Респираторные эффекты активации и блокады ГАМК-рецепторов комплекса Бетцингера и комплекса пре-Бетцингера у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Маньшина, Надежда Геннадьевна

• Маньшина, Надежда Геннадьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Маньшина, Надежда Геннадьевна

Содержание

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о структурно-функциональной организации дыхательного центра

1.1.1. Нейронная организация дыхательного центра

1.1.2. Функциональные отделы дыхательного центра

1.1.3. Современные представления о респираторном ритмогенезе

1.2. ГАМКергическая система и ее физиологическая роль

1.2.1. Общая характеристика ГАМКергической системы

1.2.2. ГАМК-рецепторы и их физиологические свойства

1.3. Участие ГАМКергических механизмов в регуляции дыхания

2. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Наркоз и операционная подготовка

2.3. Методика регистрации внешнего дыхания у крыс

2.4. Методика регистрации биоэлектрической активности дыхательных

мышц у крыс

2.5. Методика микроинъекций физиологически активных веществ в комплекс Бетцингера и комплекс пре-Бетцингера у крыс

2.6. Методика гистологического контроля

2.7. Анализ и статистическая обработка экспериментальных данных

3. РЕСПИРАТОРНЫЕ РЕАКЦИИ НА МИКРОИНЪЕКЦИИ РАСТВОРА

ГАМК В КОМПЛЕКС БЕТЦИНГЕРА И КОМПЛЕКС ПРЕ-БЕТЦИНГЕРА 54 3.1. Изменения внешнего дыхания и биоэлектрической активности

дыхательных мышц при микроинъекциях ГАМК в комплекс Бетцингера

3.2. Изменения внешнего дыхания и биоэлектрической активности дыхательных мышц при микроинъекциях ГАМК в комплекс

пре-Бетцингера

4. РЕСПИРАТОРНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ СТИМУЛЯЦИИ И БЛОКАДЕ ГАМКв-РЕЦЕПТОРОВ КОМПЛЕКСА БЕТЦИНГЕРА И КОМПЛЕКСА ПРЕ-БЕТЦИНГЕРА

4.1. Изменения внешнего дыхания и биоэлектрической активности дыхательных мышц при микроинъекциях баклофена в комплекс Бетцингера

4.2. Изменения внешнего дыхания и биоэлектрической активности дыхательных мышц при микроинъекциях баклофена в комплекс пре-Бетцингера

4.3. Изменения внешнего дыхания и биоэлектрической активности дыхательных мышц при микроинъекциях 2-гидроксисаклофена в комплекс Бетцингера

4.4. Изменения внешнего дыхания и биоэлектрической активности дыхательных мышц при микроинъекциях 2-гидроксисаклофена в комплекс пре-Бетцингера

5. РЕСПИРАТОРНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ СТИМУЛЯЦИИ И БЛОКАДЕ ГАМКа-РЕЦЕПТОРОВ КОМПЛЕКСА БЕТЦИНГЕРА И КОМПЛЕКСА ПРЕ-БЕТЦИНГЕРА

5.1. Изменения внешнего дыхания и биоэлектрической активности дыхательных мышц при микроинъекциях мусцимола в комплекс Бетцингера

5.2. Изменения внешнего дыхания и биоэлектрической активности дыхательных мышц при микроинъекциях мусцимола в комплекс пре-Бетцингера

5.3. Изменения внешнего дыхания и биоэлектрической активности дыхательных мышц при микроинъекциях бикукуллина в комплекс Бетцингера

5.4. Изменения внешнего дыхания и биоэлектрической активности дыхательных мышц при микроинъекциях бикукуллина в комплекс пре-Бетцингера

6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГАМК — гамма-аминомасляная кислота

