2. P. 571-582.

70. Pak M. A. et al. Inhibition of adenosine kinase increases endogenous adenosine and depresses neuronal activity in hippocampal slices. // Neuropharmacology.1994. Vol. 33, №. 9. P. 1049-1053.

71. Inazu M., Takeda H., Matsumiya T. Functional expression of the norepinephrine transporter in cultured rat astrocytes. // Journal of neurochemistry. 2003. Vol. 84, №. 1. P. 136-144.

72. Takeda H., Inazu M., Matsumiya T. Astroglial dopamine transport is mediated by norepinephrine transporter. // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. 2002. Vol. 366, №. 6. P. 620-623.

73. Kittel-Schneider S. et al. Expression of monoamine transporters, nitric oxide synthase 3, and neurotrophin genes in antidepressant-stimulated astrocytes. // Frontiers in psychiatry. 2012. Vol. 3, P. 33.

74. Tong J. et al. Brain monoamine oxidase B and A in human parkinsonian dopamine deficiency disorders. // Brain. 2017. Vol. 140, №. 9. P. 2460-2474.

75. Karhunen T. et al. Catechol-O-methyltransferase (COMT) in rat brain: immunoelectron microscopic study with an antiserum against rat recombinant COMT protein. // Neuroscience letters. 1995. Vol. 187, №. 1. P. 57-60.

76. Parpura V. et al. Glutamate-mediated astrocyte-neuron signalling. // Nature. 1994. Vol. 369, №. 6483. P. 744-747.

77. Araque A. et al. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner. // Trends in neurosciences. 1999. Vol. 22, №. 5. P. 208-215.

78. Гомазков О.А. Астроциты как посредники интеграционных процессов в мозге. // Успехи современной биологии. 2018. Vol. 138, №. 4. P. 373-382.

79. Pascual O. et al. Astrocytic purinergic signaling coordinates synaptic networks. //Science. 2005. Vol. 310, №. 5745. P. 113-116.

80. Rasooli-Nejad S. et al. Cannabinoid receptors contribute to astroglial Ca2+-signalling and control of synaptic plasticity in the neocortex. // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2014. Vol. 369. №, 1654. P. 20140077.

81. Pougnet J.T. et al. ATP P2X receptors downregulate AMPA receptor trafficking and postsynaptic efficacy in hippocampal neurons. // Neuron. 2014. Vol. 83, №. 2. P. 417-430.

82. Jourdain P. et al. Glutamate exocytosis from astrocytes controls synaptic strength. // Nature neuroscience. 2007. Vol. 10, №. 3. P. 331-339.

83. Héja L. et al. Glutamate uptake triggers transporter-mediated GABA release from astrocytes. // PloS one. 2009. Vol. 4, №. 9.

84. Yoon B.E., Lee C.J. GABA as a rising gliotransmitter. // Frontiers in neural circuits. 2014. Vol. 8. P. 141.

85. Henneberger C. et al. Long-term potentiation depends on release of D-serine from astrocytes. // Nature. 2010. Vol. 463, №. 7278. P. 232-236.

86. Martineau M. et al. Storage and uptake of D-serine into astrocytic synaptic-like vesicles specify gliotransmission. // Journal of Neuroscience. 2013. Vol. 33, №. 8. P. 3413-3423.

87. Kang N. et al. Astrocytes release D-serine by a large vesicle. // Neuroscience. 2013. Vol. 240, P. 243257.

88. Wolosker H., Balu D.T., Coyle J.T. The rise and fall of the d-serine-mediated gliotransmission hypothesis. // Trends in neurosciences. 2016. Vol. 39, №. 11. P. 712-721.

89. Papouin T. et al. Astroglial versus neuronal D-serine: fact checkingю // Trends in neurosciences. 2017. Vol. 40, №. 9. P. 517-520.

90. Stenovec M. et al. Ketamine inhibits ATP-evoked exocytotic release of brain-derived neurotrophic factor from vesicles in cultured rat astrocytes. // Molecular neurobiology. 2016. Vol. 53, №. 10. P. 6882-6896.

91. Saha R.N., Liu X., Pahan K. Up-regulation of BDNF in astrocytes by TNF-a: a case for the neuroprotective role of cytokine. // Journal of Neuroimmune Pharmacology. 2006. Vol. 1, №. 3. P. 212-222.

92. Baroncelli L. et al. Nurturing brain plasticity: impact of environmental enrichment. // Cell Death & Differentiation. 2010. Vol. 17, №. 7. P. 1092-1103.

93. Vignoli B. et al. Peri-synaptic glia recycles brain-derived neurotrophic factor for LTP stabilization and memory retention. // Neuron. 2016. Vol. 92, №. 4. P. 873-887.

94. Correa S.A.L. et al. MSK1 regulates homeostatic and experience-dependent synaptic plasticity. // Journal of Neuroscience. 2012. Vol. 32, №. 38. P. 13039-13051.

95. Lalo U. et al. Role for Astroglia-Derived BDNF and MSK1 in Homeostatic Synaptic Plasticity. // Neuroglia. 2018. Vol. 1, №. 2. P. 381-394.

96. Stellwagen D. et al. Differential regulation of AMPA receptor and GABA receptor trafficking by tumor necrosis factor-a. // Journal of Neuroscience. 2005. Vol. 25, №. 12. P. 3219-3228.

97. Konefal S.C., Stellwagen D. Tumour necrosis factor-mediated homeostatic synaptic plasticity in behavioural models: testing a role in maternal immune activation. // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2017. Vol. 372, №. 1715. P. 20160160.

98. Stellwagen D., Malenka R.C. Synaptic scaling mediated by glial TNF-a. // Nature. 2006. Vol. 440, №. 7087. P. 1054.

99. Kaneko M. et al. Tumor necrosis factor-a mediates one component of competitive, experience-dependent plasticity in developing visual cortex. // Neuron. 2008. Vol. 58, №. 5. P. 673-680.

