Биофизические модели динамики взаимодействия нейронных и астроцитарных сетей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Гордлеева Сусанна Юрьевна

• Гордлеева Сусанна Юрьевна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Гордлеева Сусанна Юрьевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений и обозначений

Введение. Общая характеристика работы

Современное состояние исследований в области математического

моделирования функциональной роли астроцитов в сигнализации

нейронных сетей

Краткий обзор экспериментальных исследований функциональной

роли астроцитов в сигнализации нейронных сетей

Краткий обзор существующих математических моделей динамики

внутриклеточной концентрации Са2+ в астроцитах и астроцитарной

модуляции синаптической передачи

Краткий обзор математических моделей патологических процессов,

связанных со старением и нейродегенеративными заболеваниями

ГЛАВА 1. Изучение динамических эффектов генерации Са2+

сигналов в биофизической модели изолированного астроцита

1.1 Описание модели

1.1.1 Модель Са2+ динамики в астроцитах

1.1.2 Принцип генерации Са2+ сигналов в изолированном астроците

1.2 Динамические механизмы генерации Са2+ колебаний в

изолированном астроците

1 .3 Динамические механизмы генерации Са2+ колебаний в

изолированном астроците под действием прямоугольного импульса

1.4 Динамические механизмы генерации Са2+ колебаний в

изолированном астроците под действием стимуляции

последовательностью импульсов

1.5 Выводы и результаты

ГЛАВА 2. Изучение динамических эффектов генерации Са2+

сигналов в биофизической модели взаимодействующих астроцитов

2.1 Модель ансамбля астроцитов с учетом диффузионной связи

2.2 Эффекты диффузионного взаимодействия астроцитов

2.2.1 Структура пространства параметров и некоторые свойства

автоколебательных режимов

2.2.2 Динамические механизмы возникновения спонтанных Са2+

колебаний

2.3 Выводы и результаты

ГЛАВА 3. Изучение субклеточной Са2+ сигнализации в астроцитах с 87 учетом морфологии клетки с помощью построения соответствующих биофизических моделей

3.1 Биофизическая модель спонтанной Са2+ динамики в компартменте

отростка астроцита

3.2 Характеристики спонтанной Са2+ сигнализации в компартменте

отростка астроцита

3.3 Выводы к разделу

3.4 Пространственно-распределенная компартментная модель Са2+

динамики в астроците с учетом морфологии клетки

3.4.1 Генерация Са2+ сигналов в компартментной модели астроцита

3.5 Выводы к разделу

3.6 Биофизические принципы генерации и распространения Са2+

сигналов в астроците в ответ на синаптическую активность

нейронной сети

3.7 Выводы и результаты

ГЛАВА 4. Эффекты астроцитарной регуляции синаптической

передачи на уровне отдельных синаптических контактов

4.1 Моделирование эффектов астроцитарной регуляции

синаптической передачи

4.2 Моделирование эффектов астроцитарной гетеросинаптической

модуляции сигнализации нейронов

4.3 Моделирование астроцитарной гетеросинаптической модуляции

сигнализации в нейронной сети с учетом внутриклеточной Са2+

динамики

4.4 Выводы и результаты

ГЛАВА 5. Изучение эффектов астроцитарной регуляции

синаптической передачи в моделях взаимодействующих нейронных и

астроцитарных сетей

5.1 Описание модели взаимодействия нейронной и астроцитарной

сетей

5.2 Влияние астроцитов на сигнализацию пары синаптически-

связанных нейронов

5.3 Влияние астроцитарной модуляции синаптической передачи на

сигнализацию нейронного ансамбля

5.3.1 Случай однонаправленного влияния астроцитов на динамику

ансамбля нейронов

5.3.2 Аналитическое рассмотрение

5.3.3 Учет двунаправленного нейрон-астроцитарного взаимодействия

5.4 Выводы и результаты

ГЛАВА 6. Тестирование разработанных клеточно-сетевых

биофизических моделей для примеров нейронных сетей

6.1 Функциональная модель кратковременной памяти

6.1.1 Модель нейрон-астроцитарной сети

6.1.2 Моделирование кратковременной памяти в нейрон-

астроцитарной сети

6.1.3 Характеристики кратковременной памяти в модели нейрон-

астоцитарной сети

6.1.4 Выводы к разделу

6.2 Биофизическая модель глиа-опосредованной регуляции

патологических процессов, связанных со старением и

нейродегенеративными заболеваниями

6.2.1 Описание биофизической модели глиа-опосредованной

регуляции патологических процессов

6.2.2 Анализ модели

6.2.3 Выводы к разделу

Заключение

Выводы

Благодарности

Список публикаций автора по теме диссертации

Список использованных источников

Список сокращений и обозначений

ЭР - эндоплазматический ретикулум (англ. ER - endoplasmic reticulum);

ИТФ - инозитол 1,4,5-трифосфат (англ. inositol 1,4,5-trisphosphate);

IP3Rs - ИТФ-зависимый Ca2+ рецепторы на мембране ЭР (англ. inositol 1,4,5-trisphosphate receptors);

SERCA - саркоплазматическая кальциевая АТФаза (англ. Sarco/ER Ca2+-ATPase);

PLC5 - фосфолипаза C5 (англ. phospholipase C5);

PLCp - фосфолипаза CP (англ. phospholipase CP);

VGCCs - потенциал-зависимые кальциевые каналы на плазматической мембране астроцитов (англ. voltage-gated Ca2+ channels);

SVR - отношение площади поверхности к объему (англ. surface-to-volume ratio);

mGluRs - метаботропные глутаматные рецепторы (англ. metabotropic glutamate receptors);

NMDARs - N-метил-D-аспартат рецепторы глутамата (англ. N-methyl-D-aspartate receptors);

SICs - медленные входные токи (англ. slow inward currents);

КП - кратковременная память;

ПД - потенциал действия;

ЦНС - центральная нервная система;

LTP - долговременная потенциация (англ. long-term synaptic potentiation);

LTD - долговременная депрессия (англ. long-term synaptic depression).

Введение. Общая характеристика работы

Докторская диссертация является продолжением и расширением кандидатской диссертации автора «Эффекты мультистабильной динамики в системах взаимодействующих биологических осцилляторов». Исследования, проведенные в данной работе (глава 1, глава 4 раздел 4.1), опираются на материалы и результаты, полученные в процессе проведения кандидатского исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биофизические модели динамики взаимодействия нейронных и астроцитарных сетей»

Актуальность работы

Исследование биофизических и биохимических механизмов межклеточной сигнализации в мозге, разработка их адекватных математических моделей на основе анализа экспериментальных данных, поиск способов воздействия на процессы межклеточной сигнализации относятся к ряду ключевых направлений современной биофизики, нейродинамики и нейроинформатики. В последние годы существенно возросли экспериментальные возможности, позволяющие получать детальную информацию о функционировании различных систем мозга от молекулярно-генетического до клеточно-сетевого уровня. Это, в частности, позволяет не только приблизиться к пониманию функционального значения исследуемых систем, но и придает особую актуальность задаче разработки математического аппарата для количественного описания данных, формирования и проверки гипотез наблюдаемых эффектов. Разработка биофизических и математических моделей нейронных систем как на клеточном, так и на сетевом уровне крайне важна для:

• изучения принципов обработки информации в мозге;

• формирования гипотез и верификации их соответствия экспериментальным данным;

• анализа роли различных биофизических механизмов в функционировании нейронных систем;

• предложения новых экспериментальных протоколов и предсказания эффектов.

На клеточном уровне основополагающими работами по изучению биофизических механизмов связи ионных токов и электрофизиологических характеристик мембран являются работы Ходжкина и Хаксли (Hodgkin, Huxley, 1952). Подход Ходжкина-Хаксли достаточно трудоемок для использования в рутинной экспериментальной работе и численных экспериментах, поэтому на его основе были разработаны редуцированные математические модели возбудимых мембран (FitzHugh, 1969; Иваницкий и др., 1978; Morris, Lecar, 1981; Izhikevich et al., 2004).

На сетевом уровне исследованию процессов обработки информации в мозге с помощью воспроизведения пространственно-временных паттернов нейронной активности посвящена специальная область современной нейронауки - теория нейронных сетей. Работы в данной области изучают нелинейную динамику систем, представляющих собой сети из взаимодействующих нейроноподобных осцилляторов, позволяющих моделировать когнитивные функции мозга, такие как обучение, память, внимание (обзорные публикации в данной области: Борисюк и др., 2002; Wang, 2005; Рабинович и Мюезинолу, 2010).

Среди наиболее значимых работ по изучению динамики сложноорганизованных живых систем, подобных нейронным сетям, методами биофизики и математического моделирования следует отметить исследования отечественных (М.И. Рабинович, В.Д. Шалфеев, В.И. Некоркин, В.Г. Яхно, В.Б. Казанцев, Г.В. Осипов, Г.Р. Иваницкий, Я.Б. Казанович, А.Б. Медвинский, Р.А. Тикиджи-Хамбурьян, Р.Р. Алиев, Р.М. Борисюк, Л.П. Шильников, А.С.

Дмитриев, Б.П. Безручко, А.Е. Храмов и др.) и зарубежных (J. Rinzel, L.F. Abbot, G.D.I. Abarbanel, E.M. Izhikevich, Y. Kuramoto, T.J. Sejnowski и др.) ученых.

Традиционные подходы теории нейронных сетей уделяют особое внимание биофизическому моделированию синаптических механизмов передачи сигналов между нейронами. Одним из активно развивающихся направлений исследования сигнализации нейронных сетей в последние годы является анализ эффектов внесинаптической регуляции нейронной активности в мозге, в том числе за счет модуляторных воздействий на синаптическую передачу глиальными клетками, астроцитами. Астроциты, являющиеся электрически невозбудимыми, демонстрируют кальциевую сигнализацию (кратковременное повышение внутриклеточной концентрации Ca2+) спонтанно или в ответ на внешнюю стимуляцию, например, активность нейронов (Semyanov, 2019). Недавние экспериментальные исследования показали, что динамика молекулярно-клеточных каскадов кальциевой сигнализации в астроцитах обладает нетривиальными пространственно-временными характеристиками (Bindocci et al., 2017). Астроциты не только играют важную роль в развитии и функционировании мозга путем участия в нейронном метаболизме, синаптогенезе, в поддержании внеклеточной среды, церебральной микроциркуляции (Verkhratsky, Nedergaard, 2018), но и в регуляции синаптической передачи и пластичности путем высвобождения глиотрансмиттеров (Araque et al., 2014). Следует отметить, что интерес к моделированию биофизических механизмов Ca2+ динамики в астроцитах и нейрон-астроцитарного взаимодействия возник сравнительно недавно и отражен в работах большого числа отечественных и зарубежных авторов (В.Б. Казанцев, В.В. Матросов, А.А. Браже, Д.Е. Постнов, V. Volman, H. Berry, M. De Pitta, P. Bezzi, P. Jung, K. McCarthy, V. Parpura, M. Berridge, G.W. De Young, Y. Li, G. Ullah и др.).

Однако существует ряд актуальных проблем в данной области исследований. Точечные модели Са2+ сигнализации в астроците Rinzel, 1994; ЦПа^Ь et а1., 2006) не учитывают процессы пространственно-временной динамики в морфологической структуре клетки, что является грубым приближением. Существующие модели нейрон-астроцитарного взаимодействия не описывают всех известных биофизических механизмов двунаправленной астроцитарной модуляции синаптической передачи и фрагментарно исследованы на сетевом уровне. Несмотря на большое накопление экспериментальных данных о роли астроцитов в процессах формирования когнитивных функций и развитии патологий и старения (Kastanenka et а1., 2018; Sante11o et а1., 2019), работ, которые развивают системный биофизический анализ данных процессов от клеточного до сетевого уровня, к настоящему времени существует крайне мало. Из таких исследований следует выделить новые математические модели процесса старения мозга, описывающие взаимосвязь режимов сна, механизмов очищения мозга с сигнализацией нейрон-астроцитарных сетей (Kyrtsos, Baras, 2015; Иваницкий, Морозов, 2020; Gord1eeva et a1., 2020). Решение данных актуальных проблем будет способствовать пониманию исключительной роли астроцитов в процессах регуляции нейрональной сигнализации и откроет целый ряд потенциальных возможностей для опосредованного терапевтического воздействия на нейронные сети мозга.

Настоящая работа представляет собой математическое и вычислительное исследование функциональной роли астроцитов в сигнализации нейронных сетей. Цель исследования - показать с помощью математического моделирования, что астроциты способны осуществлять координацию и синхронизацию сигналов нейронной активности, что позволяет мозгу эффективно обрабатывать информацию при решении когнитивных задач как на клеточном, так и на сетевом уровне.

