Оценка хеморецепторной регуляции дыхания человека на основе математического моделирования и экспериментальных исследований с применением гиперкапнических и гипоксических тестов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Гончаров Александр Олегович

• Гончаров Александр Олегович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гончаров Александр Олегович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Нейрофизиология дыхания

1.1.1 Функции системы дыхания

1.1.2 Состав и расположение дыхательного центра

1.1.3 Организация дыхательного центра

1.1.4 Механизмы возникновения дыхательного ритма

1.1.5 Комплекс пре-Бётцингера

1.2 Хеморецепторные механизмы регуляции дыхания

1.2.1 Центральные хеморецепторы

1.2.2 Периферические хеморецепторы

1.3 Исследование системы регуляции дыхания

1.3.1 Реакции на гиперкапнию и гипоксию

1.3.2 Методики исследования

1.3.3 Стационарные методы

1.3.4 Возвратное дыхание

1.3.5 Произвольная задержка дыхания

1.4 Моделирование дыхательного центра и срыва ЗД

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Методики возвратного дыхания

2.1.1 Гиперкапния, сочетанная с гипоксией. ВД_1

2.1.2 Пойкилокапническая гипоксия. ВД_2

2.1.3 Гипероксическая гиперкапния. ВД_3

2.1.4 Обработка результатов методик возвратного дыхания

2.2 Влияние «сухой» иммерсии на вентиляционную реакцию

2.3 Влияние АНОП на вентиляционную реакцию и ЗД

2.4 Изучение влияния методики ВД_3 на длительность ЗД

ГЛАВА 3. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ СИСТЕМЫ ДЫХАНИЯ

3.1 Модель дыхательного центра

3.2 Дыхательные мышцы и модель легких

3.3 Система газообмена и транспорта газов кровью

3.4 Регуляция по отрицательной обратной связи

3.5 Описание особых режимов дыхания

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Отработка методик возвратного дыхания

4.2 Влияния условий, моделирующих эффекты микрогравитации, на вентиляционную регуляцию

4.3 Влияние гипероксической стимуляции на ЗД

ГЛАВА 5. МОДЕЛИРОВАНИЕ СРЫВА ЗД

5.1 Концепция порога ЗД в рамках модели

5.2 Динамика газового состава

5.3 Продолжительность ЗД

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

Приложение Е

Приложение Ж

Приложение И

Приложение К

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка хеморецепторной регуляции дыхания человека на основе математического моделирования и экспериментальных исследований с применением гиперкапнических и гипоксических тестов»

Актуальность проблемы

Кардиореспираторная система - одна из основных систем организма. Понимание биофизических процессов регуляции дыхания и кровообращения является важной фундаментальной задачей, имеющей приложения в клинике, космосе и т.д.

Одной из основных проблем, которую приходится решать при нахождении вне земной атмосферы, является обеспечение человека газовыми смесями для дыхания. С ней сталкиваются не только во время космических полетов, но и при работах на глубине под водой или под землей, в авиации на больших высотах. Нештатные ситуации в системе жизнеобеспечения внутри герметичного объекта часто вызывают изменения в составе дыхательной газовой смеси, в результате чего организм человека подвергается гиперкапническо-гипоксическому воздействию.

Во время орбитальных космических полетов человек, помимо нахождения на борту герметичной станции, подвержен влиянию сниженной гравитации. Условия микрогравитации воздействуют на механические свойства легких и грудной клетки, вызывая уменьшение форсированной жизненной емкости легких и изменение скорости форсированного выдоха [121]. В 16-дневном космическом полете «Нейролаб» обнаружили снижение чувствительности дыхания к гипоксическому стимулу и отсутствие изменений чувствительности к гиперкапническому стимулу, по сравнению с вертикальным положением тела на Земле [122]. Во время полугодовых полетов на российском сегменте МКС частота дыхания космонавтов снижалась на 25% на фоне почти неизменных жизненного объема легких и минутной вентиляции. Продолжительность задержки дыхания во время полета значительно изменялась относительно предполетных значений: после вдоха она увеличилась на 31%, а после выдоха - увеличилась на 25%. Но после приземления продолжительность задержки дыхания вернулась к предполетным величинам [45].

Результаты данных исследований указывают на то, что постоянство минутной вентиляции легких может свидетельствовать об отсутствии существенных изменений дыхательного стимула. В то время как отмеченное увеличение продолжительности задержки дыхания и уменьшение вариабельности частоты дыхания, продолжительности вдоха, выдоха и общего времени дыхательного цикла могут быть вызваны изменениями регуляции дыхания. Тем не менее, механизмы изменения дыхательной функции в долгосрочных полетах пока не ясны. В частности, очень мало изучено действие факторов космического полета на регуляцию дыхания.

К возможным механизмам изменения регуляции дыхания можно отнести снижение чувствительности периферического хеморефлекса [2] и адаптацию к повышенному содержанию углекислого газа на МКС. Поэтому оценка параметров хеморецепторной регуляции дыхания в длительном космическом полете представляет важную фундаментальную и практическую задачу.

Механизмы регуляции дыхания на данный момент достаточно хорошо изучены с помощью нейрофизиологических методов исследования [19], [22], [76], [128], что позволяет строить содержательные модели. Но сложность и многофакторность поставленной задачи связана с взаимосвязью респираторной системы с другими системами организма. Принципиальная невозможность проведения острых нейрофизиологических экспериментов с участием человека и феноменологический подход некоторых методик приводит к необходимости математического моделирования механизмов регуляции дыхания. Математическое моделирование дыхательной системы человека с различной степенью детализации позволяет анализировать некоторые физиологические эффекты и интерпретировать экспериментальные результаты [46], [97], [154].

Таким образом, необходимость разработки методик, аппаратуры и математических моделей для изучения хеморецепторной регуляции дыхания обозначили цель и задачи данной диссертационной работы.

Цели и задачи исследования

Целью работы является разработка комплексной математической модели системы дыхания, методик и аппаратуры для экспериментальных исследований хеморецепторной регуляции дыхания и легочного газообмена у человека.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следую щие задачи:

1. Разработать математическую модель дыхательной системы человека, позволяющую адекватно описать процесс задержки дыхания и изучить хеморецепторный механизм ее срыва.

2. Разработать алгоритмическое и программное обеспечение аппаратно-программного комплекса (АПК) для изучения регуляции дыхания человека.

3. Исследовать влияние гиперкапнического и гипоксического воздействия на состояние системы внешнего дыхания с помощью методик возвратного дыхания и задержек дыхания.

4. Изучить характер влияния условий, моделирующих эффекты микрогравитации, на регуляцию системы дыхания при гиперкапническо-гипоксическом воздействии.

5. Разработать методы исследования регуляции дыхания на основе тестов с задержкой дыхания и математического моделирования. .

Научная новизна работы

Данная работа посвящена изучению роли хеморецепторов в регуляции дыхания и предлагает новые инструменты для исследования системы дыхания человека. В ходе исследований разработано алгоритмическое и программное обеспечение АПК для проведения методик возвратного дыхания. Данный комплекс применялся при исследованиях регуляции дыхания в условиях, моделирующих эффекты невесомости.

В рамках одной комплексной математической модели описаны процессы регуляции дыхания, газообмена и мозгового кровообращения. Модель адекватно воспроизводит изменения состава альвеолярного воздуха в ходе задержки дыхания и ее продолжительность.

Впервые проведена экспериментально-теоретическая работа, в которой с помощью математического моделирования показана ведущая роль хеморецепторов в механизмах срыва задержки дыхания.

Предложен метод определения порогов задержки дыхания по экспериментальным данным и показана возможность их использования в качестве параметров модели регуляции дыхания.

Теоретическое и практическое значение работы

Полученные данные способствуют пониманию механизмов, лежащих в основе регуляции системы дыхания. По результатам исследования предлагаются инструменты для изучения влияния изменений газового состава дыхательной смеси на вентиляционную функцию легких.

В диссертационной работе показано, что условия, моделирующие эффекты микрогравитации, влияют на параметры системы внешнего дыхания, и это является поводом для проведения исследований на борту космической станции. Разработанные методики и АПК могут быть полезны для решения широкого круга задач, связанных с гипоксическими и гиперкапническими воздействиями на организм человека.

Применение математической модели респираторной системы для изучения механизмов срыва задержки дыхания позволило разработать концепцию индивидуальных порогов ЗД. Созданы основы методики изучения регуляции дыхания с проведением серий задержек дыхания при различном объеме и составе дыхательной газовой смеси в легких.

Результаты проведенного исследования показывают также, что основную роль в срыве задержки дыхания играет хеморецепторный механизм. Однако учет влияния механорецепторов может повысить предсказательную способность математического моделирования и расширить область его применения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложенная математическая модель генерации дыхательного ритма позволяет определять параметры регуляции респираторной системы по экспериментальным данным задержек дыхания и тестов возвратного дыхания.

2. Установлено влияние положения тела человека на продолжительность задержки дыхания и вентиляционную реакцию респираторной системы на гиперкапническо -гипоксическое воздействие.

3. На основании математической модели установлено, что вклад хеморецепторной регуляции дыхания в ограничение задержки дыхания составляет около 70%. Результаты математического моделирования динамики показателей газообмена во время задержек дыхания согласуются с экспериментальными данными.

Апробация работы

Результаты диссертации были представлены на 13-й научно-технической конференции «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Испания, о. Майорка, 28 сентября - 2 октября, 2011 г); на международной конференции «7 Российско-Баварская конференция по биомедицинской инженерии» (Бавария, г. Эрланген, 10-14 октября, 2011 г); на «Мировом конгрессе Медицинской физики и Биомедицинской техники» (Китай, г. Пекин, 26-31 мая 2012 г); на «XIV конференции по космической биологии и авиационной медицине с международным участием» (РФ, г. Москва, 28-30 октября 2013 г); на «Первой республиканской инновационной выставке «!п§Ехро» (РФ, Республика Ингушетия, г. Магас, 17 декабря 2013 г); на международной конференции «40 научная ассамблея Коспар» (РФ, г. Москва, 2-10 Августа 2014 г); на 2-й международной конференции «ФИЗТЕХ-МЕД» (РФ, г. Долгопрудный, 10-11 сентября 2015 г); на 5-ом Съезде биофизиков России (РФ, г. Ростов-на-Дону, 4-10 октября 2015 г) и на 13-й Всероссийской Школе-семинаре «Экспериментальная и клиническая физиология дыхания» (РФ, г. Санкт-Петербург, 24-28 октября 2016 г).

Публикации

Основное содержание диссертации отражено в 1 5 публикациях в отечественной и зарубежной печати, в том числе в 3 статьях в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, главе монографии и патенте РФ.

