Оценка метаболического резерва фагоцитов и антиоксидантной активности крови при привычном невынашивании беременности в I триместре тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Маматиева, Марет Алихановна

• Маматиева, Марет Алихановна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маматиева, Марет Алихановна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Современные аспекты этиологии и патогенеза привычного невынашивания беременности (обзор литературы).

1.1. Этиология привычного невынашивания беременности.

1.2.Иммунологические взаимоотношения в системе мать-плацента-плод.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза.

2.2. Исследование системы гемостаза.

2.3. Гормональное исследование.

2.4. Бактериоскопическое исследование.

2.5. ДНК — диагностика и определение специфических антител к ВПГII и ЦМВ.

2.6. Анализ цитокинов ФНО, ИЛ-1, рецепторов к ИЛв сыворотке крови.

2.7. Определение резерва супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови и уровня супероксиддисмутазы в эритроцитах.

2.8. Статистическая обработка материала.

Глава III. Клиническая характеристика беременных.

Глава IV. Результаты собственных исследований.

4.1. Данные объективного обследования пациенток с невынашиванием беременности.

4.2. Результаты гормонального обследования и оценка показателей гемостаза.

4.3. Изменения микробиоценоза шейки матки и влагалища у женщин с привычным невынашиванием беременности.

4.4. Определение содержания цитокинов в сыворотке крови при привычном невынашивании беременности.

4.5. Результаты исследования резерва супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови (ОМГ-тест) и уровня супероксиддисмутазы в эритроцитах у пациенток с привычным невынашиванием беременности.

4.6. Эффективность антиоксидантной терапии у беременных с привычным невынашиванием беременности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка метаболического резерва фагоцитов и антиоксидантной активности крови при привычном невынашивании беременности в I триместре»

Актуальность проблемы

Среди важнейших проблем акушерства и гинекологии одно из первых мест занимает невынашивание беременности. Частота этой патологии остается стабильной в течение многих лет и составляет по данным различных авторов от 15% до 20% от всех желанных беременностей [27, 28, 60, 69]. Привычное невынашивание беременности по данным различных авторов составляет от 2 до 5% [53, 79 ].

В этиологической структуре привычного выкидыша выделяют генетические, анатомические, инфекционные, эндокринные и иммунологические факторы [4, 28, 30, 70, 84, 132].

Известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности, после исключения генетических, анатомических, гормональных причин, связано с иммунными нарушениями [13, 67, 81, 151].

При иммунных нарушениях невынашивание беременности связано исключительно с тромбозами в маточно-плацентарном русле, причиной которых могут явиться антифосфолипидный синдром (АФС), дефекты плазминогена и фибринолитической системы, некоторые случаи дисфибриногенемии, сопровождающиеся гиперкоагуляцией и нарушениями в тромбоцитарном звене [5, 35, 85, 103, 142 ]. Однако не у всех беременных с нарушениями тромбообразования и антифосфолипидным синдромом происходит самопроизвольное прерывание беременности, кроме того, имеется группа пациенток, генез привычного выкидыша которых представляется неясным (идиопатическое НБ), что свидетельствует о вероятном наличии и других механизмов, дисбаланс которых запускает последовательную цепочку реакций, приводящих к прерыванию беременности.

В регуляции иммунологического равновесия во время беременности участвует самая древняя система иммунного ответа - система цитотоксических

ЫК-клеток и фагоцитов, которые накапливаются в большом количестве в месте 5 имплантации зиготы и играют большую роль в модулировании цитотоксического иммунного ответа матери по отношению к плаценте. Возникает новое уникальное равновесие между адоптивным и приобретеным иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунной адаптации матери становится не лимфоцит, а фагоцит [14, 39, 61, 106, 158].

Гипотеза о том, что у некоторых женщин выкидыш происходит в результате отсутствия адекватного защитного иммунного ответа, предотвращающего отторжение генетически чужеродного плода, является наиболее актуальной и не изученной до конца [14, 43, 61, 110]. Возможно, значимую роль в формировании клеточного феномена отторжения плода имеют антителозависимая цитотоксичность фагоцитов крови, обусловленная метаболизмом кислорода, активированные фагоциты и продукты их секреции -цитокины, поскольку они вовлечены в процессы овуляции, подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и развития нормальной беременности [26, 83, 90, 108].

Образующиеся при «взрыве окислительного дыхания» активные радикалы кислорода могут оказывать повреждающее действие на ткани трофобласта и плаценты, приводя к, деградации клеточной стенки эндотелия сосудов, активации свертывающей системы и усиленному тромбообразованию. Известно, что в развитии проницаемости слизистой при ишемии принимают участие многие факторы - гистамин, простагландины, лизосомальные ферменты и бактериальные токсины. Но, тем не менее, предварительное введение антигистаминных препаратов, индометацина и метилпреднизолона, который блокирует эффект этих веществ, существенно не влияет на предотвращение сосудистой проницаемости и, следовательно, развитие воспалительной реакции при ишемии, тогда как введение супероксиддисмутазы или диметилсульфоксида значительно подавляет развитие сосудистой проницаемости [102, 120].

Активные формы кислорода, образуемые активированными лейкоцитами, могут разрушать митохондрии как клеток плаценты, так и клеток крови и 6 явиться мощными индукторами апоптоза. Возможно токсический эффект радикалов кислорода может быть одной из причин развития коагулопатий и тромботических осложнений в плаценте при неразвивающейся беременности и спонтанном выкидыше вследствие деградации гиалуроновой кислоты, коллагена базальных мембран и экстрацеллюлярного матрикса клеток.