Достижение указанной цели ставит следующие основные задачи:

- изучить динамические механизмы субклеточной кальциевой сигнализации в астроците;

- изучить динамические эффекты генерации кальциевых сигналов в биофизической модели взаимодействующих астроцитов;

- изучить эффекты астроцитарной регуляции синаптической передачи на уровне отдельных синаптических контактов;

- изучить эффекты астроцитарной регуляции синаптической передачи в моделях взаимодействующих нейронных и астроцитарных сетей;

- провести тестирование разработанных клеточно-сетевых биофизических моделей на примерах функциональной модели кратковременной памяти и биофизической модели глиа-опосредованной регуляции процессов старения.

Научная новизна работы:

1. Впервые показано, что учет переноса молекул ИТФ через щелевые контакты приводит к мультистабильности и спонтанной генерации кальциевых импульсов в модели взаимодействующих астроцитов.

2. Впервые показано, что частота генерации Са2+ сигналов, индуцированных стохастической работы потенциал-зависимых Са2+ каналов на плазматической мембране астроцита, определяется размерами отростка астроцита.

3. Разработана новая биофизическая компартментная модель Ca2+ сигнализации астроцита. Показано, что генерация Ca2+ сигнала в соме астроцита индуцируется пространственной синхронизацией активности нейронной сети, взаимодействующей с астроцитом.

4. Разработана новая функциональная биофизическая модель астроцитарной модуляции синаптической передачи на основе функций активации астроцита

диффундирующим нейропередатчиком и обратных связей, модулирующих как пресинапс, так и постсинапс.

5. Разработана новая функциональная биофизическая модель гетеросинаптической астроцитарной модуляции сигнализации в нейронной сети. В модели показано, что астроцит за счет кальций-индуцированного высвобождения глиотрансмиттеров координирует активность синапсов, взаимодействующих с ним.

6. Впервые установлено, что в модели взаимодействующих нейронной и астроцитарной сетей пространственное кодирование активности нейронной сети, обусловленное сетью астроцитов, увеличивает интегрированную информацию в нейронной сети.

7. Впервые показано, что астроцитарная модуляция синаптической передачи является механизмом кратковременной памяти в модели взаимодействующих нейронной и астроцитарной сетей на временах повышения внутриклеточной концентрации Ca2+ в астроцитах.

8. Разработана новая биофизическая модель глиа-опосредованного развития патологических процессов в мозге, связанных со старением и нейродегенеративными заболеваниями.

Достоверность и обоснованность результатов диссертации

Предложенные биофизические модели разработаны на основе имеющихся и опубликованных экспериментальных данных с использованием методов математического моделирования. Разработанные модели исследованы качественными методами теории динамических систем, бифуркационного анализа, математического анализа и компьютерных вычислений. Обоснованность полученных результатов подтверждается согласованностью результатов численного моделирования и теоретического анализа с

биологическими экспериментальными исследованиями. Достоверность изложенных в работе результатов подтверждается сопоставлением с результатами работ отечественных и зарубежных исследователей в данной области, а также научной экспертизой на конференциях и при публикации материалов в научной печати.

Основные положения и результаты, выносимые на защиту

1. Периодическая активность нейронной сети и вызванная ей последовательная стимуляция астроцита приводит к формированию нерегулярных кальциевых сигналов сложной формы.

2. Перенос молекул ИТФ через щелевые контакты приводит к мультистабильности и спонтанной генерации кальциевых импульсов в модели взаимодействующих астроцитов.

3. Частота генерации Са2+ импульсов, индуцированных стохастической работой потенциал-зависимых Ca2+ каналов (VGCCs) на плазматической мембране астроцита, определяется размерами отростка астроцита. Высокое значение отношения площади поверхности к объему цитозоли компартментов дистальных астроцитарных отростков относительно проксимальных отростков определяет высокие амплитуды флуктуаций внутриклеточной концентрации Ca2+, вызванных стохастической работой VGCCs, и приводят к высокой частоте генерации Ca2+ событий в данных компартментах.

4. Генерация Са2+ сигналов в соме астроцита индуцируется пространственной синхронизацией активности нейронной сети, взаимодействующей с астроцитом.

5. В модели гетеросинаптической астроцитарной модуляции сигнализации в нейронной сети, астроцит за счет кальций-индуцированного высвобождения глиотрансмиттеров координирует активность синапсов, взаимодействующих с

ним, и индуцирует пространственную синхронизацию активности нейронной сети.

6. В модели взаимодействующих нейронной и астроцитарной сетей влияние астроцитов приводит к возникновению коррелированных во времени паттернов нейронной активности, обусловленных астроцит-зависимым усилением синаптического взаимодействия между нейронами на временных масштабах астроцитарной динамики.

7. Астроцитарная модуляция синаптической передачи является механизмом кратковременной памяти в модели взаимодействующих нейронной и астроцитарной сетей на временах повышения внутриклеточной концентрации Ca2+ в астроцитах.

8. В модели глиа-опосредованной регуляции процессов старения накопление старых глиальных клеток вызывает самоиндуцированный процесс старения.

Научная и практическая значимость

Данная работа посвящена анализу принципов сигнализации в нейрон-астроцитарных системах мозга и носит фундаментальный характер. Разработанные биофизические модели кальциевой динамики в астроцитах и астроцитарной регуляции синаптической передачи в нейронных сетях могут использоваться в качестве математического инструмента для исследований в областях нейробиологии и биофизики. Предложенные модели нейрон-астроцитарного взаимодействия могут использоваться в качестве базы для создания комплексов тестирования фармакологических воздействий на межклеточную сигнализацию в мозге применяемых в медицинских приложениях по внедрению новых высоко специфичных лекарств, а также для разработки нейроиммитирующих информационных устройств и нейротехнологий нейрокомпьютинга. Часть результатов работы включена в материал

опубликованных учебных пособий и используется в учебном процессе в институте биологии и биомедицины Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского.

Методология исследования

Работа выполнена в рамках методологии биофизики сложных систем, математической биофизики и вычислительной нейробиологии. Она включает в себя построение биофизических математических моделей, на основе имеющихся и опубликованных экспериментальных данных. Анализ динамических режимов рассматриваемых моделей проводится качественными методами теории динамических систем, бифуркационного анализа, математического анализа и компьютерных вычислений. Полученные в ходе моделирования результаты сопоставляются с экспериментальными данными и биофизически интерпретируются.

Личный вклад

Все научные результаты, представленные в диссертации, получены лично автором. Во всех совместных работах постановка основных задач, вошедших в диссертацию, постановка вычислительных экспериментов и обработка полученных данных, а также интерпретация основных результатов принадлежат лично автору диссертации. Данные экспериментальных исследований субклеточной кальциевой активности в астроцитах использовались для настройки параметров моделей, верификации результатов и были предоставлены научной группой под руководством чл.-корр. РАН, д.б.н. Семьянова А.В.

Апробация работы

Материалы диссертации использовались при выполнении НИР, в которых соискатель являлся научным руководителем: Грант РФФИ 20-32-70081 «Эффекты астроцитарной регуляции колебательно-волновых процессов в

нейронных сетях» 2020-2021 гг.; Грант Президента РФ МК-1940.2019.4 «Исследование роли астроглии и нейрон-глиального взаимодействия в нейродегенеративных заболеваниях и процессе старения методами математического моделирования» 2019-2020 гг.; Грант РФФИ 16-32-60145 «Колебательно-волновые процессы, передача и обработка сигналов в нейрон-астроцитарных сетях» 2016-2018 гг.; Грант Президента РФ МК-2909.2017.4 «Исследование механизмов межклеточной сигнализации в нейрон-глиальных системах мозга для создания программных средств и моделей тестирования фармакологических препаратов» 2017-2018 гг.; Грант ФЦП 14.132.21.1310 «Эффекты кальциевой сигнализации в астроцитарных сетях мозга» 2012-2013 гг.

Материалы диссертации были представлены на следующих конференциях: XXXVI Dynamics Days Europe 06.06.2016-10.06.2016, Corfu, Greece; Volga Neuroscience Meeting-2016 S. Petersburg-N.Novgorod 24.07.2016-30.07.2016; XXII научная конференция по радиофизике 15.05.2018 - 29.05.2018; 11th FENS Forum of Neuroscience Berlin, Germany 07.07.2018-11.07.2018; Volga Neuroscience Meeting-2018 N.Novgorod-Samara-N.Novgorod 22.07.2018-27.07.2018; XXIII научная конференция по радиофизике 13.05.2019 - 21.05.2019; 3d School on Dynamics of Complex Networks and their Application in Intellectual Robotics (DCNAIR), Иннополис, 07.09.2019-11.09.2019; XXI Всероссийская научно-техническая конференция "Нейроинформатика-2019", 02.10.2019-06.10.2019, Долгопрудный; 4th DCNAIR, Иннополис, 07.09.2020-11.09.2020.

Публикации

Основные результаты диссертации представлены в 26 научных работах: 19 статей в журналах, из списка ВАК Минобрнауки РФ, входящих в системы цитирования Web of Science и Scopus, 1 глава в коллективной монографии, входящая в систему цитирования Web of Science и Scopus, 1 учебно-

методическое пособие; 5 охранных документов на результаты интеллектуальной деятельности.

Современное состояние исследований в области математического моделирования функциональной роли астроцитов в сигнализации нейронных сетей

Краткий обзор экспериментальных исследований функциональной роли астроцитов в сигнализации нейронных сетей

Астроциты, один из типов глиальных клеток, имеют крупное тело клетки и многочисленные радиально расходящиеся, ветвящиеся отростки. Благодаря своей сложной морфологии, отростки астроцита способны охватывать большое количество синапсов в разных нейрональных сетях, образуя относительно независимые друг от друга структуры. Астроциты способны формировать сети, взаимодействуя со своими ближайшими соседями через щелевые контакты, проницаемые для ионов и молекул. В отличие от нейронов, способных генерировать электрические импульсы (потенциалы действия) в ответ на внешнюю стимуляцию, астроциты не обладают свойством электровозбудимости. Астроциты контактируют с нейронами, кровеносными сосудами и другими глиальными клетками. Мембраны астроцитов, как и мембраны нейронов, содержат разнообразные ионные каналы, рецепторы нейромедиаторов, насосы и транспортеры. Астроциты играют важную роль в функционировании мозга, обеспечивая структурную (опорно-механическая), гомеостатическую, метаболическую, защитную (участие в гематоэнцефалическом барьере) и трофическую поддержку нейронов. Использование современных электрофизиологических методов и оптического имиджинга значительно расширили понимание функций этих клеток, указав на то, что они участвуют и в сигнальных процессах, взаимодействуя с синапсами и нейронными сетями. В основном первоначальные экспериментальные наблюдения заключались в том, что астроциты способны реагировать на активность нейронов кратковременными (~10 с) внутриклеточными

повышениями концентрации Са2+, которые приводят к высвобождению из астроцитов глиотрансмиттеров, модулирующих синаптическую передачу. Эти наблюдения дали начало концепции "трехчастных синапсов" (Araque et al., 1999), в которой астроциты впервые стали рассматриваться как активные участники синаптической передачи.

Экспериментальные исследования показали, что взаимодействие астроцитов с синаптическими сетями является сложным мультимодальным, многоуровневым физиологическим процессом (Araque, 2014; Chung et al., 2015; Savtchouk, Volterra, 2018; Volterra et al., 2014) и играет роль в формировании когнитивных функций и поведения (Santello et al., 2019; Sardinha, 2017; Adamsky, 2018; Pannasch, Rouach, 2013). Астроциты экспрессируют на своих мембранах каналы, рецепторы и транспортеры, позволяющие им реагировать на изменения локальных концентраций ионов, нейромедиаторов, цитокинов и другие сигналы, связанные с нарушением гомеостаза во внеклеточном пространстве. Кроме того, астроциты обладают механизмом для производства и секреции различных молекул, которые могут модулировать работу синапсов, включая глутамат, коагонист NMDA-рецепторов (NMDAR) Д-серин, аденозинтрифосфат (АТФ) и его катаболический продукт аденозин, метаболические агенты, такие как L-лактат, и другие вещества, которые участвуют в формировании, стабилизации и удалении синаптических связей (Chung et al., 2015).

Существование взаимодействия между астроцитами и синапсами к настоящему времени доказано во многих сетях ЦНС, что свидетельствует об универсальной роли астроцитов в модуляции синаптических функций. В последнее время появилось понимание некоторых принципов нейрон-астроцитарного взаимодействия, обусловленных как специфическими биологическими свойствами астроцитов, так и модальностями их динамического взаимодействия с отдельными синапсами и нейронными сетями. Параллельно,

развитие новых экспериментальных методов показало, что динамика Са2+ сигнализации в астроцитах обладает нетривиальными пространственно-временными характеристиками, которые могут быть основой механизма кодирования и обработки сигналов в астроцитах (Bindocci et al., 2017; Stobart et al., 2018). Далее в обзоре будут обсуждаться отдельные экспериментальные исследования функциональной роли астроцитов в процессах сигнализации и обработки информации в нейронных сетях.