Личный вклад автора

Основная часть работы выполнена автором самостоятельно. Совместно с научным руководителем и консультантом намечен план исследования, составлены и отработаны методики возвратного дыхания с различными дыхательными газовыми смесями и проведены все серии экспериментов, отраженные в диссертации. АПК "Хемосенс" разрабатывался коллективом лаборатории, в частности аппаратную часть проектировал и собирал Ермолаев Е.С., программное обеспечение для мониторинга, регистрации и обработки экспериментальных данных было выполнено соискателем. Экспериментальный материал, полученный с помощью АПК, отражен в совместных публикациях и частично представлен в диссертационной работе Ермолаева Е.С. [14], где рассматривается влияние положения тела на реакцию дыхательного объема человека и приводится математическая модель функционирования биотехнической системы «человек -АПК». В данной диссертационной работе нашли отражения результаты, полученные в исследованиях по задержкам дыхания и тестам возвратного дыхания. На основании существующих математических моделей системы дыхания человека предложена модель, описывающая маневры задержки дыхания и её срыв. Автором проведена количественная и статистическая обработка полученных данных и сделаны предварительные выводы.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, списка цитируемых работ и дополнена приложениями. Объем диссертации составляет 131 страницу текста, включая 44 рисунка и 25 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 158 источников. Приложение содержит 28 страниц текста, включая 1 5 рисунков и 8 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Нейрофизиология дыхания

1.1.1 Функции системы дыхания

Система внешнего дыхания имеет особую организацию и отвечает за поддержание оптимальных уровней О2 и СО2 в организме, в соответствии с его текущим состоянием. Совместно с кровеносной системой и кровью, дыхательная система отвечает за газотранспорт и обмен газов в легких, перемещение кислорода к клеткам организма, газообмен в клетках и выведение углекислого газа в окружающую среду.

Несмотря на множество функций и сложность устройства дыхательной системы, процесс дыхания у здорового человека происходит автоматически. Обеспечение газового гомеостаза в организме хоть и является главным, но все же не единственным назначением системы дыхания: к примеру, работа дыхательных мышц связана с общей двигательной деятельностью; процессы газообмена при дыхании зависят от функционирования сердечно-сосудистой системы; вентиляционный аппарат обеспечивает работу обонятельной системы и речевого аппарата у человека и т.д. Все это создает определенные сложности при изучении системы дыхания и необходимость учитывать всевозможные взаимодействия с другими системами организма.

Система внешнего дыхания обладает определенной автономией, благодаря которой нормальная регуляция дыхания не прекращается даже во время сна или под наркозом. За автоматическое управление вентиляцией легких без участия других отделов нервной системы отвечает дыхательный центр [26], [28]. Именно в нем формируется дыхательный ритм и через него замыкаются контуры регуляции дыхания. В связи с этим дыхательный центр является основным объектом исследования в нейрофизиологии дыхания.

Один из основных принципов системы управления дыханием — автоматическая оптимизация, поддерживающая газовый гомеостаз под действием внешних факторов. Гомеостаз обеспечивается совместной работой трех систем: химической, мышечной и системы управления воздухоносными путями. Причем работа этих систем осуществляется при минимальных затратах энергии на дыхание [29], [30], [39].

Управление дыханием осуществляется по принципу отрицательной обратной связи: отклонения РаСО2 и РаО2 от требуемых значений — уставок — воздействуют через рецепторы на дыхательный центр, который изменяет вентиляцию легких, что приводит к компенсаторному

уменьшению начальных отклонений. Такой вид регулирования называется регулированием по отклонению и является основой управления системы дыхания [27], [38]. Регулированием по отклонению можно объяснить процессы, при которых изначально возникают изменения в газовом составе артериальной крови и спинномозговой жидкости.

Однако принцип регулирования по отклонению не раскрывает полностью физиологические механизмы управления дыханием. Так, например, с его помощью нельзя объяснить рост вентиляции при физической нагрузке или повышенном сопротивлении дыханию. В этих случаях в дыхательный центр поступает информация не связанная с изменениями в газовом составе артериальной крови, так называемое возмущение. Увеличение вентиляции при физических нагрузках возникает под влиянием импульсаций от работающих мышц и сигналов, поступающих из высших отделов центральной нервной системы. На основании информации о предстоящих отклонениях возникает ответ дыхательного центра и вентиляция легких возрастает еще до изменений в РаСО2 и РаО2 [29], [39]. Информация от мышечных рецепторов используется для задания такого режима работы дыхательного регулятора, при котором отклонения регулируемых переменных от величины уставки будут минимальны.

Таким образом, система регулирования по возмущению, к которой относятся и высший отдел нервной системы, дополняет основную систему регулирования по отклонению. Одного регулирования по возмущению также недостаточно для нормального функционирования организма, но оценка значения сигналов о возмущении и выработка адекватного по величине ответного изменения вентиляции происходят путем самообучения, направленного на предупреждение и уменьшение отклонений контролируемых параметров. И совместная работа систем регулирования, как по отклонению, так и по возмущению, направлена на поддержание газового гомеостаза в организме [27], [38], [39].

Дыхательный центр способен автоматически задавать частоту и амплитуду дыхательных движений, обеспечивая нужную вентиляцию легких при минимальных усилиях [31]. Этот минимум достигается подбором лучшей комбинации глубины и частоты дыхания, а также соотношения вдоха к выдоху. Информация от хемо- и механорецепторов направляется в дыхательный центр, где формируются командные сигналы дыхательным мышцам. Изменение активности вентиляционного аппарата снижает возбуждающие воздействия на рецепторы. Таким образом устанавливается соответствие между паттерном дыхания и потребностями организма при затрате минимальных усилий для их обеспечения [27].

Но при этом человек сознательно может участвовать в работе дыхательного центра, произвольно задавая объем легочной вентиляции или даже на некоторое время прекращая дыхательные движения и задерживая дыхание. Сознательное регулирование дыхания осуществляется с привлечением высшего отдела нервной системы — коры больших полушарий головного мозга [29].

1.1.2 Состав и расположение дыхательного центра

Дыхательный цикл включает две основных фазы: вдоха (инспираторная) и выдоха (экспираторная). Выдох, в свою очередь, разделяют еще на раннюю (пост-инспираторную) и позднюю фазу (активный выдох). В качестве признаков для классификации дыхательных нейронов чаще используют момент их активации в процессе дыхательного цикла и паттерн активности. Таким образом, среди нейронов продолговатого мозга выделяют 6 основных дыхательных групп [27], [77], [128], [130] (Рисунок 1):

Рисунок 1 - Изменение импульсной активности и мембранного потенциала дыхательных нейронов в разные фазы

дыхательного цикла: возбуждение (импульсная активность), торможение (прекращение импульсной активности и поддержание торможения) и восстановление мембранного потенциала до порога генерации (восходящая линия). Группы нейронов: (1) ранние инспираторные, (2) поздние инспираторные, (3) постинспираторные, (4) преинспираторные, (5) инспираторные и (6) поздние экспираторные [27].

• ранние инспираторные — резкая активация в начале вдоха и снижение частоты генерации импульсов к концу фазы вдоха;

• инспираторные — возрастание частоты генерации импульсов к концу вдоха;

• поздние инспираторные — кратковременная активация в самом конце вдоха;

• постинспираторные — резкая активация в начале выдоха с последующим уменьшением частоты генерации импульсов, а сама генерация останавливается в поздней части фазы выдоха;

• поздние экспираторные — активность в поздней части фазы выдоха с увеличением частоты генерации импульсов;

• преинспираторные — активация в конце выдоха, переменный паттерн активности.

Нейроны моста имеют тоническую или респираторно-модулированную активность, последняя может быть инспираторно-, экспираторно-, либо инспираторно-экспираторно модулированной [60], [77].

Регистрация активности дыхательных нейронов в широки х областях продолговатого мозга указывает на то, что они скорее распределены диффузно [27], [34], [92]. Но есть и результаты, свидетельствующие о наличии в каждой половине продолговатого мозга двух более концентрированных скоплений дыхательных нейронов, называемых дорсальным и вентральным дыхательными ядрами [52], [90], [150] (Рисунок 2).

Рисунок 2 - Расположение нейронных структур, входящих в состав дыхательного центра.

Дорсальное дыхательное ядро состоит преимущественно из инспираторных нейронов. Здесь находится два различных типа нейронов: одни (а-инспираторные) при растяжении легких тормозятся, а другие (Р-инспираторные) — активируются. Позднее в этой области был обнаружен

еще один тип инспираторных нейронов (Р-клетки), активность которых зависит от объема легких. Наряду с Р-инспираторными нейронами, Р-клетки отвечают за рефлекс Геринга-Брейера.

Вентральное дыхательное ядро по своей структуре и функциям подразделяется на два отдела: каудальный и ростральный [15], [29], [74]. Первый состоит из экспираторных нейронов, а второй из инспираторных [38].

Изучать дыхательный центр начали еще в 19 веке. Так в 1885 году Миславский Н.А. проделал экспериментальную работу по поиску его точного расположения и строения, показав, что дыхательный центр представлен в виде двух скоплений дыхательных нейронов в продолговатом мозгу [8], [18], [33].

Первоначально считалось, что в стволе мозга существует несколько центров дыхания, ответственных за определенные формы дыхательных движений: эйпноэ, апнейзис и гаспинг. Но сейчас предполагается, что эти формы дыхательных движений обусловлены изменениями, происходящими в одних и тех же регулирующих механизмах, но под действием глубокой гипоксии и других факторов [12]. Микроэлектродные исследования активности дыхательных нейронов не подтверждают гипотезу о наличии нескольких дыхательных центров, значительно отличающихся по функции (пневмотаксический, апнейстический, гаспинг), так же как и отдельных центров вдоха и выдоха. Можно лишь допустить, что все формы дыхательного ритма генерируются нейронами дыхательного центра и соответствуют различным состояниям их деятельности [25], [29].

Известно, что для полноценного дыхания недостаточно изолированного дыхательного центра. Кроме полной информации об окружающей среде от рецепторов требуется еще и сигнализация из вышележащих отделов центральной нервной системы. Хотя можно утверждать, что в структурах продолговатого мозга возникает дыхательная ритмика и без участия других отделов нервной системы [15], [18].

В организации работы дыхательного центра участвует также группа нейронов-активаторов, не связанных с дыханием, но стимулирующих дыхательные нейроны [32]. Афферентация от этих нейронов играет основную роль во время адаптации дыхательного центра к новым условиям и поддерживает его ритмическую работу. В супрабульбарных структурах, мозжечке и в обонятельных луковицах присутствуют нейроны, активность которых соотносится с дыхательными движениями [41]. Считается, что нейроны понтинной группы влияют на смену фаз дыхательного цикла, чему свидетельствует наличие среди них большого числа нейронов,

активирующихся при смене фаз [61]. Понтинные структуры, тесно связанные с нейронами бульбарного дыхательного центра, участвуют в образовании паттерна и реализации рефлексов дыхания [57]. Разрушение ростральной части моста или его удаление вызывает появление таких типов дыхания как апнейзисы, гаспинг и т.д. [60], [93], [112], [151], [157]. Поэтому, по современным представлениям, понтинная дыхательная группа имеет большое значение для формирования дыхательного ритма [68], [136], [150], [157].

Попытки связать генерацию дыхательного ритма с отдельными группами нейронов (вентральная группа, комплекс пре-Бётцингера и др.) представляют достаточно сложную задачу из-за их расположения и значительной отдаленности от так называемых пневмотаксического и апнейстического центров [92]. Считается, что структура дыхательного центра представлена определенными участками с наибольшей плотностью дыхательных нейронов, окруженных периферией, вместе с которой они составляют нейронную сеть, отвечающую за образование дыхательного ритма и паттерна дыхания [27], [29].