В основе поддержания свободнорадикального гомеостаза клеток лежит баланс между образованием и элиминацией свободных радикалов. Устойчивость такого рода равновесия имеет свои границы, которая определяется интенсивностью процессов генерации активных радикалов и мощностью антирадикальной защиты. Резкое усиление свободнорадикальных процессов окисления при недостаточности механизмов антиоксидантной защиты приводит к развитию патологического состояния, которое в настоящее время принято называть «оксидантным стрессом» [8, 18, 117 ].

В.М. Прокопенко (2000), изучая процессы свободнорадикального окисления в плаценте при преждевременных родах, показал, что в центральной части плаценты у женщин с преждевременными родами оно ниже, чем при своевременных родах, а в периферической части плаценты, наоборот - выше [61].

В связи с этим представляет научный и практический интерес изучение резерва супероксиданиообразующей функции фагоцитов крови и активности супероксиддисмутазы как прямого фермента антирадикальной защиты, у женщин с привычным невынашиванием беременности. Эти показатели крови, с одной стороны, позволят изучить участие свободнорадикального окисления в патогенезе развития выкидышей, а с другой - осуществлять контроль за эффективностью терапии, направленной на лечение этой патологии.

Цель настоящего исследования: Оценка метаболического резерва фагоцитов и антиоксидантной активности крови при привычном невынашивании беременности в I триместре.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить степень активации фагоцитов крови по уровню ИЛ-1, ФНО, рецепторов к ИЛ-2 у женщин с нормально протекающей беременностью и с привычным невынашиванием беременности в 1 триместре.

2. Определить резерв супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови у женщин с физиологическим течением гестационного периода и пациенток с невынашиванием беременности в 1 триместре.

3. Выявмть уровень супероксиддисмутазы у женщин с физиологическим течением гестационного процесса и у пациенток с привычным невынашиванием беременности.

4. Оценить эффективность комбинированной терапии с включением антиоксидантов на течение и исход беременности.

Научная новизна

1. Проведенное исследование впервые выявило у беременных с привычным невынашиванием беременности усиление продукции фагоцитами крови супероксиданионрадикала при сниженном уровне супероксиддисмутазы как при инфекционном, так и гормональном генезе невынашивания беременности.

2. Впервые определена диагностическая значимость показателя окислительного метаболизма гранулоцитов (ОМГ) и рассчитан уровень значения супероксиданионрадикала (Cut-toff), выше которого диагностировался самопроизвольный выкидыш.

3. Впервые показана причинно-следственная связь развития невынашивания беременности с активацией супероксиданионобразующей функции фагоцитов крови.

4. Следствием повреждающего воздействия на эндотелий сосудов токсических радикалов кислорода, согласно протоколам гистологических исследований, явилось усиленное тромбообразования в тканях хориона и плаценты, приводящее к самопроизвольному выкидышу. 5. Полученные данные подтвердили необходимость проведения антиоксидантной терапии при угрозе самопроизвольного выкидыша у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Практическая значимость

1. На основании оценки окислительного метаболизма гранулоцитов (ОМГ) и уровня супероксиддисмутазы в сыворотке крови определены критерии риска прерывания беременности.

2. Выявленные нарушения в системе антиоксидантной защиты организма при привычном невынашивании беременности позволили расширить возможности эффективной диагностики и лечения пациенток с ПНБ во время беременности.

3. Включение в комплексную терапию, направленную на пролонгирование беременности, антиоксидантных препаратов является патогенетический обоснованным и позволяет повысить эффективность лечения. Отмечено нормализующее влияние комплексной терапии с включением антиоксидантных препаратов на показатели провоспалительных цитокинов и оксидант и антиоксидантной системы у пациенток с привычным невынашиванием беременности.

Положения, выносимые на защиту:

1. У беременных с привычным невынашиванием беременности по сравнению со здоровыми беременными, установлено достоверное увеличение провоспалительных цитокинов ФНО, ИЛ-1 и рецепторов к ИЛ-2, что свидетельствует об активации иммунорегуляторных факторов на системном уровне. ,

2. При привычном невынашивании беременности отмечается усиленная генерация супероксиданионрадикала независимо от генеза невынашивания; 9 повышение его уровня выше 240 н/моль в сыворотке крови является прогностически неблагоприятным диагностическим критерием самопроизвольного прерывания беременности.

3. Привычное невынашивание беременности характеризуется угнетением антиоксидантного потенциала, проявляющегося в снижении уровня фермента прямой антирадикальной защиты - супероксиддисмутазы.

Выявленные нарушения в системе оксидант/антиоксидант свидетельствуют о развитии окислительного стресса у беременных с привычным невынашиванием беременности, независимо от генеза невынашивания.

4. Включение в комплексную терапию пролонгирования беременности у пациенток с ПНБ антиоксидантных препаратов является патогенетический обоснованным и позволяет повысить эффективность терапии.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены в практику работы женской консультации при поликлинике № 170 г. Москвы, гинекологического объединения ГКБ № 55 г. Москвы, Медицинского центра диагностики и обучения «Вера».