Астроцитарное влияние на локальную синаптическую активность и пластичность

Астроциты могут играть роль в локальной синаптической передачи и синаптической пластичности по крайней мере двумя взаимосвязанными способами: астроциты способны пластически перестраивать свою структуру в процессе взаимодействия с пре- и постсинапсами (морфологическая пластичность) и регулировать синаптическую передачу путем высвобождения и захвата веществ, модулирующих работу синапса.

Морфологическая пластичность взаимодействий «астроцит-синапс»

Астроциты играют важную роль в регуляции структурного ремоделирования и функциональной пластичности синапсов. Основную роль в этом процессе играют перисинаптические астроцитарные отростки (PAPs), тонкие астроцитарные пластинки, окружающие синапсы. PAPs экспрессируют функционально значимые мембранные белки - такие, например, как транспортеры глутамата, которые необходимы для удаления глутамата из синаптической щели и завершения его синаптического действия - и способны высвобождать глиотрансмиттеры (Araque et al., 2014). PAPs окружают синаптические элементы в различной степени, в зависимости от структуры мозга и нейронной сети. Например, в коре мозжечка PAPs Бергманновской глии

полностью покрывают большинство синапсов, тогда как в области СА1 гиппокампа PAPs покрывают всего около половины синапсов и только частично (Ghézali et al., 2016). Степень, в которой PAPs окружают синапсы, контролируется их актин-зависимой подвижностью и может изменяться с течением времени, в том числе в зависимости от активности нейронов (Рис. 1).

Рис. 1 Пластичность структурных взаимодействий между синаптическими элементами и астроцитарными отростками (PAPs). Слева: частичное покрытие синапсов PAPs увеличивает утечку глутамата из синаптической щели и уменьшает количество Д-серина, снижает активацию NMDARs и увеличивает порог индукции LTP (Panatier et al., 2006). Справа: обширное покрытие PAPs усиливает захват глутамата, что снижает доступность нейромедиаторов в синаптической щели и ухудшает экспрессию LTP (Pannasch et al., 2014). Рисунок взят из (Santello et al., 2019).

Было показано, что сильное сенсорное внешнее воздействие усиливает обволакивание астроцитарными отростками дендритных шипиков в соматосенсорной коре мыши, и данный эффект сопровождается изменениями в расположении и эффективности транспортеров глутамата (Genoud et al., 2006). Напротив, в супраоптическом ядре гипоталамуса крысы во время лактации PAPs отступают от синапсов, что приводит к усилению внесинаптической утечки глутамата, подавлению высвобождения нейромедиатора и снижению количества

Limited coverage

Extensive coverage

Presynaptic terminal

высвобождаемого астроцитами Д-серина для активации NMDARs (Panatier et al., 2006). В гиппокампе долговременная синаптическая потенциация (LTP) связана с изменением взаимного расположения в пространстве PAPs и синапсов. Во время индукции LTP большинство PAPs располагаются ближе к активированным синапсам (Lushnikova et al., 2009), что является формой локальной морфологической пластичности (Sakers et al., 2017). Визуализация в реальном времени показывает, что PAPs, благодаря ремоделированию актина, сначала увеличивают свою подвижность, а затем более плотно обвивают наиболее крупные шипики (Bernardinelli et al., 2014; Perez-Alvarez et al., 2014). Независимо от типа изменений, анатомические модификации PAPs не являются обычными структурными коррелятами синаптической пластичности; скорее, они являются активными участниками механизмов пластичности и могут в конечном итоге влиять на процессы формирования памяти. Было показано, что у мышей, лишенных коннексина Cx30 (образующего щелевые контакты между астроцитами), наблюдается повышенное покрытие синапсов PAPs, которое индуцирует повышенное поглощение глутамата, снижение LTP и нарушение памяти (Pannasch et al., 2014). Напротив, подавление Са2+ сигнализации в астроцитах приводит к уменьшению окружения синапсов PAPs, снижению клиренса глутамата и увеличению NMDAR-опосредованных возбуждающих постсинаптических токов (Tanaka et al., 2013). Таким образом, во время синаптического ремоделирования пластичность астроцитарных и синаптических структур происходит согласованно и взаимозависимо. Морфофункциональные изменения синаптического контакта влияют на локализацию и эффективность транспорта глутамата, высвобождение астроцитарных глиотрансмиттеров и таким образом модулируют синаптическую передачу (Рис. 1).

Астроцитарная модуляция синаптической пластичности

Астроциты модулируют синаптическую пластичность, высвобождая глиотрансмиттеры, которые непосредственно воздействуют на процессы синаптической передачи (Araque, 2014; Savtchouk, Volterra, 2018). Экспериментально показано, что данный механизм играет основную роль в различных формах пластичности (Рис. 2).

Рис. 2. Схематическое изображение некоторых механизмов астроцитарной модуляции синаптической передачи. Описание механизмов приведено в тексте. Рисунок взят из (Santello et я!., 2019).

Было показано в нескольких работах, что классическая NMDAR-зависимая LTP в синапсах CA1 гиппокампа требует кратковременного высвобождения Д-серина из астроцитов (Panatier et al., 2006; Henneberger et al., 2010; Yang et al., 2003]. Поскольку Д-серин также может секретироваться в нейронах (Benneyworth et al., 2012), некоторые исследователи ставят под сомнение вклад

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Гордлеева Сусанна Юрьевна, 2022 год

Список использованных источников

1. Афраймович В. С., Лукьянов В. И. и Шильников Л. П. Грубые состояния равновесия и периодические движения многомерных динамических систем. Часть 1. Методическое пособие по качественной теории дифференциальных уравнений, Горький: Изд-во ГГУ, 1985.

2. Баутин Н. Н. Поведение динамических систем вблизи границ области устойчивости. М.: Наука, 1984.

3. Борисюк Г. Н., Борисюк Р. М., Казанович Я. Б., Иваницкий Г. Р. Модели динамики нейронной активности при обработке информации мозгом - итоги "десятилетия". УФН, 172, 1189-1214, 2002.

4. Гордлеева С.Ю., Матросов В.В., Казанцев В.Б. Кальциевые колебания в астроцитах. Часть 1. Астроцит как генератор кальциевых колебаний // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2012. 20(3), 29-39.

5. Матросов В.В., Гордлеева С.Ю., Казанцев В.Б. Кальциевые колебания в астроцитах. Часть 2. Динамика взаимодействующих кальциевых генераторов // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2012 20(3), 40-50.

6. Иваницкий Г. Р. и Морозов А А. Объект исследования-стареющий мозг. УФН, 190,

1165-1188, 2020.

7. Иваницкий Г. Р., Кринский В. И. и Сельков Е. Е. Математическая биофизика клетки. М.: Наука, 1978.

8. Казанцев В. Б. и Воробьев А. В. Осцилляторная неустойчивость и спонтанные подпороговые колебания в сети диффузионно связанных кальциевых осцилляторов. Изв. вузов. Прикладная нелинейная динамика, 17(2), 123, 2009.

9. Матросов В. В. Динамика нелинейных систем. Программный комплекс для исследования нелинейных динамических систем с непрерывным временем. Н. Новгород: ННГУ, 2002.

10. Рабинович М. И. и Мюезинолу М. К. Нелинейная динамика мозга: эмоции и интеллектуальная деятельность. УФН, 180(4), 371-387, 2010.

11. А.Ю. Симонов, С.Ю. Гордлеева, А.Н. Писарчик, В.Б. Казанцев. Синхронизация с произвольным сдвигом фаз в паре синаптически связанных нейронных генераторов // Письма ЖЭТФ. 2013. 98(10), 707-712.

12. Шильников Л. П., Шильников А. Л., Тураев Д. В. и Чуа Л. Методы качественной теории в нелинейной динамике. Часть 1. Изд-во Москва; Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2004.

13. Шильников Л. П., Шильников А. Л., Тураев Д. В. и Чуа Л. Методы качественной теории в нелинейной динамике. Часть 2. Изд-во Москва;Ижевск: Институт компью-терных исследований, 2009.

14. Abbott N. J., Patabendige A. A. K., Dolman D. E. M., Yusof S. R. and Begley D.J. Structure and function of the blood-brain barrier. NeurobiolDisease, 37(1), 13-25, 2010.

15. Adamsky A., Kol1 A., Kreisel T., Doron A., Ozeri-Engelhard N., Melcer T., Refaeli R., Horn H., Regev L., Groysman M., London M. and Goshenet I. Astrocytic activation generates de novo neuronal potentiation and memory enhancement. Cell, 174, 59-71, 2018.

16. Allam S.L., Ghaderi V.S., Bouteiller J.-M.C., Legendre A., Ambert N., Greget R., Bischoff

S., Baudry M. and Berger T.W. A computational model to investigate astrocytic glutamate uptake influence on synaptic transmission and neuronal spiking. Front. Comput. Neurosci., 6, 1 -16, 2012.

17. Allen N. J. and Eroglu C. Cell biology of astrocyte-synapse interactions. Neuron, 96, 697708, 2017.

18. Altinok A., Levi F. and Goldbeter A. A cell cycle automaton model for probing circadian patterns of anticancer drug delivery. Adv DrugDelivRev, 59(9-10),1036-1053, 2007.

19. Alvarellos-Gonzalez, A., Pazos A. and Porto-Pazos A.B. Computational models of neuron-astrocyte interactions lead to improved efficacy in the performance of neural networks. Comput. Math. Methods Med., 47632, 2012.

20. Amiri M., Bahrami F. and Janahmadi M. Functional contributions of astrocytes in synchronization of a neuronal network model. J. Theor. Biol., 292C, 60-70, 2013.

21. Andrade-Talavera Y., Duque-Feria P., Paulsen O. and Rodriguez-Moreno A. Presynaptic spike timing-dependent long-term depression in the mouse hippocampus. Cereb. Cortex, 26, 3637-3654, 2016.

22. Angulo M.C., Kozlov A.S., Charpak S. and Audina E. Glutamate released fromglial cells synchronizes neuronal activity in the hippocampus. J. Neurosci, 24, 6920-6927, 2004.

23. Araque A. Carmignoto G., Haydon P. G., Oliet S. H. R., Robitaille R. and Volterra A. Gliotransmitters travel in time and space. Neuron, 81, 728-739, 2014.

24. Araque A., Castillo P. E., Manzoni O. J. and Tonini R. Synaptic functions of endocannabinoid signaling in health and disease. Neuropharmacology, 124, 13-24, 2017.

25. Araque A., Martin E. D., Perea G., Arellano J. I. and Buno W. Synaptically released acetylcholine evokes Ca2+ elevations in astrocytes in hippocampal slices. J. Neurosci., 22, 2443-2450, 2002.

26. Araque A., Parpura V., Sanzgiri R. P. and Haydon P. G. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner. Trends Neurosci., 22, 208-215, 1999.

27. Archer E. W., Park I. M. and Pillow J.W. Bayesian entropy estimation for binary spike train data using parametric prior knowledge. Advances in neural information processing systems, 1700-1708, 2013.

28. Arino O., Kimmel M. and Webb G. F. Mathematical modeling of the loss of telomere sequences. J Theor Biol, 177(1), 45-57, 1995.

29. Ashhad S. and Narayanan R. Active dendrites regulate the impact of gliotransmission on rat hippocampal pyramidal neurons. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 113, E3280-E3289, 2016.

30. Attwell D. and Laughlin S. B. An energy budget for signaling in the grey matter of the brain. J. Cereb. Blood Flow Metab, 21, 1133-1145, 2001.

31. Baddeley A. D. Working Memory. New York, NY: Oxford University Press; Clarendon Press, 1986.

32. Baddeley A. Working memory: theories, models, and controversies. Annu. Rev. Psychol, 63, 1-29, 2012.

33. Baker D. J. and Petersen R. C. Cellular senescence in brain aging and neurodegenerative diseases: evidence and perspectives. The Journal of clinical investigation, 128, 1208-1216, 2018.

34. Barak O. and Tsodyks M. Working models of working memory. Curr. Opin. Neurobiol., 25, 20-24, 2014.

35. Barak O., Tsodyks M. and Romo R. Neuronal population coding of parametric working memory. J. Neurosci., 30, 9424-9430, 2010.

36. Barrett A. B. and Seth A. K. Practical measures of integrated information for time-series data. PLoS computational biology, 7(1), e1001052, 2011.

37. Bekar L. K., He W. and Nedergaard M. Locus coeruleus a-adrenergic- mediated activation of cortical astrocytes in vivo. Cereb. Cortex, 18, 2789-2795, 2008.

38. Bellesi M., deVivo L., Chini M., Gilli F., Tononi G. and Cirelli C. Sleep loss promotes astrocytic phagocytosis and microglial activation in mouse cerebral cortex. The Journal of Neuroscience, 37(21), 5263-5273, 2017.

39. Bellinger S. Modeling calcium wave oscillations in astrocytes. Neurocomputing, 65, 843850, 2005.

40. Bellot-Saez A., Kekesi O., Morley J. W. and Buskila Y. Astrocytic modulation of neuronal excitability through K+ spatial buffering. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 77, 87-97, 2017.