100. Maggio N., Vlachos A. Tumor necrosis factor (TNF) modulates synaptic plasticity in a concentration-dependent manner through intracellular calcium stores. // Journal of Molecular Medicine. 2018. Vol. 96, №. 10. P. 1039-1047.

101. Bezzi P. et al. Astrocytes contain a vesicular compartment that is competent for regulated exocytosis of glutamate. // Nature neuroscience. 2004. Vol. 7, №. 6. P. 613.

102. Li D. et al. Lysosomes are the major vesicular compartment undergoing Ca2+-regulated exocytosis from cortical astrocytes. // Journal of Neuroscience. 2008. Vol. 28, №. 30. P. 7648-7658.

103. Martineau M. et al. Storage and uptake of D-serine into astrocytic synaptic-like vesicles specify gliotransmission // Journal of Neuroscience. 2013. Vol. 33, №. 8. P. 3413-3423.

104. Mothet J.P. et al. Glutamate receptor activation triggers a calcium-dependent and SNARE protein-dependent release of the gliotransmitter D-serine. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2005. Vol. 102, №. 15. P. 5606-5611.

105. Verkhratsky A. et al. Astrocytes as secretory cells of the central nervous system: idiosyncrasies of vesicular secretion. // The EMBO journal. 2016. Vol. 35, №. 3. P. 239-257.

106. Gordleeva S.Y. et al. Astrocyte as spatiotemporal integrating detector of neuronal activity. // Frontiers in physiology. 2019. Vol. 10. P. 294.

107. Agulhon C., Fiacco T.A., McCarthy K.D. Hippocampal short-and long-term plasticity are not modulated by astrocyte Ca2+ signaling. // Science. 2010. Vol. 327, №. 5970. P. 1250-1254.

108. Fiacco T.A., McCarthy K.D. Multiple lines of evidence indicate that gliotransmission does not occur under physiological conditions. // Journal of Neuroscience. 2018. Vol. 38, №. 1. P. 3-13.

109. Semyanov A. Spatiotemporal pattern of calcium activity in astrocytic network. // Cell Calcium. 2019. Vol. 78, P. 15-25.

110. Zheng K., Scimemi A., Rusakov D.A. Receptor actions of synaptically released glutamate: the role of transporters on the scale from nanometers to microns. // Biophysical journal. 2008. Vol. 95, №. 10. P. 4584-4596.

111. de Oca Balderas P.M., de Oca Balderas H.M. Synaptic neuron-astrocyte communication is supported by an order of magnitude analysis of inositol tris-phosphate diffusion at the nanoscale in a model of peri-synaptic astrocyte projection. // BMC biophysics. 2018. Vol. 11, №. 1. P. 3.

112. Kang J. et al. Connexin 43 hemichannels are permeable to ATP. // Journal of Neuroscience. 2008. Vol. 28, №. 18. P. 4702-4711.

113. Huckstepp R.T.R. et al. Connexin hemichannel mediated CO2 dependent release of ATP in the medulla oblongata contributes to central respiratory chemosensitivity. // The Journal of physiology. 2010. Vol. 588, №. 20. P. 3901-3920.

114. Hamilton N.B., Attwell D. Do astrocytes really exocytose neurotransmitters? // Nature Reviews Neuroscience. 2010. Vol. 11, №. 4. P. 227.

115. Woo D.H. et al. TREK-1 and Best1 channels mediate fast and slow glutamate release in astrocytes upon GPCR activation. // Cell. 2012. Vol. 151, №. 1. P. 25-40.

116. Woo D.H. et al. Activation of astrocytic ^-opioid receptor elicits fast glutamate release through TREK-1-containing K2P channel in hippocampal astrocytes. // Frontiers in cellular neuroscience. 2018. Vol. 12, P. 319.

117. Park H. et al. High glutamate permeability and distal localization of Best1 channel in CA1 hippocampal astrocyte. // Molecular brain. 2013. Vol. 6, №. 1. P. 54.

118. Olsen M.L. et al. New insights on astrocyte ion channels: critical for homeostasis and neuron-glia signaling. // Journal of Neuroscience. 2015. Vol. 35, №. 41. P. 13827-13835.

119. Park H. et al. Channel-mediated astrocytic glutamate modulates hippocampal synaptic plasticity by activating postsynaptic NMDA receptors. // Molecular brain. 2015. Vol. 8, №. 1. P. 7.

120. Lee S. et al. Channel-mediated tonic GABA release from glia. // Science. 2010. Vol. 330, №. 6005. P. 790-796.

121. Kimelberg H.K. et al. Swelling-induced release of glutamate, aspartate, and taurine from astrocyte cultures. // Journal of Neuroscience. 1990. Vol. 10, №. 5. P. 1583-1591.

122. Duan S. et al. P2X7 receptor-mediated release of excitatory amino acids from astrocytes. // Journal of Neuroscience. 2003. Vol. 23, №. 4. P. 1320-1328.

123. Suadicani S.O., Brosnan C.F., Scemes E. P2X7 receptors mediate ATP release and amplification of astrocytic intercellular Ca2+ signaling. // Journal of Neuroscience. 2006. Vol. 26, №. 5. P. 1378-1385.

124. Seki Y. et al. Inhibition of ischemia-induced glutamate release in rat striatum by dihydrokinate and an anion channel blocker. // Stroke. 1999. Vol. 30. P. 433-439.

125. Rossi D.J., Oshima T., Attwell D. Glutamate release in severe brain ischaemia is mainly by reversed uptake. // Nature. 2000. Vol. 403, №. 6767. P. 316.

126. Yu X. et al. Reducing astrocyte calcium signaling in vivo alters striatal microcircuits and causes repetitive behavior. // Neuron. 2018. Vol. 99, №. 6. P. 1170-1187.