Одни авторы считают, что структуры дыхательного центра расположены в районе продолговатого мозга, другие добавляют также варолиев мост; а третьи включают все области центральной нервной системы, задействованные в процессе дыхания при различных условиях жизнедеятельности. Но в определении «дыхательный центр» существенным является главный признак — способность регулировать работу системы дыхания [13]. Для автоматической работы регулятора дыхания достаточны нейронные структуры продолговатого мозга.

1.1.3 Организация дыхательного центра

Во внутренней организации дыхательного центра можно выделить три составляющих по функционированию его элементов при работе контуров регуляции дыхания: автогенератор ритма, хеморегулятор и механорегулятор (Рисунок 3).

Основным звеном является автогенератор ритма. Его главной функциональной особенностью является способность генерировать паттерн дыхания в автономном режиме при некотором постоянстве внешних воздействий на его входы [24], [28]. Автогенератор дыхательного ритма обеспечивает формирование паттерна дыхания, включающего фазы вдоха и выдоха, которые являются результатом деятельности особых ритмообразующих групп дыхательных нейронов [28].

Вторая составляющая — блок хеморегулятора. Установлены прямые связи каротидных хеморецепторов с инспираторными нейронами в продолговатом мозге. Эти нейроны принимают

хеморецепторную сигнализацию и осуществляют соответствующие приспособительные дыхательные реакции, задавая режим работы автогенератора. Ведущий контур хеморецепторного регулирования проходит через дыхательный центр, вентиляционный аппарат, систему транспорта газов, хеморецепторы и афферентные (хемочувствительные) пути.

Рисунок 3 - Функциональная схема дыхательной системы (по [27]). БлН — блуждающий нерв; ЯГН — языкоглоточный нерв; ЗдК - задние корешки спинного мозга; МРК - механорецепторный контур; ХРК - хеморецепторный контур. «Плюс» (+) и «минус» (-) - знаки воздействия (усиления

или ослабления эффекта афферентации).

Основное назначение блока механорегулятора заключается в управлении дыхательными мышцами [29], [34]. От автогенератора ритма на блок механорегулятора поступают управляющие команды. В свою очередь от механорецепторов мышц и других органов дыхания на входы регулятора поступают импульсации. Сравнивая все входные сигналы, дыхательный центр формирует выходную активность, направляемую к дыхательным мышцам. Механорегуляторные дыхательные механизмы также локализованы в продолговатом мозге [34], [119]. Контур механорепепторного регулирования включает дыхательный центр, эфферентные пути,

дыхательные мышцы, вентиляционный аппарат, механорецепторы легких и мышц и афферентные (механочувствительные) пути.

Таким образом, дыхательный центр регулирует дыхание и состоит из трех основных функциональных блоков — хеморегулятора, автогенератора дыхательной ритмики и механорегулятора, функции которых осуществляются нейронами продолговатого мозга. Регулятор дыхания устанавливает требуемый уровень вентиляции легких, поддерживая газовый гомеостаз при разных уровнях активности организма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гончаров Александр Олегович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[1] Атьков О.Ю., Бедненко В.С. Гипокинезия, невесомость: клинические и физиологические аспекты // М.: Наука, 1989. 304 с.

[2] Баранов В.М. Дыхание и невесомость // Актовая речь, М.: ГНЦ РФ - ИМБП РАН, 2006. 54 с.

[3] Бреслав И.С. Паттерны дыхания: Физиология, экстремальные состояния, патология // Л.: Наука, 1984. 206 с.

[4] Бреслав И.С., Бедров Я.А., Шмелева А.М. К анализу императивного стимула, ограничивающего произвольную задержку дыхания // Физиологический журнал СССР им. И.М. Сеченова, 7, 997 (1976).

[5] Бреслав И.С., Глебовский В.Д. Регуляция дыхания // Л.: Наука, 1981. 280 с.

[6] Бреслав И.С., Жиронкин А.Г., Салазкин В.Н., Шмелева А.М. Математический анализ реакций дыхательной системы человека на гипоксию и гиперкапнию // Физиол. журн. СССР. 1972. Т. 58. С. 1749-1755.

[7] Бреслав И.С., Пятин В.Ф. Центральная и периферическая хеморецепция системы дыхания // Физиология дыхания. СПб., 1994. С. 416—472.

[8] Гейманс К., Кордье Д. Дыхательный центр // Наркомздрав СССР Государственное издательство медицинской литературы Ленинградское отделение, 1940. 200 с.

[9] Гончаров А.О., Дьяченко А.И., Шулагин Ю.А., Ермолаев Е.С. Математическое моделирование хеморецепторного механизма срыва задержки дыхания и экспериментальная оценка модели // Биофизика, 2017, том 62, вып. 4, с. 794-801.

[10] Дьяченко А.И., Суворов А.В., Шулагин Ю.А., Ермолаев Е.С., Гончаров А.О. Методы и средства исследования хеморефлекторной регуляции вентиляции легких // "Фундаментальные науки - медицине. Биофизические медицинские технологии" в 2-х томах. Изд-во: МАКС Пресс, 2014. Т. 2. С. 170-193.

[11] Дьяченко А.И., Шулагин Ю.А., Суворов А.В., Ермолаев Е.С., Гончаров А.О. Патент РФ № 2550127 на изобретение от 24.01.2014 (Заявка №2014102286 от 24.01.2014) // Автоматизированный аппаратно-программный комплекс для оценки состояния системы регуляции дыхания.

[12] Ефимов В.Н., Сафонов В.А. Дыхательный центр — регулятор дыхательной системы // Биол. науки. 1988. № 5. С. 5.

[13] Ефимов В.Н., Сафонов В.А. Что обозначает термин «дыхательный центр»? // Современные проблемы физиологии дыхания. Куйбышев, 1987. С. 5.

[14] Ермолаев Е.С. Особенности реакции кардиореспираторной системы человека на гипоксию и гиперкапнию при различных положениях тела: дис. ...канд. биол. наук: 03.03.01, 01.02.08 / Ермолаев Евгений Сергеевич. - М., 2015. - 179 с.

[15] Инюшкин А.Н., Меркулова Н.А. Дыхательный ритмогенез у млекопитающих: в поисках пейсмекерных нейронов // Регуляция автономных функций. Самара: Самарский университет, 1998. С. 23.

[16] Матюшев Т.В., Дворников М.В. Анализ респираторных реакций человека в условиях измененной газовой среды на математической модели // Компьютерные исследования и моделирование. 2017 Т. 9 № 2 С. 281-296.

[17] Менакер С. Гуморальная и нервная регуляция дыхания // В кн.: Гриппи М.А. Патофизиология легких. - Изд. 2-е, исправ. М.: Издательство Бином, 2008. С. 220-231.

[18] Меркулова Н.А. История развития учения о местоположении дыхательного центра // Регуляция автономных функций. Самара: Самарский университет, 1998. С. 8.

[19] Меркулова Н.А., Инюшкин А.Н., Беляков В.И., Зайнулин Р.А., Инюшкина Е.М. Дыхательный центр и регуляция его деятельности супрабульбарными структурами: монография // Самара: Изд-во «Самарский университет», 2007. 170 с.

[20] Некрасова В.М., Сафонов В.А., Петров А.А. Электронная модель дыхательного центра // Управление и информационные процессы в живой природе. М.: Наука, 1971. С. 231.

[21] Песков Б.Я., Пятин В.Ф. Структурно-функциональноые механизмы бульбарной хемочувствительности дыхания // Физиол. журн. СССР. 1988. Т. 34. С. 104-112.

[22] Пятин В.Ф., Никитин О.Л. Генерация дыхательного ритма // Самара, 1998. 96 с.

[23] Самойлов В.О. Гетерогенность хемосенсорных систем // Л., 1983. 224 с.

[24] Сафонов В.А. Как дышим, так и живем // М. : Национальное обозрение, 2004. 135 с.

[25] Сафонов В.А. Механизм генерации разных форм дыхательной ритмики // Биол. науки. 1983. № 10. С. 43.

[26] Сафонов В.А., Ефимов В.Н. Дыхательный центр как автогенератор и регулятор системы дыхания // Физиол. журн. 1987. Т. 33. № 6. С. 98.

[27] Сафонов В.А., Ефимов В.Н., Чумаченко А.А. Нейрофизиология дыхания // М.: Медицина, 1980. 224 с.

[28] Сафонов В.А., Лебедева М.А. Автоматия или ритмообразование в дыхательном центре // Физиол. чел. 2003. Т. 29. № 1. С. 108.

[29] Сафонов В.А., Миняев В.И., Полунин И.Н. Дыхание // М., 2000. 254 с.

[30] Сафонов В.А., Некрасова В.М., Ефимов В.Н., Чумаченко А.А. Моделирование дыхательного центра // Физиол. чел. и жив. М.: ВИНИТИ, 1972. Т. 9. С. 5.

[31] Сафонов В.А., Тарасова Н.Н. Структурно- функциональная организация дыхательного центра // Физиол. чел. 2006. Т. 32. № 1. С. 118.

[32] Сергиевский М.В., Меркулова Н.А., Габдрахманов Р.Ш., Якунин В.Е., Сергеев О.С. Дыхательный центр // М.: Медицина, 1975. 184 с.

[33] Сергиевский М.В. Дыхательный центр млекопитающих животных // М.: Медгиз, 1950. 395 с.

[34] Сергиевский М.В., Габдрахманов Р.Ш., Огородов А.М., Сафонов В.А., Якунин В.Е. Структура и функциональная организация дыхательного центра // Новосибирск,

1993. 192 с.

[35] Сударев А.М., Исаев И.А., Кантор П.С., Коротич Е.В., Дворников М.В., Бухтияров И.В., Усов В.М. Новая аппаратура формирования дыхательных газовых смесей для функционально-нагрузочных проб // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника, М, «Радиотехника», 2005, (11-12): 18-19. (2005).

[36] Тараканов И.А., Сафонов В.А. ГАМКергическая система и ее значение для регуляции дыхания // Физиол. чел. 1998. Т. 24. № 5. С. 116.

[37] Уэст Дж. Физиология дыхания: Пер.с англ. // М., 1988. 200 с.

[38] Физиология дыхания / Под ред. Бреслава И.С., Исаева Г.Г. // СПб.: Наука,

1994. 680 с.

[39] Шик Л.Л. Основные черты управления дыханием // Физиология дыхания / Под ред. Бреслава И.С., Исаева Г.Г. СПб.: Наука, 1994. С. 342.

[40] Шулагин Ю.А., Дьяченко А.И., Ермолаев Е.С., Гончаров А.О. Разработка метода оценки чувствительности дыхания человека к углекислому газу для применения в гравитационной физиологии // Технологии живых систем. 2012. Том 9, № 10, С. 14-22.

[41] Экслер Н.Д., Сафонов В.А. Активность нейронов обонятельной луковицы, синхронная дыханию // Биол. науки. 1975. № 4. С. 39.

[42] Якунин В.Е., Якунина С.В. Нейроанатомическая и функциональная организация пре-Бётцингерова комплекса у кошек // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. Т. 84. № 11. С. 1278.

[43] Agostoni E. Diaphragm activity during breath holding: factors related to its onset // J Appl Physiol. 1963; 18: 30-36.

