Перспективные иммунотерапевтические маркеры при раке желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сотникова Татьяна Николаевна

• Сотникова Татьяна Николаевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Сотникова Татьяна Николаевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Экспрессия PD-L1 при раке желудка

1.2. Связь между экспрессией PD-L1 и маркерами опухолевых стволовых клеток

1.3. Маркер CD10 и PD-L1

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Экспрессия PD-L1, выявленная клоном антител РВМ-1А4, и ее взаимосвязь с клинико-морфологическими параметрами рака желудка

3.2. Сопоставление экспрессии выявленной различными клонами антител, при раке желудка

3.3. Экспрессия маркеров стволовых клеток CD44, MUSASHI1, CD133 и их взаимосвязь с экспрессией PD-L1

3.3.1. CD44

3.3.2. MUSASHI1

3.3.3. CD133

3.3.4. Сопоставление экспрессии маркеров опухолевых стволовых клеток (CD44, MUSASHI1) с экспрессией PD-L1

3.4. Стромальная экспрессия CD10 и его взаимосвязь с экспрессией маркеров опухолевых стволовых клеток и PD-L1

3.4.1. Стромальная экспрессия CD10

3.4.2. Сопоставление стромальной экспрессии маркера CD10 с экспрессией РБ^1

3.5. Перспективные иммунотерапевтические маркеры рака желудка

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

4.1. Экспрессия PD-L1, выявленная клоном антител РВМ-1А4, и ее взаимосвязь с клинико-морфологическими параметрами рака желудка

4.2. Сопоставление экспрессии выявленной различными клонами антител, при раке желудка

4.3. Экспрессия маркеров стволовых клеток CD44, MUSASHI1, CD133 и их взаимосвязь с экспрессией PD-L1

4.4. Стромальная экспрессия CD10 и его взаимосвязь с экспрессией маркеров опухолевых стволовых клеток и PD-L1

4.5. Перспективные иммунотерапевтические маркеры рака желудка

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Перспективные иммунотерапевтические маркеры при раке желудка»

Введение

Актуальность. Рак желудка (РЖ) является пятым по распространенности и третьим по уровню летальности онкологическим заболеванием в мире [29]. В Российской Федерации, по данным официальной статистики по злокачественным новообразованиям (ЗНО), за последние годы распространенность РЖ составляет в среднем 93-95 случаев на 100 тысяч населения [9; 10]. Несмотря на то, что показатель заболеваемости к 2018 г. снизился на 12.62% по сравнению с 2008 г. (25,16 и 28,61 случаев на 100 тысяч населения соответственно), абсолютное число новых случаев составляет порядка 35-40 тысяч в год. Принимаемые меры по активному выявлению онкологических заболеваний привели к некоторому увеличению доли ранних стадий (I-II) в общей структуре заболеваемости РЖ (с 25,1 до 35,1% за период с 2008 по 2018 г.), однако, по-прежнему, значительное число случаев диагностируется на поздних стадиях (в 2018 г. РЖ диагностирован на III и IV ст. в 22,9 и 39,9% случаев соответственно). Летальность в течение первого года после установления диагноза приближается к 50% [7].

Прогноз при распространенных и метастатических формах РЖ остается неблагоприятным - медиана выживаемости колеблется в пределах нескольких месяцев [40]. Появление иммунотерапии злокачественных опухолей с применением ингибиторов контрольных точек иммунитета стало революционным открытием в последнее десятилетие. Одним из наиболее изученных рецепторов «контрольных точек» является белок программируемой клеточной смерти 1 (PD1 - programmed cell death protein 1, CD279) и его лиганды. Для клинического использования были одобрены анти-PD! антитела (ниволумаб, Nivolumab; пембролизумаб, Pembrolizumab) [104]. Показано, что эти препараты оказывают иммуностимулирующее действие, увеличивают количество опухолеспецифичных цитотоксических Т-лимфоцитов. Эффективность этих биотерапевтических препаратов были показана при лечении меланомы, рака легких, рака мочевого пузыря, рака желудка, различных лимфом и т.д. [141]. Для каждого из этих препаратов предусмотрены собственные диагностические системы [4], однако далеко не всегда диагностические возможности лабораторий на местах позволяют определять экспрессию PD-L1 с помощью того диагностического набора, который прописан в инструкции к химиопрепарату. Исследования по сопоставлению экспрессии PD-L1, выявленной различными клонами антител, при раке желудка немногочисленны. Более того, с целью обеспечения технологического суверенитета Российской Федерации в сфере медицинских технологий, необходимо проведение исследований с отечественным клоном антител к PD-L1 и сравнение результатов с уже валидированными аналогами. В 2021 году группой

исследователей в Российской Федерации разработан собственный клон антител к PD-L1 (PBM-1A4), таким образом, имеется существенная необходимость в сопоставлении между собой различных тест-систем для выявления PD-L1-позитивных опухолей желудка. Также необходимо проследить связь экспрессии PD-L1, выявленной клоном антител PBM-1A4, с клинико-морфологическими и прогностическими характеристиками рака желудка.

В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что ответ на лечение ингибиторами PD-L1 наблюдается только у узкой когорты пациентов [82]. Данные клинические ограничения связаны с большим количеством особенностей как опухоли, так и ее микроокружения [21], в том числе влиянием опухолевых стволовых клеток [117], маркерами которых являются белки CD44, CD133, MUSASHI1. Для увеличения эффективности иммунотерапии разрабатываются и создаются комбинированные препараты, содержащие иммуногенные субстанции, ингибиторы PD-L1, а также гиалуроновую кислоту, как лиганд для белка CD44 [36]. Однако вопрос коэкспрессии CD44 и PD-L1, а также других маркеров опухолевых стволовых клеток, остается малоизученным в литературе, а исследования в раке желудка единичны.

Маркер CD 10 является эндопептидазой, регулирует жизнедеятельность опухолевых стволовых клеток (CSC), а также является маркером опухоль-ассоциированных фибробластов (CAF). Положительная экспрессия CD 10 в клетках стромы эпителиальных опухолей связана с неблагоприятными клинико-морфологическими характеристиками карцином молочной железы и легкого (наличием метастазов в лимфоузлы и высокой степенью злокачественности) [76; 115; 139]. Помимо этого, экспрессия CD 10 в строме коррелирует с маркерами стволовых клеток, а также может служить терапевтической мишенью. В литературе отсутствуют данные о стромальной экспрессии CD10 при раке желудка, а также о связи данного вида экспрессии с маркерами стволовости и PD-L1. Данный вопрос требует дальнейшего подробного изучения.

Степень разработанности темы исследования. Имеющиеся данные о влиянии экспрессии PD-L1 на прогноз при РЖ противоречивы. Чаще экспрессия PD-L1 ассоциируется с плохим прогнозом при РЖ, есть сообщения о положительном, либо нейтральном, значении экспрессии PD-L1 для прогноза. На сегодняшний день, для определения PD-L1-статуса в раке желудка, утверждены и используются ряд клонов этого антитела, например 22С3, который достоверно показал свою эффективность в ряде исследований. Более того, исследования по сопоставлению экспрессии PD-L1, выявленной различными клонами антител, при раке желудка немногочисленны. В 2021 году группой исследователей в Российской Федерации разработан клон PBM-1A4, эффективность и релевантность которого все еще не была показана ни в одном исследовании.

В литературе имеются данные о том, что опухолевые стволовые клетки оказывают иммуносупрессивный эффект и мешают распознаванию опухолевых клеток иммунной системой, однако, клинические последствия связи между инфильтрацией CD8+ Т-клетками, экспрессией лиганда рецептора запрограммированной смерти-1 (PD-L1) и существованием опухолевых стволовых клеток плохо изучены при раке желудка. Стволовые CD44-позитивные клетки в культурах клеток рака желудка демонстрировали большую туморогенность на мышах и in vitro, а также нечувствительность к химиотерапии и радиотерапии. Таким образом, связь между экспрессией PD-L1 и маркерами опухолевых стволовых клеток при раке желудка требует уточнения.

К тому же, имеется только одна работа, посвященная раку молочной железы, где исследована взаимосвязь между маркером опухолевых стволовых клеток MUSASHI1 и белком PD-L1, однако, роль его экспрессии в раке желудка еще предстоит изучить.

На сегодняшний день достоверно известно, что CD10 является маркером опухоль-ассоциированных фибробластов в строме, наличие которых коррелирует с химиорезистентностью и неблагоприятным прогнозом у пациентов с раком молочной железы и легкого. Исследователи также показали, что CD10+ опухоль-ассоциированные фибробласты поддерживают стволовый фенотип опухоли и отвечают за химиорезистентность. Однако, в литературе отсутствуют данные о стромальной экспрессии CD10 при раке желудка, а также о связи данного вида экспрессии с маркерами стволовости и PD-L1. Данный вопрос требует дальнейшего подробного изучения.

Таким образом, в настоящее время активно изучаются схемы терапевтического подхода, механизмы резистентности опухолевой ткани в ходе лечения, а также мишени, на которые возможно воздействовать с целью усиления ответа на соответствующую терапию, однако для рака желудка все еще остаются открытыми ряд вопросов.

Целью данной работы является изучение экспрессии перспективных иммунотерапевтических маркеров и сопоставление ее c клинико-морфологическими и прогностическими характеристиками рака желудка.

Для реализации цели работы решались следующие задачи:

1. Оценить экспрессию PD-L1, выявленную клоном антител PBM-1A4, и ее связь с клинико-морфологическими и прогностическими параметрами рака желудка

2. Сопоставить экспрессию PD-L1, выявленную различными клонами антител, при раке желудка (SP142, SP263, 22С3 и PBM-1A4)

3. Оценить экспрессию иммуногистохимических маркеров опухолевых стволовых клеток в раке желудка (CD44, MUSASHI1, CD 133) и их взаимосвязь с экспрессией PD-L1.

4. Оценить экспрессию маркера CD 10 в строме аденокарцином раке желудка и его взаимосвязь с маркерами опухолевых стволовых клеток и экспрессией PD-L1.

5. Выявить дополнительные перспективные иммунотерапевтические маркеры рака желудка.

Научная новизна. В ходе данного исследования впервые продемонстрирована экспрессия PD-L1, выявленная отечественным клоном антител, и определены основные клинико-морфологические формы рака желудка, ассоциированные с положительной реакцией. Частота выявления PD-L1(PBM-1A4)-позитивных опухолей составила 46,2%, от всех исследованных случаев. Впервые показано, что PD-L1(PBM-1A4)-позитивные опухоли чаще относятся ко второму макроскопическому типу по R.Bormann, среди них преобладают тубулярные аденокарциномы. Впервые выявлено, что общая пятилетняя выживаемость больных в группе PD-L1(PBM-1A4)-позитивных опухолей значимо превышает таковую в группе PD-L1(PBM-1A4)-негативных опухолей и составляет 41,2%.