127. Gomez J.A. et al. Ventral tegmental area astrocytes orchestrate avoidance and approach behavior. // Nature Communications. 2019. Vol. 10, №. 1. P. 1455.

128. Heller J.P., Rusakov D.A. Morphological plasticity of astroglia: understanding synaptic microenvironment. // Glia. 2015. Vol. 63, №. 12. P. 2133-2151.

129. Papouin T. et al. Astrocytic control of synaptic function. // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2017. Vol. 372, №. 1715. P. 20160154.

130. Oliet S.H.R., Piet R., Poulain D.A. Control of glutamate clearance and synaptic efficacy by glial coverage of neurons. // Science. 2001. Vol. 292, №. 5518. P. 923-926.

131. Sims R.E. et al. Astrocyte and neuronal plasticity in the somatosensory system. // Neural plasticity. 2015. Vol. 2015.

132. Bernardinelli Y., Muller D., Nikonenko I. Astrocyte-synapse structural plasticity. // Neural plasticity. 2014. Vol. 2014.

133. Safavi-Abbasi S., Wolff J.R., Missler M. Rapid morphological changes in astrocytes are accompanied by redistribution but not by quantitative changes of cytoskeletal proteins. // Glia. 2001. Vol. 36, №. 1. P. 102-115.

134. Hires S.A., Zhu Y., Tsien R.Y. Optical measurement of synaptic glutamate spillover and reuptake by linker optimized glutamate-sensitive fluorescent reporters. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008. Vol. 105, №. 11. P. 4411-4416.

135. Oliet S.H.R., Bonfardin V. D. J. Morphological plasticity of the rat supraoptic nucleus-cellular consequences. // European Journal of Neuroscience. 2010. Vol. 32, №. 12. P. 1989-1994.

136. Lushnikova I. et al. Synaptic potentiation induces increased glial coverage of excitatory synapses in CA1 hippocampus. // Hippocampus. 2009. Vol. 19, №. 8. P. 753-762.

137. Henneberger C. et al. LTP induction drives remodeling of astroglia to boost glutamate escape from synapses. // bioRxiv. 2019. P. 349233.

138. Kandel E.R., Dudai Y., Mayford M.R. The molecular and systems biology of memory // Cell. 2014. Vol. 157, №. 1. P. 163-186.

139. Squire L.R. Memory systems of the brain: a brief history and current perspective // Neurobiology of learning and memory. 2004. Vol. 82, №. 3. P. 171-177.

140. Poo M. et al. What is memory? The present state of the engram. // BMC biology. 2016. Vol. 14, №. 1. P. 40.

141. Cajal S.R. La fine structure des centres nerveux. The Croonian Lecture. // Proc. R. Soc. Lond. 1894. Vol. 55, P. 444-468.

142. Hebb D. O. The organization of behavior: A neuropsychological theory. 1949. // Psychology Press. 2005.

143. Citri A., Malenka R.C. Synaptic plasticity: multiple forms, functions, and mechanisms. // Neuropsychopharmacology. 2008. Vol. 33, №. 1. P. 18.

144. Базян А.С. Молекулярно-нейрохимические и нейрофизиологические механизмы пластичности: реализация поведения, обучение, консолидация, хранение и воспроизведение памяти // Успехи физиологических наук. 2013. Vol. 44, №. 4. P. 3-23.

145. Hori Y., Endo K. Miniature postsynaptic currents recorded from identified rat spinal dorsal horn projection neurons in thin-slice preparations. // Neuroscience letters. 1992. Vol. 142, №. 2. P. 191-195.

146. Schikorski T., Stevens C.F. Quantitative fine-structural analysis of olfactory cortical synapses. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1999. Vol. 96, №. 7. P. 4107-4112.

147. Nusser Z. et al. Cell type and pathway dependence of synaptic AMPA receptor number and variability in the hippocampus. // Neuron. 1998. Vol. 21, №. 3. P. 545-559.

148. Yuste R., Bonhoeffer T. Morphological changes in dendritic spines associated with long-term synaptic plasticity. // Annual review of neuroscience. 2001. Vol. 24, №. 1. P. 1071-1089.

149. Carew T.J., Sahley C.L. Invertebrate learning and memory: from behavior to molecules. // Annual review of neuroscience.1986. Vol. 9, №. 1. P. 435-487.

150. Castellucci V. et al. Neuronal mechanisms of habituation and dishabituation of the gill-withdrawal reflex in Aplysia. // Science. 1970. Vol. 167, №. 3926. P. 1745-1748.

151. Castellucci V., Kandel E.R. Presynaptic facilitation as a mechanism for behavioral sensitization in Aplysia. // Science. 1976. Vol. 194, №. 4270. P. 1176-1178.

152. Abrams T.W., Karl K.A., Kandel E.R. Biochemical studies of stimulus convergence during classical conditioning in Aplysia: dual regulation of adenylate cyclase by Ca2+/calmodulin and transmitter. // Journal of Neuroscience. 1991. Vol. 11, №. 9. P. 2655-2665.

153. Fioravante D., Regehr W.G. Short-term forms of presynaptic plasticity. // Current opinion in neurobiology. 2011. Vol. 21, №. 2. P. 269-274.

154. Matveev V., Zucker R.S., Sherman A. Facilitation through buffer saturation: constraints on endogenous buffering properties. // Biophysical Journal. 2004. Vol. 86, №. 5. P. 2691-2709.

155. Inchauspe C.G. et al. Functional compensation of P/Q by N-type channels blocks short-term plasticity at the calyx of held presynaptic terminal. // Journal of Neuroscience. 2004. Vol. 24, №. 46. P. 1037910383.

156. Habets R.L.P., Borst J.G.G. An increase in calcium influx contributes to post-tetanic potentiation at the rat calyx of Held synapse. // Journal of neurophysiology. 2006. Vol. 96, №. 6. P. 2868-2876.