[44] Alpher V.S., Nelson R.B., Blanton R.L. Effects of cognitive and psychomotor tasks on breath— holding span // J Appl Physiol. 1986; 1149-1152.

[45] Baranov V.M., Suvorov A.V., Dyachenko A.I., Popova J.A., Minyaeva A.V., Kolesnikov V.I. Respiration and respiratory control in long-term spaceflight // 17th IAA Humans in Space Symposium, Moscow, Russia, June 7-11. 2009; 129-130.

[46] Batzel J.J., Kappel F., Schneditz D., Tran H.T. Cardiovascular & Respiratory Systems: Modeling, Analysis & Control // Frontiers in Applied Mathematics SIAM. 2006.

[47] Batzel J.J., Tran H.T. Modeling instability in the control system for human respiration: applications to infant non-REM sleep // Appl. Math. Comput. 2000; 110: 1-51.

[48] Baumgarten R. General properties of endogenous rhythmus in nerve cells // Central rhythmic and regulation / Umbach Ed.W., Koepchen H. Stuttgart. 1974; 53.

[49] Ben-Tal A. Simplified models for gas exchange in the human lungs // Journal of Theoretical Biology. 2006; 238: 474-495.

[50] Ben-Tal A., Smith J.C. A model for control of breathing in mammals: coupling neural dynamics to peripheral gas exchange and transport // J Theor Biol. 2008; 251: 480.

[51] Berkenbosch A., Bovill J.G., Dahan A., DeGoede J., Olievier I.C.W. The ventilator CO2 sensitivities from Read's rebreathing method and the steady-state method are not equal in man // Journal of Physiology. 1988; 411: 367-377.

[52] Bianchi A.L., Denavit-Saubie М., Champagnat J. Central control of breathing in mammals: neuronal circuitry, membrane properties, and neurotransmitters // Physiol. Rev. 1995; 75: 1.

[53] Brown D.R., Forster H.V., Greene A.S., Lowry T.F. Breathing periodicity in intact and carotid body-denervated ponies during normoxia and chronic hypoxia // J. Appl. Physiol. 1993; 74: 1073-1082.

[54] Butera R.J., Rinzel J., Smith J.C. Models of respiratory rhythm generation in the pre-Botzinger complex. I. bursting pacemaker neurons // Journal ofNeurophysiology. 1999a; 81: 382-397.

[55] Butera R.J., Rinzel J., Smith J.C. Models of respiratory rhythm generation in the pre-Botzinger complex. II. populations of coupled pacemaker neurons // Journal ofNeurophysiology. 1999b; 81: 398-415.

[56] Carley D.W., Shannon D.C. A minimal mathematical model of human periodic breathing // J. Appl. Physiol. 1988; 65(3): 1400-1409.

[57] Chamberlin N.L. Functional organization of the parabrachial complex and intertrigeminal region in the control of breathing // Respir. Physiol. Neurobiol. 2004; 143: 115-125.

[58] Champagnat J., Denavit-Saubie M., Moyanova S., Rondouin G. Involvement of amino acids in periodic inhibitions of bulbar respiratory neurones // Brain Res. 1982; 237: 351.

[59] Cheng L., Ivanova O., Fan H., Khoo M.C.K. An integrative model of respiratory and cardiovascular control in sleep-disordered breathing // Respiratory Physiology and Neurobiology. 2010; 174: 4.

[60] Cohen M.I. Neurogenesis of respiratory rhythm in the mammal // Physiol. Rev. 1979; 59:1105-1173.

[61] Cohen M.I., Shaw C.F. Vagal afferent inputs to dorsolateral rostral pontine inspiratory-modulated neurons // Respir. Physiol. Neurobiol. 2004; 143: 127-140.

[62] Comroe J.H. Physiology of respiration. 2nd Edition // Year Book Medical Publishers, Inc. 1977.

[63] Comroe J.H.Jn., Schmidt C.F. The part played by reflexes from the carotid body in the chemical regulation of respiration in the dog // Am. J. Physiol. 1938; 121: 75-97.

[64] Cooper H.E., Clutton-Brock T.H., Parkes M.J. The contribution of the respiratory rhythm to sinus arrhythmia in normal unanesthetized subjects during mechanical hyperventilation with positive pressure // Am J Physiol. 2004; 286: H402-H411.

[65] Cooper H.E., Parkes M.J., Clutton-Brock T.H. CO2-dependent components of sinus arrhythmia from the start of breath-holding in humans // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 285: H841-H848.

[66] Cunningham D.J.C., Robbins P.A., Wolff C.B. Integration of respiratory responses to changes in alveolar partial pressures of CO2 and O2 and in arterial pH // Handbook of Physiology. Sec. 3: The Respiratory System. Vol. 2: Control of Breathing. Part II. Edited by N. S. Chemiack and J. G. Widdicombe. Bethesda, MD: American Physiological Society. 1986; 475-528.

[67] Daly M de B. Interactions between respiration and circulation // Handbook of Physiology, section 3, the Respiratory System, vol. II, The Control of Breathing, ed. Fishman AP. American Physiological Society, New York. 1986; 529-594.

[68] Dick T.E., Bellingham M.C., Richter D.W. Pontine respiratory neurons in anesthetized cats // Brain Res. 1994; 636: 259-269.

[69] Donnelly D.F. Are oxygen dependent K+ channels essential for carotid chemotransduction? // Respir. Physiol. 1997; 110: 211-218.

[70] Duffin J. Measuring the ventilatory response to hypoxia // J. Physiol. 2007; 584(1): 285-293.

[71] Duffin J., McAvoy G.V. The peripheral-chemoreceptor threshold to carbon dioxide in man // Journal of Physiology (London), 1988; 406: 15-26.

[72] Eldridge F.L. The north carolina respiratory model. A multipurpose model for studying the control of breathing // Khoo MCK, editor. Bioengineering approaches to pulmonary physiology and medicine. New York: Plenum Press. 1996; 25-49.

[73] Eldridge F.L., Kiley J.P., Millhorn D.E. Mechanisms of respiratory response to isoproterenol in glomectomized cats // J Appl Physiol. 1985; 58(1): 83-88.

[74] Ellenberger H.H., Feldman J.L. Subnuclear organization of the rat. I. Nucleus ambiguus and ventral respiratory group //J. Comp. Neurol. 1990; 294: 202.

[75] Euler C. Brain stem mechanisms for generation and control of breathing pattern // Handb. Physiol. Sect.3. The respirat. Syst. Bethesda. 1986; 2: 1-67.

[76] Ezure K., Tanaka I. Pump neurons of the solitary tract project widely to the medulla // Neurosci. Lett. 1996; 215: 123-126.

[77] Feldman J.L. Neurophysiology of breathing in mammals // Bloom, F.E. (Ed.), Handbook of Physiology, Section 1: The Nervous System, Vol. IV: Intrinsic Regulatory Systems of the Brain, American Physiological Society, Bethesda, MD. 1986; 463-524.

[78] Feldman J.L., Smith J.C., McCrimmon D.R., Ellenberger H.H., Speck D.F. Generation of respiratory pattern in mammals // Cohen AH, Rossignol S, Grillner S, editors. Neural Control of Rhythmic Movements in Vertebrates. New York: Wiley. 1988; 73-100.

[79] Fencl V., Vale J.R., Broch J.A. Respiration and cerebral blood flow in metabolic acidosis and alkalosis in humans // Journal of Applied Physiology. 1969; 27: 67-76.

[80] Fowle A.S.E., Campbell E.J.M. The immediate carbon dioxide storage capacity of man // Clinical Science. 1964; 27: 41-49.

[81] Fowler A.C., Kalamangalam G.P. Periodic breathing at high altitude // IMA J. Math. App. Med. 2002; 19:293-313.

[82] Fukuda V., Hayashi F., Voshida A., Honda V. Quick and quantitative analysis of the CO-ventilation response of anaesthetized rats by the ubreathing method // Integrative Control Function of Brain. 1981; 3: 216-218.

[83] Gautier H., Lefrancois R., Pasquis P. Breath holding and rebreathing at low and high altitude // Respir. Physiol. 1975; 23: 201.

[84] Godfrey S., Campbell E.J.M. The control of breath holding // Resp Physiol. 1968; 5: 385-400.

[85] Godfrey S., Campbell E.J.M. The role of afferent impulses from the lung and chest wall in respiratory control and sensation // Breathing; Hering-Breuer Centenary Symposium, ed. Porter R. J. & A. Churchill (Longmans Group), London. 1970; 219-232.

[86] Goncharov A.O., Ermolaev E.S., Shulagin Y.A., Dyachenko A.I. Effect of 3-day dry immersion on ventilator response to hypercapnic hypoxia // 40th COSPAR Scientific Assembly, presentation F4.4-0024-14, 2014.

[87] Grodins F.S., Buell J., Bart A.J. Mathematical analysis and digital simulation of the respiratory control system // J. Appl. Physiol. 1967; 22(2): 260-276.

[88] Guyton A.C., Hall J.E. Textbook of Medical Physiology. 10th Edition // W B Saunders Company. 2000.

[89] Heath J.R., Irwin C.J. An increase in breath-hold time appearing after breath-holding // Resp Physiol. 1968; 4: 73-77.

[90] Hilaire G., Duron B. Maturation of the mammalian respiratory system // Physiol. Rev. 1999; 79: 325.

[91] Hilaire G., Duron B. Maturation of the mammalian respiratory system // J Physiol. Rev. 1999; 79: 325.

[92] Hukuhara T. Neuronal organization of central respiratory mechanisms in the brain stem of the cat // Acta neurobiol. 1973; 33: 219.

[93] Jodkowski J., Coles S., Dick T.E. A 'pneumotaxic centre' in rats // Neurosci. Lett. 1994; 172: 67-72.

[94] Johnson S.M., Koshiya N., Smith J.C. Isolat ion of the kernel for respiratory rhythm generation in a novel preparation: the pre-Butzinger complex «island» // J. Neurophysiol. 2001; 85: 1772.

[95] Kety S.S., Schmidt C.F. The effects of altered arterial tension of carbon dioxide and oxygen in cerebral blood flow and cerebral oxygen consumption of normal men // Journal of Clinical Investigation. 1948; 27: 484-492.

[96] Khoo M.C.K. A model-based evaluation of the single-breath CO2 ventilatory response test // Journal of Applied Physiology. 1990; 68(1): 393-399.

[97] Khoo M.C.K., Yamashiro S.M. Models of control of breathing // Chang M. P. HA, editor. Respiratory Physiology: An Analytical Approach. New York: Mercer Dekker. 1989; 799-829.

[98] Kling U., Szekely G. Simulation of rhythmic nervous activities // Kybernetic. 1969; 5: 89.

[99] Koshiya N., Smith J.C. Neuronal pacemaker for breathing visualized in vitro // Nature. 1999; 400: 360-363.

[100] Lambertsen C.J., Hall P., Wollman H., Goodman M.W. Quantitative interactions of increased PO2 and PCO2 upon respiration in man // Annals of the New York Academy of Sciences of the USA. 1963; 109:731-742.

[101] Lange R.L., Horgan J.D., Botticelli J.T., Tsagaris T., Carlisle R.P., Kuida H. Pulmonary to arterial circulatory transfer function: importance in respiratory control // Journal of Applied Physiology. 1966; 21(4): 1281-1291.