ВРГ - вентральная респираторная группа

рВРГ - ростральный отдел вентральной респираторной группы

кВРГ - каудальный отдел вентральной респираторной группы

ДЗ - длительность залпа

ДО, — дыхательный объём

ДРГ - дорсальная респираторная группа

ДЦ - дыхательный центр

КБ - комплекс Бетцингера

КПБ - комплекс пре-Бетцингера

МЗИ - межзалповый интервал

МОД, V - минутный объём дыхания

НММ - наружные межреберные мышцы

ЧД, f— частота дыхания

ЭМГ - электромиограмма

- длительность вдоха Те - длительность выдоха

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Респираторные эффекты активации и блокады ГАМК-рецепторов комплекса Бетцингера и комплекса пре-Бетцингера у крыс»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Центральное место в физиологии дыхания традиционно занимают вопросы, связанные с проблемой его регуляции (Сергиевский М.В. и др., 1993; Hilaire G., Duron В., 1999; Инюшкин А.Н., 2002; Михайлова Н.Л., 2004; Меркулова H.A. и др., 2007; Попов Ю.М., 2008; Гришин О.В., 2012, Миняев В.И. и др., 2013 и др.). Одним из важнейших аспектов этой проблемы является изучение нейрохимической организации взаимосвязей в дыхательном центре (ДЦ), в том числе определение конкретного вклада возбуждающих и тормозных нейромедиаторов в формирование ритма и паттерна дыхания (Burton M.D., Kazemi H., 2000; Пятин В.Ф., Мирошниченко И.В., 2001; Okazaki M. et al, 2001; Feldman J.L. et al., 2003; Ведясова O.A., 2005; Solomon I.C., 2005; Bianchi A.L., Gestreau C., 2009; Davis L., Toporikova N., 2013). Наибольший интерес среди тормозных медиаторов вызывает гам-ма-аминомасляная кислота (ГАМК), которая включена в центральные механизмы регуляции дыхания как на бульбарном (Сафонов В.А., 2006; Александрова Н.П. и др., 2008; Alheid G.F., McCrimmon D.R., 2008), так и супрабуль-барном (Зайнулин P.A., 1998; Романова И.Д., 2005) уровнях. Более того, изменение активности ГАМКергической системы в определенных областях головного мозга, включая ДЦ, может вызывать респираторные дисфункции, нарушение ритмики дыхания, апноэ (St-Jacques R., St-John W.M., 1999; Тараканов И.А. и др., 2005; Bayazit Y.A. et al., 2007; Лебедева M.A. и др., 2013).

Вклад ГАМКергических механизмов в регуляцию дыхания структурами бульбарного ДЦ продемонстрирован в опытах на разных животных (Haji A. et al., 2000; Barreiro-Iglesias A. et al., 2009; Bongianni F. et al., 2010). При этом показано, что особую роль ГАМК-опосредованное синаптическое торможение играет в деятельности структур ДЦ, локализованных в ростровентраль-ной медуллярной области, в т.ч. в комплексе Бетцингера (КБ) и комплексе пре-Бетцингера (КПБ) (Ritter В., Zhang W., 2000). КБ и КПБ содержат популяции экспираторных и инспираторных нейронов с особыми свойствами и паттернами разрядов, что позволяет рассматривать указанные области ДЦ как

наиболее вероятные места, контролирующие длительность фаз дыхания и обеспечивающие генерацию респираторного ритма (Schwarzacher S.W. et al., 1991, 2011; Якунин В.Е., Якунина C.B., 1998; Butera RJ. et al., 1999; Ezure К., Tanaka I., 2003; Feldman J.L., Del Negro C.A., 2006; Smith J.C. et al., 2009; Koizumi H. et al., 2013).

Исследователи связывают влияние ГАМК на дыхание её взаимодействием с двумя классами рецепторов (ионотропными ГАМКа и метаботропны-ми ГАМКВ), наличие которых в ДЦ подтверждается респираторными реакциями на введение в его отделы стимуляторов и блокаторов ГАМКергиче-ской передачи (Shao Х.М., Feldman J.L., 1997; Ведясова O.A., Ковалёв A.M., 2012; Janczewski W.A. et al., 2013). ГАМКа - и ГАМКв-рецепторы состоят из молекулярных комплексов, содержащих разные субъединицы (Головко А.И. и др., 1999; Bettler В. et al., 2004; Waldvogel H., 2010) и образующих сайты связывания эндогенных биологически активных веществ и лекарственных препаратов (Семьянов A.B., 2002; Vigot R. et al., 2006; Korpi E.R., Sinkkonen S.T., 2006; Filip M., Frankowska M., 2008). Гетерогенность субъединичного состава ГАМК-рецепторов в значительной степени определяет их свойства и может служить причиной того, что нарушение молекулярной структуры или « фармакологическая стимуляция и блокада этих сайтов в пределах респираторной нейросети приводит к разнообразным (Chitravanshi V.C., Sapru H.N., 2002; Iizuka M., 2003; Zimmer M.B., Goshgarian H.G., 2007; Loria С J. et al., 2013) и, зачастую, противоречивым результатам.