157. Regehr W.G. Short-term presynaptic plasticity. // Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2012. Vol. 4, №. 7. P. a005702.

158. Neher E., Sakaba T. Multiple roles of calcium ions in the regulation of neurotransmitter release. // Neuron. 2008. Vol. 59, №. 6. P. 861-872.

159. Catterall W.A., Few A.P. Calcium channel regulation and presynaptic plasticity. // Neuron. 2008. Vol. 59, №. 6. P. 882-901.

160. Forsythe I.D. et al. Inactivation of presynaptic calcium current contributes to synaptic depression at a fast central synapse. // Neuron. 1998. Vol. 20, №. 4. P. 797-807.

161. Abbott L.F., Regehr W.G. Synaptic computation. // Nature. 2004. Vol. 431, №. 7010. P. 796.

162. Glanzman D.L. Common mechanisms of synaptic plasticity in vertebrates and invertebrates. // Current Biology. 2010. Vol. 20, №. 1. P. R31-R36.

163. Montarolo P.G. et al. A critical period for macromolecular synthesis in long-term heterosynaptic facilitation in Aplysia. // Science. 1986. Vol. 234, №. 4781. P. 1249-1254.

164. Bacskai B.J. et al. Spatially resolved dynamics of cAMP and protein kinase A subunits in Aplysia sensory neurons. // Science. 1993. Vol. 260, №. 5105. P. 222-226.

165. Dash P.K., Hochner B., Kandel E.R. Injection of the cAMP-responsive element into the nucleus of Aplysia sensory neurons blocks long-term facilitation. // Nature. 1990. Vol. 345, №. 6277. P. 718-721.

166. Bartsch D. et al. Aplysia CREB2 represses long-term facilitation: relief of repression converts transient facilitation into long-term functional and structural change. // Cell. 1995. Vol. 83, №. 6. P. 979-992.

167. Hegde A.N. et al. Ubiquitin C-terminal hydrolase is an immediate-early gene essential for long-term facilitation in Aplysia. // Cell. 1997. Vol. 89, №. 1. P. 115-126.

168. Alberini C.M. et al. C/EBP is an immediate-early gene required for the consolidation of long-term facilitation in Aplysia. // Cell. 1994. Vol. 76, №. 6. P. 1099-1114.

169. Barco A., Alarcon J.M., Kandel E.R. Expression of constitutively active CREB protein facilitates the late phase of long-term potentiation by enhancing synaptic capture. // Cell. 2002. Vol. 108, №. 5. P. 689-703.

170. Bliss T.V.P., Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. // The Journal of physiology. 1973. Vol. 232, №. 2. P. 331-356.

171. Maffei A. Long-Term Potentiation and Long-Term Depression. // Oxford Research Encyclopedia of Neuroscience. 2018.

172. Hansen K.B. et al. NMDA receptors in the central nervous system. // NMDA Receptors. Humana Press, New York, NY. 2017. P. 1-80.

173. Tsien J.Z. Linking Hebb's coincidence-detection to memory formation. // Current opinion in neurobiology. 2000. Vol. 10, №. 2. P. 266-273.

174. Malinow R., Malenka R.C. AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity. // Annual review of neuroscience. 2002. Vol. 25, №. 1. P. 103-126.

175. Kerchner G.A., Nicoll R.A. Silent synapses and the emergence of a postsynaptic mechanism for LTP. // Nature Reviews Neuroscience. 2008. Vol. 9, №. 11. P. 813-825.

176. Takahashi T., Svoboda K., Malinow R. Experience strengthening transmission by driving AMPA receptors into synapses. // Science. 2003. Vol. 299, №. 5612. P. 1585-1588.

177. Lee H.K. et al. Regulation of distinct AMPA receptor phosphorylation sites during bidirectional synaptic plasticity. // Nature. 2000. Vol. 405, №. 6789. P. 955-959.

178. Baltaci S.B., Mogulkoc R., Baltaci A.K. Molecular Mechanisms of Early and Late LTP. // Neurochemical research. 2019. Vol. 44, №. 2. P. 281-296.

179. Opazo P. et al. CaMKII triggers the diffusional trapping of surface AMPARs through phosphorylation of stargazing. // Neuron. 2010. Vol. 67, №. 2. P. 239-252.

180. Araki Y. et al. Rapid dispersion of SynGAP from synaptic spines triggers AMPA receptor insertion and spine enlargement during LTP. // Neuron. 2015. Vol. 85, №. 1. P. 173-189.

181. Penzes P. et al. Convergent CaMK and RacGEF signals control dendritic structure and function. // Trends in cell biology. 2008. Vol. 18, №. 9. P. 405-413.

182. Murakoshi H., Wang H., Yasuda R. Local, persistent activation of Rho GTPases during plasticity of single dendritic spines. // Nature. 2011. Vol. 472, №. 7341. P. 100-104.

183. Eliot L.S. et al. Ca2+/calmodulin sensitivity may be common to all forms of neural adenylate cyclase. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1989. Vol. 86, №. 23. P. 9564-9568.

184. Tang W.J., Gilman A.G. Type-specific regulation of adenylyl cyclase by G protein beta gamma subunits. // Science. 1991. Vol. 254, №. 5037. P. 1500-1503.

185. Ghosh A. et al. Calcium regulation of gene expression in neuronal cells. // Journal of neurobiology. 1994. Vol. 25, №. 3. P. 294-303.

186. Bozon B. et al. MAPK, CREB and ziff268 are all required for the consolidation of recognition memory. // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 2003. Vol. 358, №. 1432. P. 805-814.

187. Viola H. et al. The tagging and capture hypothesis from synapse to memory. // Progress in molecular biology and translational science. Academic Press. 2014. Vol. 122, P. 391-423.

188. Si K., Kandel E. R. The role of functional prion-like proteins in the persistence of memory. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2016. Vol. 8, №. 4. P. 1-18.