41. Benneyworth M. A., Li Y., Basu A. C., Bolshakov V. Y. and Coyle J. T. Cell selective conditional null mutations of serine racemase demonstrate a predominate localization in cortical glutamatergic neurons. Cell. Mol. Neurobiol., 32, 613-624, 2012.

42. Benveniste H., Liu X., Koundal S., Sanggaard S., Lee H. and Wardlaw J. The glymphatic system and waste clearance with brain aging: A review. Gerontology, 65(2), 106-119, 2018.

43. Bergersen L. H., Morland C., Ormel L., Rinholm J. E., Larsson M., Wold J. F. H., R0e Â.T.,

Stranna A., Santello M., Bouvier D., Ottersen O. P., Volterra A. and Gundersene V. Immunogold detection of L-glutamate and D-serine in small synaptic-like microvesicles in adult hippocampal astrocytes. Cereb. Cortex, 22, 1690-1697, 2011.

44. Bernardinelli Y., Randal J., Janett E., Nikonenko I., König S., Jones E. V., Flores C. E., Murai K. K., Bochet C. G., Holtmaat A. and Muller D. Activity-dependent structural plasticity of perisynaptic astrocytic domains promotes excitatory synapse stability. Curr. Biol., 24, 1679-1688, 2014.

45. Bezprozvanny l., Watras J. and Ehrlich B.E. Bell-shaped calcium-response curves of lns (l,4,5)P3- and calcium-gated channels from endoplasmic reticulum of cerebellum. Nature, 351, 751-754, 1991.

46. Bindocci E., Savtchouk I., Liaudet N., Becker D., Carriero G., Volterra A. Three-dimensional Ca2+ imaging advances understanding of astrocyte biology. Science, 356, eaai8185, 2017.

47. Bittner K. C., Grienberger C., Vaidya S. P., Milstein A. D., Macklin J. J., Suh J., Tonegawa

S. and Magee J. C. Conjunctive input processing drives feature selectivity in hippocampal CA1 neurons. Nat. Neurosci., 18, 1133-1142, 2015.

48. Boespflug E. L. and Iliff J. J. The emerging relationship between interstitial fluid-cerebrospinal fluid exchange, amyloid-ß, and sleep. Biological psychiatry, 83, 328-336, 2018.

49. Brown K. S., Math B. and Forbes W. F. A mathematical model of aging processes. II. J Gerontol, 29(4), 401-409, 1974.

50. Buzsâki G. and Draguhn A. Neuronal oscillations in cortical networks. Science, 304, 1926-

1929, 2004.

51. Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol, 75(1), 685-705, 2013.

52. Cao P., Donovan G., Falcke M. and Sneyd J. A stochastic model of calcium puffs based on single-channel data. Biophys. J, 105, 1133-1142, 2013.

53. Cao P., Tan X., Donovan G., Sanderson M. J. and Sneyd J. A deterministic modelpredicts the properties of stochastic calcium oscillations in airway smoothmuscle cells. PLoS Comput. Biol., 10, 2014.

54. Carroll J. E., Cole S. W., Seeman T. E., Breen E. C., Witarama T., Arevalo J. M. G., Ma J. and Irwin M.R. Partial sleep deprivation activates the DNA damage response (DDR) and the senescence-associated secretory phenotype (SASP) in aged adult humans. Brain Behav Immun, 51, 223-229, 2016.

55. Castillo X., Castro-Obregon S., Gutiérrez-Becker B., Gutiérrez-Ospina G., Karalis N., Khalil A.A, Lopez-Noguerola J. S., Rodriguez L. L., Martinez-Martinez E., Perez-Cruz C., Pérez-Velâzquez J., Pina A. L., Rubio K., Garcia H. P., Syeda T., Vanoye-Carlo A.,

Villringer A., Winek K. and Zille M. Re-thinking the Etiological Framework of Neurodegeneration. Front. Neurosci., 131, 728, 2019.

56. Chaudhuri R. and Fiete I. Computational principles of memory. Nat. Neurosci., 19, 394403, 2016.

57. Chen N. C., Partridge A. T., Tuzer F., Cohen J., Nacarelli T., Navas-Martín S., Sell C., Torres C. and Martín-García J. Induction of a senescence-like phenotype in cultured human fetal microglia Semin Immunopathol during HIV-1 infection. The Journals of Gerontology: Series A, 73(9), 1187-1196, 2018.

58. Chen N., Sugihara H., Sharma J., Perea G., Petravicz J. and Le C. Nucleus basalis-enabled stimulus-specific plasticity in the visual cortex is mediated by astrocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 109, E2832-E2841, 2012.

59. Chever O., Dossi E., Pannasch U., Derangeon M. and Rouach N. Astroglial networks promote neuronal coordination. Sci. Signal., 9, ra6, 2016.

60. Chung W. S., Allen N. J. and Eroglu C. Astrocytes control synapse formation, function, and elimination. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 7, a020370, 2015.

61. Clarke J. M and Smith J. M. Two phases of ageing in drosophila subobscura. J Exp Biol, 38(3), 679-684, 1961.

62. Clarke L. E., Liddelow S. A., Chakraborty C., Munch A. E., Heiman M. and Barres B.A. Normal aging induces A1-like astrocyte reactivity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 115(8), E1896-E1905, 2018.

63. Clasadonte J., Scemes E., Wang Z., Boison D. and Haydon P. G. Connexin 43-mediated astroglial metabolic networks contribute to the regulation of the sleep-wake cycle. Neuron, 95, 1365-1380.e5, 2017.

64. Cloutier M. and Wellstead P. Dynamic modelling of protein and oxidative metabolisms simulates the pathogenesis of Parkinson's disease. IETSystems Biology, 6(3), 65, 2012.

65. Comte C., Morfu S. and Marquie P. Propagation failure in discrete bistable reaction-diffusion systems: Theory and experiments. Phys. Rev. E, 64, 027102, 2001.

66. Constantinidis C., Funahashi S., Lee D., Murray J. D., Qi X.-L., Wang M. Persistent spiking activity underlies working memory. J. Neurosci., 38, 7020-7028, 2018.

67. Conway A. R., Kane M. J. and Engle R. W. Working memory capacity and its relation to general intelligence. Trends Cogn. Sci., 7, 547-552, 2003.

68. Cowan N. The Magical Mystery Four: How Is Working Memory Capacity Limited, and Why? Curr. Direct. Psychol. Sci, 19, 51-57, 2010.

69. Cuthbertson K. S. R. and Chay T. R. Modeling receptor-controlled intracellular calcium oscillators. Cell Calcium, 12, 97, 1991.

70. D'Esposito M. and Postle B. R. The cognitive neuroscience of working memory. Annu. Rev. Psychol, 66, 115-142, 2015.

71. De Pittá M. and Brunel N. Modulation of synaptic plasticity by glutamatergic gliotransmission?: A modeling study. Neural Plast., 2016

72. De Pittá M., Goldberg M., Volman V., Berry H. and Ben-Jacob E. Glutamate regulation of calcium and IP3 oscillating and pulsating dynamics in astrocytes. J. Biol. Phys., 35, 383411, 2009.

73. De Pittá M., Volman V., Berry H. and Ben-Jacob E. A tale of two stories: astrocyte regulation of synaptic depression and facilitation. PLoS Comput. Biol., 7, e1002293, 2011.

74. De Pittá M., Volman V., Berry H., Parpura V., Volterra A. and Ben-Jacob E. Computational quest for understanding the role of astrocyte signaling in synaptic transmission and plasticity. Front. Comput. Neurosci., 6, 1-25, 2012.

75. De Young G.W. and Keizer J. A single-pool inositol 1,4,5-trisphosphate-receptor-based model for agonist-stimulated oscillations in Ca2+ concentration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 9895, 1992.

76. deMedeiros N. G. F. and Onody R. N. Heumann-Hotzel model for aging revisited. Phys. Rev. E, 64, 041915, 2001.

77. Di Castro M. A., Chuquet J., Liaudet N., Bhaukaurally K., Santello M., Bouvier D., Tiret P. and Volterra A. Local Ca2+ detection and modulation of synaptic release by astrocytes. Nat. Neurosci, 14, 1276-1284, 2011.

78. Diamond J.S. Deriving the glutamate clearance time course from transporter currents in CA1 hippocampal astrocytes: transmitter uptake gets faster during development. J. Neurosci, 25, 2906-2916, 2005.

79. Duffy S. and MacVicar B. A. Potassium-dependent calcium influx in acutely isolated hippocampal astrocytes. Neuroscience, 61(1), 51-61, 1994.

80. Dupont G. and Goldbeter A. One-pool model for Ca2+ oscillations involving Ca2+ and inositol 1,4,5-trisphosphate as co-agonists for Ca2 + release. Cell Calcium, 14(4), 311322, 1993.

81. Duscher D., Rennert R. C., Januszyk M., Anghel E., Maan Z. N., Whittam A. J., Perez M. G., Kosaraju R., Hu M. S., Walmsley G. G., Atashroo D., Khong S., Butte A. J. and Gurtner G. C. Aging disrupts cell subpopulation dynamics and diminishes the function of mesenchymal stem cells. Scientific Reports, 4(1), 7144, 2014.

82. Edwards J.R. and Gibson W.G. A model for Ca2+ waves in networks of glial cells in corporating both intercellular and extracellular communication pathways. J.Theor. Biol. 263, 45-58, 2010.

83. Emanuel N. M. Free radicals and the action of inhibitors of radical processes under pathological states and ageing in living organisms and in man. Q Rev Biophys, 9(2), 283308, 1976.

84. Erickson M. A., Maramara L. A. and Lisman J. A single brief burst induces (glur)1-dependent associative short-term potentiation: a potential mechanism for short-term memory. J. Cogn. Neurosci, 22, 2530-2540, 2010.

85. Farrell S. G., Mitnitski A. B., Rockwood K. and Rutenberg A. D. Network model of human aging: Frailty limits and information measures. Phys. Rev. E, 94, 052409, 2016.

86. Farrell S. G., Mitnitski A. B., Theou O., Rockwood K. and Rutenberg A. D. Probing the network structure of health deficits in human aging. Phys. Rev. E, 98, 032302, 2018.

87. Fellin T., Halassa M. M., Terunuma M., Succol F., Takano H., Frank M., Moss S. J. and Haydon P. G. Endogenous nonneuronal modulators of synaptic transmission control cortical slow oscillations in vivo. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 106, 15037-15042, 2009.

88. Fellin T., Pascual O., Gobbo S., Pozzan T., Haydon P. G. and Carmignoto G. Neuronal synchrony mediated by astrocytic glutamate through activation of extrasynaptic NMDA receptors. Neuron, 43, 729-743, 2004.

89. Fiebig F. and Lansner A. A spiking working memory model based on hebbian short-term potentiation. J. Neurosci., 37, 83-96, 2016.

90. FitzHugh R. Mathematical models of excitation and propagation in nerve. Biological Engineering, 1-85, 1969.

91. Franceschi C. and Campisi J. Chronic inflammation (inflam-maging) and its potential contribution to age-associated diseases. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 69(1), S4-S9, 2014.

92. Franceschi C., Garagnani P., Parini P., Giuliani C. and Santoro A. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol, 14(10), 576590, 2018.

93. Franceschi C., Garagnani P., Vitale G., Capri M. and Salvioli S. Inflammaging and 'garb-aging'. Trends in Endocrinology & Metabolism, 28(3), 199-212, 2017.

94. Franceschi C., Ostan R. and Santoro A. Nutrition and inflammation: Are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr, 38(1), 329-356, 2018.

95. Fransén E., Tahvildari B., Egorov A. V., Hasselmo M. E. and Alonso A. A. Mechanism of graded persistent cellular activity of entorhinal cortex layer v neurons. Neuron, 49, 735746, 2006.

96. Fujisawa S., Amarasingham A., Harrison M. T. and Buzsáki G. Behaviordependent short-term assembly dynamics in the medial prefrontal cortex. Nat. Neurosci., 11, 823-833, . 2008.

97. Funahashi S. Working memory in the prefrontal cortex. Brain Sci, 7, 49, 2017.

98. Funahashi S., Bruce C. J. and Goldman-Rakic P. S. Mnemonic coding of visual space in the monkey's dorsolateral prefrontal cortex. J. Neurophysiol., 61, 331-349, 1989.

99. Fuster J. M. and Alexander G. E. Neuron activity related to short-term memory. Science,

173, 652-654, 1971.

100.Ganguli S. and Latham P. Feedforward to the past: the relation between neuronal connectivity, amplification, and short-term memory. Neuron, 61, 499-501, 2009.

101.Genoud C., Quairiaux C., Steiner P., Hirling H., Welker E. and Knottet G. W. Plasticity of astrocytic coverage and glutamate transporter expression in adult mouse cortex. PLoS Biol., 4, e343, 2006.

102.Gerdes E. O. W., Zhu Y., Tchkonia T. and Kirkland J.L. Discovery, development, and future application of senolytics: theories and predictions. The FEBS Journal, 287(12), 2418-2427, 2020.