Также, впервые сопоставлены результаты иммуногистохимического исследования экспрессии PD-L1, выявленной клоном PBM-1A4, с уже существующими валидированными клонами антител. В настоящем исследовании было показано, что из всех валидированных ранее методик наибольшую согласованность с экспрессией PBM-1A4 демонстрирует клон SP142 (Roche, Ventana). При сопоставлении с клоном SP142 выявлено, что общее процентное соответствие (точность) метода с использованием клона PBM-1A4 составило 84,21%, чувствительность 92,31%, специфичность 80,00%, положительная прогностическая ценность (PPV) 70,59%, отрицательная прогностическая ценность (NPV) 95,24%. Показатели согласованности с другими клонами PD-L1 были ниже.

В нашем исследовании впервые показано, что в PD-L1-SP263-позитивных опухолях значимо чаще выявляется экспрессия маркеров опухолевых стволовых клеток (81,8% для MUSASHI1, р=0,008 и 88,9% для CD44 р=0,000) по сравнению с PD-L1 SP263-негативными новообразованиями. В PD-L1 SP142-позитивных опухолях экспрессия MUSASHI1 также встречается чаще, однако различия статистически не значимы (р=0,108). С другой стороны, экспрессия маркера опухолевых стволовых клеток CD44 выявляется значимо чаще (р=0,000) по сравнению с PD-L1 SP142-негативными новообразованиями.

Наряду с маркерами опухолевых стволовых клеток, впервые в раке желудка была исследована стромальная экспрессия маркера CD 10, и были получены следующие результаты: CD10-позитивные опухоли чаще относятся ко второму макроскопическому типу по R.Bormann (р=0,025), среди них преобладают тубулярные аденокарциномы (р=0,001) умеренной степени дифференцировки, G2 (р=0,001), относящиеся к кишечному подтипу по P.Lauren (р=0,005). Выживаемость пациентов в группе опухолей с наличием

экспрессии CD10 в строме новообразований значимо выше (45,7%, медиана 80 мес), чем у пациентов в группе CDШ-негативных новообразований (р=0,001). Также было установлено, что в PD-L1-позитивных опухолях значимо чаще выявляется стромальная экспрессия CD10 по сравнению с PD-L1-негативными новообразованиями. По результатам корреляционного анализа для маркера CD10 выявлена слабая положительная взаимосвязь с экспрессией СD44 ^=0,398, р=0,000) и умеренные положительные взаимосвязи с экспрессией PD-L1 SP263 ^=0,459, р=0,000) и PD-L1 SP142 (R=0,490, р=0,000).

Впервые с применением регрессионного анализа показано, что наличие экспрессии маркера CD10 увеличивает шансы экспрессии PD-L1 SP263 в 6,767 раза (95% ДИ: 1,25936,36; р=0,026), а SP142 в 7,94 раза (95% ДИ: 1,161-54,216; р=0,034), что делает его наиболее значимым перспективным иммунотерапевтическим маркером, наряду с широко известным PD-L1, CTLA и другими. CD44 также может быть использован как дополнительный маркер и мишень для разработки таргетных препаратов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты имеют важное теоретическое и практическое значение для патологической анатомии и онкологии, поскольку вносят существенный вклад в понимание и расширение представлений о перспективе разработок и применении таргетных препаратов и иммунотерапии для лечения рака желудка, а также перспективы ответа на проведенное лечение у определенной когорты пациентов. Результаты исследования существенно дополняют имеющиеся фундаментальные сведения и расширяют существующие теоретические представления о закономерностях ответа на лечение и достижении хороших терапевтических результатов.

Полученные в результате проведенного исследования данные о раке желудка и связи его основных клинико-морфологических форм с экспрессией иммуногистохимических маркеров опухолевых стволовых клеток, стромальной экспрессией CD10 и клонов антитела PD-L1, могут быть положены в основу разработки схемы лечения и прогнозирования течения онкологического процесса, усовершенствовании Стандартов оказания медицинской помощи пациентам, страдающим раком желудка.

Результаты исследования внедрены а научную и диагностическую работу патолого-анатомического отделения ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, в учебный процесс курса патологической анатомии кафедры физиологии и патологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВПО МГУ имени М.В. Ломоносова, а также в диагностическую работу патологоанатомического отделения ГБУЗ «ГКБ им. И.В. Давыдовского ДЗМ».

Методология и методы диссертационного исследования. В исследовании использованы образцы операционного материала от 131 пациента с диагнозом рака желудка. Пациенты не получали до операции химио-, лучевую или иммунотерапию. Каждый образец окрашивали иммуногистохимическим методом с антителами к ингибитору контрольных точек иммунитета PD-L1 (4 клона различных производителей), маркерам опухолевых стволовых клеток (CD44, MUSASHI1, CD133), маркеру CD10.

Положения, выносимые на защиту:

1. Продемонстрирована экспрессия PD-L1, выявленная новым российским клоном антител (PBM-1A4) и выявлены основные клинико-морфологические формы рака желудка, ассоциированные с положительной реакцией, а также произведено сравнение с уже валидированными клонами для уточнения PD-L1-статуса опухолевой ткани. По результатам исследования было установлено, что клон РВМ-^4 демонстрирует наибольшую согласованность с SP142, и, несомненно, представляет собой перспективную разработку отечественных ученых, позволяющую сделать молекулярную диагностику злокачественных новообразований доступнее для российских пациентов.

2. Впервые на выборке из 131 случая полноразмерного операционного материала рака желудка проведена комплексная оценка иммуногистохимических маркеров опухолевых стволовых клеток (CD44, MUSASHI1, CD133) и их сравнение с PD-L1-статусом опухоли, а также с различными клинико-морфологическими и прогностическими характеристиками РЖ. В PD-L1-позитивных опухолях значимо чаще выявляется экспрессия маркеров опухолевых стволовых клеток MUSASHI1 и CD44, но не CD133.

3. Показана и обоснована возможность разработки новых терапевтических подходов к раку желудка, основанных на коэкспрессии CD44 и PD-L1.

4. Выделены перспективные иммунотерапевтические маркеры рака желудка - CD10 и CD44, которые могут быть включены в панель иммуногистохимического исследования в дополнение к уже использующимся маркерам для персонализированного подхода в лечении пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследования подтверждается адекватной выборкой пациентов с раком желудка, включающей достаточное количество образцов, пригодных для работы и отвечающим всем критериям. Была разработана оригинальная методологии исследования, включающая проведение как рутинного морфологического исследования материала, так и дополнительных иммуногистохимических методов исследования, отвечающим основным

требованиям производителей и рекомендация постановки реакций. В работе использовано множество статистических методов (U-критерий Манна-Уитни, критерий х-квадрат, точный критерий Фишера, критерий Краскела-Уоллиса) в зависимости от распределения и вида переменных. Уровень значимости (p) в целом не превышал 0.050 во всех вышеописанных сравнениях. Для множественных сравнений в трех группах исследования использовалась поправка Бонферони, уровень значимости р принимался равным 0.050/3=0.017.

Выводы соответствуют задачам и логически следуют из результатов, полученных в ходе исследования. Достоверность результатов обоснована изучением достаточного объема материала и использованием методов, отвечающих поставленным задачам.

Материалы исследования доложены на научно-практических конференциях: VII Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2022), VIII Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2023).

Публикации. Результаты исследования опубликованы в печатных изданиях, из них 3 статьи в журналах (перечень ВАК РФ, Web of Science и Scopus), в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. В общей сложности по теме диссертации с 2021 по 2024 гг. опубликовано 11 работ.

Объем и структура диссертации. Объем рукописи составляет 149 страниц, состоит из введения, описания материалов и методов исследования, 5 разделов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический аппарат работы представлен 145 источниками литературы. Работа иллюстрирована 50 рисунками и 51 таблицей.

Глава 1. Обзор литературы

1.1.Экспрессия РБ-Ы при раке желудка

Рак желудка (РЖ) является пятым по распространенности и третьим по уровню летальности онкологическим заболеванием в мире [29]. В Российской Федерации, по данным официальной статистики по злокачественным новообразованиям (ЗНО), за последние годы распространенность1 РЖ составляет в среднем 93-95 случаев на 100 тысяч населения [9; 10]. Несмотря на то, что показатель заболеваемости к 2018 г. снизился на 12.62% по сравнению с 2008 г. (25,16 и 28,61 случаев на 100 тысяч населения соответственно)2, абсолютное число новых случаев составляет порядка 35-40 тысяч в год. Принимаемые меры по активному выявлению онкологических заболеваний привели к некоторому увеличению доли ранних стадий (ЫГ) в общей структуре заболеваемости РЖ (с 25,1 до 35,1% за период с 2008 по 2018 г.), однако, по-прежнему, значительное число случаев диагностируется на поздних стадиях (в 2018 г. РЖ диагностирован на III и IV ст. в 22,9 и 39,9% случаев соответственно) [3]. Летальность в течение первого года после установления диагноза приближается к 50% [7].

Прогноз при распространенных и метастатических формах РЖ остается неблагоприятным - медиана выживаемости колеблется в пределах нескольких месяцев. Препараты платины в сочетании с фторпиримидинами применяются в качестве стандартной терапии первой линии для лечения пациентов с распространённым и метастатическим РЖ. При неэффективности либо непереносимости терапии первой линии применяют доцетаксел, паклитаксел или иринотекан в качестве монотерапии или рамуцирумаб в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом. Практически у всех пациентов на поздних стадиях наблюдается прогрессировавшие заболевания на фоне лечения [11].

Поиск новых терапевтических возможностей основывается на изучении сложной биологии злокачественных опухолей, понимании тонких генетических и иммунологических механизмов их развития и прогрессирования [8].

Согласно современным представлениям, степень выраженности иммунного ответа на антиген модулируется системой стимулирующих и ингибирующих корецепторных взаимодействий. Так, для активации Т-лимфоцита, помимо связывания Т-клеточного

1 Здесь и далее приведены «грубые» (нестандартизованные) статистические показатели.

2 Стандартизованный показатель заболеваемости с 2008 г. по 2018 г. снизился на 22,63% (с 17.37 до 13.55 случаев на 100 тысяч населения) [2].