[102] Leusen I.R., Weyne J. Central neurons environment and the control system of breathing and circulation // Berlin. 1983; 1-12.

[103] Lieske S.P., Thoby-Brisson M., Telgkamp P., Ramirez J.M. Reconfiguration of the neural network controlling multiple breathing patterns: eupnea, sighs and gasps // Nature Neurosci. 2000; 3: 600-607.

[104] Lin Y.C., Lally D.A., Moore T.A., Hong S.K. Physiological and conventional breath-hold break points // J Appl Physiol. 1974; 37: 291-296.

[105] Loeschcke H.H. Respiratory chemosensitivity in the medulla oblongata // Acta neurobiol.exp. 1973; 33:97-112.

[106] Longobardo G., Evangelesti C., Chernia N.S. Introduction of respiratory pattern generators into models of respiratory control // Resp. Physiol. & Neurobi. 2005; 148: 285-301.

[107] Lu K., Clark J.W., Jr Ghorbel F.H., Ware D.L., Zwischenberger J.B., Bidani A. Whole-body gas exchange in human predicted by a cardiopulmonary model // Cardiovascular Engineering. 2002.

[108] Mahutte C.K., Rebuck A.C. Influence of rate of indukation of hypoxia on the ventilatory response // J.Physiol. (Gr.Brit.). 1978: 284: 219-227.

[109] Mitchell R.A. Respiration // Annu. Rev. Physiol. 1970; 32: 415-438.

[110] Mohan R.A.M. Measuring the respiratory chemoreflexes in man // Master's thesis. Department of Physiology, University of Toronto. 1997; 20-25.

[111] Molkov Y.I., Shevtsova N.A., Park C., Ben-Tal A., Smith J.C., et al. A closed-loop model of the respiratory system: focus on hypercapnia and active expiration // PLoS ONE. 2014; 9(10).

[112] Morrison S.F., Cravo S.L., Wilfehrt H.M. Pontine lesions produce apneusis in the rat // Brain Res. 1994; 652:83-86.

[113] Nielsen M., Smith H. Studies on the regulation of respiration in acute hypoxia // Acta. Physiol. Scand. 1952; 24: 293-313.

[114] Nishimura M., Suzuki A., Nishiura Y., Yamamoto H., Miyamoto K., Kishi F., Kwakami Y. Effect of brain blood flow on hypoxic ventilatory response in humans // Journal of Applied Physiology. 1987; 63:1100-1106.

[115] Okazaki M., Takeda R., Yamazaki H., Haji A. Synaptic mechanisms of inspiratory offswitching evoked by pontine pneumotaxic stimulation in cats // Neurosci. Res. 2002; 44: 101-110.

[116] Pan L G., Forster H.V., Martino P., Strecker P.J., Beales J., Serra A., Lowry T.F., Forster M.M., Forster A.L. Important role of carotid afferents in control of breathing // J. Appl. Physiol. 1998; 85(4): 1299-1306.

[117] Parkes M. J. Breath-holding and its breakpoint // Exp Physiol. 2006; 91: 1.

[118] Parr E.A. Control Engineering // Butterworth-Heinemann. 1996.

[119] Paton J.F. Pattern of cardiorespiratory afferent convergence to solitary tract neurons driven by pulmonary vagal C-fiber stimulation in the mouse // Am. J. Neurophysiol. 1998; 79: 2365.

[120] Philip N., Duffin A., Duffin J. Integration of cerebrovascular CO2 reactivity and chemoreflex control of breathing: mechanisms of regulation measurement and interpretation // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009; 1473-1495.

[121] Prisk G.K., Elliott A.R., Guy H.J.B., Kosonen J.M., West J.B. Pulmonary gas exchange and its determinants during sustained microgravity on Spacelabs SLS-1 and SLS-2 // J. Appl. Physiol. 1995; 79:1290-1298.

[122] Prisk G.K., Elliott A.R., West J.B. Sustained microgravity reduces the human ventilatory response to hypoxia but not to hypercapnia // J. Appl. Physiol. 2000; 88: 1421-1430

[123] Rapanos T., Duffin J. The ventilatory response to hypoxia below the carbon dioxide threshold // Canadian Journal of Applied Physiology. 1997; 22: 23-36.

[124] Read D.J.C., Leigh J. Blood-brain tissue PCO2 relationships and ventilation during rebreathing // Journal of Applied Physiology. 1967; 23: 53-70.

[125] Read J., Rebuck A., Campbell E. Effect of posture on the ventilatory response to CO2 // J.Appl.Physiol. 1974; 37: 487-489.

[126] Rebuck A.S., Slutsky A.S. Measurement of ventilatory responses to hypercapnia and hypoxia // In Regulation of Breathing, part II, ed. Hornbein T.F., New York: Marcel Dekker. Inc. 1981; 745-772.

[127] Rekling J.C., Feldman J.L. Pre-Butzinger complex and pacemaker neurons: hypothesired site and kernel for respiratory rhythm generation // Ann. Rev. Physiol. 1998; 60: 385.

[128] Richter D., Ballantyne D., Remmers J.E. How is the respiratory rhythm generated? A model // News Physiol. Sci. 1986; 1: 109-112.

[129] Richter D.W. Generation and maintenance of the respiratory rhythm // J. Exp. Biol. 1982; 100: 93.

[130] Richter D.W. Neural regulation of respiration: rhythmogenesis and afferent control // Gregor, R., Windhorst, U. (Eds.), Comprehensive Human Physiology, Vol. II, SpringerVerlag, Berlin. 1996; 2079-2095.

[131] Richter D.W., Ballanyi K., Schwarzacher S.W. Mechanisms of respiratory rhythm generation // Curr. Opin. Neurobiol. 1992; 281: 788.

[132] Richter D.W., Spyer K.M. Studing rhytmogenesis of breathing: comparison of in vivo and in vitro models // Trends Neurosci. 2001; 24: 464.

[133] Rigg J.R., Rebuck A.S., Campbell E.J.M. A study of factors influencing relief of discomfort in breath-holding in normal subjects // Clin Sci Mol Med. 1974; 47: 193-199.

[134] Rubin J., Terman D. Synchronized activity and loss of synchrony among heterogeneous conditional oscillators // SIAM journal of applied dynamical systems. 2002; 1(1): 146-174.

[135] Rubio J.E. A mathematical model of the respiratory center // Bull. Mathem. Biophys. 1967; 29: 719.

[136] Rybak I.A., Paton J.F.R., Rogers R.F., St.—John W.M. Generation of the respiratory rhythm: state-dependency and switching // Neurocomputing. 2002; 44-46: 603-612.

[137] Rybak I.A., Paton J.F.R., Schwaber J.S. Modeling neural mechanisms for genesis of respiratory rhythm and pattern: III Comparison of model performances during afferent nerve stimulation // J. Neurophysiol. 1997c; 77: 2027-2039.

[138] Rybak I.A., Shevtsova N.A, St.-John W.M., Paton J.F, Pierrefiche O. Endogenous rhythm generation in the pre-Bntzinger complex and ionic currents: modelling and in vitro studies // Eur. J. Neurosci. 2003; 18: 239.

[139] Rybak I.A., Shevtsova N.A., Paton J.F.R., Dick T.E., St.-John W.M., Mörschel M., Dutschmann M. Modeling the ponto-medullary respiratory network // Resp. Physiol. & Neurobi. 2004; 143: 307-319.

[140] Rybak I.A., St.-John W.M., Paton J.F.R. Models of neuronal bursting behavior: Implications for in vivo versus in vitro respiratory rhythmogenesis // Adv. Exp. Med. Biol. 2001; 499: 159-164.

[141] Santiago T.V., Norman H.E., Fishman A.P. The effect of anemia on the ventilatory response to transient and steady - state hypoxia // J. Clin. Invest. 1975; 55: 410-418.

[142] Saunders K.B. A breathing model of the respiratory system: the controlled system // J. theor. Biol. 1980; 84:135-161.

[143] Shershow J.C., King A., Robinson S. Carbon dioxide sensitivity and personality // Psychosom Med. 1973; 35: 155-160.

[144] Smith J.C., Abdala A.P.L., Koizumi H., Rybak I.A., Paton J.F.R. Spatial and functional architecture of the mammalian brainstem respiratory network: a hierarchy of three oscillatory mechanisms // J Neurophysiol. 2007; 98(6): 3370-87.

[145] Smith J.C., Ballanyi K., Richter D.W. Whole-cell patchclamp recording from respiratory neurons in neonatal rat brainstem in vitro // Neurosci. Letters. 1991; 134: 153.

[146] Smith J.C., Butera R.J., Koshiya N., Delnegro C., Wilson C.G., Johnson S.M. Respiratory rhythm generation in neonatal and adult mammals: The hybrid pacemaker-network model // Resp. Physiol. 2000; 122; 131.

[147] Smith J.C., Ellenberger H.H., Ballanyi K., Richter D.W., Feldman J.L. Pre-Bötzinger complex: A brainstem region that may generate respiratory rhythm in mammals // Science. 1991; 254: 726-729.

[148] Somers V.K., Mark A.L., Abboud F.M. Interaction of baroreceptor and chemoreceptor reflex control of sympathetic nerve activity in normal humans // J.Clin.Invest. 1991; 87: 1953-1957.

[149] Spencer J.L., Firouztale E., Mellins R.B. Computational Expressions For Blood Oxygen and Carbon Dioxide Concentrations // Annals of Biomedical Engineering. 1979; 7: 59-66.

[150] St.-John W.M. Neurogenesis of patterns of automatic ventilatory activity // Prog. Neurobiol. 1998; 56: 97-117.

[151] Steinback C.D., Poulin M.J. Ventilatory responses to isocapnic and poikilocapnic hypoxia in humans // Respir. Physiol. Neurobiol. 2007; 155: 104-113.

[152] Tabak J., Rinzel J. Bursting in excitatory neural networks // Coombes, S.; Bressloff PC., editors. Bursting. The Genesis of Rhythm in the Nervous System. New Jersey: World Scientific. 2005; 273-301.

[153] Taylor E.W., Jordan D., Coote J.H. Central control of the cardiovascular and respiratory systems and their interactions in vertebrates // Physiol. Rev. 1999; 79: 855.

[154] Topor Z.L., Pawlicki M., Remmers J.E. A computational model of the human respiratory control system: responses to hypoxia and hypercapnia // Ann. Biomed. Eng. 2004; 32(11): 1530-1545.

[155] Ursino M., Magosso E., Avanzolini G. An integrated model of the human ventilatory control system: the response to hypercapnia // Clin. Physiol. 2001a; 21(4): 447-464.

[156] Ursino M., Magosso E., Avanzolini G. An integrated model of the human ventilatory control system: the response to hypoxia // Clin. Physiol. 2001b; 21(4): 465-477.

[157] Wang W., Fung M.-L., St.-John W.M. Pontile regulation of ventilatory activity in the adult rat // J. Appl. Physiol. 1993; 74: 2801-2811.

[158] Whitelaw W.A., McBride B., Ford G.T. Effect of lung volume on breath holding // J Appl Physiol. 1987; 62:1962-1969.