103.Ghézali G., Dallérac G. and Rouach N. Perisynaptic astroglial processes: dynamic processors of neuronal information. Brain Struct. Funct., 221, 2427-2442, 2016.

104.Giaume C., Koulakoff A., Roux L., Holcman D. and Rouach, N. Astroglial networks: a step further in neuroglial and gliovascular interactions. Nat. Rev. Neurosci., 11, 87-99, 2010.

105.Gladyshev G. P. Thermodynamic theory of biological evolution and aging. Experimental confirmation of theory. Entropy, 1(4), 55-68, 1999.

106.Goldberg M., De Pittá M., Volman V., Berry H. and Ben-Jacob E. Nonlinear gap junctions enable long-distance propagation of pulsating calcium waves in astrocyte networks. PLoS Comput. Biol., 6, e1000909, 2010.

107.Goldbeter A., Dupont G., Berridge M. J. Minimal model for signal-induced Ca2+ oscillations and for their frequency encoding through protein phosphorylation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 87, 1461-1465, 1990.

108.Goldman M. S. Memory without feedback in a neural network. Neuron, 61, 621-634, 2009.

109.Goldman M.S., Levine J.H., Major G., Tank D.W. and Seung H.S. Robust persistent neural activity in a model integrator with multiple hysteretic dendrites per neuron. Cereb. Cortex, 13, 1185-1195, 2003.

110.Goldman-Rakic P. Cellular basis of working memory. Neuron, 14, 477-485, 1995.

111.Gómez-Gonzalo M., Navarrete M., Perea G., Covelo A., Martín-Fernández M., Shigemoto R., Luján R., Araque A. Endocannabinoids induce lateral long-term potentiation of transmitter release by stimulation of gliotransmission. Cereb. Cortex, 25, 3699-3712, 2015.

112.Gompertz B. XXIV. On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on a new mode of determining the value of life contingencies. Letter to Francis Baily, Esq. F. R. S. & c. Philos Trans R Soc Lond 115, 513-583, 1825.

113.S.Y. Gordleeva, S.V. Stasenko, A.V. Semyanov, A.E. Dityatev, V.B. Kazantsev Bidirectional astrocytic regulation of neuronal activity within a network // Frontiers of Computational Neuroscience. 2012. 6(92).

114.Goto I., Kinoshita S. and Natsume K. The model of glutamate-induced intracellular Ca2+ oscillation and intercellular Ca2+ wave in brain astrocytes. Neurocomputing, 58, 461-467, 2004.

115.Haim L., Ben Sauvage M. C., Ceyzeriat K. and Curtin J. F. Elusive roles for reactive astrocytes in neurodegenerative diseases. Front. CellNeurosci., 9, 1-27, 2015.

116.Halassa M.M., Fellin T., Takano H., Dong J.-H. and Haydon P.G. Synaptic islands defined by the territory of a single astrocyte. J. Neurosci., 27(24), 6473, 2007.

117.Hall B. M., Balan V., Gleiberman A. S., Strom E., Krasnov P., Virtuoso L. P., Rydkina E., Vujcic S., Balan K., Gitlin I., Leonova K., Polinsky A., Chernova O. B. and Gudkov A. V. Aging of mice is associated with p16(Ink4a)- and P-galactosidase-positive macrophage accumulation that can be induced in young mice by senescent cells. Aging, 8(7), 12941315, 2016.

118.Han J., Kesner P., Metna-Laurent M., Duan T., Xu L., Georges F., Koehl M., Abrous D. N., Mendizabal-Zubiaga J., Grandes P., Liu Q., Bai G., Wang W., Xiong L., Ren W., Marsicano G., Zhang X. Acute cannabinoids impair working memory through astroglial CB1 receptor modulation of hippocampal LTD. Cell, 148, 1039-1050, 2012.

119.Harman D. Extending functional life span. Exp Gerontol, 33(1-2), 95-112, 1998.

120.Harman D. The biologic clock: The mitochondria? J Am Geriatr Soc, 20(4), 145-147, 1972.

121.Hawkes C.A. and McLaurin J. Selective targeting of perivascular macrophages for clearance of P-amyloid in cerebral amyloid angiopathy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(4),1261-1266, 2009.

122.Hempel C. M., Hartman K. H., Wang X.-J., Turrigiano G. G. and Nelson S. B. Multiple forms of short-term plasticity at excitatory synapses in rat medial prefrontal cortex. J. Neurophysiol, 83, 3031-3041, 2000.

123.Henneberger C., Papouin T., Oliet S. H. and Rusakov D. A. Long-term potentiation depends on release of d-serine from astrocytes. Nature, 463, 232-236, 2010.

124.Herkenham M., Lynn A. B., Little M. D., Johnson M. R., Melvin L. S., de Costa B. R. and Rice K. C. Cannabinoid receptor localization in brain. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 87, 19321936, 1990.

125.Hodgkin A. L., Huxley A. F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. The Journal of physiology, 117(4), 500544, 1952.

126.Hofer T., Venance L. and Giaume C. Control and plasticity of intercellular calcium waves in astrocytes: a modeling approach. J. Neurosci., 22, 4850-4859, ., 2002.

127.Holbek S., Bendtsen K. M. and Juul J. Moderate stem-cell telomere shortening rate postpones cancer onset in a stochastic model. Phys. Rev. E, 88, 042706, 2013.

128.Hopfield J. J. Neural networks and physical systems with emergent collective computational abilities. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 79, 2554-2558, 1982.

129.Hurtado-Alvarado G., Pavon L., Castillo-Garcia S. A., Hernandez M. E., Dominguez-Salazar E., Velazquez-Moctezuma J. and Gomez-Gonzalez B. Sleep loss as a factor to induce cellular and molecular inflammatory variations. Clin Dev Immunol, 2013, 1-14, 2013.

130.Iacobas D. A., Suadicani S. O., Spray D. C. and Scemes E. A stochastic two-dimensional model of intercellular Ca2+ wave spread in glia. Biophys. J., 90, 24-41, 2006.

131.Iliff J. J. and Nedergaard M. Is there a cerebral lymphatic system? Stroke, 44(6), S93-S95, 2013.

132.Iliff J. J., Wang M., Liao Y., Plogg B. A., Peng W., Gundersen G. A., Benveniste H., Vates G. E., Deane R., Goldman S. A., Nagelhus E. A. and Nedergaard M. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid p. Sci TranslMed,, 4(147), 147ra111, 2012.

133.Irwin M. R., Olmstead R. and Carroll J.E. Sleep disturbance, sleep duration, and inflammation: A systematic review and meta-analysis of cohort studies and experimental sleep deprivation. Biol Psychiatry, 80(1), 40-52, 2016.

134.Izhikevich E. M. Neural excitability, spiking, and bursting. Int. J. Bifurc. Chaos, 10(6), 1171, 2000.

135.Izhikevich E. M. Which model to use for cortical spiking neurons? IEEE Transactions on Neural Networks, 15(5), 1063-1070, 2004.

136.Izhikevich E. Simple model of spiking neurons. IEEE Trans. NeuralNetw., 14, 1569-1572, 2003.

137.Jessen N. A., Munk A. S. F., Lundgaard I. and Nedergaard M. The glymphatic system: A beginner's guide. Neurochem Research, 40(12), 2583-2599, 2015.

138.Jourdain P., Bergersen L. H, Bhaukaurally K., Bezzi P., Santello M., Domercq M., Matute C., Tonello F., Gundersen V. and Volterra A. Glutamate exocytosis from astrocytes controls synaptic strength. Nat. Neurosci., 10, 331-339, 2007.

139.Kager H., Wadman W. J. and Somjen G. G. Conditions for the triggering of spreading depression studied with computer simulations. J. Neurophysiol., 88, 2700-2712, 2002.

140.Kager H., Wadman W. J. and Somjen G. G. Seizure-like afterdischargessimulated in a model neuron. J. Comput. Neurosci., 22, 105-128, 2007.

141.Kager H., Wadman W. J. and Somjen G. G. Simulated seizures and spreading depression in a neuron model incorporating interstitial space and ion concentrations. J. Neurophysiol., 84, 495-512, 2000.

142.Kang M. and Othmer H. Spatiotemporal characteristics of calcium dynamics in astrocytes. Chaos, 19, 037116, 2009.

143.Kass J. I. and Mintz I. M. Silent plateau potentials, rhythmic bursts, and pacemaker firing: three patterns of activity that coexist in quadristable subthalamic neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 183-188, 2005.

144.Kastanenka K. V., Moreno-Bote R., Pitta M. D., Perea G., Eraso-Pichot A., Masgrau R., Poskanzer K. E., Galea E. A roadmap to integrate astrocytes into systems neuroscience. Glia, 68, 5-26, 2019.

145.Kazantsev V. B. Spontaneous calcium signals induced by gap junctions in a network model of astrocytes. Phys. Rev. E, 79, 010901, 2009.

146.V.B. Kazantsev, S.Y. Asatryan (Gordleeva). Bistability induces episodic spike communication by inhibitory neurons in neuronal networks // Physical Review E. 2011. 84, 031913.

147.Kennedy B. K., Berger S.L. , Brunet A., Campisi J., Cuervo A. M., Epel E. S., Franceschi C., Lithgow G. J., Morimoto R. I., Pessin J. E., Rando T. A., Richardson A., Schadt E. E., Wyss-Coray T. and Sierra F. Geroscience: Linking aging to chronic disease. Cell, 159(4), 709-713, 2014.

148.Kierdorf K. and Prinz M. Microglia in steady state. J Clin Investig, 127(9), 3201-3209, 2017.

149.Kilpatrick Z. P., Ermentrout B. and Doiron B. Optimizing working memory with heterogeneity of recurrent cortical excitation. J. Neurosci., 33, 18999-19011, 2013.

150.Kirkwood T. B. L. Evolution of ageing., Nature, 270(5635), 301-304, 1977.

151.Kladko K., Mitkov I. and Bishop A. R. Universal Scaling of Wave Propagation Failure in Arrays of Coupled Nonlinear Cells. Phys. Rev. Lett., 84, 19, 1999.

152.Koulakov A. A., Raghavachari S., Kepecs A. and Lisman J. E. Model for a robust neural integrator. Nat. Neurosci, 5, 775-782, 2002.

153.Koutsikou S., Merrison-Hort R., Buhl E., Ferrario A., Li W.-C., Borisyuk R. A simple decision to move in response to touch reveals basic sensory memory and mechanisms for variable response times. J. Physiol., 596, 6219-6233, 2018.

154.Kowald A. and Kirkwood T. B. L. Evolution of the mito-chondrial fusion-fission cycle and its role in aging. Proceedings of the National Academy of Sciences, 108(25), 10237-10242, 2011.

155.Kress B. T., Iliff J. J., Xia M., Wang M., Wei H. S., Zeppenfeld D., Xie L., Kang H., Xu Q., Liew J. A., Plog B. A., Ding F., Deane R. and Nedergaard M. Impairment of paravascular clearance pathways in the aging brain. Ann. Neurol., 76(6), 845-861, 2014.

156.Kyrtsos C. R. and Baras J. S. Modeling the Role of the Glymphatic Pathway and Cerebral Blood Vessel Properties in Alzheimer's Disease Pathogenesis. PLOS ONE, 10(10), e0139574, 2015.

157.Labbadia J. and Morimoto R. I. The biology of proteostasis in aging and disease. Ann Rev Biochem, 84(1), 435-464, 2015.

158.Lai X., Wolkenhauer O. and Vera J. Understanding microRNA-mediated gene regulatory networks through mathematical modelling. Nucleic Acids Res, 44(13), 6019-6035, 2016.

159.Lallouette J., De Pittà M., Ben-Jacob E. and Berry H. Sparse short-distance connections enhance calcium wave propagation in a 3D model of astrocyte networks. Front. Comput. Neurosci, 8, 1-18, 2014.

160.Larter R. and Craig M. G. Glutamate-induced glutamate release: a proposed mechanism for calcium bursting in astrocytes. Chaos, 15, 1-11, 2005.

161.Lazarevich I. A., Stasenko S. V. and Kazantsev V. B. Synaptic multistability and network synchronization induced by the neuron-glial interaction in the brain. JETP Lett., 105, 210, 2017.

162.Lee H. S., Ghetti A., Pinto-Duarte A., Wang X., Dziewczapolski G., Galimi F., Huitron-Resendiz S., Pina-Crespo J. C., Roberts A. J., Verma I. M., Sejnowski T. J. and Heinemann S. F. Astrocytes contribute to gamma oscillations and recognition memory. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 111, E3343-E3352, 2014.

163.Leloup J.-C. and Goldbeter A. Modeling the circadian clock: From molecular mechanism to physiological disorders. BioEssays, 30(6), 590-600, 2008.

164.Lenk K. A simple phenomenological neuronal model with inhibitory and excitatory synapses. Proceedings of the 5th International Conference on Advances in Nonlinear Speech Processing, 232-238, 2011.