рецептора (ТКР) со специфическим антигеном, требуется связывание стимулирующего корецептора CD28 с лигандом B7 на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК). С другой стороны, активность иммунной системы контролируется системой ингибирующих корецепторов, так называемых «иммунологических контрольных точек» («Immune checkpoints»), что необходимо для регуляции численности пролиферирующих клеточных популяций и элиминации аутореактивных клонов. CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4, цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4) -ингибирующий корецептор Т-лимфоцитов, конкурирует с CD-28 за лиганды на поверхности антигенпрезентирующих клеток (рисунок 1). Таким образом, адекватный иммунный ответ достигается благодаря динамическому балансу между CD28-зависимой костимуляцией активации и CTLA-4-зависимому ингибированию пролиферации Т-лимфоцитов. В отсутствие костимулирующего сигнала CD28 наблюдается анергия лимфоцитов, а при дефекте гена CTLA-4 - неконтролируемая пролиферация цитотоксических Т-лимфоцитов.

CD28 CTLA-4 CD28 CTLA-4 CD28 CTLA

Рисунок 1. Корецепторные взаимодействия при активации Т-лимфоцита. Для того, чтобы лимфоцит приобрел эффекторные функции, сигнал с Т-клеточного рецептора (TCR) должен превзойти некий определенный порог. Очень слабый сигнал не приведет к активации стимулирующего корецептора CD28, при недостаточно сильном сигнале костимулирующее действие CD28 будет подавлено ингибирующим воздействием CTLA-4. Динамическое взаимодействие корецепторов обеспечивает адекватный антигену иммунный ответ и предотвращает иммунное повреждение тканей. В отсутствие костимулирующего сигнала CD28 наблюдается анергия лимфоцитов, а при дефекте гена CTLA-4 - неконтролируемая пролиферация цитотоксических Т-лимфоцитов (J. Allison, 1995, с изменениями).

Рецептор PD-1 (Programmed (cell) Death 1, белок программируемой клеточной гибели 1) был описан группой ученых под руководством Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo) при изучении процессов программируемой клеточной гибели в культурах лимфоидный клеток.

Изначально предполагалось, что экспрессия PD-1 служит триггером апоптоза [60]. Позже было показано, что PD-1 неотъемлемо экспрессируется на поверхности Т- и В-лимфоцитов при их активации антигеном, что не всегда приводит к их гибели, в связи с чем появилась гипотеза о роли PD-1 в дифференцировке иммунных клеток [18].

У мышей, лишенных гена PD-1, была обнаруженная склонность к развитию аутоиммунных заболеваний [90; 91], что свидетельствовало об участии PD-1 в поддержании иммунологической толерантности организма к собственным тканям.

Благодаря структурному сходству с CTLA-4, наличию в его цитоплазматическом домене ингибирующих тирозинсодержащих аминокислотных последовательностей ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif) PD-1 также был отнесен к системе иммунологических контрольных точек (ИКТ). Вскоре были открыты специфические лиганды PD-L1 и PD-L2 (Programmed (cell) Death Ligand 1 и 2, лиганды программируемой клеточной гибели 1 и 2) [47; 69]. Экспрессия PD-L наблюдается в норме на поверхности клеток жизненно-важных органов, в т.ч. сердца, легких, почек и др., что свидетельствует о роли PD-1/PD-L сигнального пути в поддержании периферической аутотолерантности.

ИКТ предназначены для сдерживания иммунного ответа после антиген-зависимой активации лимфоцитов в физиологических рамках и защиты тканей от иммунного повреждения.

CTLA-4-зависимая супрессия Т-лимфоцитов является центральным механизмом предотвращения гиперреактивности иммунной системы, наблюдается на достаточно ранних стадиях иммунного ответа во вторичных лимфоидных органах. PD-1-зависимая супрессия Т-лимфоцитов на этом этапе выражена в меньшей степени, основная роль PD-1 заключается в лимитировании иммунного ответа в тканях и поддержании Т-клеточной толерантности к постоянно экспрессируемым антигенам.

Экспрессия PD-L1 была обнаруженна в клетках некоторых опухолей, в связи с чем было высказано предположение о возможной роли PD-1/PD-L сигнального пути в ускользании опухолевых клеток из-под иммунного надзора, и, вместе с тем, - гипотеза о возможности терапевтического применения специфических антител-блокаторов ИКТ при ряде ЗНО. Вскоре в эксперименте было показано, что при наличии индуцированной экспрессии PD-L1 на клетках мастоцитомы мыши наблюдается быстрый инвазивный рост опухоли при сниженной цитолитической активности CD8+T-лимфоцитов, а введение анти-PD-L1 антител приводит к существенному замедлению роста опухоли [61], что положило начало новому перспективному направлению в лечении ЗНО - иммунотерапии [6].

В 2018 году Джеймс Эллисон (James P. Allison), многие годы посвятивший изучению белка CTLA-4, и Тасуку Хондзё были удостоены Нобелевской премии по физиологии и

медицине за разработку теории ИКТ и вклад в развитие иммунотерапии злокачественных опухолей (Рисунок 2).

Взаимодействие между опухолевыми клетками и иммунной системой начинается на самых ранних стадиях канцерогенеза. В то время как наиболее иммуногенные клетки, претерпевающие злокачественное перерождение, распознаются и элиминируются, относительно низко иммуногенным опухолевым клеткам удается некоторое время пребывать в стадии равновесия, а в дальнейшем ускользать из-под иммунного надзора, активно воздействуя на иммунную систему организма.

Рисунок 2. Объявление лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине, Стокгольм, 1 октября 2018 г. (Фото: Fredrik Sandberg / TT News Agency / Reuters)

T-клеточный иммунный ответ - основа противоопухолевого иммунитета - включает несколько последовательных стадий: отбор антиген-специфичных клонов, их активацию и пролиферацию во вторичных лимфоидных органах, миграцию к антигену, непосредственное уничтожение антигена, апоптоз эффекторных клеток с сохранением популяции клеток иммунологической «памяти», а также интеграцию всего многообразия механизмов врожденного и приобретенного иммунитета.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сотникова Татьяна Николаевна, 2024 год

Литература

1. А. Т. Абдулжалиев, Экспрессия PD-L1 и Ри.1 в злокачественных опухолях из оболочек периферических нервов / А. Т. Абдулжалиев, И. В. Булычева, О. В. Ковалева, Е. А. Сушенцов, А. И. Сендерович, А. К. Валиев, Н. Е. Кушлинский // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2023. - V. 12. - №2. - Р. 44-53.

2. Н. В. Данилова, Автоматизированная оценка площади инфильтрации CD8+клетками в карциноме желудка и участках нормальной слизистой оболочки как значимый прогностический фактор / Н. В. Данилова, И. А. Михайлов, В. М. Хомяков, А. В. Чайка, Т. В. Полушкина, Т. Н. Сотникова, Н. А. Олейникова, П. Г. Мальков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2023. - V. 175. - №4. - Р. 512-516.

3. Н. В. Данилова, Классификация эпителиальных опухолей желудка ВОЗ 2019 г., 5-е издание / Н. В. Данилова, Н. А. Олейникова, П. Г. Мальков // Архив патологии. - 2020. - V. 82. - №4. - Р. 58-69.

4. Н. В. Данилова, Экспрессия PD-L1 в EBV-ассоциированном раке желудка / Н. В. Данилова, Т. Н. Сотникова, Д. В. Калинин, Н. А. Олейникова, А. В. Чайка, В. М. Хомяков, В. В. Какоткин, Д. В. Вычужанин, Ю. Ю. Андреева, П. Г. Мальков // Архив патологии. -2022. - V. 84. - №4. - Р. 5-12.

5. Н. В. Данилова, Экспрессия муцинов в раке желудка: связь МиС-статуса с клинико-морфологическими и прогностическими характеристиками опухоли / Н. В. Данилова, А. В. Чайка, В. М. Хомяков, Н. А. Олейникова, Ю. Ю. Андреева, П. Г. Мальков, Т. Н. Сотникова // Архив патологии. - 2023. - V. 85. - №1. - Р. 16-28.

6. Л. Э. Завалишина, Оценка экспрессии PD-L1 у пациентов с уротелиальным раком, имеющих противопоказания к назначению препаратов платины / Л. Э. Завалишина, П. Е. Повилайтите, Г. А. Раскин, Ю. Ю. Андреева, А. В. Петров, Е. А. Харитонова, И. М. Пугач, Г. А. Франк, А. А. Румянцев, И. В. Тимофеев, С. А. Тюляндин // Злокачественные опухоли.

- 2019. - V. 9. - №1. - Р. 10-15.

7. А. Д. Каприн, Сравнительный анализ выполнения индикаторов региональных проектов "Борьба с онкологическими заболеваниями" на основании данных оперативного мониторинга за период январь-май 2018-2019 гг / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Ж. В. Хайлова, А. О. Шахзадова // Вестник росздравнадзора. - 2019. - №4. - Р. 64-71.

8. М. В. Немцова, Молекулярно-генетическая патология при раке желудка / М. В. Немцова, И. И. Быков, Н. В. Чекунова, Д. В. Залетаев, А. И. Глухов, Т. В. Хоробрых // Технологии живых систем. - 2013. - V. 10. - №3. - Р. 36-47.

9. Г. В. Петрова, Сравнение данных государственной онкологической статистики и ракового регистра России / Г. В. Петрова, О. П. Грецова, В. В. Старинский // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - V. 18. - №5. - Р. 5-11.

10. Г. В. Петрова, Состояние онкологической помощи населению россии в 2017 г. По данным федерального статистического наблюдения / Г. В. Петрова, В. В. Старинский, О. П. Грецова, А. О. Шахзадова, Ю. В. Самсонов // Онкология. Журнал ИМ. П.А. Герцена. - 2019.

- V. 8. - №1. - Р. 32-40.

11. Т. Н. Сотникова, Экспрессия лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) при раке желудка: обзор литературы / Т. Н. Сотникова, Н. В. Данилова, П. Г. Мальков, Т. В. Полушкина // Успехи молекулярной онкологии. - 2023. - V. 10. - №2. - Р. 7077.

12. Т. Н. Сотникова, Прогностическая значимость экспрессии PD-L1 как потенциального предиктора выживаемости при раке желудка / Т. Н. Сотникова, Н. В. Данилова, П. Г. Мальков, Т. В. Полушкина, А. В. Чайка, В. М. Хомяков, Д. В. Калинин // Архив патологии.

- 2023. - V. 85. - №4. - Р. 18-23.