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ и сотрудников гинекологических отделений ГКБ № 55 ДЗ г. Москвы 30 июня 2009г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 1- в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и наук РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и

10 методов исследования, общей характеристики беременных, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающей 97 отечественных и 72 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 7 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Маматиева, Марет Алихановна

выводы

1.У беременных с привычным невынашиванием беременности установлено повышение активации фагоцитов, проявляющееся в достоверном увеличении провоспалительных цитокинов ИЛ-1 (11,24 ± 0,83 пг/мл ), ФНО (19,28 ± 2,42 пг\мл) и рецепторов к ИЛ-2 (383,33 ± 57,9 Е/мл) по сравнению с физиологиеским течением беременности (2,17 ± 0,38 пг/мл, 3,3 ± 0,25 пг/мл, 346,7 ± 26,8 Е/мл ).

2. У беременных с неразвивающейся беременностью выявлено достоверное снижение растворимых рецепторов ИЛ-2 (311,15 ± 30,3 Е/мл) по сравнению с физиологической (346,7 ± 26,8 Е/мл) и сохраненной беременностью (383,33 ± 57,9 Е/мл), что свидетельствует о снижении антигенной нагрузки женщины вследствие гибели плодного яйца.

3. Привычное невынашивание беременности сопровождается усилением продукции супероксиданионрадикала до 244 нмол/л и снижением уровня супероксиддисмутазы до 1061 Е/г, что свидетельствует о подавлении антиоксидантной защиты организма на системном уровне.

Выявленные нарушения в системе оксид ант/антиоксид ант свидетельствуют о развитии окислительного стресса у беременных с привычным невынашиванием беременности.

Зависимость между уровнем изменения ОМГ, СОД и возможным генезом невынашивания беременности отсутствует.

4. Значение показателя окислительного метаболизма гранулоцитов супероксиданионрадикала выше 240 нмоль/мл в крови позволяет отнести данных пациенток в группу риска по невынашиванию беременности.

5. Гистологическое исследование абортивного материала от пациенток III подгруппы обнаружена децидуальная ткань с микротромбами и фибриноидными некрозами, диффузно очаговой смешанной воспалительной инфильтрацией гравидарного эндометрия. Несмотря на отсутствие изменения показателей коагулограммы крови, в тканях плаценты обнаружено усиленное тромбообразования, что, по нашему мнению, является следствием повреждающего воздействия на эндотелий сосудов хориона и/ или плаценты токсических радикалов кислорода с последующим формированием тромбов. 6. Применение в комплексной терапии пролонгтрования беременности у пациенток с привычным невынашиванием беременности антиоксидантных препаратов является патогенетически обоснованным и позволяет повысить эффективность терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщинам с привычным невынашиванием беременности, помимо общепринятых клинических методов исследования, целесообразно определять резерв супероксиданионрадикала, который является прооксидантом.

2. Для установления характера нарушений в системе оксидант/антиоксидант, с целью улучшения диагностики и повышения эффективности лечения целесообразно определять показатель антиоксидантной защиты супероксиддисмутазы в сыворотке крови.

3. Значение показателя окислительного метаболизма гранулоцитов супероксиданионрадикала выше 240 нмоль/мл в крови позволяет отнести данных пациенток в группу риска по невынашиванию беременности.

4. У женщин с привычным невынашиванием беременности при выявлении нарушений в системе оксидант/антиоксидант для пролонгирования беременности целесообразно включать в комплексное лечение антиоксидантную терапию Вит.Е 400мг в сут, Ко- энзим 10 по 1 кап х 3 р/д в течении месяца, под контролем параметров антиоксидантной защиты организма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маматиева, Марет Алихановна, 2009 год

1. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. // Привычное невынашивание беременности. Акушерство национальное руководство.-2007.-с.349.

2. Бахарева И.В. Роль механизмов врожденного иммунитета в реализации внутриутробной инфекции при беременности высокого инфекционного риска Автореф.дис. . .док.мед.наук.- Москва 2009. с.26.

3. Башмакова М.А., Кошелева Н.Г., Калашникова Е.П.//Инфекция и бактериальная колонизация урогениталий у беременных, влияние на течение беременности, плод и новорожденного ребенка. Акушерство и гинекология.-1995.-№1.-с.15-18.

4. Беспалов О.Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: Автореф.дис. .канд.мед.наук. СП.,2001.-с.25.

5. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Баймурадова С.М. Антифосфолипидный синдром (от сомнительных до катастрофических форм) в акушерской практике//0мск.науч.вестн.-2005 .-№ 1 .-с.27-29.

6. Болдырев A.B. Окислительный стресс и старение организма //Косметика и медицина.2002. №4. с. 15-25.

7. Владимиров Ю.А., Оленев В.Н., Суслова Т.Б. Молекулярная патология мембранных структур.- М.: Медицина, 1975.-С.57-67

8. Владимиров Ю.А., Азизова О.А, Деев А.И. Свободные радикалы в живых системах. Биофизика. Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР.-М., 1991. Т.29, с.50-252.

9. Грон Е.А. Генетические и психологические аспекты невынашивания беременности: Автореф.дис. .кан.мед.наук.-М., 2004.-c.23.

10. Даниляк И.Г., Коган А.Х, Болевич С.Н. Генерация активных форм кислорода лейкоцитами крови, перекисное окисление липидов иантиперекисная защита у больных бронхиальной астмой//Тер.архив.- 1992,№3.-с.54-57.

11. Дельвиг A.A., Робинсон Д.С., Семенов Б.Ф. Клеточные и молекулярные основы презентации антигенов. М.: Медицина,2004. с. 184.

12. Демина Т.Н., Майлян Э.А, Гюльмамедова И.Д. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса. Репродуктивное здоровье женщины 2003, с.43-48.

13. Демидова Е.М., Рашидов Т.Н. Значение локальных клеточных взаимодействий в эндометрии в процессе вынашивания беременности.//Российский Вестник Акушера-Гинеколога.2006. №4.с. 12-16.