189. Drisaldi B. et al. SUMOylation is an inhibitory constraint that regulates the prion-like aggregation and activity of CPEB3. // Cell reports. 2015. Vol. 11, №. 11. P. 1694-1702.

190. Yu N.K. et al. Increased PKMZ activity impedes lateral movement of GluA2-containing AMPA receptors. // Molecular brain. 2017. Vol. 10, №. 1. P. 56.

191. Sacktor T.C. How does PKMZ maintain long-term memory? // Nature Reviews Neuroscience. 2011. Vol. 12, №. 1. P. 9-15.

192. Westmark P.R. et al. Pin1 and PKMZ sequentially control dendritic protein synthesis. // Sci. Signal. 2010. Vol. 3, №. 112. P. ra18-ra18.

193. Fiumara F. et al. MicroRNA-22 gates long-term heterosynaptic plasticity in Aplysia 604 through presynaptic regulation of CPEB and downstream targets. // Cell Rep. 2015. Vol. 11, №. 1866-1875. P. 605.

194. Malenka R.C., Bear M.F. LTP and LTD: an embarrassment of riches. // Neuron. 2004. Vol. 44, №. 1. P. 5-21.

195. Kameyama K. et al. Involvement of a postsynaptic protein kinase A substrate in the expression of homosynaptic long-term depression. // Neuron. 1998. Vol. 21, №. 5. P. 1163-1175.

196. Kauderer B.S., Kandel E.R. Capture of a protein synthesis-dependent component of long-term depression. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2000. Vol. 97, №. 24. P. 1334213347.

197. Grover L.M. Evidence for postsynaptic induction and expression of NMDA receptor independent LTP. // Journal of neurophysiology. 1998. Vol. 79, №. 3. P. 1167-1182.

198. Wang L., Fontanini A., Maffei A. Experience-dependent switch in sign and mechanisms for plasticity in layer 4 of primary visual cortex. // Journal of Neuroscience. 2012. Vol. 32, №. 31. P. 10562-10573.

199. Rozov A.V., Valiullina F.F., Bolshakov A.P. Mechanisms of long-term plasticity of hippocampal GABAergic synapses. // Biochemistry (Moscow). 2017. Vol. 82, №. 3. P. 257-263.

200. Steindel F. et al. Neuron-type specific cannabinoid-mediated G protein signalling in mouse hippocampus. // Journal of neurochemistry. 2013. Vol. 124, №. 6. P. 795-807.

201. Wilson R.I., Kunos G., Nicoll R.A. Presynaptic specificity of endocannabinoid signaling in the hippocampus. // Neuron. 2001. Vol. 31, №. 3. P. 453-462.

202. Alger B.E. Retrograde signaling in the regulation of synaptic transmission: focus on endocannabinoids. // Progress in neurobiology. 2002. Vol. 68, №. 4. P. 247-286.

203. Bettler B. et al. Molecular structure and physiological functions of GABAB receptors. // Physiological reviews. 2004. Vol. 84, №. 3. P. 835-867.

204. Kullmann D.M., Lamsa K.P. LTP and LTD in cortical GABAergic interneurons: emerging rules and roles. // Neuropharmacology. 2011. Vol. 60, №. 5. P. 712-719.

205. Patenaude C. et al. GABAB receptor- and metabotropic glutamate receptor-dependent cooperative long-term potentiation of rat hippocampal GABAA synaptic transmission. // The Journal of physiology. 2003. Vol. 553, №. 1. P. 155-167.

206. Shang Y., Filizola M. Opioid receptors: structural and mechanistic insights into pharmacology and signaling. // European journal of pharmacology. 2015. Vol. 763, P. 206-213.

207. Piskorowski R.A., Chevaleyre V. Delta-opioid receptors mediate unique plasticity onto parvalbumin-expressing interneurons in area CA2 of the hippocampus. // Journal of Neuroscience. 2013. Vol. 33, №. 36. P. 14567-14578.

208. Turrigiano G. Homeostatic synaptic plasticity: local and global mechanisms for stabilizing neuronal function. // Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2012. Vol. 4, №. 1. P. a005736.

209. Fox, K., Stryker, M. Integrating Hebbian and homeostatic plasticity: introduction. // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2017. Vol. 372, №. 1715. P. 20160413.

210. Keck T. et al. Integrating Hebbian and homeostatic plasticity: the current state of the field and future research directions. // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2017. Vol. 372, №. 1715. P. 20160158.

211. Berg D.K., Hall Z.W. Increased extrajunctional acetylcholine sensitivity produced by chronic acetylcholine sensitivity produced by chronic post-synaptic neuromuscular blockade. // The Journal of Physiology. 1975. Vol. 244, №. 3. P. 659-676.

212. Turrigiano G.G. et al. Activity-dependent scaling of quantal amplitude in neocortical neurons. // Nature. 1998. Vol. 391, №. 6670. P. 892-896.

213. Burrone J., O'Byrne M., Murthy V.N. Multiple forms of synaptic plasticity triggered by selective suppression of activity in individual neurons. // Nature. 2002. Vol. 420, №. 6914. P. 414-418.

214. Балашова А.Н., Дитятев А.Э., Мухина И.В. Формы и механизмы гомеостатической синаптической пластичности // Современные технологии в медицине. 2013. Vol. 5, №. 2. P. 98107.

215. Turrigiano G.G. The self-tuning neuron: synaptic scaling of excitatory synapses. // Cell. 2008. Vol. 135, №. 3. P. 422-435.

216. Bienenstock E.L., Cooper L.N., Munro P.W. Theory for the development of neuron selectivity: orientation specificity and binocular interaction in visual cortex. // Journal of Neuroscience. 1982. Vol. 2, №. 1. P. 32-48.

217. Cooper L.N., Bear M.F. The BCM theory of synapse modification at 30: interaction of theory with experiment. // Nature Reviews Neuroscience. 2012. Vol. 13, №. 11. P. 798.