13. Т. Н. Сотникова, Оценка связи PD-Ll-статуса, выявляемого клонами SP142 и SP263, с клинико-морфологическими характеристиками рака желудка / Т. Н. Сотникова, Н. В. Данилова, Т. В. Полушкина, Д. В. Калинин // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2023. -V. 12. - №4. - P. 68-75.

14. Т. Н. Сотникова, Связь между экспрессией PD-L1 и маркером опухолевых стволовых клеток CD44 как перспективная основа для разработки новых подходов к таргетной терапии новообразований / Т. Н. Сотникова, Т. В. Полушкина, Н. В. Данилова // Архив патологии. -2023. - V. 85. - №6. - P. 70-75.

15. Т. Н. Сотникова, Оценка уровня экспрессии белка PD-L1 на материале рака желудка с использованием нового клона PBM-1A4 и сравнение с клонами 22С3, SP142, SP263 / Т. Н. Сотникова, Т. В. Полушкина, Д. В. Калинин, Н. В. Данилова // Морфология. - 2024. - V. 161.

16. G. A. Frank, [Study of the PD-L1 status in breast cancer, by using the SP142 monoclonal antibody, and the prospects for determining treatment policy] / G. A. Frank, O. A. Kuznetsova, L. E. Zavalishina, Y. Y. Andreeva, L. V. Moskvina // Arkh Patol. - 2019. - V. 81. - №5. - P. 5-10.

17. G. A. Frank, [PD-L1 status in breast cancer] / G. A. Frank, O. A. Kuznetsova, L. E. Zavalishina, Y. Y. Andreeva, E. M. Olyushina, I. Y. Vinogradov, M. I. Vinogradov, E. P. Kulikov, M. V. Shomova // Arkh Patol. - 2019. - V. 81. - №2. - P. 3-9.

18. Y. Agata, Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes / Y. Agata, A. Kawasaki, H. Nishimura, Y. Ishida, T. Tsubata, H. Yagita, T. Honjo // Int Immunol. - 1996. - V. 8. - №5. - P. 765-772.

19. A. Alsuliman, Bidirectional crosstalk between PD-L1 expression and epithelial to mesenchymal transition: significance in claudin-low breast cancer cells / A. Alsuliman, D. Colak, O. Al-Harazi, H. Fitwi, A. Tulbah, T. Al-Tweigeri, M. Al-Alwan, H. Ghebeh // Mol Cancer. -2015. - V. 14. - P. 149.

20. K. Alwosaibai, PD-L1 is highly expressed in ovarian cancer and associated with cancer stem cells populations expressing CD44 and other stem cell markers / K. Alwosaibai, S. Aalmri, M. Mashhour, S. Ghandorah, A. Alshangiti, F. Azam, W. Selwi, L. Gharaibeh, Y. Alatawi, Z. Alruwaii, H. O. Alsaab // BMC Cancer. - 2023. - V. 23. - №1. - P. 13.

21. R. Bai, Mechanisms of Cancer Resistance to Immunotherapy / R. Bai, N. Chen, L. Li, N. Du, L. Bai, Z. Lv, H. Tian, J. Cui // Front Oncol. - 2020. - V. 10. - P. 1290.

22. L. Baitsch, Exhaustion of tumor-specific CD8+ T cells in metastases from melanoma patients / L. Baitsch, P. Baumgaertner, E. Devevre, S. K. Raghav, A. Legat, L. Barba, S. Wieckowski, H. Bouzourene, B. Deplancke, P. Romero, N. Rufer, D. E. Speiser // J Clin Invest. - 2011. - V. 121. -№6. - P. 2350-2360.

23. Y. J. Bang, Pembrolizumab alone or in combination with chemotherapy as first-line therapy for patients with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: results from the phase II nonrandomized KEYNOTE-059 study / Y. J. Bang, Y. K. Kang, D. V. Catenacci, K. Muro, C. S. Fuchs, R. Geva, H. Hara, T. Golan, M. Garrido, S. I. Jalal, C. Borg, T. Doi, H. H. Yoon, M. J. Savage, J. Wang, R. P. Dalal, S. Shah, Z. A. Wainberg, H. C. Chung // Gastric Cancer. - 2019. - V. 22. - №4. - P. 828-837.

24. D. L. Barber, Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection / D. L. Barber, E. J. Wherry, D. Masopust, B. Zhu, J. P. Allison, A. H. Sharpe, G. J. Freeman, R. Ahmed // Nature. - 2006. - V. 439. - №7077. - P. 682-687.

25. E. M. Birkman, Gastric cancer: immunohistochemical classification of molecular subtypes and their association with clinicopathological characteristics / E. M. Birkman, N. Mansuri, S. Kurki, A. Algars, M. Lintunen, R. Ristamaki, J. Sundstrom, O. Carpen // Virchows Arch. - 2018. - V. 472. - №3. - P. 369-382.

26. M. Black, Activation of the PD-1/PD-L1 immune checkpoint confers tumor cell chemoresistance associated with increased metastasis / M. Black, I. B. Barsoum, P. Truesdell, T. Cotechini, S. K. Macdonald-Goodfellow, M. Petroff, D. R. Siemens, M. Koti, A. W. Craig, C. H. Graham // Oncotarget. - 2016. - V. 7. - №9. - P. 10557-10567.

27. C. U. Blank, 'T cell exhaustion' / C. U. Blank, W. N. Haining, W. Held, P. G. Hogan, A. Kallies, E. Lugli, R. C. Lynn, M. Philip, A. Rao, N. P. Restifo, A. Schietinger, T. N. Schumacher, P. L. Schwartzberg, A. H. Sharpe, D. E. Speiser, E. J. Wherry, B. A. Youngblood, D. Zehn // Nat Rev Immunol. - 2019. - V. 19. - №11. - P. 665-674.

28. C. Böger, PD-L1 is an independent prognostic predictor in gastric cancer of Western patients / C. Böger, H. M. Behrens, M. Mathiak, S. Krüger, H. Kalthoff, C. Röcken // Oncotarget. - 2016.

- V. 7. - №17. - P. 24269-24283.

29. F. Bray, Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. L. Siegel, L. A. Torre, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2018. - V. 68. - №6. - P. 394-424.

30. D. Brungs, Expression of cancer stem cell markers is prognostic in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma / D. Brungs, A. Lochhead, A. Iyer, M. Illemann, P. Colligan, N. G. Hirst, A. Splitt, W. Liauw, K. L. Vine, S. Pathmanandavel, M. Carolan, T. M. Becker, M. Aghmesheh, M. Ranson // Pathology. - 2019. - V. 51. - №5. - P. 474-480.

31. M. J. Butte, Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses / M. J. Butte, M. E. Keir, T. B. Phamduy, A. H. Sharpe, G. J. Freeman // Immunity. - 2007. - V. 27. - №1. - P. 111-122.

32. G. Callagy, Expression of CD44 in uterine cervical squamous neoplasia: a predictor of microinvasion? / G. Callagy, A. O'Grady, D. Butler, M. Leader, E. Kay // Gynecol Oncol. - 2000.

- V. 76. - №1. - P. 73-79.

33. H. Chang, Programmed death-ligand 1 expression in gastric adenocarcinoma is a poor prognostic factor in a high CD8+ tumor infiltrating lymphocytes group / H. Chang, W. Y. Jung, Y. Kang, H. Lee, A. Kim, H. K. Kim, B. K. Shin, B. H. Kim // Oncotarget. - 2016. - V. 7. - №49.

- P. 80426-80434.

34. J. Chao, Assessment of Pembrolizumab Therapy for the Treatment of Microsatellite Instability-High Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Among Patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 Clinical Trials / J. Chao, C. S. Fuchs, K. Shitara, J. Tabernero, K. Muro, E. Van Cutsem, Y. J. Bang, F. De Vita, G. Landers, C. J. Yen, I. Chau, A. Elme, J. Lee, M. Özgüroglu, D. Catenacci, H. H. Yoon, E. Chen, D. Adelberg, C. S. Shih, S. Shah, P. Bhagia, Z. A. Wainberg // JAMA Oncol. - 2021. - V. 7. - №6. - P. 895-902.

35. Y. Cheng, Combination of an autophagy inhibitor with immunoadjuvants and an anti-PD-L1 antibody in multifunctional nanoparticles for enhanced breast cancer immunotherapy / Y. Cheng, C. Wang, H. Wang, Z. Zhang, X. Yang, Y. Dong, L. Ma, J. Luo // BMC Med. - 2022. - V. 20. -№1. - P. 411.

36. H. Cho, Trametinib plus 4-Methylumbelliferone Exhibits Antitumor Effects by ERK Blockade and CD44 Downregulation and Affects PD-1 and PD-L1 in Malignant Pleural Mesothelioma / H. Cho, S. Matsumoto, Y. Fujita, A. Kuroda, T. Menju, M. Sonobe, N. Kondo, I. Torii, T. Nakano, P. N. Lara, D. R. Gandara, H. Date, S. Hasegawa // J Thorac Oncol. - 2017. - V. 12. - №3. - P. 477-490.

37. R. Cristescu, Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes / R. Cristescu, J. Lee, M. Nebozhyn, K. M. Kim, J. C. Ting, S. S. Wong, J. Liu, Y. G. Yue, J. Wang, K. Yu, X. S. Ye, I. G. Do, S. Liu, L. Gong, J. Fu, J. G. Jin, M. G. Choi, T. S. Sohn, J. H. Lee, J. M. Bae, S. T. Kim, S. H. Park, I. Sohn, S. H. Jung, P. Tan, R. Chen, J. Hardwick, W. K. Kang, M. Ayers, D. Hongyue, C. Reinhard, A. Loboda, S. Kim, A. Aggarwal // Nat Med. -2015. - V. 21. - №5. - P. 449-456.

38. B. Davidson, I. CD44 expression in uterine cervical intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma: an immunohistochemical study / B. Davidson, I. Goldberg, W. H. Gotlieb, G. Ben-Baruch, J. Kopolovic // Eur J Gynaecol Oncol. - 1998. - V. 19. - №1. - P. 46-49.

39. V. De Falco, CD44 proteolysis increases CREB phosphorylation and sustains proliferation of thyroid cancer cells / V. De Falco, A. Tamburrino, S. Ventre, M. D. Castellone, M. Malek, S. N. Manié, M. Santoro // Cancer Res. - 2012. - V. 72. - №6. - P. 1449-1458.