Например, в ряде работ показано, что блокада и активация ГАМК-сайтов в таких важных для генерации респираторного ритма областях, как КБ и КПБ, может вызывать как уменьшение, так и увеличение частоты внешнего дыхания, скорости разрядов дыхательных нейронов, паттерна электроактивности мышц вдоха и выдоха (Филатова O.E., 1998; Zhang W. et al., 2002; Kuwana S. et al., 2006; Ковалёв A.M. и др., 2011). Чаще при действии ГАМК, её агонистов и антагонистов на указанные отделы ДЦ в условиях in vivo и in vitro физиологи отмечают преимущественно тормозное влияние данного ме-

диатора на активность респираторных нейронов и ритмику дыхания посредством обоих классов ГАМК-рецепторов (Рге§оз1 Я-Б. а1., 2004). Однако на этот счет мнения исследователей не всегда совпадают. Так, некоторые авторы полагают, что более важную роль в регуляции центральной инспираторной активности играют ГАМКА-рецепторы (Р1еггейсЬе О. е! а1., 1998; Bongianni Б. & а1., 2006), тогда как ГАМКв-рецепторы КБ и КПБ в генерации базального эйпноэтического паттерна дыхания не участвуют (Вогщ1апш Б. е1 а1., 2010). В свою очередь, из других работ следует, что опосредованное ГАМКд-рецепторами торможение в пределах КБ и КПБ у млекопитающих не имеет существенного значения для генерации нормального дыхательного ритма. (Дапсгешэк! et а1., 2013).

В связи с этим актуальным является дальнейшее изучение участия ГАМК-ергической системы в деятельности ДЦ, включая анализ роли различных классов ГАМК-рецепторов его отдельных ядер в механизмах генерации ритма и формирования паттерна дыхания. Экспериментальная разработка этих вопросов напрямую связана с выявлением нейрохимических механизмов, лежащих в основе нормопноэ и патологических типов дыхания, и поэтому имеет большое теоретическое и практическое значение.

Цель и задачи исследования. Цель исследования заключалась в сравнительном анализе роли ГАМКа- и ГАМКв-рецепторов комплекса Бетцинге-ра и комплекса пре-Бетцингера в центральных механизмах регуляции дыхания у крыс.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить характер изменений параметров паттерна внешнего дыхания и биоэлектрической активности (ЭМГ) инспираторных мышц после микроинъекции раствора ГАМК в КБ и КПБ.

2. Проанализировать динамику реакций внешнего дыхания и изменений ЭМГ диафрагмы и наружных межрёберных мышц в условиях активации ГАМКв-рецепторов области КБ и КПБ баклофеном.

3. Проанализировать динамику реакций внешнего дыхания и изменений ЭМГ диафрагмы и наружных межрёберных мышц в условиях блокады ГАМКв-рецепторов области КБ и КПБ 2-гидроксисаклофеном.

4. Исследовать реакции внешнего дыхания и инспираторных мышц при активации ГАМКА-рецепторов области КБ и КПБ мусцимолом.

5. Исследовать реакции внешнего дыхания и инспираторных мышц при блокаде ГАМКА-рецепторов области КБ и КПБ бикукуллином.

Научная новизна работы. В работе впервые проведен детальный сравнительный анализ роли ГАМКа- и ГАМКв-рецепторов в регуляции дыхания на уровне таких функционально специфических отделов ДЦ, как КБ и КПБ, у половозрелых крыс в условиях in vivo. Получены новые данные о различной роли ГАМК в центральных механизмах регуляции частотных и амплитудных параметров паттерна внешнего дыхания и залповой активности инспираторных мышц посредством ГАМКа- и ГАМКв-рецепторов КБ и КПБ. Показано, что на уровне КБ при стимуляции ГАМКв-рецепторов имеет место снижение легочной вентиляции, тогда как активация ГАМКА-рецепторов ведет к её усилению. В отличие от этого на уровне КПБ активация ГАМКа- и ГАМКв-рецепторов вызывает выраженное угнетение внешнего дыхания.