218. Xu Z. et al. Metaplastic regulation of long-term potentiation/long-term depression threshold by activity-dependent changes of NR2A/NR2B ratio. // Journal of Neuroscience. 2009. Vol. 29, №. 27. P. 8764-8773.

219. Philpot B.D. et al. Visual experience and deprivation bidirectionally modify the composition and function of NMDA receptors in visual cortex. // Neuron. 2001. Vol. 29, №. 1. P. 157-169.

220. Li L. et al. Rapid homeostasis by disinhibition during whisker map plasticity. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2014. Vol. 111, №. 4. P. 1616-1621.

221. Barnes S.J. et al. Subnetwork-specific homeostatic plasticity in mouse visual cortex in vivo. // Neuron. 2015. Vol. 86, №. 5. P. 1290-1303.

222. O'Donnell C., Nolan M.F., van Rossum M.C.W. Dendritic spine dynamics regulate the long-term stability of synaptic plasticity. // Journal of Neuroscience. 2011. Vol. 31, №. 45. P. 16142-16156.

223. Yasumatsu N. et al. Principles of long-term dynamics of dendritic spines. // Journal of Neuroscience.

2008. Vol. 28, №. 50. P. 13592-13608.

224. Loewenstein Y., Kuras A., Rumpel S. Multiplicative dynamics underlie the emergence of the lognormal distribution of spine sizes in the neocortex in vivo. // Journal of Neuroscience. 2011. Vol. 31, №. 26. P. 9481-9488.

225. Wassall R.D., Teramoto N., Cunnane T.C. Encyclopedia of neuroscience. Noradrenaline. // Elsevier.

2009. Vol. 1, P. 1221-1230.

226. Zorec R., Vardjan N., Verkhratsky A. Locus coeruleus noradrenergic neurons and astroglia in health and disease. // Noradrenergic Signaling and Astroglia. Academic Press. 2017. P. 1-24.

227. Szabadi E. Functional neuroanatomy of the central noradrenergic system. // Journal of psychopharmacology. 2013. Vol. 27, №. 8. P. 659-693.

228. Chiti Z., Teschemacher A.G. Exocytosis of norepinephrine at axon varicosities and neuronal cell bodies in the rat brain. // The FASEB Journal. 2007. Vol. 21, №. 10. P. 2540-2550.

229. Teschemacher A.G., Kasparov S. Dialogue Between Astrocytes and Noradrenergic Neurons Via l-Lactate. // Noradrenergic Signaling and Astroglia. Academic Press. 2017. P. 167-182.

230. Hein L. Adrenoreceptors and signal transduction in neurons. // Cell and tissue research. 2006. Vol. 326, №. 2. P. 541-551.

231. Hertz L. et al. Adrenoceptors in brain: cellular gene expression and effects on astrocytic metabolism and [Ca2+]i. // Neurochemistry international. 2010. Vol. 57, №. 4. P. 411-420.

232. Chai H. et al. Neural circuit-specialized astrocytes: transcriptomic, proteomic, morphological, and functional evidence. // Neuron. 2017. Vol. 95, №. 3. P. 531-549.

233. Ventimiglia R., Greene M.I., Geller H.M. Localization of beta-adrenergic receptors on differentiated cells of the central nervous system in culture. // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1987. Vol. 84, №. 14. P. 5073-5077.

234. Tully K., Bolshakov V.Y. Emotional enhancement of memory: how norepinephrine enables synaptic plasticity. // Molecular brain. 2010. Vol. 3, №. 1. P. 15.

235. Hagena H., Hansen N., Manahan-Vaughan D. P-adrenergic control of hippocampal function: subserving the choreography of synaptic information storage and memory. // Cerebral Cortex. 2016. Vol. 26, №. 4. P. 1349-1364.

236. Cheng P., Alberts I., Li X. The role of ERK1/2 in the regulation of proliferation and differentiation of astrocytes in developing brain. // International Journal of Developmental Neuroscience. 2013. Vol. 31, №. 8. P. 783-789.

237. Maudsley S. et al. The p2-adrenergic receptor mediates extracellular signal-regulated kinase activation via assembly of a multi-receptor complex with the epidermal growth factor receptor. // Journal of Biological Chemistry. 2000. Vol. 275, №. 13. P. 9572-9580.

238. Lalo U., Pankratov Y. Role for Astroglial a1-Adrenergic receptors in Glia-Neuron Communications and Aging-Related Metaplasticity in the Neocortex. // Noradrenergic Signaling and Astroglia. Academic Press. 2017. P. 81-102.

239. Danbolt N.C., Furness D.N., Zhou Y. Neuronal vs glial glutamate uptake: resolving the conundrum. // Neurochemistry international. 2016. Vol. 98, P. 29-45.

240. Hajek I., Subbarao K.V.S., Hertz L. Acute and chronic effects of potassium and noradrenaline on Na+, K+-ATPase activity in cultured mouse neurons and astrocytes. // Neurochemistry international. 1996. Vol. 28, №. 3. P. 335-342.

241. Scemes E., Stout Jr R.F., Spray D.C. Adrenergic Receptors on Astrocytes Modulate Gap Junctions. // Noradrenergic Signaling and Astroglia. Academic Press. 2017. P. 127-144.

242. Vardjan N., Kreft M., Zorec R. Dynamics of P-adrenergic/cAMP signaling and morphological changes in cultured astrocytes. // Glia. 2014. Vol. 62, №. 4. P. 566-579.

243. Vitrac C., Benoit-Marand M. Monoaminergic modulation of motor cortex function. // Frontiers in neural circuits. 2017. Vol. 11. P. 72.

244. Dunn A.L. et al. Brain norepinephrine and metabolites after treadmill training and wheel running in rats. // Medicine & Science in Sports & Exercise. 1996. Vol. 28, №. 2. P. 204-209.