165.Lenk K., Raisanen E. and Hyttinen J. A. K. Understanding the role of astrocytic GABA in simulated neural networks. Proc. IEEE EMBC, 6121-6124, 2016.

166.Li B., Chen S., Zeng S., Luo Q. and Li P. Modeling the contributions of Ca2+ flows to spontaneous Ca2+ oscillations and cortical spreading depression-triggered Ca2+ waves in astrocyte networks. PLoS One, 7(10), e48534, 2012.

167.Li Y. X. and Rinzel J. J. Calcium oscillations in pituitary gonadotrophs: comparison of experiment and theory. Theor. Biol, 166, 461, 1994.

168.Liepe J., Holzhutter H.-G., Bellavista E., Kloetzel P. M., Stumpf Michael P. H. and Mishto M. Quantitative time-resolved anal-ysis reveals intricate, differential regulation of standard- and immuno-proteasomes. eLife, 4, e07545, 2015.

169.Lima A., Sardinha V. M., Oliveira A. F., Reis M., Mota C., Silva M. A. Astrocyte pathology in the prefrontal cortex impairs the cognitive function of rats. Mol. Psychiatry, 19, 834-841, 2014.

170.Liu J., McDaid L. J., Harkin J., Karim S., Johnson A. P., Millard A. G. Exploring self-repair in a coupled spiking astrocyte neural network. IEEE Trans. Neural Netw. Learn. Syst, 30, 865-875, 2019.

171.Lopez-Otín C., Blasco M. A., Partridge L., Serrano M. amd Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194-1217, 2013.

172.Luca S. N. D., Soch A., Sominsky L., Nguyen T.-X., Bosakhar A. and Spencer S. J. Glial remodeling enhances short-term memory performance. Wistar rats. J. Neuroinflamm., 17, 52, 2020.

173.Lundqvist M., Herman P. and Lansner A. Theta and gamma power increases and alpha/beta power decreases with memory load in an attractor network model. J. Cogn. Neurosci., 23, 3008-3020, 2011.

174.Lundqvist M., Herman P. and Miller E. K. Working memory: delay activity, yes! Persistent activity? Maybe not. J. Neurosci, 38, 7013-7019, 2018.

175.Lundqvist M., Rose J., Herman P., Brincat S. L., Buschman T. J. and Miller E. K. Gamma and beta bursts underlie working memory. Neuron, 90, 152-164, 2016.

176.Lushnikova I., Skibo G., Muller D. and Nikonenko I. Synaptic potentiation induces increased glial coverage of excitatory synapses in CA1 hippocampus. Hippocampus, 19, 753-762, 2009.

177.Magistretti P. J. and Allaman I. Lactate in the brain: from metabolic end-product to signalling molecule. Nat. Rev. Neurosci, 19, 235-249, 2018.

178.Mander B. A., Winer J R. and Walker M P. Sleep and human aging. Neuron, 94(1), 19-36, 2017.

179.Manohar S. G., Zokaei N., Fallon S. J., Vogels T. P. and Husain M. Neural mechanisms of attending to items in working memory. Neurosci. Biobehav. Rev., 101, 1-12, 2019.

180.Marchaland J., Cali C., Voglmaier S. M., Li H., Regazzi R., Edwards R. H. and Bezzi P. Fast subplasmamembrane Ca2+ transients control exoendocytosis of synaptic like microvesicles in astrocytes. J. Neurosci., 28, 9122-9132, 2008.

181.Matrosov V. V. and Kazantsev V. B. Bifurcation mechanisms of regular and chaotic network signaling in brain astrocytes. Chaos, 21, 023103, 2011.

182.Mc Auley M. T. and Mooney K. M. Computationally modeling lipid metabolism and aging: A mini-review. Computational and Structural Biotechnology Journal, 13, 38-46, 2015.

183.Mc Auley M. T., Guimera A. M., Hodgson D., Mcdonald N., Mooney K. M., Morgan A. E. and Proctor C. J. Modelling the molecular mechanisms of aging. Biosci Rep, 37(1), BSR20160177, 2017.

184.McGovern A. P., Powell B. E. and Chevassut T. J. T. A dynamic multi-compartmental model of DNA methylation with demon-strable predictive value in hematological malignancies. J Theor Biol, 310, 14-20, 2012.

185.Medawar P. B. An unsolved problem of biology. The uniqueness of the individual, Basic Books, New York, 44-70, 1957.

186.Medawar P. B. An unsolved problem of biology: an inaugural lecture delivered at university college, london, 6 december 1951. H.K. Lewis & Co. for U.C.L., London, 1952.

187.Mesejo P., Ibá nez O., Fernández-Blanco E., Cedrón F., Pazos A. and Porto-Pazos A. B. Artificial neuron-glia networks learning approach based on cooperative coevolution. Int. J. Neural Syst, 25, 1550012, 2015.

188.Mesiti F., Veleti M., Floor P. A. and Balasingham I. Astrocyte-neuron communication as cascade of equivalent circuits. Nano Commun. Netw., 6, 183-197, 2015.

189.Mi Y., Katkov M. and Tsodyks M. Synaptic correlates of working memory capacity. Neuron, 93, 323-330, 2017.

190.Miller E. K., Erickson C. A., and Desimone R. Neural mechanisms of visual working memory in prefrontal cortex of the macaque. J. Neurosci., 16, 5154-5167, 1996.

191.Min R. and Nevian T. Astrocyte signaling controls spike timing-dependent depression at neocortical synapses. Nat. Neurosci., 15, 746-753, 2012.

192.Mongillo G., Barak O. and Tsodyks M. Synaptic theory of working memory. Science, 319, 1543-1546, 2008.

193.Morris C., Lecar H. Voltage oscillations in the barnacle giant muscle fiber. Biophysical Journal, 35, 193-213, 1981.

194.Morrone C.D., Liu M., Black S. E. and McLaurin J. Interaction between therapeutic interventions for Alzheimer's disease and physiological AP clearance mechanisms. Front Aging Neurosci, 7, 64, 2015.

195.Mullington J. M., Simpson N. S., Meier-Ewert H. K. and Haack M. Sleep loss and inflammation. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 24(5), 775-784, 2010.

196.Nadkarni S. and Jung P. Modeling synaptic transmission of the tripartite synapse. Phys. Biol, 4, 1-9, 2007.

197.Nadkarni S. and Jung P. Spontaneous oscillations of dressed neurons: a new mechanism for epilepsy? Phys. Rev. Lett, 91, 268101, 2003.

198.Nadkarni S., Jung P. and Levine H. Astrocytes optimize the synaptic transmission of information. PLoS Comput. Biol, 4, e1000088, 2008.

199.Naeem M., McDaid L. J., Harkin J., Wade J. J. and Marsland J. On the role of astroglial syncytia in self-repairing spiking neural networks. IEEE Trans. Neural Netw. Learn. Syst., 26, 2370-2380, 2015.

200.Napetschnig J. and Wu H. Molecular basis of NF-kB signaling. Annu Rev Biophys, 42(1), 443-468, 2013.

201.Navarrete M. and Araque A. Endocannabinoids mediate neuron-astrocyte communication. Neuron. 57, 883-893, 2008.

202.Navarrete M. and Araque, A. Endocannabinoids potentiate synaptic transmission through stimulation of astrocytes. Neuron, 68, 113-126, 2010.

203.Navarrete M., Perea G., de Sevilla D. F., Gomez-Gonzalo M., Nunez A., Martin E. D. and Araque A. Astrocytes mediate in vivo cholinergic-induced synaptic plasticity. PLoS Biol., 10, e1001259, 2012.

204.Nelson G., Wordsworth J., Wang C., Jurk D., Lawless C., Martin-Ruiz C. and von Zglinicki T. A senescent cell bystander effect: senescence-induced senescence. Aging Cell, 11(2), 345-349, 2012.

205.Nesse R. M. and Williams G. C. Evolution by natural selection. Evolution and Healing: New Science of Darwinian Medicine, 13-25, 1995.

206.Nett W. J., Oloff S. H. and McCarthy K. D. Hippocampal astrocytes in situ exhibit calcium oscillations that occur independent of neuronal activity, J. Neurophysiol., 87, 528, 2002.

207.Niraula A., Sheridan J. F. and Godbout J. P. Microglia priming with aging and stress. Neuropsychopharmacology, 42(1), 318-333, 2016.

208.Oeckinghaus A. and Ghosh S. The NF-kB family of transcription factors and its regulation. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 1(4), a000034-a000034, 2009.

209.Olovnikov A. M. The redusome hypothesis of aging and the control of biological time during individual development. Biochemistry (Moscow), 68, 2-33, 2003.

210.Oschmann F., Mergenthaler K., Jungnickel E. and Obermayer K. Spatial separation of two different pathways accounting for the generation of calcium signals in astrocytes. PLoS Comput. Biol, 13(2), e1005377, 2017.

211.0yehaug L., 0stby I., Lloyd C.M., Omholt S.W. and Einevoll G.T. Dependence of spontaneous neuronal firing and depolarisation block on astroglial membrane transport mechanisms. J. Comput. Neurosci., 32, 147-165, 2012.

212.Ozdemir A. T., Lagler M., Lagoun S., Malagon-Vina H., Lasztóczi B. and Klausberger T. Unexpected rule-changes in a working memory task shape the firing of histologically identified delay-tuned neurons in the prefrontal cortex. Cell Rep., 30, 1613-1626.e4, 2020.

213.Pabst, M., Braganza O., Dannenberg H., Hu W., Pothmann L., Rosen J., Mody I., Loo K., Deisseroth K., Becker A. J., Schoch S. and Beck H. Astrocyte intermediaries of septal cholinergic modulation in the hippocampus. Neuron, 90, 853-865, 2016.

214.Paixao S. and Klein R. Neuron-astrocyte communication and synaptic plasticity. Curr. Opin. Neurobiol, 20, 466-473, 2010.

215.Panatier A., Theodosis D. T., Mothet J.-P., Touquet B., Pollegioni L., Poulain D. A., Oliet S. H. R. Glia-derived D-serine controls NMDA receptor activity and synaptic memory. Cell, 125, 775-784, 2006.

216.Pankratov Y. and Lalo U. Role for astroglial a1-adrenoreceptors in gliotransmission and control of synaptic plasticity in the neocortex. Front. Cell. Neurosci., 9, 230, 2015.

217.Pankratova E.V., Belykh V.N. and Mosekilde E. Role of the driving frequency in a randomly perturbed Hodgkin-Huxley neuron with suprathreshold forcing. Eur. Phys. J., B53(4), 529-536, 2006.

218.Pankratova E.V., Polovinkin A.V. and Mosekilde E. Resonant activation in a stochastic Hodgkin-Huxley model: interplay between noise and suprathreshold driving effects. Eur. Phys. J, B45(3), 391-397, 2005.

219.Pannasch U. and Rouach N. Emerging role for astroglial networks in information processing: from synapse to behavior. Trends Neurosci., 36, 405-417, 2013.

220.Pannasch U., Freche D., Dallérac G., Ghézali G., Escartin C., Ezan P., Cohen-Salmon M., Benchenane K., Abudara V., Dufour A., Lübke J. H. R., Déglon N., Knott G., Holcman D. and Rouach N. Connexin 30 sets synaptic strength by controlling astroglial synapse invasion. Nat. Neurosci, 17, 549-558, 2014.

221.Papouin T., Dunphy J. M., Tolman M., Dineley K. T. and Haydon P. G. Septal cholinergic neuromodulation tunes the astrocyte-dependent gating of hippocampal NMDA receptors to wakefulness. Neuron, 94, 840-854.e7, 2017.

222.Park J. C., Bae J. W., Kim J. and Jung, M. W. Dynamically changing neuronal activity supporting working memory for predictable and unpredictable durations. Sci. Rep., 9, 15512, 2019.

223.ParpuraV. and Zorec R. Gliotransmission: exocytotic release from astrocytes. Brain Res. Rev., 63, 83-92, 2010.

224.Pascual O., Casper K. B., Kubera C., Zhang J., Revilla-Sanchez R., Sul1 J.-Y., Takano H., Moss S. J., McCarthy K. and Haydon P. G. Astrocytic purinergic signaling coordinates synaptic networks. Science, 310, 113-116, 2005.

225.Pasti L., Volterra A., Pozzan T. and Carmignoto G. Intracellular calcium oscillations in astrocytes: a highly plastic, bidirectional form of communication between neurons and astrocytes in situ. J. Neurosci., 17, 7817-7830, 1997.

226.Pastur-Romay L.A., Cedrón F., Pazos A. and Porto-Pazos A. B. Deep artificial lneural networks and neuromorphic chips for big data analysis: pharmaceutical and bioinformatics applications. Int. J. Mol. Sci, 17, 1-26, 2016.

227.Patrushev I., Gavrilov N., Turlapov V. and Semyanov A. Subcellular location of astrocytic calcium stores favors extrasynaptic neuron-astrocyte communication. Cell Calcium, 54(5), 343-349, 2013.