40. F. Di Pinto, Are Immunohistochemical Markers Useful in Phenotypic Gastric Cancer Classification? / F. Di Pinto, R. Armentano, G. Arborea, N. Schena, R. Donghia, A. M. Valentini // Oncology. - 2020. - V. 98. - №8. - P. 566-574.

41. C. Díaz Del Arco, Immunohistochemical classification of gastric cancer based on new molecular biomarkers: a potential predictor of survival / C. Díaz Del Arco, L. Estrada Muñoz, E. Molina Roldán, M. Cerón Nieto, L. Ortega Medina, S. García Gómez de Las Heras, M. J. Fernández Aceñero // Virchows Arch. - 2018. - V. 473. - №6. - P. 687-695.

42. B. Diskin, PD-L1 engagement on T cells promotes self-tolerance and suppression of neighboring macrophages and effector T cells in cancer / B. Diskin, S. Adam, M. F. Cassini, G. Sanchez, M. Liria, B. Aykut, C. Buttar, E. Li, B. Sundberg, R. D. Salas, R. Chen, J. Wang, M. Kim, M. S. Farooq, S. Nguy, C. Fedele, K. H. Tang, T. Chen, W. Wang, M. Hundeyin, J. A. K. Rossi, E. Kurz, M. I. U. Haq, J. Karlen, E. Kruger, Z. Sekendiz, D. Wu, S. A. A. Shadaloey, G. Baptiste, G. Werba, S. Selvaraj, C. Loomis, K. K. Wong, J. Leinwand, G. Miller // Nat Immunol. - 2020. - V. 21. - №4. - P. 442-454.

43. M. Dolled-Filhart, Development of a Prototype Immunohistochemistry Assay to Measure Programmed Death Ligand-1 Expression in Tumor Tissue / M. Dolled-Filhart, D. Locke, T. Murphy, F. Lynch, J. H. Yearley, D. Frisman, R. Pierce, R. Weiner, D. Wu, K. Emancipator // Arch Pathol Lab Med. - 2016. - V. 140. - №11. - P. 1259-1266.

44. M. Dolled-Filhart, Development of a Companion Diagnostic for Pembrolizumab in Non-Small Cell Lung Cancer Using Immunohistochemistry for Programmed Death Ligand-1 / M. Dolled-Filhart, C. Roach, G. Toland, D. Stanforth, M. Jansson, G. M. Lubiniecki, G. Ponto, K. Emancipator // Arch Pathol Lab Med. - 2016. - V. 140. - №11. - P. 1243-1249.

45. D. Fang, Cancer stem cells and epithelial-mesenchymal transition in urothelial carcinoma: Possible pathways and potential therapeutic approaches / D. Fang, H. Kitamura // Int J Urol. -2018. - V. 25. - №1. - P. 7-17.

46. L. Fashoyin-Aje, FDA Approval Summary: Pembrolizumab for Recurrent Locally Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Expressing PD-L1 / L. Fashoyin-Aje, M. Donoghue, H. Chen, K. He, J. Veeraraghavan, K. B. Goldberg, P. Keegan, A.

E. McKee, R. Pazdur // Oncologist. - 2019. - V. 24. - №1. - P. 103-109.

47. G. J. Freeman, Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation / G. J. Freeman, A. J. Long, Y. Iwai, K. Bourque, T. Chernova, H. Nishimura, L. J. Fitz, N. Malenkovich, T. Okazaki, M. C. Byrne, H.

F. Horton, L. Fouser, L. Carter, V. Ling, M. R. Bowman, B. M. Carreno, M. Collins, C. R. Wood, T. Honjo // J Exp Med. - 2000. - V. 192. - №7. - P. 1027-1034.

48. C. S. Fuchs, Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial / C. S. Fuchs, T. Doi, R. W. Jang, K. Muro, T. Satoh, M. Machado, W. Sun, S. I. Jalal, M. A. Shah, J. P. Metges, M. Garrido, T. Golan, M. Mandala, Z. A. Wainberg, D. V. Catenacci, A. Ohtsu, K. Shitara, R. Geva, J. Bleeker, A. H. Ko, G. Ku, P. Philip, P. C. Enzinger, Y. J. Bang, D. Levitan, J. Wang, M. Rosales, R. P. Dalal, H. H. Yoon // JAMA Oncol. - 2018. - V. 4. - №5. -P.e180013.

49. T. Fukusumi, CD10 as a novel marker of therapeutic resistance and cancer stem cells in head and neck squamous cell carcinoma / T. Fukusumi, H. Ishii, M. Konno, T. Yasui, S. Nakahara, Y. Takenaka, Y. Yamamoto, S. Nishikawa, Y. Kano, H. Ogawa, S. Hasegawa, A. Hamabe, N. Haraguchi, Y. Doki, M. Mori, H. Inohara // Br J Cancer. - 2014. - V. 111. - №3. - P. 506-514.

50. A. Gallimore, Induction and exhaustion of lymphocytic choriomeningitis virus-specific cytotoxic T lymphocytes visualized using soluble tetrameric major histocompatibility complex class I-peptide complexes / A. Gallimore, A. Glithero, A. Godkin, A. C. Tissot, A. Plückthun, T. Elliott, H. Hengartner, R. Zinkernagel // J Exp Med. - 1998. - V. 187. - №9. - P. 1383-1393.

51. E. B. Garon, Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer / E. B. Garon, N. A. Rizvi, R. Hui, N. Leighl, A. S. Balmanoukian, J. P. Eder, A. Patnaik, C. Aggarwal, M. Gubens, L. Horn, E. Carcereny, M. J. Ahn, E. Felip, J. S. Lee, M. D. Hellmann, O. Hamid, J. W. Goldman,

J. C. Soria, M. Dolled-Filhart, R. Z. Rutledge, J. Zhang, J. K. Lunceford, R. Rangwala, G. M. Lubiniecki, C. Roach, K. Emancipator, L. Gandhi, K.// N Engl J Med. - 2015. - V. 372. - №21. -P. 2018-2028.

52. R. S. Gonzalez, Immunohistochemistry as a surrogate for molecular subtyping of gastric adenocarcinoma / R. S. Gonzalez, S. Messing, X. Tu, L. A. McMahon, C. L. Whitney-Miller // Hum Pathol. - 2016. - V. 56. - P. 16-21.

53. H. Haegel-Kronenberger, Regulation of CD44 isoform expression and CD44-mediated signaling in human dendritic cells / H. Haegel-Kronenberger, H. de la Salle, A. Bohbot, J. Galon, E. Tartour, J. P. Cazenave, D. Hanau // Adv Exp Med Biol. - 1997. - V. 417. - P. 83-90.

54. K. Harada, Tumor-associated macrophage infiltration is highly associated with PD-L1 expression in gastric adenocarcinoma / K. Harada, X. Dong, J. S. Estrella, A. M. Correa, Y. Xu, W. L. Hofstetter, K. Sudo, H. Onodera, K. Suzuki, A. Suzuki, R. L. Johnson, Z. Wang, S. Song, J. A. Ajani // Gastric Cancer. - 2018. - V. 21. - №1. - P. 31-40.

55. S. Hasegawa Extrapleural pneumonectomy or pleurectomy/decortication for malignant pleural mesothelioma / S. Hasegawa // Gen Thorac Cardiovasc Surg. - 2014. - V. 62. - №9. - P. 516-521.

56. R. S. Herbst, Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients / R. S. Herbst, J. C. Soria, M. Kowanetz, G. D. Fine, O. Hamid, M. S. Gordon, J. A. Sosman, D. F. McDermott, J. D. Powderly, S. N. Gettinger, H. E. Kohrt, L. Horn, D. P. Lawrence, S. Rost, M. Leabman, Y. Xiao, A. Mokatrin, H. Koeppen, P. S. Hegde, I. Mellman, D. S. Chen, F. S. Hodi // Nature. - 2014. - V. 515. - №7528. - P. 563-567.

57. F. S. Hodi, Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma / F. S. Hodi, S. J. O'Day, D. F. McDermott, R. W. Weber, J. A. Sosman, J. B. Haanen, R. Gonzalez, C. Robert, D. Schadendorf, J. C. Hassel, W. Akerley, A. J. van den Eertwegh, J. Lutzky, P. Lorigan, J. M. Vaubel, G. P. Linette, D. Hogg, C. H. Ottensmeier, C. Lebbe, C. Peschel, I. Quirt, J. I. Clark, J. D. Wolchok, J. S. Weber, J. Tian, M. J. Yellin, G. M. Nichol, A. Hoos, W. J. Urba // N Engl J Med. - 2010. - V. 363. - №8. - P. 711-723.

58. Y. C. Hou, Low CD8+ T Cell Infiltration and High PD-L1 Expression Are Associated with Level of CD44+/CD133+ Cancer Stem Cells and Predict an Unfavorable Prognosis in Pancreatic Cancer / Y. C. Hou, Y. J. Chao, M. H. Hsieh, H. L. Tung, H. C. Wang, Y. S. Shan // Cancers (Basel). - 2019. - V. 11. - №4.

59. S. J. Im, Re-defining T-Cell Exhaustion: Subset, Function, and Regulation / S. J. Im, S. J. Ha // Immune Netw. - 2020. - V. 20. - №1. - P. e2.

60. Y. Ishida, Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death / Y. Ishida, Y. Agata, K. Shibahara, T. Honjo // EMBO J. - 1992. - V. 11. - №11. - P. 3887-3895.

61. Y. Iwai, Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade / Y. Iwai, M. Ishida, Y. Tanaka, T. Okazaki, T. Honjo, N. Minato // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - V. 99. - №19. - P. 12293-12297.

62. Y. Y. Janjigian, CheckMate-032 Study: Efficacy and Safety of Nivolumab and Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic Esophagogastric Cancer / Y. Y. Janjigian, J. Bendell, E. Calvo, J. W. Kim, P. A. Ascierto, P. Sharma, P. A. Ott, K. Peltola, D. Jaeger, J. Evans, F. de Braud, I. Chau, C. T. Harbison, C. Dorange, M. Tschaika, D. T. Le // J Clin Oncol. - 2018. - V. 36. - №28. - P. 2836-2844.

63. Y. K. Kang, Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / Y. K. Kang, N. Boku, T. Satoh, M. H. Ryu, Y. Chao, K. Kato, H. C. Chung, J. S. Chen, K. Muro, W. K. Kang, K. H. Yeh, T. Yoshikawa, S. C. Oh, L. Y. Bai, T. Tamura, K. W. Lee, Y. Hamamoto, J. G. Kim, K. Chin, D. Y. Oh, K. Minashi, J. Y. Cho, M. Tsuda, L. T. Chen // Lancet. - 2017. - V. 390. -№10111. - P. 2461-2471.