14. Добровольский Ю.Н. Природные и синтетические полимеры в новых лекарственных формах с кверцитином //Синтетические и биологические полимеры в фармац. 1990.С. 15-18.

15. Долгушин И.И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. -Екатеринбург: изд-во УРО РАН, 2001.C.277.

16. Дубинина Е.Е., Арутюнян A.B., Зыбина H.H. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // Методичесике рекомендации.- СПб.: ИКФ «Фолиант». 2000.

17. Дубинина Е.Е. Роль АФК в качестве синглентных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса //Вопр. мед. химии., 2001, Т.47. № 6., с. 561-581.

18. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток. Санкт-Петербург 2006г с.397.

19. Дунаев В.В., Губский Ю.И., Беленичев И.Ф. Церебропротекторные эффекты антиоксидантов при нейроиммуноэндокринных нарушениях, обусловленных токсическим действием кислородных радикалов // Совр. пробл. токсикол. 2004. №1. с. 7-13.

20. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии -М.: Медицина, 1996.С. 240.

21. Жлоба A.A. //Активные формы кислорода при сердечно-сосудистой патологии.-Артер.гипертензия.Т.6. №2. с.59-67.

22. Келина Н.Ю., Шикунова Л.Г., Васильков В.Г., Безручко Н.В. Взаимосвязи параметров антиоксидантного и оксидантного статуса крови в развитии эндотоксикоза при разлитом перитоните токсической стадии// Вестник интенсивной терапии. 2003. - № 5. - с. 90-92.

23. Клемина И.К., Яковлева Э.Б. // Современный взгляд на инфекции у беременных женщин.- Медико-социальные проблемы семьи.-2003.-№ 1.-е. 107113.

24. Клименко С.М., Ахундова З.Д.// Результаты научных исследований по направлению "Вирусные инфекции".- Вестник Российской академии мед.наук.-1998 №7.-с.41-43.

25. Козлов В.А.//Некоторые аспекты проблемы цитокинов. Цитокины воспаление.- 2002.-Т. 1 .№ 1 .-с.5-8.

26. Кошелева Н.Г.//Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатегенеза. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.-1996.-№3.-с.45-51.

27. Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А. // Невынашивание беременности.-СПб: Мир Медицины, 1998.-№11/12.-с.43-46.

28. Кравченко Л.В. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природных флавоноидов //Токсический вестник. 2005.№ I.e. 1420.

29. Кулаков В.И., Сидельникова В.М. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша//Акуш. и гинек.-1996.-№4.-с.З-4.

30. Лакомкин В.Л., Коркина О.В., Цыпленкова В.Г. Защитное действие убихинона (коэнзима С^Ю) при ишемии и реперфузии сердца. //Кардиология.-2002.-№42. с.51-55.

31. Макацария А.Д./Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта //Акуш.и гин.-1993.-с.6-9.

32. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Полиморфизм генетической и приобретенной тромбофилии, некоторые акушерские осложнения // Материалы Рос.Форума "Мать и дитя" -М., 2000. с. 87-90.

33. Макацария А. Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода.-М., 2004.

34. Макацария А.Д. //Антифосфолипидный синдром-иммунная тромбофилия Акушерстве и гинекологии// М.: Триада-Х, 2007 с.55-112.

35. Макаров О.В., Шайков К.А. Состояние местного иммунитета при воспалительных заболеваниях придатков матки и эффективность иммуномодулятора Кипферон: сборник науч. Трудов XI съезда акуш.- гин. Северного Кавказа.-Ростов-на-Дону. 1998.- с. 181-182.

36. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская Л.В. Современные представления о диагностике ВУИ // Рос. Вестн. Акуш.-гин.-2006.-№ 6. с. 11-15.

37. Макаров О.В., Ковальчук Л.В и соав. //Невынашивание беременности, инфекции, врожденны иммунитет.с.12-18. 2007

38. Макаров О.В., Алешкина В.А., Савченко Т. Н.//Инфекции в акушерстве и гинекологии// М.-2007. с.229-257.

39. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге., Новосибирск., Наука., 1983., с.264.

40. Маянский А.Н., Невмятулин А.Л., Чеботарь И.В. Хемилюминесценция в системе фагоцитоза//ЖМЭИ, 1987. №7.-с. 109-115.

41. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии. Нижний Новгород: изд-во НГМА, 2003. с.272.

42. Милова А.П. Патология системы мать-плацента-плод //Руководство для врачей. -М.: Медицина, 1999.-е.447.

43. Милованов А.Г, Кирющенко П.Ф, Гимаков Р.Г. и др. Плацента регулятор гемостаза матери // Акуш. и гинек.-2001 .-№ 3 с.3-5.

44. Мисник В.В. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности: Автореф. дис.кан.мед.наук.-М.,2004. с.23.

45. Мухин Н.А, Моисеев С.В, Фонин В.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосуд. системы. //Клин.мед.-2001,№6, с.7-14.

46. Никулин Б.А. Продукты катаболитного распада клеточных рецепторов, R-белки и показатели иммунитета в культуре с фитогемагглютинином. //Лаб.дело.,1989.№3. с.81-84.

47. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса// М.-2007.-376с.

48. Никулин Б.А. Пособие по клинической биохимии.- Москва, «ГЕОТАРМедиа», 2007,с.250.

49. Новиков Д.Г. Патология системы иммунитета.-Москва,2003.с.368.