245. Goldstein L.B. Neurotransmitters and motor activity: effects on functional recovery after brain injury. // NeuroRx. 2006. Vol. 3, №. 4. P. 451-457.

246. Lin T.W., Kuo Y.M. Exercise benefits brain function: the monoamine connection. // Brain sciences. 2013. Vol. 3, №. 1. P. 39-53.

247. Nicastro T.M., Greenwood B.N. Central monoaminergic systems are a site of convergence of signals conveying the experience of exercise to brain circuits involved in cognition and emotional behavior. // Current zoology. 2016. Vol. 62, №. 3. P. 293-306.

248. Официальный сайт Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. URL: https://www.fda.gov/drugs.

249. Bradshaw S.E. et al. Age-related changes in prefrontal norepinephrine transporter density: The basis for improved cognitive flexibility after low doses of atomoxetine in adolescent rats. // Brain research. 2016. Vol. 1641, P. 245-257.

250. Cain R.E. et al. Atomoxetine facilitates attentional set shifting in adolescent rats. // Developmental cognitive neuroscience. 2011. Vol. 1, №. 4. P. 552-559.

251. Pitts M. W. Barnes Maze Procedure for Spatial Learning and Memory in Mice. // Bio-protocol. 2018. Vol. 8, №. 5.

252. Lalo U., Pankratov Y. Exploring the Ca2+-dependent synaptic dynamics in vibro-dissociated cells. // Cell calcium. 2017. Vol. 64, P. 91-101.

253. Junge C. E. et al. Protease-activated receptor-1 in human brain: localization and functional expression in astrocytes. // Experimental neurology. 2004. Vol. 188, №. 1. P. 94-103.

254. Shigetomi E. et al. Two forms of astrocyte calcium excitability have distinct effects on NMDA receptor-mediated slow inward currents in pyramidal neurons. // Journal of Neuroscience. 2008. Vol. 28, №. 26. P. 6659-6663.

255. Lee C.J. et al. Astrocytic control of synaptic NMDA receptors. // The Journal of Physiology. 2007. Vol. 581, №. 3. P. 1057-1081.

256. Hullinger R., O'Riordan K., Burger C. Environmental enrichment improves learning and memory and long-term potentiation in young adult rats through a mechanism requiring mGluR5 signaling and sustained activation of p70s6k. // Neurobiology of learning and memory. 2015. Vol. 125, P. 126-134.

257. Galani R. et al. The behavioral effects of enriched housing are not altered by serotonin depletion but enrichment alters hippocampal neurochemistry. // Neurobiology of learning and memory. 2007. Vol. 88, №. 1. P. 1-10.

258. Diaz J., Ellison G., Masuoka D. Stages of recovery from central norepinephrine lesions in enriched and impoverished environments: a behavioral and biochemical study. // Experimental brain research. 1978. Vol. 31, №. 1. P. 117-130.

259. Hansen N. The longevity of hippocampus-dependent memory is orchestrated by the locus coeruleus-noradrenergic system. // Neural plasticity. 2017. Vol. 2017.

260. Ermine C.M. et al. Combined immunohistochemical and retrograde tracing reveals little evidence of innervation of the rat dentate gyrus by midbrain dopamine neurons. // Frontiers in Biology. 2016. Vol. 11, №. 3. P. 246-255.

261. Agster K.L. et al. Evidence for a regional specificity in the density and distribution of noradrenergic varicosities in rat cortex. // Journal of Comparative Neurology. 2013. Vol. 521, №. 10. P. 2195-2207.

262. Begenisic T. et al. Environmental enrichment decreases GABAergic inhibition and improves cognitive abilities, synaptic plasticity, and visual functions in a mouse model of Down syndrome. // Frontiers in cellular neuroscience. 2011. Vol. 5, P. 29.

263. Sale A. et al. Environmental enrichment in adulthood promotes amblyopia recovery through a reduction of intracortical inhibition. // Nature neuroscience. 2007. Vol. 10, №. 6. P. 679.

264. Alwis D.S., Rajan R. Environmental enrichment causes a global potentiation of neuronal responses across stimulus complexity and lamina of sensory cortex. // Frontiers in cellular neuroscience. 2013. Vol. 7. P. 124.

265. Zhou X. et al. Natural restoration of critical period plasticity in the juvenile and adult primary auditory cortex. // Journal of Neuroscience. 2011. Vol. 31, №. 15. P. 5625-5634.

266. He S. et al. Early enriched environment promotes neonatal GABAergic neurotransmission and accelerates synapse maturation. // Journal of Neuroscience. 2010. Vol. 30, №. 23. P. 7910-7916.

267. Nichols J. A. et al. Environmental enrichment selectively increases glutamatergic responses in layer II/III of the auditory cortex of the rat. // Neuroscience. 2007. Vol. 145, №. 3. P. 832-840.

268. Sigel E., Steinmann M.E. Structure, function, and modulation of GABAA receptors. // Journal of Biological Chemistry. 2012. Vol. 287, №. 48. P. 40224-40231.

269. Labrakakis C., Rudolph U., De Koninck Y. The heterogeneity in GABAA receptor-mediated IPSC kinetics reflects heterogeneity of subunit composition among inhibitory and excitatory interneurons in spinal lamina II. // Frontiers in cellular neuroscience. 2014. Vol. 8. P. 424.

270. Dixon C. et al. GABAA receptor a and у subunits shape synaptic currents via different mechanisms. // Journal of Biological Chemistry. 2014. Vol. 289, №. 9. P. 5399-5411.

271. Stevens D.R. et al. a2-Adrenergic receptor-mediated presynaptic inhibition of GABAergic IPSPs in rat histaminergic neurons. // Neuropharmacology. 2004. Vol. 46, №. 7. P. 1018-1022.

272. Duffy S.N. et al. Environmental enrichment modifies the PKA-dependence of hippocampal LTP and improves hippocampus-dependent memory. // Learning & Memory. 2001. Vol. 8, №. 1. P. 26-34.