Приложение А

Программное обеспечение для работы с АПК создавалось в среде графического программирования ЬаЬУ1е1^ С его помощь решаются следующие задачи [11]:

1. Регистрации сигналов. Во время эксперимента двумя оригинальными программами регистрируются концентрации углекислого газа и кислорода в выдыхаемом воздухе (забор воздуха происходит у загубника), дыхательный поток и ротовое давление. Каждая из программ записывает свой набор данных в файл с определенной частотой дискретизации и может отображать их в виде графиков в отдельном окне. Помимо выполнения визуального контроля параметров дыхания, необходимо управлять работой подвижных функциональных частей АПК и производить предварительную обработку данных для изучения динамики параметров в течение всего эксперимента. С этой целью была написана программа для регистрации сигналов с датчиков и управления установкой (Рисунок 30). Программа выполняет следующие функции:

A. Получение из файла текущих значений:

1) концентраций кислорода и углекислого газа, перевод их в парциальные давления с учетом температуры и калибровок датчиков;

2) дыхательного потока и перепада давления у ротовой полости.

Б. Синхронный вывод графиков параметров дыхания в реальном времени.

B. Запись получаемых данных в файл с привязкой по времени к показаниям датчика потока, в связи с его большей частотой опроса.

2. Калибровка газоанализатора и датчика потока. Для получения калибровочных коэффициентов, используемых в основной программе, написано отдельное приложение. При калибровке газоанализатора смесями с известным составом и датчика потока с помощью шприцев известного объема, программа сохраняла полученные данные и рассчитанные калибровочных коэффициенты в отдельный файл.

3. Обработка сигналов. Следующая программа позволяла преобразовывать экспериментальные данные с датчиков потока и давления в величины дыхательных объемов и частоты дыхания; а по данным с газоанализатора определять величины РСО2 и РО2 в альвеолярном воздухе и в дыхательном контуре установки (Рисунок 31).

Рисунок 30 - Внешний вид программы контроля во время исследования. Цветными рамками и цифрами выделены

основные части: 1 - таймер и переключатель режимов эксперимента; 2 - графики текущих значений РСО2 и РО2; 3 - графики текущих величин дыхательного потока и ротового давления; 4 - график изменения РЕТСО2 (серый) и Р1СО2 в дыхательном контуре установки (синий), задаваемая линия роста СО2 в установке (красная).

Рисунок 31 - Внешний вид программ для обработки данных с датчика потока и газоанализатора. Слева - расчет дыхательных объемов; справа - определение величин РСО2 и РО2 в альвеолярном

воздухе и в дыхательном контуре установки.

4. Управление вентилятором. Задание режимов работы вентилятора, который создает дополнительный постоянный поток внутри дыхательного контура для перемешивания воздуха и снижения сопротивления дыханию. В зависимости от заданной последовательности команд, вентилятор может работать либо с постоянной скоростью, либо определенным образом изменять ее, в зависимости от увеличения нагрузки на дыхание во время эксперимента.

Приложение Б

Таблица 18 - Значения параметров, используемых в математической модели.

Параметр Описание Величина Источник

9 пар Константа скорости активации А 133,33 [с-1] [50]

9ь Константа скорости инактивации А 98 [с-1] [50]

а Пересчетный параметр 0,6667 [50]

Еь Параметр внешнего воздействия на А 0,212 [50]

о итр Параметр, влияющий на тр 0,367 [50]

®тр Параметр, влияющий на тр -0,033 [50]

Параметр, влияющий на кр 0,313 [50]

Параметр, влияющий на Ир 0,04 [50]

Т кр Параметр, влияющий на Ир 10 [с] [50]

кх Константа скорости релаксации мышц 2 [с-1] [50]

к2 Пересчетный параметр 1 [м*с-1] [50]

кр Пересчетный параметр 2,5 [мм рт.ст.*м-1] [50]

Р А т Ротовое давление 760 [мм рт.ст.] [50]

Рьс Перепад плеврального давления 4,5 [мм рт.ст.] [50]

Еь Эластичность легких 2,5 [мм рт.ст.*л-1] [50]

р Сопротивление дыхательных путей 1 [мм рт.ст.*с*л-1] [50]

(0 Объем ьго сегмента мертвого пространства (1=1,..4) 0,03 [л] [59]

Емкость легких для СО2 3 [л], (переменная) [59], (эксперимент)

Ч Емкость легких для О2 2,5 [л], (переменная) [59], (эксперимент)

Q Системный кровоток 0,095 [л*с-1] [59]

Т Константа времени газопереноса кровью 1 [с] [59]

Т2 Константа времени газопереноса кровью 2 [с] [59]

Кйр Объем крови, на пути от легких к рецепторам 0,588 [л] [59]

С0 2 Максимальная концентрация связанного гемоглобином кислорода 9 [мл/мл] [59]

Ссо2 Максимальная концентрация СО2 в крови 87 [мл/мл] [59]

а1 Параметр диссоциации О2 0,3836 [59]

а2 Параметр диссоциации СО2 1,819 [59]

к1 Параметр диссоциации О2 13 [59]

к2 Параметр диссоциации СО2 194,4 [59]

а1 Параметр диссоциации О2 0,02598 [59]

«2 Параметр диссоциации СО2 0,05591 [59]

Рх Параметр диссоциации О2 0,012275 [59]

$2 Параметр диссоциации СО2 0,03255 [59]

БС02 Наклон кривой диссоциации СО2 в крови 0,0043 [мл/(мл*мм рт.ст.)] [59]

Яь °СО 2 Наклон кривой диссоциации СО2 в тканях мозга 0,36 [мл/(100г*мм рт.ст.)] [59]

МЯи °СО 2 Скорость образования СО2 в тканях мозга 0,0517 [с-1] [59]

К Константа, связанная с диссоциацией СО2 0,0183 [с-1] [59]

УТ 10 2 Емкость тканей для О2 7,7 [л] [59]

Ут 'СО 2 Емкость тканей для СО2 6 [л] [59]

МЯ02 Метаболическая скорость потребления О2 0,0045 [с-1] [59]

МЯСо2 Метаболическая скорость образования СО2 0,0043 [с-1] [59]

Ь Равновесные константы функции насыщения гемоглобина 171,2*106 [50]

кт 1*104 [л/моль] [50]

«и 3,6*106 [л/моль] [50]

а Растворимость СО2 в плазме крови 1,4*10-6[моль/(л*мм рт.ст.)] [50]

А Параметр подстройки 1,5 [с/л] эксперимент

В Параметр подстройки 0,067 [мм рт.ст.-1] эксперимент

Активность популяции нейронов, А, может быть связана со средним потенциалом мембраны, и, с помощью подстановки [152]:

А = ау + Ъ (39)

Тогда уравнение (6) можно записать как:

йу (1 — Ь \ рЬ—у (40)

— = а I--V) — --

йЬ \ а / а

„ — ~Ь\г~ ~Л + дь)Ь — Ъд1. — Еьдь

= Зпартркр I —--V) — {дг + дь)у

л __

а а

(Зпар тр Ьр (.Епар + 9ь)у + д1Е1)!

(9пар ™-рЬу(Епар —к)—дь(у— Еь) — ,

где Епар =(1 -Ь)/а, дпар = Сдпар , дt = CЗt, 9ь = СдЬ, ЕЬ = (ЕЬ—Ь)/а - параметры

натриевого тока и тока утечки через мембрану, С - емкость мембраны нейрона. дпар тркр(Епар — р) - натриевый ток через мембрану, дь (р — Еь) - ток утечки, формирующийся другими ионами, проходящими через мембрану, др - внешнее возбуждение (базовый уровень потенциала мембраны). Модель, описывающая напряжение популяции нейронов, описана в [134]. gL и Еь были подобраны таким образом, чтобы частота дыхания и соотношение между временами вдоха и выдоха соответствовали величинам, которые наблюдаются у людей при нормальных условиях.

Приложение В

Влияние гипоксии на вентиляцию в условиях, при которых уровень РСО2 не контролируется, небольшое [151]. Это связано, в первую очередь, с тем, что любое увеличение вентиляции увеличивает выведение CO2 из организма, понижая РаСО2 и уменьшая вклады в вентиляционную реакцию как от центральных, так и от периферических хеморецепторов. Пойкилокапническая (уровень СО2 не контролируется) гипоксия моделирует реакцию, которая наблюдается при недостатке кислорода в атмосферном воздухе, например, при нахождении на больших высотах.

Исследование динамических реакций вентиляции и насыщения крови кислородом при гипоксическом воздействии производились аппаратно- программным комплексом на базе устройства формирования искусственных газовых смесей «БАРС-ГД» в лаборатории ООО «Констэл» [35]. В исследовании участвовали 3 здоровых добровольца в возрасте от 22 до 34 лет (28±6 лет). Установка позволяла регистрировать мгновенные величины вентиляции и насыщения крови кислородом. На Рисунке 32 изображена схема установки. Показания с приборов записывались через АЦП с частотой дискретизации 512 Гц. Состав газовой смеси контролировался с помощью газоанализатора (ПКГ 4-К-К).

Рисунок 32 - Схема экспериментальной установки для исследования гипоксии.

Эксперименты проходили по следующей схеме:

- человек садится за установку, надевает лицевую маску и пульсоксиметр. Три минуты происходит спокойное дыхание воздухом, подаваемым с помощью компрессора, для определения вентиляции и насыщения крови кислородом в состоянии покоя (запись фона)

- затем подается гипоксическая газовая смесь. В зависимости от постановки эксперимента, дыхание происходит либо смесью, в которой содержание О2 изменяется через заданные промежутки времени, для определения установившейся вентиляции и сатурации крови при данном уровне гипоксии. Либо изменение состава смеси перемежается периодами восстановления, в этом случае регистрируется динамическая реакция на изменение концентрации кислорода от уровня нормоксии. При этом производится контроль и регистрация концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси, насыщения крови кислородом и вентиляции (Рисунок 33).

- тест заканчивается при отказе добровольца или при достижении насыщения крови 70%. При концентрации кислорода в газовой смеси, равной 10%, дыхание продолжалось в течение 4-6 минут.

- по завершении теста доброволец переключался на дыхание атмосферным воздухом, и в течение 3 минут регистрируется восстановление уровня вентиляции и сатурации крови.

Рисунок 33 - Графики насыщения крови кислородом, концентрации О2 в дыхательной газовой смеси и потока от времени, получаемые на экспериментальной установке.

Для описания изменений вентиляции и насыщения крови кислородом под действием гипоксии принималось, что после начала воздействия эти показатели экспоненциально выходят на новый уровень, в качестве модели использовались следующие математические формулы:

V = V0 + ДР(1 - ехр(- 1/ту)) , (41)

Бр02 = Бр02 0 - АБр02 (1 - ехр (- г/т3)) , (42)

где V0 и Бр020 - величины вентиляции и насыщения крови кислородом перед началом

гипоксического воздействия, А У и А£р02 - их изменения в течение эксперимента.