50. Нуриллаева Н.М. Эффективность терапии кверцитином у больных с недостаточностью кровообращения. //Сто лет кафедре факультетской терапии имени академика Г.Ф.Ланга.2000.с.233-234.

51. Озолиня Л.А. //Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии// Москва. 2004.С.23-32.

52. Оразмурадов A.A. // Особенности плацентарного ложа матки при осложнениях беременности и экстраген-х заб-х. Автореф.дис.д-ра мед. наук М.-2003. с.47.

53. Островская О.В, Власова М.А., Ян Д.Х. и др.//Прогностическое значение маркеров герпетической инфекции у женщин с осложненным течением беременности.- Акушерство и гинекология.- 2000.-№2.-с.52-54.

54. Осипов А.Н., Азизова O.A., Владимиров Ю.А. /Российская медицина Сборник 1990г. Активные формы 02 и их роль в организме, с. 180.

55. Павлов O.B. Секреция фактора некроза опухоли-a и ИЛ-1 макрофагами in vitro при различных исходах беременности /ПавловО.В, Селютин С.А., Ананьева В.В. // Бюл.эксперим.биологии и медицины.-1999.№7. с. 97-100.

56. Павлов О.В. Морфофункциональные характеристики плацентарных макрофагов in vitro при различных исходах беременности /Павлов О.В., Сельков С.А.//Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1999.№4.с.429-432.

57. Пескин A.B. О регуляторной роли АФК //Биохимия.-1998.Т.63, вып.9. с. 1307-1308.

58. Плеханова Е.Р. Антиоксиданты в комплексной терапии угрозы преждевременных родов // Журнал для практических врачей «Гинекология» -2007. Том 09, №1.

59. Плужнекова Т.А. // Опыт работы Санкт-Петербургского городского центр профилактики и лечения невынашивания беременности. Проблема репродукции. 2003.-Т.9.- №»1.-с.73-77.

60. Полетаев А.Б., Вабишевич Н.К. // Состояние системы естественного иммунитета у женщин фертильного возраста и риск нарушений развития эмбриона и плода. Вестник Российской ассоц. акушеров-гинекологов.-1997.№4.- с.21-24.

61. Прокопенко В.М. Арктюнян А.В, Флорова Е.В и др. //Свободнорадикальное окисление и антиокислительная активность в тканях плаценты при преждевременных родах //Бюлл. Эксперим.биологии и медицины-1997.№2. с.632-634.

62. Прокопенко В.В., Арутюнян А.В, Павлова Н.Г. Материалы научно-практической конференции Нарушение свободнорадикальных процессов при невынашивании беременности.2000. с.23-24.

63. Протопопова JI.O. Микробиологические и иммунологические особенности биотопов слизистых генитального и пищеварительного трактов при невынашивании беременности в первом триместре. Дис. .канд.мед.наук.-М.-2007.-142.

64. Савченко Т.Н. Микробиологические аспекты и факторы противомикробной защиты в генезе невынашивания беременности в I триместре . Дис. .док.мед.наук.- Москва 2008. с.253.

65. Савельева Г.М, Ефимов В.С, Кашежева А.З. Осложнение течение беременности и гипергомоцистеинемия. // Акуш.и гинек.2000. №3.c.3-5

66. Сельков С.А. Цитокиновая сеть и макрофаги плаценты в регуляции родовой деятельности /Сельков С.А., Павлов О.В. //Бюл.эксперим.биологии и медицины. 2000. №6.с.604-610.

67. Серов В.Н., Сидельникова В.М., Жаров Е.В. Привычное невынашивание беременности: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении. //В помощь практическому врачу. 2008.С.28-41.

68. Симбирцев А.С.//Цитокины: Классификация и биологические функции. Цитокины и воспаление.-2004.-Т.З .№2.-с. 16-21.

69. Сидельникова В.М., Дадалян Л.Г., Ванько Л.В. Цитомегаловирусная инфекция у пациенток с привычным невынашиванием беременности // Акуш.и ин.-1996.-№4.-с.21 -24.

70. Сидельникова В.М. // Актуальные проблемы невынашивания беременности.- Москва.2001 .с. 168.

71. Сидельникова В.М. // Неполноценная лютеиновая фаза-тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности .-Гинекология.-2002.-Т.4.-№4.-с.154-155.

72. Сидельникова В.М.// Привычная потеря беременности.: Триада-Х. 2005.-С.38-39.

73. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности -современный взгляд на проблему//Российский Вестник Акушера-гинеколога, -2007.№2. С.62-65.

74. Сидорова И.С., Макаров О.В. Профилактика и лечение внутриутробных инфекций: метод. Реком. / М., 2007.- с. 68.

75. Смирнова Л.П. Участие активных форм кислорода и антиоксидантных ферментов в регуляции пролиферации опухолевых клеток./ЛЗысокие технологии в онкологии. 2000. Т.1.С.217-219.

76. Сторожук П.Г. Ферменты прямой и косвенной антирадикальной защиты эритроцитов и их роль в инициации процессов оксигенации гемоглобина, антибактериальной защите и деления клеток //Вестник интенсивной терапии.-2000.-№4.-с.З 9-43.

77. Сторожук А.П. Биологическая роль АФК при физиологически и патологически протекающей беременности. Дис. .док.мед.наук.- Краснодар-2004.-142с.

78. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Буданов П.В.//Система обследования и лечения бер-х с нарушениями микробиоценоза родовых путей, инфекциями, передаваемыми половым путем и восходящим инфицированием плода.-Акуш.-гинек.-2003.№1. с.47.

79. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. Потеря беременности. -М.: ООО «Мед.инфор.агенство», 2007.-c.224.

80. Сумеди Т.Н. Содержание цитокинов в периферической крови и слизи цервикального канала у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза. Автореф. Дис.кан.мед.наук.-Москва,2005. с.23

81. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности.-М.2003. с.400.

82. Тетуашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.М. и др. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов //Вестн.Рос.ассоц.акуш-гинек.-1999.-№ 3. с.37-45.

83. Тетуашвили Н.К. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов: Автореф. Дис. .кан.мед.наук.-М.2000.-С.23.

84. Тетруашвили Н.К. Инфекция как ведущая причина невынашивания беременности // Материалы V Российского форума "Мать и дитя"-М.2003. с.230-231.

85. Тышкевич O.B. Особенности системы гемостаза у женщин с привычным невынашиванием беременности и наличием в плазме крови антифосфолипидных антител: Автореф.дис. . .канд.мед.наук.-СПб.,2004.- с.24.

86. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса//Иммунология,1995. №4.-с.З-8.

87. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы.- М.: Медицина,2001-223с.

88. Хамадянов У.Р., Мавзютов А.Р., Гараева JI.H. // Несостоявшийся аборт: новые подходы к проблеме этиопатогенеза. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии -2004.-Т.З.-№1-с.90-94.

89. Хонина H.A., Пасман Н.М., Останин А.А и соав. //Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности. Акущ.-гинек.-2006.№ 2. с.11-15.

90. Чернышов В.П., Теличкун C.B. //Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья. Под ред. Н.Д. Гриффин, Г.Т. Сухих-М. 1992.-е. 163169.

91. Чистякова Г.Н. Иммунные механизмы формировании перинатальной патологии: Автореф.дис. . .канд.мед.наук.-Челябинск.-2005.-с.19.

92. Шамугия М.С.Плацентарные макрофаги и их секреторные продукты в патогенезе невынашивания. Дис.кан.мед.наук.- Москва, 1999.-е. 124.

93. Шахгюлян.Н.К., Агаджанова A.A. Значение HLA-системы в патогенезе привычного невынашивания беременности ранних сроков. //Акуш. и гин.2006. №6. с.3-6.

94. Ширшев C.B. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции //Ширшев С.В.-Екатеринбург, 1999.-c.383.

95. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбозы. // Тромбозы, гемостаз и реология. 2000. №4.с.26-29.

96. Якорева И.Г.Связь ПОЛ с состоянием гуморального иммунитета у женщин с неразвивающейся беременностью. //Дис. .кан.мед.наук.-М.-2003.С.35-48.

97. American College of Obstetrici and Gynecologists: Management of early Pregnancy loss.Practice Bulletin . 24. February 2001.

98. Athanassakis I. Interplay between T helper type 1 and type 2 cytokines and soluble major histocompatibility complex molecules: a paradigm in pregnancy/Athanassakis I.,Vassiliadis S.//Immunology.-2002.-Vol.l07.-P.281- 287.

99. Bahar A.M., Ghalib H.W., Moosa R.A., Zaki Z.M., Thomas C., Nabri O.A. //Maternal serum interleukin-6, interleukin-8, tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma in preterm labor.-Acta Obstet.Gynecol.Scand.-2003.-T.82-№6 P.543-546.

100. Bamberger A.M. Expression of the apoptosis-inducing Fas ligand (FasL) in human first and third trimester placenta and choriocarcinoma cell /Bamberger A.M., Schulte H.M.//Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.-1997.-Vol.82,№9P.3173-3175.

101. Bass D.A. et al. Flow cytometric studies of oxidative product formation by neutrophils: a gradet response to membrane stimulation. J. Immunol., 1983,130,4,1910-1917.

102. Bloomenthal D.M, Delisle M.F, Tessir F., et. al. Obstetric implications of the factor V Leiden mutation: a review //Am. J.Perinatal.-2002.-Vol.l9,№ 1.-P.37-47.

103. Brenner B, Mandel H, Lanir N, Yonnis J, Blumenfeld Z. Activated protein C resistance can be associated with recurrent fetal loss. Br J Haematol. 1997.№97. P.551-4

104. Bulmer J.N. Immune cell in decidua /Bulmen J.N.//Immunology of human repduction / M.Kurpisz, N.Fernandez.-Oxford: Oxford Bios Scientific Publishers, 1995.-P.313-334.

105. Burk M.R. Severely reduced presence of tissue macrophages in the basal106plate of pre-eclamptic placentae/Burk M.R., Troeger C.//Placenta. 2001.Vol.22.-P.309-316.

106. Cervar M. Paracrine regulation of distinct trophoblast functions in vitro by placental macrophages /Cervar M., Blaschitz A.//Cell and Tissue Research.-1999.-Vol.295,№2. P.297-305.

107. Chaouat G. Innately moving away from the Thl/Th2 paradigm in pregnancy/Chaouat G.//Clinical and Experimental Immunology.-2003.-Vol. 131.-P.393-395.

108. Clark D.A. Immunological and para-immunological mechanisms in spontaneous abortion: recent insights and future directions/Clak D.A., Croy B.A.//Journal of Reproductive Immunology.-1987.-Vol. 12,№ 1 .-P. 1 -12.

109. Djelmis J, Radoncic. E, Ivanisevic M. Antiphospholipid antibody syndrome and fetal outcome // Acta Med. Croetica.-2001.-Vol. 55, №3.-P. 123-130.