64. B. W. Katona, Gastric Cancer Genomics: Advances and Future Directions / B. W. Katona, A. K. Rustgi // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. - 2017. - V. 3. - №2. - P. 211-217.

65. S. Kim, PD-L1 siRNA-hyaluronic acid conjugate for dual-targeted cancer immunotherapy / S. Kim, R. Heo, S. H. Song, K. H. Song, J. M. Shin, S. J. Oh, H. J. Lee, J. E. Chung, J. H. Park, T. W. Kim // J Control Release. - 2022. - V. 346. - P. 226-239.

66. Y. Kinugasa, CD44 expressed on cancer-associated fibroblasts is a functional molecule supporting the stemness and drug resistance of malignant cancer cells in the tumor microenvironment / Y. Kinugasa, T. Matsui, N. Takakura // Stem Cells. - 2014. - V. 32. - №1. - P. 145-156.

67. T. Kong, CD44 Promotes PD-L1 Expression and Its Tumor-Intrinsic Function in Breast and Lung Cancers / T. Kong, R. Ahn, K. Yang, X. Zhu, Z. Fu, G. Morin, R. Bramley, N. C. Cliffe, Y. Xue, H. Kuasne, Q. Li, S. Jung, A. V. Gonzalez, S. Camilleri-Broet, M. C. Guiot, M. Park, J. Ursini-Siegel, S. Huang // Cancer Res. - 2020. - V. 80. - №3. - P. 444-457.

68. K. Kulangara, Clinical Utility of the Combined Positive Score for Programmed Death Ligand-1 Expression and the Approval of Pembrolizumab for Treatment of Gastric Cancer / K. Kulangara, N. Zhang, E. Corigliano, L. Guerrero, S. Waldroup, D. Jaiswal, M. J. Ms, S. Shah, D. Hanks, J. Wang, J. Lunceford, M. J. Savage, J. Juco, K. Emancipator // Arch Pathol Lab Med. - 2019. - V. 143. - №3. - P. 330-337.

69. Y. Latchman, PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation / Y. Latchman, C. R. Wood, T. Chernova, D. Chaudhary, M. Borde, I. Chernova, Y. Iwai, A. J. Long, J. A. Brown, R. Nunes, E. A. Greenfield, K. Bourque, V. A. Boussiotis, L. L. Carter, B. M. Carreno, N. Malenkovich, H. Nishimura, T. Okazaki, T. Honjo, A. H. Sharpe, G. J. Freeman // Nat Immunol.

- 2001. - V. 2. - №3. - P. 261-268.

70. J. C. Lee, HNC0014, a Multi-Targeted Small-Molecule, Inhibits Head and Neck Squamous Cell Carcinoma by Suppressing c-Met/STAT3/CD44/PD-L1 Oncoimmune Signature and Eliciting Antitumor Immune Responses / J. C. Lee, A. T. H. Wu, J. H. Chen, W. Y. Huang, B. Lawal, N. Mokgautsi, H. S. Huang, C. L. Ho // Cancers (Basel). - 2020. - V. 12. - №12.

71. P. P. Lee, Characterization of circulating T cells specific for tumor-associated antigens in melanoma patients / P. P. Lee, C. Yee, P. A. Savage, L. Fong, D. Brockstedt, J. S. Weber, D. Johnson, S. Swetter, J. Thompson, P. D. Greenberg, M. Roederer, M. M. Davis // Nat Med. - 1999.

- V. 5. - №6. - P. 677-685.

72. Y. Lee, CD44+ Cells in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Suppress T-Cell-Mediated Immunity by Selective Constitutive and Inducible Expression of PD-L1 / Y. Lee, J. H. Shin, M. Longmire, H. Wang, H. E. Kohrt, H. Y. Chang, J. B. Sunwoo // Clin Cancer Res. - 2016. - V. 22.

- №14. - P. 3571-3581.

73. Y. H. Lee, A polymeric conjugate foreignizing tumor cells for targeted immunotherapy in vivo / Y. H. Lee, H. Y. Yoon, J. M. Shin, G. Saravanakumar, K. H. Noh, K. H. Song, J. H. Jeon, D. W. Kim, K. M. Lee, K. Kim, I. C. Kwon, J. H. Park, T. W. Kim // J Control Release. - 2015. - V. 199.

- P. 98-105.

74. J. Lin, Classification of gallbladder cancer by assessment of CD8(+) TIL and PD-L1 expression / J. Lin, J. Long, X. Wan, J. Chen, Y. Bai, A. Wang, X. Yang, Y. Wu, S. C. Robson, X. Sang, H. Zhao // BMC Cancer. - 2018. - V. 18. - №1. - P. 766.

75. X. Liu, High PD-L1 expression in gastric cancer (GC) patients and correlation with molecular features / X. Liu, M. G. Choi, K. Kim, K. M. Kim, S. T. Kim, S. H. Park, R. Cristescu, S. Peter, J. Lee // Pathol Res Pract. - 2020. - V. 216. - №4. - P. 152881.

76. T. Louhichi, Stromal CD10 expression in breast cancer correlates with tumor invasion and cancer stem cell phenotype / T. Louhichi, H. Saad, M. B. Dhiab, S. Ziadi, M. Trimeche // BMC Cancer. - 2018. - V. 18. - №1. - P. 49.

77. M. Lupia, Ovarian cancer stem cells: still an elusive entity? / M. Lupia, U. Cavallaro. - 2017.

- V. 16. - №1. - P. 64.

78. J. Ma, PD-L1 expression and the prognostic significance in gastric cancer: a retrospective comparison of three PD-L1 antibody clones (SP142, 28-8 and E1L3N) / J. Ma, J. Li, M. Qian, W. Han, M. Tian, Z. Li, Z. Wang, S. He, K. Wu // Diagn Pathol. - 2018. - V. 13. - №1. - P. 91.

79. V. Maguer-Satta, Concise review: neutral endopeptidase (CD10): a multifaceted environment actor in stem cells, physiological mechanisms, and cancer / V. Maguer-Satta, R. Besançon, E. Bachelard-Cascales // Stem Cells. - 2011. - V. 29. - №3. - P. 389-396.

80. G. Makrydimas, CD44 family and gynaecological cancer / G. Makrydimas, N. Zagorianakou, P. Zagorianakou, N. J. Agnantis // In Vivo. - 2003. - V. 17. - №6. - P. 633-640.

81. G. Mattheolabakis, Hyaluronic acid targeting of CD44 for cancer therapy: from receptor biology to nanomedicine / G. Mattheolabakis, L. Milane, A. Singh, M. M. Amiji // J Drug Target.

- 2015. - V. 23. - №7-8. - P. 605-618.

82. I. Mellman, Cancer immunotherapy comes of age / I. Mellman, G. Coukos, G. Dranoff // Nature. - 2011. - V. 480. - №7378. - P. 480-489.

83. T. J. Miller, The prognostic value of cancer stem-like cell markers SOX2 and CD133 in stage III colon cancer is modified by expression of the immune-related markers FoxP3, PD-L1 and CD3 / T. J. Miller, M. J. McCoy, C. Hemmings, M. K. Bulsara, B. Iacopetta, C. F. Platell // Pathology.

- 2017. - V. 49. - №7. - P. 721-730.

84. M. K. Moutafi, Spatially resolved proteomic profiling identifies tumor cell CD44 as a biomarker associated with sensitivity to PD-1 axis blockade in advanced non-small-cell lung cancer / M. K. Moutafi, M. Molero, S. Martinez Morilla, J. Baena, I. A. Vathiotis, N. Gavrielatou, L. Castro-Labrador, G. R. de Garibay, V. Adradas, D. Orive, K. Valencia, A. Calvo, L. M. Montuenga, S. Ponce Aix, K. A. Schalper, R. S. Herbst, L. Paz-Ares, D. L. Rimm, J. Zugazagoitia // J Immunother Cancer. - 2022. - V. 10. - №8.

85. K. Muro, Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEYN0TE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial / K. Muro, H. C. Chung, V. Shankaran, R. Geva, D. Catenacci, S. Gupta, J. P. Eder, T. Golan, D. T. Le, B. Burtness, A. J. McRee, C. C. Lin, K. Pathiraja, J. Lunceford, K. Emancipator, J. Juco, M. Koshiji, Y. J. Bang // Lancet Oncol. -2016. - V. 17. - №6. - P. 717-726.

86. G. R. Nahas, Increased expression of musashi 1 on breast cancer cells has implication to understand dormancy and survival in bone marrow / G. R. Nahas, L. S. Sherman, G. Sinha, M. H. El Far, A. Petryna, S. M. Munoz, K. A. Silverio, M. Shaker, P. Neopane, V. Mariotti, P. Rameshwar // Aging (Albany NY). - 2023. - V. 15. - №9. - P. 3230-3248.

87. D. Naor, CD44: structure, function, and association with the malignant process / D. Naor, R. V. Sionov, D. Ish-Shalom // Adv Cancer Res. - 1997. - V. 71. - P. 241-319.

88. P. G. Natali, Selective changes in expression of HLA class I polymorphic determinants in human solid tumors / P. G. Natali, M. R. Nicotra, A. Bigotti, I. Venturo, L. Marcenaro, P. Giacomini, C. Russo // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1989. - V. 86. - №17. - P. 6719-6723.

89. TCGA cancer Network Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma / TCGA cancer Network // Nature. - 2014. - V. 513. - №7517. - P. 202-209.

90. H. Nishimura, Immunological studies on PD-1 deficient mice: implication of PD-1 as a negative regulator for B cell responses / H. Nishimura, N. Minato, T. Nakano, T. Honjo // Int Immunol. - 1998. - V. 10. - №10. - P. 1563-1572.

91. H. Nishimura, Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor / H. Nishimura, M. Nose, H. Hiai, N. Minato, T. Honjo // Immunity. - 1999. - V. 11. - №2. - P. 141-151.

92. S. J. O'Day, Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a multicenter single-arm phase II study / S. J. O'Day, M. Maio, V. Chiarion-Sileni, T. F. Gajewski, H. Pehamberger, I. N. Bondarenko, P. Queirolo, L. Lundgren, S. Mikhailov, L. Roman, C. Verschraegen, R. Humphrey, R. Ibrahim, V. de Pril, A. Hoos, J. D. Wolchok // Ann Oncol. - 2010. - V. 21. - №8. - P. 1712-1717.