228.Paukert M., Agarwal A., Cha J., Doze V. A., Kang J. U., Bergles D. E. Norepinephrine controls astroglial responsiveness to local circuit activity. Neuron, 82, 1263-1270, 2014.

229. Pearl R. The rate of living: Being an account of some experimental studies on the biology of life duration. Knopf, New York, 1928.

230.Pellerin L. and Magistretti P. J. Glutamate uptake into astrocytes stimulates aerobic glycolysis: a mechanism coupling neuronal activity to glucose utilization. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 91, 10625-10629, 1994.

231.Perea G. and Araque A. Astrocytes potentiate transmitter release at single hippocampal synapses. Science, 317, 1083-1086, 2007.

232.Perea G. and Araque A. Properties of synaptically evoked astrocyte calcium signal reveal synaptic information processing by astrocytes. J. Neurosci., 25, 2192-2203, 2005.

233.Perea G., Gómez R., Mederos S., Covelo A., Ballesteros J. J., Schlosser L., Hernández -Vivanco A., Martín-Fernández M., Quintana R., Rayan A., Díez A., Fuenzalida M., Agarwal A., Bergles D. E., Bettler B., Manahan-Vaughan D., Martín E. D., Kirchhoff F. and Araque A. Activity-dependent switch of GABAergic inhibition into glutamatergic excitation in astrocyte-neuron networks. eLife 5, e20362, 2016.

234.Perea G., Yang A., Boyden E. S. and Sur M. Optogenetic astrocyte activation modulates response selectivity of visual cortex neurons in vivo. Nat. Commun., 5, 3262, 2014.

235.Perez-Alvarez A., Navarrete M., Covelo A., Martin E. D. and Araque A. Structural and functional plasticity of astrocyte processes and dendritic spine interactions. J. Neurosci., 34, 12738-12744, 2014.

236.Periwal A. Cellular senescence in the Penna model of aging. Phys Rev E, 88(5), 052702, 2013.

237.Perry V. H. and Holmes C. Microglial priming in neurodegen-erative disease. Nat Rev Neurol, 10(4), 217-224, 2014.

238.Petravicz J., Fiacco T. A. and McCarthy K. D. Loss of IP3 receptor-dependent Ca2+increases in hippocampal astrocytes does not affect baseline CA1 pyramidal neuron synaptic activity. J. Neurosci, 28, 4967-4973, 2008.

239.Pezze P. D., Nelson G., Otten E. G., Korolchuk V. I., Kirkwood T. B. L., von Zglinicki T. and Shanley D. P. Dynamic modelling of pathways to cellular senescence reveals strategies for targeted interventions. PLoS Computational Biology, 10(8), e1003728, 2014.

240.Pezze P. D., Sonntag A. G., Thien A., Prentzell M. T., Godel M., Fischer S., Neumann-Haefelin E., Huber T. B., Baumeister R., Shanley D. P. and Thedieck K. A dynamic network model of mTOR signaling reveals TSC-independent mTORC2 regulation. Sci Signal, 5(217), ra25-ra25, 2012.

241.Pinsky P. F. and Rinzel J. Intrinsic and network rhythmogenesis in a reduced traub model for CA3 neurons. J. Comput. Neurosci., 1, 39-60, 1994.

242.Pirttimaki T.M., Sims R.E., Saunders G., Antonio S.A., Codadu N.K. and Parri H.R. Astrocyte-mediated neuronal synchronization properties revealed by false gliotransmitter release. J. Neurosci., 37(41), 9859-9870, 2017.

243.Pittá M. D., Brunel N. and Volterra A. Astrocytes: orchestrating synaptic plasticity? Neuroscience, 323, 43-61, 2016.

244.Porto-Pazos A. B., Veiguela N., Mesejo P., Navarrete M., Alvarellos A., Ibá nez O., Pazos A. and Araque A. Artificial astrocytes improve neural network performance. PLoS One, 6, 1-8, 2011.

245.Poskanzer K. E. and Yuste R. Astrocytes regulate cortical state switching in vivo. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 113, E2675-E2684, 2016.

246.Poskanzer K. E. and Yuste R. Astrocytic regulation of cortical UP states. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 108, 18453-18458, 2011.

247.Postnov D. E., Koreshkov R. N., Brazhe N. A. and Sosnovtseva O. V. Dynamical patterns of calcium signaling in a functional model of neuron-astrocyte networks J. Biol. Phys., 35, 425-445, 2009.

248.Postnov D. E., Ryazanova L. S., Brazhe N. A., Brazhe A. R., Maximov G. V., Mosekilde E. and Sosnovtseva O. V. Giant glial cell: new insight through mechanism-based modeling. J. Biol. Phys, 34, 441-457, 2008.

249.Prattichizzo F., Bonafe M., Olivieri F. and Franceschi C. Senescence associated macrophages and "macroph-aging": are they pieces of the same puzzle? Aging, 8(12), 3159-3160, 2016.

250.Przybilla J., Rohlf T., Loeffler M. and Galle J. Understanding epigenetic changes in aging stem cells — a computational model approach. Aging Cell, 13(2), 320-328, 2014.

251.Rasmussen M. K., Mestre H. and Nedergaard M. The glym-phatic pathway in neurological disorders. The Lancet Neurology, 17(11), 1016-1024, 2018.

252.Riera J., Hatanaka R., Uchida T., Ozaki T. and Kawashima R. Quan-tifying the uncertainty of spontaneous Ca2+ oscillations in astrocytes: Particulars of Alzheimer's disease. Biophysical Journal, 101(3), 554-564, 2011.

253.Ritzel R. M., Doran S. J., Glaser E. P., Meadows V. E., Faden A. I., Stoica B. A. and Loane D. J. Old age increases microglial senescence, exacerbates secondary neuroinflammation, and worsens neurological outcomes after acute traumatic brain injury in mice. Neurobiol Aging, 77, 194-206, 2019.

254.Ritzel R. M., Patel A. R., Pan S., Crapser J., Hammond M., Jellison E. and McCullough L. D. Age- and location-related changes in microglial function. Neurobiol Aging, 36(6), 2153-2163, 2015.

255.Robin L. M., Oliveira da Cruz J. F., Langlais V. S., Martin-Fernandez M., Metna-Laurent M., Busquets-Garcia A., Bellocchio L., Soria-Gomez E., Papouin T., Varilh M., Sherwood M. W., Belluomo I., Balcells G., Matias I., Bosier B., Drago F., Eeckhaut A. V., Smolders I., Marsicano G. Astroglial CB1 receptors determine synaptic d-serine availability to enable recognition memory. Neuron, 98, 935-944.e5, 2018.

256.Runyan C. A., Piasini E., Panzeri S. and Harvey C. D. Distinct timescales of population coding across cortex. Nature, 548, 92-96, 2017.

257.Rusakov D. A. The role of perisynaptic glial sheaths in glutamate spillover and extracellular Ca2+ depletion. Biophys. J., 81, 1947-1959, 2001.

258.Sakers K., Lake A. M., Khazanchi R., Ouwenga R., Vasek M. J., Dani A. and Dougherty J.D. Astrocytes locally translate transcripts in their peripheral processes. Proc. Natl Acad. Sci.USA, 114, E3830-E3838, 2017.

259.Salminen A., Ojala J., Kaarniranta K., Haapasalo A., Hiltunen M. and Soininen H. Astrocytes in the aging brain express characteristics of senescence-associated secretory phenotype. Eur JNeuroSci, 34(1), 3-11, 2011.

260.Salter M. W. and Stevens B. Microglia emerge as central players in brain disease. Nat Med, 23(9),1018-1027, 2017.

261.Sandberg A., Tegner J. and Lansner A. A working memory model based on fast Hebbian learning. Network Comput. Neural Syst, 14, 789-802, 2003.

262.Santello M., Toni N. and Volterra A. Astrocyte function from information processing to cognition and cognitive impairment. Nat. Neurosci., 22, 154-166, 2019.

263.Sardinha V. M., Guerra-Gomes S., Caetano I., Tavares G., Martins M., Reis J. S., Correia J. S., Teixeira-Castro A., Pinto L., Sousa N. and Oliveira J. F. Astrocytic signaling supports hippocampal-prefrontal theta synchronization and cognitive function. Glia, 65, 19441960, 2017.

264.Sasaki T., Ishikawa T., Abe R., Nakayama R., Asada A., Matsuki N. and Ikegaya Y. Astrocyte calcium signalling orchestrates neuronal synchronization in organotypic hip-pocampal slices., J. Physiol., 592(13), 2771-2783, 2014.

265.Sasaki T., Matsuki N. and Ikegaya Y. Action-potential modulation during axonal conduction. Science, 331, 599-601, 2011.

266.Savtchenko L. P. and Rusakov D. A. Regulation of rhythm genesis by volume-limited, astroglia-like signals in neural networks. Philos. Trans. R. Soc.B: Biol. Sci., 369, 2014.

267.Savtchenko L. P., Sylantyev S. and Rusakov D. A. Central synapses release are source-efficient amount of glutamate. Nat. Neurosci., 16, 10-12, 2013.

268.Savtchouk I. and Volterra A. Gliotransmission: beyond black-and-white. J. Neurosci., 38, 14-25, 2018.

269.Scheff J. D., Calvano S. E., Lowry S. F. and Androulakis I. P. Modeling the influence of circadian rhythms on the acute inflammatory response. J Theor Biol, 264(3), 1068-1076, 2010.

270.Schipke C. G., Heidemann A., Skupin A., Peters O., Falcke M. and Kettenmann H. Temperature and nitric oxide control sponta-neous calcium transients in astrocytes, Cell Calcium, 43(3), 285-295, 2008.

271.Schuster S., Marhl M. and Hofer T. Modelling of simple and complex calcium oscillations. From single-cell responses to intercellular signalling. Eur. J. Biochem., 269, 1333, 2002.

272.Semyanov A. and Kullmann D.M. Modulation of GABAergic signaling among interneurons by metabotropic glutamate receptors. Neuron, 25, 663-672, 2000.

273.Semyanov A. Spatiotemporal pattern of calcium activity in astrocytic network. Cell Calcium, 78, 15-25, 2019.

274.Semyanov A., Henneberger C. and Agarwal A. Making sense of astrocytic calcium signals — from acquisition to interpretation. Nat Rev Neurosci, 21, 551-564, 2020.

275.Shafi M., Zhou Y., Quintana J., Chow C., Fuster J., and Bodner M. Variability in neuronal activity in primate cortex during working memory tasks. Neuroscience, 146, 1082-1108, 2007.

276.Shen X. and Wilde P. D. Long-term neuronal behavior caused by two synaptic modification mechanisms. Neurocomputing, 70, 1482-1488, 2007.

277.Shigetomi E., Tong X., Kwan K. Y., Corey D. P. and Khakh B. S. TRPA1 channels regulate astrocyte resting calcium and inhibitory synapse efficacy throughGAT-3. Nat. Neurosci., 15, 70-80, 2012.

278.Siekmann I., Wagner L. E., Yule D., Crampin E. J. and Sneyd J. A kinetic model for type i and II IP3R accounting for mode changes. Biophys. J., 103, 658-668, 2012.

279.Skupin A., Kettenmann H. and Falcke M. Calcium Signals Driven by Single Channel Noise. PLoS Comput Biol, 6(8), e1000870, 2010.

280.Slezak M., Grosche A., Niemiec A., Tanimoto N., Pannicke T., Münch T. A., Crocker B., Isope P., Härtig W., Beck S. C., Huber G., Ferracci G., Perraut M., Reber M., Miehe M., Demais V., Leveque C., Metzger D., Szklarczyk K., Przewlocki R., Seeliger M. W., Sage-Ciocca D., Hirrlinger J., Reichenbach A., Reibel S. and Pfrieger F. W. Relevance of exocytotic glutamate release from retinal glia, Neuron, 74, 504-516, 2012.

281.Smith J. M. Temperature and the rate of ageing in poikilotherms. Nature, 199(4891), 400402, 1963.

282.Smith-Vikos T. and Slack F. J. MicroRNAs and their roles in aging. J Cell Sci, 125(1), 717, 2012.

283.Sohal R. S. The rate of living theory: a contemporary interpretation. CollatzKG, SohalRS (eds) Insect aging, Springer, 23-44, 1986.

284.Sonntag A. G., Pezze P. D., Shanley D. P., Thedieck K. A modelling-experimental approach reveals insulin recep-tor substrate (IRS)-dependent regulation of adenosine monosphosphate-dependent kinase (AMPK) by insulin. FEBS Journal, 279(18), 33143328, 2012.

285.Sotero R. C. and Martinez-Cancino R. Dynamical mean field model of a neural-glial mass. Neural Comput, 22, 969-997, 2010.

286.Sreenivasan K. K. and D'Esposito M. The what, where and how of delay activity. Nat. Rev. Neurosci, 20, 466-481, 2019.

287.Stamatakis M. and Mantzaris N. Modeling of ATP-mediated signal transduction and wave propagation in astrocytic cellular networks. Journal of theoretical biology, 241, 2006.