К динамическим характеристикам данных функций относятся амплитуды и постоянные времени. Чтобы получить эти величины, уравнения (41) и (42) были преобразованы с помощью замены к виду:

IV = (V0 + АV) -V, = ^ ; У5 = Бр02 - (Бр02° - АБр0±), А5 = АБр02 ;

У = А вхр(—ф) (44)

Для обработки экспериментальных данных была написана программа в среде графического программирования ЬаЬУ1е1^ С ее помощью вычислялись средние значения вентиляции и сатурации крови на промежутках времени от 5 секунд до 1 минуты. Это позволяло получать мгновенные значения вентиляции за один вдох либо за минуту, в зависимости от необходимости иметь больше точек для построения графика или значение средней величины на заданном интервале. Зависимости вентиляции и Бр02 от времени сглаживались с помощью функции Гаусса и приводились к виду (44). После чего проводилась аппроксимация экспоненциальной функцией и вычислялись динамические характеристики А и т.

Результаты

Вентиляционная реакция на гипоксию исследовалась при значениях концентрации кислорода в дыхательной газовой смеси от 18% до 10%, но сильнее она была выражена при высокой гипоксии. Результаты, принадлежащие одному добровольцу при гипоксическом воздействии 10% О2 во вдыхаемой газовой смеси, представлены в Таблице 19.

Таблица 19 - Динамические характеристики вентиляционной реакции на гипоксическое воздействие 10% О2. Статистика по 17 тестам. А0 - значения вентиляции и Бр02 до гипоксического воздействия, ДА - их изменения во время воздействия, т - постоянные времени реакций. ДУЛ^р02 - чувствительность вентиляции к изменению насыщения крови кислородом.

А0 ДА т, с

V, л/мин 7,5±1,1 3,2±1,0 53±12

Бр02, % 97±2 -27±5 97±22

ДУ^р02, л/мин -0,127±0,07

На Рисунке 34 приведен график экспериментальной зависимости вентиляции от насыщения крови кислородом. Из графика видно, что при низких значениях насыщения крови кислородом, увеличение вентиляции, относительно дыхания в покое, не велико. Это еще раз подтверждает слабое влияние периферических хеморецепторов на величину ВР во время гипоксии при низком уровне углекислого газа в крови.

12 10

ее

си са

9* +

Г л. — — — - * ♦ а ♦ У*.,

к * + * ** *

♦ ♦ < ♦ ♦♦ < Г*

у = -ого&; ?6х +-13,474 0,3235

60 65 70 75 80 85 90 95 100

5р02, %

Рисунок 34 - Зависимость между установившимися значениями вентиляции и насыщения крови кислородом, полученные в экспериментах с гипоксическим воздействием.

Таким образом, стационарным методом, помимо получения величины хемочувствительности вентиляционной реакции при дыхании различными по составу газовыми смесями, можно определять динамические характеристики вентиляционных реакций на определенное ступенчатое воздействие.

С помощью математической модели были сымитированы условия проведения исследования ступенчатого гипоксического воздействия стационарной методикой. После периода имитации спокойного дыхания, величина Р1О2 изменялась с 150 мм рт.ст. на 70 мм рт.ст. Результаты указывают на снижение РаСО2 во время гипоксического воздействия (Рисунок 35). Это вызвано возросшей вентиляцией, а снижение гиперкапнической стимуляции центральных хеморецепторов в свою очередь приводит к дальнейшему уменьшению вентиляции. Оба этих эффекта отвечают за незначительную ВР на гипоксическое воздействие при отсутствии контроля РтС02 во время теста.

Рисунок 35 - Моделирование гипоксического теста. Изображено изменение вентиляции (Vent), SpO2, PACO2 и PAO2 с момента переключение на дыхание газовой смесью с 10% содержанием

кислорода (CiO2).

Приложение Г

На Рисунке 36 изображены распределения величин чувствительности вентиляции к РетС02. Из гистограммы видно, что основная часть значений для измерений в ванной сместилась в область больших величин; по сравнению с фоновым исследованием распределение равномерное по диапазону. В последействии так же отмечается смещение чувствительности в область больших значений.

Как указывалось в п.4.2 достоверность изменений вентиляционной чувствительности во время исследований изучалась в двух диапазонах РЕТСО2.

Статистическая обработка данных проводилась в несколько этапов. Гистограмма на Рисунке 36 заставила задуматься о наличии нормального распределения результатов по группе, в связи с чем достоверность изменений в ходе эксперимента исследовалась различными методами. Изначально было сделано допущение, что выборки для каждой серии эксперимента являются независимыми. Были вычислены доверительные интервалы по методу Фишера, исходя из

допущения, что величина распределена по закону Стьюдента. В случае ограниченного диапазона величин РЕТСО2: с надежностью 0.8 различия установлены только между сериями «Фон» и «Ванна 1». А именно: в «Ванна 1» значение исследуемой величины оказалось выше, чем в серии «Фон». Во всех других случаях сравнения различия при той же надежности не обнаружены (доверительные интервалы пересекаются). Доверительные интервалы по Стьюденту: «Фон» (1.88,2.71); «Ванна 1» (2.81,3.99); «Ванна 2» (2.43,3.67); «Последействие» (2.13, 3.14).

□ Последействие □ Ванна 2

□ Ванна 1 12 Фон

Рисунок 36 - Распределение величины вентиляционной чувствительности к углекислому газу в зависимости от этапа эксперимента. Горизонтальная ось - значение чувствительности в середине диапазона (л/мин / мм рт.ст.), вертикальная ось - количество значений чувствительности,

попавшей в данный диапазон.

Для полного диапазона РетС02: с надежностью 0.8 все интервалы пересекаются друг с другом, следовательно, достоверных различий не обнаружено. С надежностью 0.7: значения в серии «Ванна 1 » больше чем в «Фон» и «Последействие». Доверительные интервалы по Стьюденту: «Фон» (2.26, 2.89); «Ванна 1» (2.98, 3.87); «Ванна 2» (2.717, 3.78); «Последействие» (2.23, 2.96).

Таким образом, исходя из предположения, что закон распределения исследуемой величины - это закон Стьюдента, с невысокой надежностью (0.8) удалось доказать, что значение исследуемой величины в случае ограниченного диапазона РЕТСО2 , так и в случае полного диапазона РЕТСО2 (надежность 0.7) достоверно увеличилось в серии «Ванна 1» по сравнению с серией «Фон».

Далее, исходя из предположения, что выборки зависимы, были применен парный параметрический ^тест Стьюдента и непараметрический тест Уилкоксона.

Ниже представлены величины параметров ВР, рассчитанные в ограниченном диапазоне РетС02 (Таблица 20).

По сравнению со всем диапазоном РетС02, средняя по группе вентиляционная чувствительность в фоне и на третий день иммерсии оказалась ниже на 10% и 6% соответственно. Средние величины чувствительности ДО увеличились на 4-26% в различных тестах. Для подгруппы добровольцев, у которых рост вентиляции обусловлен увеличением ДО (*), увеличение Svt составило так же 10-26%. Средние величины точки апноэ практически не изменились (уменьшение на 1-3%).

Таблица 20 - Динамика средней чувствительности вентиляции и дыхательного объема в ходе эксперимента для данных, ограниченных РетС02 ниже 55 мм рт.ст. (среднее ± SD по группе).

Фон Ванна 1 Ванна 2 Последействие

1 Sv, л/мин/мм рт.ст. 2,34±1,01 3,43±1,44 3,05±1,43 2,64±1,22

2 Svt, л/мм рт.ст. 0,077±0,064 0,126±0,079 0,113±0,072 0,093±0,049

3 Svt*, л/мм рт.ст. 0,089±0,065 0,150±0,065 0,111±0,070 0,101±0,050

4 Pvo, мм рт.ст. 36±5 40±4 39±6 34±6

Достоверное изменение вентиляционной чувствительности обнаружено через два часа после погружения по сравнению с фоновым исследованием ф<0,02 / p<0,02).

Достоверность отличия чувствительности ДО в первый день иммерсии от фона и последействия подтверждается только параметрическим Vтестом Стьюдента ф<0,05).

Достоверность отличия чувствительности ДО в подгруппе (*) в первый день иммерсии от фона и последействия подтверждает как параметрический ^тест Стьюдента, так и непараметрический тест Уилкоксона ф<0,04 / p<0,05).

Достоверность отличия величины точки апноэ в первый день иммерсии от фона и последействия, и на третьи сутки в ванной от последействия подтверждают оба теста ф<0,01 / p<0,01).

Приложение Д

По методике, описанной в п.5.3, обработаны серии ЗД в вертикальном положении. На Рисунке 37 приведены экспериментальные величины РАСО2 и РАО2 в конце ЗД после вдоха в сравнении с модельным расчетом. Среднее по группе относительное отличие модельных величин парциальных давлений от экспериментальных составляют: для РСО2 3±2%; для РО2 6±3%.

52

*

50 ^^

40 60 ВО 100 120 140

Длительность задержки дыхания, с

-После выдоябг модель -После вдояа, модель • После вдоха, эксперимент

Рисунок 37 - Зависимости РАСО2 и РАО2 в конце ЗД после вдоха от времени. Сопоставление модели (две кривые: красная - ЗД после выдоха, синяя - после вдоха) с экспериментом (точки).

Графическое представление индивидуальных порогов срыва ЗД в вертикальном положении изображено на Рисунке 38. В исследовании получили значения Е = 11%, средние по группе ДТ = 3,5±2,5 с и ДТ/Т = 11,7±9,7% (описание характеристик см. в п.5.3.).

Рисунок 38 - Зависимость продолжительности ЗД от величины стимула Я. Сопоставление модели (две кривые: нижняя красная - ЗД после выдоха, верхняя синяя - после вдоха) с экспериментом

(вертикальные отрезки).

Значения парциальных давлений газов в конце ЗД не удавалось измерить у всех испытателей в маневре на выдохе, поэтому на графиках отображены только данные для ЗД после вдоха. Измеренные значения РСО2 оказались больше, чем предсказывает модель. Возможно, это связано с отсутствием в модели регуляции кровотока, уменьшение которого сдвигает модельную зависимость РСО2 от продолжительности ЗД вверх, оставляя практически без изменений РО2 (Рисунок 39). При рассмотрении влияния общего кровотока на модельную зависимость длительности ЗД от стимула Я, можно сделать предположение о необходимости учета этого параметра. Рисунок 40 иллюстрирует как изменение системного кровотока в модели для конкретного испытателя (как в целом для человека, так и в зависимости от маневра и положения тела) влияет на соответствие моделирования экспериментальным данным. Отмеченные на рисунке, пороги рассчитывались при величине кровотока 0,092 л/с.

Ч 50

н

О.

г

45

и О.

40

О Эксперимент ^ — — — ""

--<3=0,046 О ^ - - ~

-0=0,092

0=0.184 ** ** " о ______ о ________— "

* __^— — » ^ ^

— ^ * — 1 1 ■ 1

40

60 80 100 Продолжительность ЗД, с

120

Рисунок 39 - Зависимость РАСО 2 в конце ЗД от ее продолжительности при различных величинах кровотока в положении сидя. Сопоставление модели (кривые: темно-синяя - кровоток 0,046 л/с, синяя - 0,092 л/с, голубая - 0,184 л/с) с экспериментом (желтые точки).

Рисунок 40 - Зависимость продолжительности ЗД от величины стимула Я при двух маневрах в положении сидя. Сопоставление модели (два семейства кривых: нижнее бордовое - ЗД на выдохе, верхнее синее - на вдохе) с экспериментом (вертикальные отрезки). Экспериментальные данные

соответствуют положению сидя.