110. Doussiere J., Bouzidi F., Poinas A., Kinetic study of the activation of the Neutrophil NADPH oxidase by arachidonic acid. Biochemistry. 1999. V.38. №49.P. 16394-16406.

111. Farggi M., Houee-Levin C. Some aspects of the chemistry and biology of the superoxide radical anion// S.chim. phys.-chim.biol.1999.-Vol.96, №l,P.71-84.

112. Frey P.A. Radical mechanisms of enzymatic catalysis.Amm.Rev.Biochem.2001.V.70. P. 121 -148.

113. Gaziano J.M. Antioxidants in cardiovascular disease: randomized trials. Nutrition.2005.№12. P.583-588.

114. Goerdt S. Other functions, other genes: alternative activation of antigenpresenting cell /Goerdt S.Orfanos C.E.//Immunity.-1999.-Vol.l0,№2.- P.137-142.

115. Guzik T.J.,Korbut R.O., Guzik A.T.Nitric oxide and superoxide in inflammation and immune regulation.//Physiology and Pharmacology.-2003.-№ 54. P .469-487.

116. Halliwell B. Free radical, antioxidants, and human disease: curiosity, cause? or consequence? Lancet. 1994. V.344. №8924 P.721-724.

117. Halperin R., Peller S., Rotschild M.et al.Placental appoptosis in normal and abnormal pregnancies//Gynaecol.Obstet.investing.-2000.-P.84-87.

118. Henderson L.M., Chappel J.B., Jonts O.T. Superoxide generation is ingibited by phospholipase A2 inhibitors.//Biochem. I.-1989.-v.264.-p.249-255.

119. Hill J.A. T-ltype immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion / Hill J.A., Polgar K.//The Journal of the American Medical Association. 1995.-Vol.273, №24.-P. 1933-1936.

120. Hunt J.S. HLA-G in reproduction: studies on the maternal-fetal interface /Hunt J.S., Petroff M.G//Human Immunology.-2000.-Vol.61, №1 l.P.l 113-1117.

121. Imai T., Takakuwa K., Ishii K. et al. HLA-class I antigens in patients with unexplained recurrent abortion // J.Perinat.Med.-2001.-Vol.29,№ 5.-P.427-432.

122. Jones D.W, Mackie I.I., Gallimare M.J. et. al. Antibodies factor XII and recurrent fetal loos in patients with the antiphospholipid syndrome // Br. J. Haemotol.-2001 .Vol-113-№ 2-P.550-552.

123. Kalinski P.IL-12-deficient dendritic cell, generated in presence of prostaglandin E2, promote type 2 cytokine production in maturing human naive Thelper cells/Kalinski P., Hilkens C.M.//Journal of Immunology.-1997.-Vol.l59,№l.-P.28-35.

124. Khan S. Human villous macrophage-conditioned media enhance human trophoblast growth and differentiation in vitro /Khan S., Katabuchi H.//Biology of Reproduction. -2000.Vol.162, №2.-P.308-310.

125. Kritharides L.S., Stocker R.F.The use of antioxidant supplements in coronary heart disease.//Atherosclerosis.2002.№2.P.211-219.

126. Kogan A.K., Bolevich S., Daniliak I.G. et al.The chemiluminescence exemination of free radical component of bronchial asthma// Clinical Chemiluminescence: Abstract book., Berlin., 1994., 19p.

127. Lacharelle M.H., Miron P, et. al. Endometriae T B and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortions. Altered profile and pregnancy oucome.J.Immunol.1996 156 (10); 4027-34.

128. Laham N.Labour-associated increase in interleukin-1 alpha release in vitro by human gestational tissues /Laham N., Brennecke S.P.//Journal of Endocrinology.-1996.Vol.150, №3.-P.515-522.

129. Laham N. Differential release of interleukin-6 from human gestational tissues in association with labour and in vitro endotoxin treatment /Laham N., Brennecke S.P.//Juornal of Endocrinology.-1996.-Vol. 149,№3 .-P.431-439.

130. Langman's Medical Embryology.-Seventh edition-Sadler T.W.-1995.1. P.460.

131. Loke Y.W.Immunological aspects of human /Loke Y.W., King A.//JournaI of Reproduction and Fertility.-2000.-Vol.55, Supplement.-P.83-90.

132. Malek A. Effect of hypoxia, oxidative stress and lipopolysaccharides on the release of prostaglandins and cytokines from human term placental explants /Malek A., Sager R.//Placenta.-2001.-Vol.22.-P. S45-S50.

133. Marzi M., Vigano A., Trabattoni D., Villa M.L.//Characterization of type 1 and type 2 cytokine production profile in physiologic and pathologic human pregnancy.-Clin.Exp.Immunol.-1996.-Vol. 106.-№ 1 .-P. 127-133.

134. Marchioli .R.A, Schweiger C.E., Valagussa F.G. Antioxidant vitamin and prevention of cardiovascular disease //Epidemiological and clinical trial data. 2005. №36.P.53-65.

135. Maulik N.,Das D.K. Redox signaling in vascular angiogenesis. Free Radic. Biol. Med.2002.V.33. №8.p 1047-1060.

136. Mellor A.L. Immunology at the maternal-fetal interface:Iesson for T cell tolerance and suppression /Mellor A.L., Munn D.H. // Annual Review of Immunology.-2000.-Vol. 18-P.367-391.