93. D. P. O'Malley, Immunohistochemical detection of PD-L1 among diverse human neoplasms in a reference laboratory: observations based upon 62,896 cases / D. P. O'Malley, Y. Yang, S. Boisot, S. Sudarsanam, J. F. Wang, V. Chizhevsky, G. Zhao, S. Arain, L. M. Weiss // Mod Pathol.

- 2019. - V. 32. - №7. - P. 929-942.

94. I. Okamoto, Proteolytic release of CD44 intracellular domain and its role in the CD44 signaling pathway / I. Okamoto, Y. Kawano, D. Murakami, T. Sasayama, N. Araki, T. Miki, A. J. Wong, H. Saya // J Cell Biol. - 2001. - V. 155. - №5. - P. 755-762.

95. P. A. Ott, T-Cell-Inflamed Gene-Expression Profile, Programmed Death Ligand 1 Expression, and Tumor Mutational Burden Predict Efficacy in Patients Treated With Pembrolizumab Across 20 Cancers: KEYNOTE-028 / P. A. Ott, Y. J. Bang, S. A. Piha-Paul, A. R. A. Razak, J. Bennouna, J. C. Soria, H. S. Rugo, R. B. Cohen, B. H. O'Neil, J. M. Mehnert, J. Lopez, T. Doi, E. M. J. van Brummelen, R. Cristescu, P. Yang, K. Emancipator, K. Stein, M. Ayers, A. K. Joe, J. K. Lunceford // J Clin Oncol. - 2019. - V. 37. - №4. - P. 318-327.

96. D. M. Pardoll The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. / D. M. Pardoll // Nature reviews. Cancer. - 2012. - V. 12. - P. 252-264.

97. Y. Park, PD-L1 Testing in Gastric Cancer by the Combined Positive Score of the 22C3 PharmDx and SP263 Assay with Clinically Relevant Cut-offs / Y. Park, J. Koh, H. Y. Na, Y. Kwak, K. W. Lee, S. H. Ahn, D. J. Park, H. H. Kim, H. S. Lee // Cancer Res Treat. - 2020. - V. 52. - №3. - P. 661-670.

98. A. T. Parsa, Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7-H1 expression and immunoresistance in glioma / A. T. Parsa, J. S. Waldron, A. Panner, C. A. Crane, I. F. Parney, J. J. Barry, K. E. Cachola, J. C. Murray, T. Tihan, M. C. Jensen, P. S. Mischel, D. Stokoe, R. O. Pieper // Nat Med. - 2007. - V. 13. - №1. - P. 84-88.

99. N. Patsoukis, PD-1 alters T-cell metabolic reprogramming by inhibiting glycolysis and promoting lipolysis and fatty acid oxidation / N. Patsoukis, K. Bardhan, P. Chatterjee, D. Sari, B. Liu, L. N. Bell, E. D. Karoly, G. J. Freeman, V. Petkova, P. Seth, L. Li, V. A. Boussiotis // Nat Commun. - 2015. - V. 6. - P. 6692.

100. S. Paust, Engagement of B7 on effector T cells by regulatory T cells prevents autoimmune disease / S. Paust, L. Lu, N. McCarty, H. Cantor // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - V. 101. -№28. - P. 10398-10403.

101. V. Pulko, B7-h1 expressed by activated CD8 T cells is essential for their survival / V. Pulko, K. J. Harris, X. Liu, R. M. Gibbons, S. M. Harrington, C. J. Krco, E. D. Kwon, H. Dong // J Immunol. - 2011. - V. 187. - №11. - P. 5606-5614.

102. L. Qian, MicroRNA-200c Nanoparticles Sensitized Gastric Cancer Cells to Radiotherapy by Regulating PD-L1 Expression and EMT / L. Qian, F. Liu, Y. Chu, Q. Zhai, X. Wei, J. Shao, R. Li, Q. Xu, L. Yu, B. Liu, Q. Liu // Cancer Manag Res. - 2020. - V. 12. - P. 12215-12223.

103. J. M. Rios de la Rosa, Binding and Internalization in Receptor-Targeted Carriers: The Complex Role of CD44 in the Uptake of Hyaluronic Acid-Based Nanoparticles (siRNA Delivery) / J. M. Rios de la Rosa, P. Pingrajai, M. Pelliccia, A. Spadea, E. Lallana, A. Gennari, I. J. Stratford, W. Rocchia, A. Tirella, N. Tirelli // Adv Healthc Mater. - 2019. - V. 8. - №24. - P. e1901182.

104. C. Robert, Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial / C. Robert, A. Ribas, J. D. Wolchok, F. S. Hodi, O. Hamid, R. Kefford, J. S. Weber, A. M. Joshua, W. J. Hwu, T. C. Gangadhar, A. Patnaik, R. Dronca, H. Zarour, R. W. Joseph, P. Boasberg, B. Chmielowski, C. Mateus, M. A. Postow, K. Gergich, J. Elassaiss-Schaap, X. N. Li, R. Iannone, S. W. Ebbinghaus, S. P. Kang, A. Daud // Lancet. - 2014. - V. 384. - №9948. - P. 1109-1117.

105. H. Schoop, Therapy Resistance in Neoadjuvantly Treated Gastric Cancer and Cancer of the Gastroesophageal Junction is Associated with an Increased Expression of Immune Checkpoint Inhibitors-Comparison Against a Therapy Naive Cohort / H. Schoop, A. Bregenzer, C. Halske, H. M. Behrens, S. Krüger, J. H. Egberts, C. Röcken // Transl Oncol. - 2020. - V. 13. - №2. - P. 165176.

106. N. Setia, A protein and mRNA expression-based classification of gastric cancer / N. Setia, A. T. Agoston, H. S. Han, J. T. Mullen, D. G. Duda, J. W. Clark, V. Deshpande, M. Mino-Kenudson, A. Srivastava, J. K. Lennerz, T. S. Hong, E. L. Kwak, G. Y. Lauwers // Mod Pathol. - 2016. - V. 29. - №7. - P. 772-784.

107. J. M. Shin, A PEGylated hyaluronic acid conjugate for targeted cancer immunotherapy / J. M. Shin, S. J. Oh, S. Kwon, V. G. Deepagan, M. Lee, S. H. Song, H. J. Lee, S. Kim, K. H. Song, T. W. Kim, J. H. Park // J Control Release. - 2017. - V. 267. - P. 181-190.

108. M. Shipitsin, Molecular definition of breast tumor heterogeneity / M. Shipitsin, L. L. Campbell, P. Argani, S. Weremowicz, N. Bloushtain-Qimron, J. Yao, T. Nikolskaya, T. Serebryiskaya, R. Beroukhim, M. Hu, M. K. Halushka, S. Sukumar, L. M. Parker, K. S. Anderson, L. N. Harris, J. E. Garber, A. L. Richardson, S. J. Schnitt, Y. Nikolsky, R. S. Gelman, K. Polyak // Cancer Cell. - 2007. - V. 11. - №3. - P. 259-273.

109. K. Shitara, Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial / K. Shitara, M. Özgüroglu, Y. J. Bang, M. Di Bartolomeo, M. Mandala, M. H. Ryu, L. Fornaro, T. Olesinski, C. Caglevic, H. C. Chung, K. Muro, E. Goekkurt, W. Mansoor, R. S. McDermott, E. Shacham-Shmueli, X. Chen, C. Mayo, S. P. Kang, A. Ohtsu, C. S. Fuchs, K.-. // Lancet. - 2018. - V. 392. - №10142. - P. 123-133.

110. A. Sica, Tumour-associated macrophages are a distinct M2 polarised population promoting tumour progression: Potential targets of anti-cancer therapy / A. Sica, T. Schioppa, A. Mantovani, P. Allavena // European Journal of Cancer. - 2006. - V. 42. - №6. - P. 717-727.

111. I. Siddiqui, Intratumoral Tcf1(+)PD-1(+)CD8(+) T Cells with Stem-like Properties Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade Immunotherapy / I. Siddiqui, K. Schaeuble, V. Chennupati, S. A. Fuertes Marraco, S. Calderon-Copete, D. Pais Ferreira, S. J. Carmona, L. Scarpellino, D. Gfeller, S. Pradervand, S. A. Luther, D. E. Speiser, W. Held // Mol Cancer. - 2019. - V. 50. - №1. - P. 195-211.e110.

112. J. Sleeman, The role of CD44 splice variants in human metastatic cancer / J. Sleeman, J. Moll, L. Sherman, P. Dall, S. T. Pals, H. Ponta, P. Herrlich // Ciba Found Symp. - 1995. - V. 189. - P. 142-151; discussion 151-146, 174-146.

113. B. H. Sohn, Clinical Significance of Four Molecular Subtypes of Gastric Cancer Identified by The Cancer Genome Atlas Project / B. H. Sohn, J. E. Hwang, H. J. Jang, H. S. Lee, S. C. Oh, J. J. Shim, K. W. Lee, E. H. Kim, S. Y. Yim, S. H. Lee, J. H. Cheong, W. Jeong, J. Y. Cho, J. Kim, J. Chae, J. Lee, W. K. Kang, S. Kim, S. H. Noh, J. A. Ajani, J. S. Lee // Clin Cancer Res. - 2017.

114. C. Solinas, Tumor infiltrating lymphocytes in gastrointestinal tumors: Controversies and future clinical implications / C. Solinas, G. Pusole, L. Demurtas, M. Puzzoni, R. Mascia, G. Morgan, R. Giampieri, M. Scartozzi // Crit Rev Oncol Hematol. - 2017. - V. 110. - P. 106-116.

115. S. Su, CD10(+)GPR77(+) Cancer-Associated Fibroblasts Promote Cancer Formation and Chemoresistance by Sustaining Cancer Stemness / S. Su, J. Chen, H. Yao, J. Liu, S. Yu, L. Lao, M. Wang, M. Luo, Y. Xing, F. Chen, D. Huang, J. Zhao, L. Yang, D. Liao, F. Su, M. Li, Q. Liu, E. Song // Cell. - 2018. - V. 172. - №4. - P. 841-856.e816.

116. F. Sun, Regulating Glucose Metabolism with Prodrug Nanoparticles for Promoting Photoimmunotherapy of Pancreatic Cancer / F. Sun, Q. Zhu, T. Li, M. Saeed, Z. Xu, F. Zhong, R. Song, M. Huai, M. Zheng, C. Xie, L. Xu, H. Yu // Adv Sci (Weinh). - 2021. - V. 8. - №4. - P. 2002746.