На Рисунке 41 изображены экспериментальные данные и модельный расчет для ЗД в АНОП. В целом по группе наблюдается увеличение порога Я в АНОП по отношению к вертикальному положению, относительная величина этого изменения - 12±7%. Является ли это следствием

изменения положения тела (изменение дыхательных объемов, кровотока и т.д.) или результатом последовательных измерений в течение одного экспериментального дня, из-за малого объема экспериментальных данных, сказать сложно.

Рисунок 41 - Зависимость времени задержки дыхания от величины стимула Я при двух маневрах в АНОП. Сплошные красные вертикальные линии - порог Я в АНОП, прерывистые - в вертикальном положении. Оранжевые стрелки показывают увеличение, зеленые - уменьшение

величины порога при изменении положения тела.

Приложение Е

С помощью математической модели были сымитированы условия проведения экспериментальных тестов описанных в диссертации. Но так как модель не включает в себя описание дыхательного контура, то режимы изменения газового состава вдыхаемой смеси задавались вручную. Это оправданно, так как из-за относительного постоянства объема дыхательного контура и скоростей потребления испытателем О2 и производства СО2, можно считать, что Р1СО2 и Р1О2 изменяются на протяжении тестов линейно.

Как указывалось выше, в модели за величину чувствительности вентиляции к РС02 и Р02 отвечают управляющие параметры д( и К, которые по уравнениям отрицательной обратной связи (34) подстраиваются под текущий газовый состав крови. И именно от этих параметров зависит величина чувствительности. При моделировании продолжительных воздействий на дыхательную

систему (10 минут) необходимо учитывать изменение ЧД. Поэтому коэффициенты, влияющие на частоту дыхания, также варьировались.

Проведено две серии численных экспериментов, повторяющих три методики ВД с участием двух испытателей. При моделировании по экспериментальным данным двух методик подбирались величины коэффициентов, отвечающих за реакцию дыхательной системы на изменение состава дыхательной смеси, и по третьей методике сравнивали модельную реакцию системы с экспериментальной.

При моделировании теста ВД_2 с пойкилокапнической гипоксией после начала возвратного дыхания уровень Р102 линейно уменьшался со скорость, необходимой для достижения в конце 10 минутного теста величины РЕТ02 равной 40 мм рт.ст. Эффект поглощения ХПИ производимого испытателем СО2 достигался заданием небольшого постоянного увеличения Р1С02, т.к. гипоксическое увеличение вентиляции приводит к снижению содержания СО2 в крови и легких.

При моделировании тестов ВД_1 и ВД_3 переключению на возвратное дыхание предшествует период гипервентиляции, во время которого модификацией дыхательного потока в течение 1 минуты уровень РАСО2 снижается до значения 25 мм рт.ст. Скорость увеличения Р ¡СО2 подбиралась таким образом, чтобы к завершению ВД РАСО2 достигало уровня 60 мм рт.ст. В тесте ВД_1 скорость снижения Р1О2 соответствует достижению на момент завершения теста РАО2 равного 60 мм рт.ст. А в тесте ВД_3 в начале возвратного дыхания Р ¡О2 устанавливался равным 550 мм рт.ст. и также постепенно уменьшался.

Коэффициенты Вг и В2, ответственные за чувствительность к изменению кислорода, подбирались таким образом, чтобы уровень вентиляции и величина ЧД в конце теста соответствовали эксперименту. Полученные зависимости для вентиляции и газового состава альвеолярного воздуха представлены на Рисунке 42.

Аналогичным образом по экспериментальным данным ВД_3 с гипероксической дыхательной смесью уточнялись коэффициенты Аг, А2, Сх и С2, ответственные за чувствительность вентиляции к углекислому газу.

Заключительным этапом серии численных экспериментов было моделирование теста ВД_1 с гиперкапническо-гипоксическим воздействием на систему дыхания. Определялась вентиляция в конце ВД при сочетанном влиянии изменения СО 2 и О2 при наборе коэффициентов, полученном по двум предшествующим тестам. На Рисунке 43 изображены характерные для этих тестов

модельные зависимости. Динамика РАСО2 и РАО2 после гипервентиляции соответствует таковым на Рисунках 10 и 12.

Рисунок 42 - Моделирование теста ВД_2. Изображено изменение вентиляции (Vent), SpO2, PACO2 и PAO2 с момента переключения на возвратное дыхание.

4—^Vent.; l/min 4—[Vent., l/min

Time; s Time; s

Рисунок 43 - Моделирование тестов ВД_1 и ВД_3. Изображено изменение вентиляции (Vent), PACO2 и PAO2 с момента переключения на возвратное дыхание после гипервентиляции.

В Таблице 21 приведены результаты численного эксперимента по двум испытателям. А также рассчитаны значения вентиляционных реакций на гиперкапническое воздействие. Основные отличия модели приходятся на величины, относящиеся к дыханию в покое перед методиками ВД, это связано с тем, что они зависят от механических параметров системы дыхания, которые в данном случае не варьировались. В остальном же, модель в ВД_1 с коэффициентами в уравнениях обратной связи, полученными по тестам ВД_2 и ВД_3, соответствует эксперименту с отличием в 15-20%.

Таблица 21 - Сравнение результатов численного моделирования тестов ВД с экспериментальными данными по двум испытателям. Значения в таблице соответствуют отношению модельных величин к экспериментальным. Индексы «_н» и «_к» относятся к величинам в начале и конце ВД, соответственно. Курсивом выделены значения, по которым производился подбор коэффициентов.

Тест ВД 2 ВД L3 ВД_1

Испытатель 1 2 1 2 1 2

Вентиляция н, л/мин 100% 92% 90% 58% 60% 79%

Вентиляция к, л/мин 103% 96% 98% 86% 91% 108%

ДО н, л 97% 89% 89% 66% 58% 58%

ДО_к, л 100% 102% 100% 95% 85% 85%

Дыхательный поток н, л/с 100% 56% 86% 59% 75% 100%

Дыхательный поток к, л/с 113% 79% 138% 83% 95% 87%

Sv, л/мин/мм рт.ст. - - 110% 131% 77% 102%

Приложение Ж

Определялась чувствительность основных параметров при моделировании задержки дыхания на уровне ФОЕ и методики возвратного дыхания ВД_1. В качестве параметров были выбраны: ДО_п, л - дыхательный объем при дыхании в покое; Вент_п, л/мин - вентиляция в покое; Вент_60, л/мин - вентиляция во время ВД при PAC02 = 60 мм рт.ст.; R^ - величина стимула R, поступающего на диафрагму, при дыхании в покое; R_2m - величина стимула R через 2 минуты от начала ЗД; РСО2_п и РО2_п, мм рт.ст. - альвеолярные величины парциальных давлений газов при дыхании в покое; PC02_2m и РО2_2т, мм рт.ст. - альвеолярные величины через 2 минуты от начала ЗД; Sp02_2m, % - насыщение крови кислородом через 2 минуты от начала ЗД.

Для определения чувствительности модели варьировались следующие величины: Кп, дп, Аг, А2, , В2, Сг и С2 - коэффициенты в уравнениях обратной связи (34); pcr и por - референсные

значения парциальных давлений газов (32); Мйсс,2 - метаболическая скорость образования углекислого газа; Q - системный кровоток; У1() - емкость легких для О2; - сопротивление

дыхательных путей; Еь - эластичность легких; Мс- дыхательный коэффициент; // - константа (12). Варьирование составляло ±5%. В Таблице 22 приведены результаты, данные представлены в виде относительных изменений параметров.

Таблица 22 - Чувствительность математической модели к ряду величин. Приведенные значения соответствуют относительному изменению параметров в процентах при варьировании величин на +5% (верх) и -5% (низ). Прочерком отмечено отсутствие существенных изменений. Жирным шрифтом выделены величины, указывающие на ощутимое влияние.

ДО_п R_п РС02 п Р02 п Вент п Я_2ш РС02 2ш Р02 2ш 8р02 2ш Вент 60

Кп 0,4 -0,6 0,4 -0,5 -0,6 0,6 0,3 -0,2 0,2 -0,5 -1,8 0,5 -0,6 0,6 -0,1 -0,3 0,2 -0,3 1,6 0,6

А2 0,6 -0,8 0,6 -0,6 -0,9 0,8 0,3 -0,3 0,3 -0,5 1,4 0,4 -0,8 0,8 0 -0,4 0,2 -0,3 3,6 -1,9

В2 -0,1 -0,1 0 0,1 0 -0,1 0 0 0 0 2,3 -3,5 0,1 -0,1 -0,2 -0,2 0 0 1,6 1,9

С2 0 -0,1 0 0 0 0,2 0 -0,2 0 1,6

Вп -4,4 4,3 -3,3 3,4 -2,1 2,3 0,8 -0,9 -0,4 0,4 -0,9 3,5 -1,5 1,8 -0,3 -0,7 0 -0,8 2,9 -2,4

А1 0,1 -0,2 -0,2 0 0,2 - - - - 1,3

В1 0 0,1 0 -0,1 -0,2 - - - - 0,6

С1 0,2 0,1 -0,1 -0,1 0,2 - - - - 1,3

Рог -4,1 4,3 -3,3 3,6 4,7 -4,9 -1,6 1,7 -5,3 63 1,9 -1,1 4,4 -4,4 -1 0,7 -1,1 1,2 -9,4 10,7

Рог 0,6 -0,8 0,5 -0,7 -0,8 0,8 0,3 -0,3 0 -0,3 0 0,5 -0,7 0,8 -0,1 -0,4 0,2 -0,3 2,3 1,3

МЯсо2 2,7 -2,7 2,3 -2,2 1,9 -1,9 -0,7 0,7 3,2 -3,4 83 -7,8 3,3 -3,1 -5,5 58 -5,8 5,9 1,9 0,6

д -0,1 -0,3 0 -0,1 -0,1 0 0,1 0 0 -0,1 -0,9 1,6 -0,6 0,7 1,1 -1,6 0,8 -0,9 1,3 1

Уь02 -0,3 0 -0,1 0 -0,3 0,2 0,2 -0,1 -0,4 0 -4,4 5 -0,2 0,2 3,7 -3,7 4,2 -4 3,9 1,3

Raw -0,3 0,3 0,5 -0,5 0,3 -0,4 -0,1 0,2 -0,3 0,2 0,5 0,2 0,3 -0,3 -0,3 -0,1 -0,2 0,2 0,6 2,6

Еь -1,6 1,4 2,3 -2,3 1,7 -1,8 -0,5 0,6 -0,5 0,7 1,9 -1,2 1,5 -1,6 -0,5 0,1 -0,5 0,5 -2,6 4,9

М02/С02 -0,3 0 -0,2 0,2 0,2 -0,3 1,6 -1,7 -0,2 0 -73 8,3 0,4 -0,4 73 -69 72 -7,3 1 1,6

II 0,5 -13 1,5 -13,2 -0,8 178 0,3 -6,2 - 2,7 76 -0,7 16 -0,1 -3 0,2 -4 -

Проведем оценку изменений парциального давления газов в легких во время задержки дыхания. Для этого перепишем уравнения (24) и (31), при отсутствии воздушного потока через дыхательные пути получаем:

УТг- С

С0 2 "С0 2

ут С =

Т02 у02

мя