288.Steinman M. Q., Gao V. and Alberini C. M. The role of lactate-mediated metabolic coupling between astrocytes and neurons in long-term memory formation. Front. Integr. Neurosci, 10, 10, 2016.

289.Stellwagen D. and Malenka R. C. Synaptic scaling mediated by glial TNF-alpha. Nature, 440, 1054-1059, 2006.

290.Stenholm S., Head J., Kivimaki M., Hanson L. L. M., Pentti J., Rod N. H., Clark A. J., Oksanen T., Westerlund H. and Vahtera J. Sleep duration and sleep disturbances as predictors of healthy and chronic disease-free life expectancy between ages 50 and 75: A pooled analysis of three cohorts. The Journals of Gerontology: Series A, 74(2), 204-210, 2018.

291.Stobart J. L., Ferrari K.D., Barrett M. J. P., Gluck C., Stobart M. J., Zuend M. and Weber B. Cortical Circuit Activity Evokes Rapid Astrocyte Calcium Signals on a Similar Timescale to Neurons. Neuron, 98, 726-735, 2018.

292. Sultan, S., Li L., Moss J., Petrelli F., Cassé F., Gebara E., Lopatar J., Pfrieger F. W., Bezzi P., Bischofberger J. and Toni N. Synaptic integration of adult-born hippocampal neurons is locally controlled by astrocytes. Neuron, 88, 957-972, 2015.

293.Sundaram S., Hughes R. L., Peterson E., Muller-Oehring E. M., Bronte-Stewart H. M., Poston K. L., Faerman A., Bhowmick C. and Schulte T. Establishing a framework for neuropathological correlates and glymphatic system functioning in Parkinson's disease. Neuroscience & BiobehavioralReviews, 103, 305-315, 2019.

294.Suzuki A., Stern S. A., Bozdagi O., Huntley G. W., Walker R. H., Magistretti P. J. and Alberini C. M. Astrocyte-neuron lactate transport is required for long-term memory formation. Cell, 144, 810-823, 2011.

295.Szabo Z., Héja L., Szalay G., Kékesi O., Furedi A., Sze-bényi K., Dobolyi A., Orbân T.I., Kolacsek O., Tompa T., Miskolczy Z., Biczok L., Rozsa B., Sarkadi B. and Kardos J.: Extensive astrocyte synchronization advances neuronal coupling in slow wave activity in vivo. Sci. Rep, 7(1), 6018, 2017.

296.Takata N. and Hirase H. Cortical layer 1 and layer 2/3 astrocytes exhibit distinct calcium dynamics in vivo. PLoS ONE, 3, e2525, 2008.

297.Takata N., Mishima T., Hisatsune C., Nagai T., Ebisui E., Mikoshiba K. and Hirase H. Astrocyte calcium signaling transforms cholinergic modulation to cortical plasticity in vivo. J. Neurosci, 31, 18155-18165, 2011.

298.Tan Z., Liu Yu., Xi W., Lou H., Zhu L., Guo Z., Mei L. and Duan S. Glia-derived ATP inversely regulates excitability of pyramidal and CCK-positive neurons. Nat. Commun., 8, 13772, 2017.

299.Tanaka, M. Shih P.-Yu., Gomi H., Yoshida T., Nakai J., Ando R., Furuichi T., Mikoshiba K., Semyanov A. and Itohara S. Astrocytic Ca2+ signals are required for the functional integrity of tripartite synapses. Mol. Brain, 6, 6, 2013.

300.Taneja S., Mitnitski A. B., Rockwood K. and Rutenberg A. D. Dynamical network model for age-related health deficits and mortality. Phys Rev E, 93(2), 022309, 2016.

301.Tarasoff-Conway J. M., Carare R. O., Osorio R. S., Glodzik L., Butler T., Fieremans E., Axel L., Rusinek H., Nicholson C., Zlokovic B. V., Frangione B., Blennow K., Menard J., Zetterberg H., Wisniewski T. and de Leon M.J. Clearance systems in the brain — implications for Alzheimer disease. Nat Rev Neurology, 11(8), 457-470, 2015.

302.Tavassoly I., Parmar J., Shajahan-Haq A. N., Clarke R., Baumann W. T. and Tyson J. J. Dynamic modeling of the interaction between autophagy and apoptosis in mammalian cells. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology, 4(4), 263-272, 2015.

303.Tay T. L., Savage J. C., Hui C. W., Bisht K. and Tremblay M.-E. Microglia across the lifespan: from origin to function in brain development, plasticity and cognition. The Journal of Physiology, 595(6), 1929-1945, 2016.

304.Tewari S. and Parpura V. A possible role of astrocytes in contextual memory retrieval: an analysis obtained using a quantitative framework. Front. Comput.Neurosci., 7, 145, 2013.

305.Tewari S. G. and Majumdar K. K. A mathematical model of the tripartite synapse: astrocyte-induced synaptic plasticity. J. Biol. Phys., 38, 465-496, 2012.

306.Tobaldini E., Fiorelli E. M., Solbiati M., Costantino G., Nobili L. and Montano N. Short sleep duration and cardiometabolic risk: from pathophysiology to clinical evidence. Nat Rev Cardiol., 16(4), 213-224, 2018.

307.Toni N. and Schinder A. F. Maturation and functional integration of new granule cells into the adult hippocampus. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 8, a018903, 2015.

308.Tsodyks M. V. and Markram H. The neural code between neocortical pyramidal neurons depends on neurotransmitter release probability. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 94, 719723, 1997.

309.Ullah G., Cressman J. R., Barreto E. and Schiff S. J. The influence of sodium and potassium dynamics on excitability, seizures, and the stability of persistent states: II. Network and glial dynamics. J. Comput. Neurosci. 26, 171-183, 2009.

310.Ullah G., Jung P. and Cornell-Bell A. H. Anti-phase calcium oscillations in astrocytes via inositol (1, 4, 5)-trisphosphate regeneration. Cell Calcium, 39, 197, 2006.

311.Valenza G., Pioggia G., Armato A., Ferro M., Scilingo E. P. and De Rossi D. A neuron-astrocyte transistor-like model for neuromorphic dressed neurons. Neural Networks, 24, 679-685, 2011.

312.Valenza G., Tedesco L., Lanata A., De Rossi D. and Scilingo E. P. Novel Spiking Neuron-Astrocyte Networks based on nonlinear transistor-like models of tripartite synapses. Conf. Proc. Annu. Int. Conf IEEE, 6559-6562, 2013.

313.Venance L., Stella N., Glowinski J. and Giaume C. Mechanism involved ininitiation and propagation of receptor-induced intercellular calcium signaling in cultured rat astrocytes. J. Neurosci, 17, 1981-1992, 1997.

314.Verheggen I. C. M., Boxtel M. P. J. V., Verhey F. R. J., Jansen J. F. A., Backes W.H. Interaction between blood-brain barrier and glymphatic system in solute clearance. Neuroscience & BiobehavioralReviews, 90, 26-33, 2018.

315.Verkhratsky A. and Maiken N. Physiology of Astroglia. Physiological reviews, 98(1), 239389, 2018.

316.Verkhratsky A. and Steinhauser C. Ion channels in glial cells. Brain Research Reviews, 32(2-3), 380-412, 2000.

317.Vijg J. and Suh Y. Genome instability and aging. Annu Rev Physiol, 75(1), 645-668, 2013.

318.Volman V., Bazhenov M. and Sejnowski T.J. Computational models of neuron-astrocyte interaction in epilepsy. Front. Comput. Neurosci, 6, 58, 2012.

319.Volman V., Ben-Jacob E. and Levine H. The Astrocyte as a Gatekeeper of Synaptic Information Transfer. Neural Computation, 19, 303-326, 2007.

320.Volterra A., Liaudet N. amd Savtchouk I. Astrocyte Ca2+ signalling: an unexpected complexity. Nat. Rev. Neurosci, 15, 327-335, 2014.

321.Wade J. J., McDaid L. J., Harkin J., Crunelli V. and Kelso J., a, S. Bidirectional coupling between astrocytes and neurons mediates learning and dynamic coordination in the brain: a multiple modeling approach. PLoS One, 6, 1-24, 2011.

322.Wade J., McDaid L., Harkin J., Crunelli V. and Kelso S. Self-repair in a bidirectionally coupled astrocyte-neuron (AN) system based on retrograde signaling. Front. Comput. Neurosci, 6, 76, 2012.

323.Wade J.J., Mc Daid L. J., Harkin J., Crunelli V. and Kelso J. A. S. Bidirectional coupling between astrocytes and neurons mediates learning and dynamic coordination in the brain: a multiple modeling approach. PLoS ONE, 6, e29445, 2011.

324.Wallach G., Lallouette J., Herzog N., De Pitta M., Ben Jacob E., Berry H., HaneinY. Glutamate mediated astrocytic filtering of neuronal activity. PLoS Comput. Biol., 10, e1003964, 2014.

325.Wang D. L. The time dimension for scene analysis. IEEE Transactions on Neural Networks, 16(6), 1401-1426, 2005.

326.Wang X., Lou N., Xu Q., Tian G. F., Peng W. G., Han X., Kang J., Takano T. and Nedergaard M. Astrocytic Ca2+ signaling evoked by sensory stimulation in vivo. Nat. Neurosci., 9, 816-823, 2006.

327.Wang X.-J. Synaptic reverberation underlying mnemonic persistent activity. Trends Neurosci, 24, 455-463, 2001.

328.Wei F. and Shuai J. Intercellular calcium waves in glial cells with bistable dynamics. Phys. Biol., 8, 26009, 2011.

329.Weismann A. The duration of life. In: Poulton EB, Schonland S, Shipley AE (eds) Essays upon heredity and kindred biological problems. Authorised translation, Clarendon Press, Oxford, 1889.

330.Wilcock D. M., Munireddy S.K., Rosenthal A., Ugen K. E., Gordon M. N. and Morgan D. Microglial activation facilitates Aß plaque removal following intracranial anti-Aß antibody admin-istration. Neurobiol Dis.,15(1),11-20, 2004.

331.Williams R., Timmis J. and Qwarnstrom E. Computa-tional models of the NF-kB signalling pathway. Computation, 2(4), 131-158, 2014.

332.Wimmer K., Nykamp D. Q., Constantinidis C. and Compte A. Bump attractor dynamics in prefrontal cortex explains behavioral precision in spatial working memory. Nat. Neurosci., 17, 431-439, 2014.

333.Wong W. T. Microglial aging in the healthy CNS: phenotypes, drivers, and rejuvenation. Front Cell Neurosci, 7, 22, 2013.

334.Xie L., Kang H., Xu Q., Chen M. J., Liao Y., Thiyagarajan M., O'Donnell J., Christensen D. J., Nicholson C., Iliff J.J., Takano T., Deane R. and Nedergaard M. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science, 342, 373-377, 2013.

335.Xu M., Bradley E. W., Weivoda M. M., Hwang S. M., Pirtskhalava T., Decklever T., Curran G. L., Ogrodnik M., Jurk D., Johnson K. O., Lowe V., Tchkonia T., Westendorf J. J. and Kirkland J. L. Transplanted Senescent Cells Induce an Osteoarthritis-Like Condition in Mice. The Journals of Gerontology: Series A, 72(6), 780-785, 2017.

336.Yang Y. and Yeo C. K. Conceptual network model from sensory neurons to astrocytes of the human nervous system. IEEE Trans. Biomed. Eng. 62, 1843-1852, 2015.

337.Yang Y., Ge W., Chen Y., Zhang Z., Shen W., Wu C., Poo M. and Duan S. Contribution of astrocytes to hippocampal long-term potentiation through release of d-serine. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 100, 15194-15199, 2003.

338.Yin K.-J., Cirrito J. R., Yan P., Hu X., Xiao Q., Pan X., Bateman R., Song H., Hsu F.-F., Turk J., Xu J., Hsu C. Y., Mills J. C., Holtzman DM. and Lee J.-M. Matrix metalloproteinases expressed by astrocytes mediate extracellular amyloid-beta peptide catabolism. Journal of Neuroscience, 26(43), 10939-10948, 2006.

339.Zeng S., Li B., Zeng S. and Chen S. Simulation of spontaneous Ca2+ oscillations in astrocytes mediated by voltage-gated calcium chan-nels. Biophysical Journal, 97(9), 2429-2437, 2009.

340.Zheng K., Scimemi A., Rusakov D. A. Receptor actions of synaptically released glutamate: the role of transporters on the scale from nanometers to microns. Biophys. J., 95, 45844596, 2008.

341.Zou J., Guo Y., Guettouche T., Smith D. F. and Voellmy R. Repression of heat shock transcription factor HSF1 activation by HSP90 (HSP90 complex) that forms a stresssensitive complex with HSF1. Cell, 94(4), 471-480, 1998.

342.Zylberberg J. and Strowbridge B. W. Mechanisms of persistent activity in cortical circuits: possible neural substrates for working memory. Annu. Rev. Neurosci., 40, 603-627, 2017.