137. Monson K.A. PharmD Quercetin and Pregnancy//http: //allergies.emedtv.com/quercetin/quercetin-and-pregnancy.html.

138. Mor G. Fas-fas ligand system-induced apoptosis in human placenta and gestational trophoblastic disease / Mor G., Gutierrez L.S.//American Journal of Reproductive Immunology.- 1998.-Vol.40. №2.-P.89-94.

139. Piccinni M.P. Defective production of both leukemia inhibitory factor and type 2Th cytokines by decidual T cell in unexplained recurrent abortions /Piccinni M.P., Beloni L.//Nature Medicine.-1998.-Vol.4,№9.-P. 1020-1024.

140. Regan L., Rai R., Thrombophilia and pregnancy Loss // J.Reprod. Immunol.- 2002.- Vol. 55, № 1-2.-P. 163-180.

141. Reister F. Macrophage-induced apoptosis limits endovascular trophoblast invasion in the uterine wall of preeclamptic women /Reister F., Frank H.-G.//Laboratory Investigation.-2001.-Vol.80, №8.-P.l 143-1152.

142. Ridker P.M, Miletich J.P. et al. Ethnic distribution of factor V leiden in 4047men and women: implications for venous thromboembolism screening //JAMA.-1997.-Vol.227, № 16.-P1305-1307.

143. Rodger L., Bick M.N. et al.-Recurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment-Medscape Women's Health, 1998, 3(3).

144. Rosen G.M., Pou S.C., Ramos C.L., free radicals and phagocytic ceel. FASEBJ. 1995. V.9. №2. P.200-209.

145. Roubey S.A, Hoffman M, From antyphospholipid syndrome to antybody mediated thrombosis // Lancet.-1997.-Vol. 350.-P.1491-1493.

146. Salafia. C.M. Placental pathology in systemic lupus erythematosus and phospholipid antibody syndrome /Salafia C.M., Parke A.L.//Rheum.Dis. Clin.North.Am.-1997. Vol.23, №l.-P.85-97.

147. Stone S, Langford K, Nelson-Diercy C, et. al. Antiphospholipid antibodies do not a syndrome make // Lupus.-2002.-Vol.l 1, № 2-P.130-133.

148. Sulani S. Souza, Rui A. Ferriani, Cassia M. P.Santos. Immunological evaluation of patients with recurrent abortion // J.Reprod. Immunol.-2002.- Vol.56.-P.lll-121.

149. Trudley A. Human uterine leukocytes and pregnancy/Trundley A., Moffett A.//Tissue Antigens.-2004.-Vol.63, №4.-P.279-283.

150. Uckan D. Trophoblasts express Fas ligand: a proposed mechanism for immune privilege in placenta and maternal invasion /Uckan D., Steele A. //Molecular Human Reproduction.-1997.-Vol.3, №8.-P.655-662.

151. Veith G.L. Interferon gamma expression during human pregnancy and in association with labour/Veith G.L., Rice G.E.//Gynecologic and Obstetric Investigation.-1999. Vol.48, №3.-P.163-167.

152. Vince G.S. Flow cytometric characterisation of cell populations in human pregnancy decidua and isolation of decidual macrophages/Vince G.S., Starkey P.M.//Journal of Immunological Methods.-1990.-Vol. 132, №2.-P.181-189.

153. Vince G.S. Leucocyte populations and cytokine regulation in human uteroplacental tissues /Vince G.S., Johnson P.M.//Biochemical Society Transactions.-2000.-Vol.28.-P. 191-195.

154. Vince G.S.Immunobiology of human uteroplacental macrophages-friend and foe?/Vince G.S., Johnson P.M.//Placenta.-1996.-Vol.l7.-P.191-199.

155. Vince G.S. Leucocyte populations and cytokine regulation in human uteroplacental tissues /Vince G.S., Johnson P.M.//Biochemical Society Transactions.-2000.-Vol.28. -P. 191 -195.

156. Wegmann T.G. et al.Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship is successful pregnancy a Th2 phenomenon' Immunol.Today, 1993, 14.-P.353-356.

157. Wegmann T.G.Placental immunotrophism: maternal T cell enhance placental growth and function /Wegmann T.G.//American Journal of Reproductive Immunology and Microbiology.-1987.-Vol. 15, №2.-P.67-69.

158. Winkler M. Interleukin-1 beta and interleukin-8 concentrations in the lower uterine segment during parturition at term/ Winkler M., Fischer D.C.//Obstetrics and Gynecology.-1998.-Vol.91, №6.-P.945-949.

159. Winrow V.R., Winyard P.G, Morris C.S., Free radical in inflammation: second messengers and mediators of tissue destruction Br.Med. Bull. 1993. V.49. №3. P.506-522.

160. Witkin S.S, Ledger W. Autibodies to Chlamydia trachamatis in sera of women with recurrent spontaneous abortins: Am.J. Obstet. Gynecol. 1992. 167.P135.

161. Winkler M.//Role of cytokines and other inflammatory mediators.-BJOD.-2003. T.l 10.№20.-P.118-123.

162. Zinaman M.J., Clegg E.D., Brown C.C., O'Cnnor J., Selevan S.G.// Estimates of human fertility and pregnancy loss.-Fertil.Steril.-1996.-Vol.65.-№3.-P.503-509.

163. Zhang H., Bracken M.B.//Tree-based, two stage risk factor analysis for spontaneous abortion.-Am.J.Epidemiol. 1996.Vol. 144.-№10.P.989-996.

164. Zorzi W. Demonstration of the expression of CD 95 ligand transcript and protein in human placenta /Zorzi W., Thellin 0.//Placenta.-1998.-Vol.l9, №4.1. P.269-277.