273. Grilli M. et al. Exposure to an enriched environment selectively increases the functional response of the presynaptic NMDA receptors which modulate noradrenaline release in mouse hippocampus. // Journal of Neurochemistry. 2009.

274. Liu N., He S., Yu X. Early natural stimulation through environmental enrichment accelerates neuronal development in the mouse dentate gyrus. // PLoS One. 2012. Vol. 7, №. 1. P. e30803.

275. Xu W. et al. Cognitive reserve and Alzheimer's disease. // Molecular neurobiology. 2015. Vol. 51, №. 1. P. 187-208.

276. Pal B. Astrocytic actions on extrasynaptic neuronal currents. // Frontiers in cellular neuroscience. 2015. Vol. 9, P. 474.

277. Zorec R., Kreft M., Vardjan N. Adrenergic Ca2+ and cAMP Excitability: Effects on Glucose Availability and Cell Morphology in Astrocytes. // Noradrenergic Signaling and Astroglia. Academic Press. 2017. P. 103-125.

278. Gordon G.R.J. et al. Norepinephrine triggers release of glial ATP to increase postsynaptic efficacy. // Nature neuroscience. 2005. Vol. 8, №. 8. P. 1078.

279. Lalo U. et al. Exocytosis of ATP from astrocytes modulates phasic and tonic inhibition in the neocortex. // PLoS biology. 2014. Vol. 12, №. 1. P. e1001747.

280. Lalo U., Bogdanov A., Pankratov Y. Diversity of astroglial effects on aging-and experience-related cortical metaplasticity. // Frontiers in molecular neuroscience. 2018. Vol. 11. P. 239.

281. Nakamura Y. et al. Regulation of GABAARs by phosphorylation. // Advances in pharmacology. Academic Press. 2015. Vol. 72. P. 97-146.

282. Kovacs A., Pal B. Astrocyte-dependent slow inward currents (SICs) participate in neuromodulatory mechanisms in the pedunculopontine nucleus (PPN). // Frontiers in cellular neuroscience. 2017. Vol. 11. P. 16.

283. Angulo M.C. et al. Glutamate released from glial cells synchronizes neuronal activity in the hippocampus. // Journal of Neuroscience. 2004. Vol. 24, №. 31. P. 6920-6927.

284. Wetherington J., Serrano G., Dingledine R. Astrocytes in the epileptic brain. // Neuron. 2008. Vol. 58, №. 2. P. 168-178.

285. Chatterton J.E. et al. Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of NMDA receptor subunits. // Nature. 2002. Vol. 415, №. 6873. P. 793.

286. Low C.M., Wee K.S.L. New insights into the not-so-new NR3 subunits of N-methyl-D-aspartate receptor: localization, structure, and function. // Molecular pharmacology. 2010. Vol. 78, №. 1. P. 111.

287. Ganguly A., Lee D. Suppression of inhibitory GABAergic transmission by cAMP signaling pathway: alterations in learning and memory mutants. // European Journal of Neuroscience. 2013. Vol. 37, №. 9. P. 1383-1393.

288. Hu H. et al. Emotion enhances learning via norepinephrine regulation of AMPA-receptor trafficking. // Cell. 2007. Vol. 131, №. 1. P. 160-173.

289. Khakh B.S., North R.A. Neuromodulation by extracellular ATP and P2X receptors in the CNS. // Neuron. 2012. Vol. 76, №. 1. P. 51-69.

290. Isaacson J.S., Scanziani M. How inhibition shapes cortical activity. // Neuron. 2011. Vol. 72, №. 2. P. 231-243.

291. Ohline S.M., Abraham W.C. Environmental enrichment effects on synaptic and cellular physiology of hippocampal neurons. // Neuropharmacology. 2019. Vol. 145. P. 3-12.

292. Briones T.L., Woods J., Rogozinska M. Decreased neuroinflammation and increased brain energy homeostasis following environmental enrichment after mild traumatic brain injury is associated with improvement in cognitive function. // Acta neuropathologica communications. 2013. Vol. 1, №. 1. P. 57.

293. Lalo U. et al. ATP from synaptic terminals and astrocytes regulates NMDA receptors and synaptic plasticity through PSD-95 multi-protein complex. // Scientific reports. 2016. Vol. 6. P. 33609.

294. Gould T.D., Dao D.T., Kovacsics C.E. The open field test. // Mood and anxiety related phenotypes in mice. Humana Press, Totowa, NJ. 2009. P. 1-20.

295. Mavridis M. et al. Effects of locus coeruleus lesions on parkinsonian signs, striatal dopamine and substantia nigra cell loss after 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine in monkeys: a possible role for the locus coeruleus in the progression of Parkinson's disease. // Neuroscience. 1991. Vol. 41, №. 2-3. P. 507-523.

296. Dickinson S.L., Gadie B., Tulloch I.F. a1-and a2-Adrenoreceptor antagonists differentially influence locomotor and stereotyped behaviour induced byd-amphetamine and apomorphine in the rat. // Psychopharmacology. 1988. Vol. 96, №. 4. P. 521-527.

297. Sadalge A. et al. a1d Adrenoceptor signaling is required for stimulus induced locomotor activity. // Molecular psychiatry. 2003. Vol. 8, №. 7. P. 664.

298. Mitchell H. A. et al. The effects of norepinephrine transporter inactivation on locomotor activity in mice. // Biological psychiatry. 2006. Vol. 60, №. 10. P. 1046-1052.

299. Rivero G. et al. Increased a2-and P1-adrenoceptor densities in postmortem brain of subjects with depression: differential effect of antidepressant treatment. // Journal of affective disorders. 2014. Vol. 167, P. 343-350.

300. Bymaster F.P. et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. // Neuropsychopharmacology. 2002. Vol. 27, №. 5. P. 699.