117. L. Sun, Gastric cancer mesenchymal stem cells regulate PD-L1-CTCF enhancing cancer stem cell-like properties and tumorigenesis / L. Sun, C. Huang, M. Zhu, S. Guo, Q. Gao, Q. Wang, B. Chen, R. Li, Y. Zhao, M. Wang, Z. Chen, B. Shen, W. Zhu // Theranostics. - 2020. - V. 10. - №26. - P. 11950-11962.

118. J. M. Taube, Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape / J. M. Taube, R. A. Anders, G. D. Young, H. Xu, R. Sharma, T. L. McMiller, S. Chen, A. P. Klein, D. M. Pardoll, S. L. Topalian, L. Chen // Sci Transl Med. - 2012. - V. 4. - №127. - P. 127ra137.

119. P. A. Taylor, B7 expression on T cells down-regulates immune responses through CTLA-4 ligation via T-T interactions [corrections] / P. A. Taylor, C. J. Lees, S. Fournier, J. P. Allison, A. H. Sharpe, B. R. Blazar // J Immunol. - 2004. - V. 172. - №1. - P. 34-39.

120. E. A. Tivol, Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4 / E. A. Tivol, F. Borriello, A. N. Schweitzer, W. P. Lynch, J. A. Bluestone, A. H. Sharpe // Immunity. - 1995. - V. 3. - №5. - P. 541-547.

121. B. P. Toole Hyaluronan-CD44 Interactions in Cancer: Paradoxes and Possibilities / B. P. Toole // Clin Cancer Res. - 2009. - V. 15. - №24. - P. 7462-7468.

122. S. L. Topalian, Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity / S. L. Topalian, C. G. Drake, D. M. Pardoll // Curr Opin Immunol. - 2012. - V. 24. - №2. - P. 207212.

123. S. L. Topalian, Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer / S. L. Topalian, F. S. Hodi, J. R. Brahmer, S. N. Gettinger, D. C. Smith, D. F. McDermott, J. D. Powderly, R. D. Carvajal, J. A. Sosman, M. B. Atkins, P. D. Leming, D. R. Spigel, S. J. Antonia, L. Horn, C. G. Drake, D. M. Pardoll, L. Chen, W. H. Sharfman, R. A. Anders, J. M. Taube, T. L. McMiller, H. Xu, A. J. Korman, M. Jure-Kunkel, S. Agrawal, D. McDonald, G. D. Kollia, A. Gupta, J. M. Wigginton, M. Sznol // N Engl J Med. - 2012. - V. 366. - №26. - P. 2443-2454.

124. N. Unver, E. Tailored modulation of stemness and drug resistance marker characteristics in K-Ras mutant lung cancer cells via PD-L1 gene suppression / N. Unver, E. Tavukcuoglu, G. Esendagli // Life Sci. - 2022. - V. 311. - №Pt B. - P. 121171.

125. B. Vennapusa, Development of a PD-L1 Complementary Diagnostic Immunohistochemistry Assay (SP142) for Atezolizumab / B. Vennapusa, B. Baker, M. Kowanetz, J. Boone, I. Menzl, J. M. Bruey, G. Fine, S. Mariathasan, I. McCaffery, S. Mocci, S. Rost, D. Smith, E. Dennis, S. Y. Tang, B. Damadzadeh, E. Walker, P. S. Hegde, J. A. Williams, H. Koeppen, Z. Boyd // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2019. - V. 27. - №2. - P. 92-100.

126. X. Wang, In situ gelatinase-responsive and thermosensitive nanocomplex for local therapy of gastric cancer with peritoneal metastasis / X. Wang, J. Gao, C. Li, C. Xu, X. Li, F. Meng, Q. Liu, Q. Wang, L. Yu, B. Liu, R. Li // Mater Today Bio. - 2022. - V. 15. - P. 100305.

127. Z. Wang, Acetylcholine promotes the self-renewal and immune escape of CD133+ thyroid cancer cells through activation of CD133-Akt pathway / Z. Wang, W. Liu, C. Wang, Y. Li, Z. Ai // Cancer Lett. - 2020. - V. 471. - P. 116-124.

128. J. Weber, A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study comparing the tolerability and efficacy of ipilimumab administered with or without prophylactic budesonide in patients with unresectable stage III or IV melanoma / J. Weber, J. A. Thompson, O. Hamid, D. Minor, A. Amin, I. Ron, R. Ridolfi, H. Assi, A. Maraveyas, D. Berman, J. Siegel, S. J. O'Day // Clin Cancer Res. - 2009. - V. 15. - №17. - P. 5591-5598.

129. F. Wei, PD-L1 promotes colorectal cancer stem cell expansion by activating HMGA1-dependent signaling pathways / F. Wei, T. Zhang, S. C. Deng, J. C. Wei, P. Yang, Q. Wang, Z. P. Chen, W. L. Li, H. C. Chen, H. Hu, J. Cao // Cancer Lett. - 2019. - V. 450. - P. 1-13.

130. E. J. Wherry, Molecular signature of CD8+ T cell exhaustion during chronic viral infection / E. J. Wherry, S. J. Ha, S. M. Kaech, W. N. Haining, S. Sarkar, V. Kalia, S. Subramaniam, J. N. Blattman, D. L. Barber, R. Ahmed // Immunity. - 2007. - V. 27. - №4. - P. 670-684.

131. J. D. Wolchok, Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study / J. D. Wolchok, B. Neyns, G. Linette, S. Negrier, J. Lutzky, L. Thomas, W. Waterfield, D. Schadendorf, M. Smylie, T. Guthrie, J. J. Grob, J. Chesney, K. Chin, K. Chen, A. Hoos, S. J. O'Day, C. Lebbe // Lancet Oncol. - 2010. - V. 11. - №2. - P. 155-164.

132. H. Xu, CD44 as a tumor biomarker and therapeutic target / H. Xu, M. Niu, X. Yuan, K. Wu, A. Liu // Exp Hematol Oncol. - 2020. - V. 9. - №1. - P. 36.

133. K. Yamashita, Prognostic impacts of the combined positive score and the tumor proportion score for programmed death ligand-1 expression by double immunohistochemical staining in patients with advanced gastric cancer / K. Yamashita, M. Iwatsuki, K. Harada, K. Eto, Y. Hiyoshi, T. Ishimoto, Y. Nagai, S. Iwagami, Y. Miyamoto, N. Yoshida, Y. Komohara, J. A. Ajani, H. Baba // Gastric Cancer. - 2020. - V. 23. - №1. - P. 95-104.

134. Y. Yan, Concise Review: Emerging Role of CD44 in Cancer Stem Cells: A Promising Biomarker and Therapeutic Target / Y. Yan, X. Zuo, D. Wei // Stem Cells Transl Med. - 2015. -V. 4. - №9. - P. 1033-1043.

135. M. Yang, Increased expression of surface CD44 in hypoxia-DCs skews helper T cells toward a Th2 polarization / M. Yang, Y. Liu, G. Ren, Q. Shao, W. Gao, J. Sun, H. Wang, C. Ji, X. Li, Y. Zhang, X. Qu // Sci Rep. - 2015. - V. 5. - P. 13674.

136. S. Yin, Increased expression of PD-L1 in endometrial cancer stem-like cells is regulated by hypoxia / S. Yin, Y. Guo, X. Wen, H. Zeng, G. Chen // Front Biosci (Landmark Ed). - 2022. - V. 27. - №1. - P. 23.

137. J. Y. Yoon, Histo- and immunohistochemistry-based estimation of the TCGA and ACRG molecular subtypes for gastric carcinoma and their prognostic significance: A single-institution study / J. Y. Yoon, K. Sy, C. Brezden-Masley, C. J. Streutker // PLoS One. - 2019. - V. 14. - №12. - P.e0224812.

138. B. Youngblood, Chronic virus infection enforces demethylation of the locus that encodes PD-1 in antigen-specific CD8(+) T cells / B. Youngblood, K. J. Oestreich, S. J. Ha, J. Duraiswamy, R. S. Akondy, E. E. West, Z. Wei, P. Lu, J. W. Austin, J. L. Riley, J. M. Boss, R. Ahmed // Immunity. - 2011. - V. 35. - №3. - P. 400-412.

139. S. Yu, A CD10-0GP Membrane Peptolytic Signaling Axis in Fibroblasts Regulates Lipid Metabolism of Cancer Stem Cells via SCD1 / S. Yu, Y. Lu, A. Su, J. Chen, J. Li, B. Zhou, X. Liu, Q. Xia, Y. Li, J. Li, M. Huang, Y. Ye, Q. Zhao, S. Jiang, X. Yan, X. Wang, C. Di, J. Pan, S. Su // Adv Sci (Weinh). - 2021. - V. 8. - №19. - P. e2101848.

140. A. J. Zajac, Viral immune evasion due to persistence of activated T cells without effector function / A. J. Zajac, J. N. Blattman, K. Murali-Krishna, D. J. Sourdive, M. Suresh, J. D. Altman, R. Ahmed // J Exp Med. - 1998. - V. 188. - №12. - P. 2205-2213.

141. C. Zhang, CD44, a marker of cancer stem cells, is positively correlated with PD-L1 expression and immune cells infiltration in lung adenocarcinoma / C. Zhang, H. Wang, X. Wang, C. Zhao, H. Wang // Cancer Cell Int. - 2020. - V. 20. - №1. - P. 583.

142. G. Zhang, A novel role of breast cancer-derived hyaluronan on inducement of M2-like tumor-associated macrophages formation / G. Zhang, L. Guo, C. Yang, Y. Liu, Y. He, Y. Du, W. Wang, F. Gao // Oncoimmunology. - 2016. - V. 5. - №6. - P. e1172154.

143. M. Zhang, The clinicopathological and prognostic significance of PD-L1 expression in gastric cancer: a meta-analysis of 10 studies with 1,901 patients / M. Zhang, Y. Dong, H. Liu, Y. Wang, S. Zhao, Q. Xuan, Q. Zhang // Sci Rep. - 2016. - V. 6. - P. 37933.

144. W. Zhang, Multiplex immunohistochemistry indicates biomarkers in colorectal cancer / W. Zhang, Z. J. Song, B. Y. Zhang, J. L. Wang, Q. Guo, Z. W. Sun, H. Tang // Neoplasma. - 2021. -V. 68. - №6. - P. 1272-1282.

145. Y. Zhang, Programmed death-1 upregulation is correlated with dysfunction of tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes in human non-small cell lung cancer / Y. Zhang, S. Huang, D. Gong, Y. Qin, Q. Shen // Cell Mol Immunol. - 2010. - V. 7. - №5. - P. 389-395.