Установлен различный вклад двух классов ГАМК-рецепторов в изучаемых отделах ДЦ в формирование фазовой структуры дыхательного цикла и модуляцию частоты дыхания. Показано, что при микроинъекциях мусцимола и баклофена в КБ происходит, главным образом, укорочение выдоха, что способствует росту частоты дыхания, тогда как стимуляция указанными агон'и-стами ГАМКцептивных элементов области КПБ ведет к пролонгированию обеих фаз дыхания и его урежению. Также продемонстрированы определенные особенности участия ГАМК-рецепторов КБ и КПБ в регуляции глубины дыхания. А именно, показано, что на уровне КБ в тормозную регуляцию глубины дыхания включены только ГАМКв-рецепторы, тогда как в области КПБ снижение глубины дыхания связано с участием как ГАМКа-, так и ГАМКВ-сайтов.

Одним из обнаруженных в ходе исследования фактов является то, что введение блокаторов ГАМКа- и ГАМКв-рецепторов (бикукуллина и 2-гидроксисаклофена) в КБ вызывает респираторные эффекты, противоположные влиянию агонистов по направленности отклонений, но более слабые по их выраженности. В отличие от этого респираторные эффекты блокады ГАМК-рецепторов КПБ имеют не только противоположный, но и значительно более выраженный характер по сравнению с реакциями на действие агонистов. С учетом полученных данных впервые сделано заключение о том, что ГАМКа- и ГАМКв-рецепторы в области КПБ более генерализовано включены в процессы торможения дыхания, чем на уровне КБ.

На основании сравнительного анализа динамики спирограмм и элек-тромиограмм дыхательных мышц установлено, что при введении мусцимола в КПБ уменьшение частотной составляющей паттерна внешнего дыхания в большей степени связано с изменением длительности залпов инспираторной активности диафрагмальной мышцы, тогда как уменьшение объёмных показателей, главным образом, обусловлено снижением амплитуды инспиратор-ных разрядов НММ. Эти данные служат свидетельством неоднозначной роли ГАМКА-рецепторов КПБ в модуляции деятельности механизмов, управляющих премоторными нейронами ДЦ.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные в диссертационном исследовании данные об изменениях паттерна внешнего дыхания и электроактивности инспираторных мышц у крыс при микроинъекциях стимуляторов и блокаторов ГАМК-рецепторов в КБ и КПБ представляют интерес в плане дальнейшего развития представлений о механизмах и закономерностях, лежащих в основе регуляции дыхания физиологически активными веществами разных классов, в том числе тормозными нейротрасмиттерами. В первую очередь, выявленные особенности респираторных реакций, наблюдаемых в условиях активации и блокады ГАМКа- и ГАМКв-рецепторов КБ и КПБ, дополняют современную базу теоретических знаний о специфике мем-бранно-рецепторных механизмов реализации эффектов ГАМК в функцио-

нально различных отделах ДЦ, в том числе его нейросетях, критически значимых для формирования ритма и паттерна дыхания.

Практическое значение результатов работы заключается в возможности их использования для разработки методов фармакологического управления функцией дыхания в ходе фундаментальных экспериментальных исследований, а также в клинической практике с целью поиска наиболее совершенных способов нейрохимической коррекции респираторных нарушений нейроме-диаторного происхождения, в том числе связанных с гипо- или гиперфункцией ГАМКергической системы. Сведения о конкретном вкладе ГАМКа- и ГАМКв-рецепторов КБ и КПБ в регуляцию различных параметров дыхания могут быть использованы в процессе создания композиционных лекарственных препаратов, предназначенных для селективного воздействия на определенную рецепторную мишень в области ДЦ или других структурах ЦНС, вовлеченных в регуляцию дыхания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При локальном введении ГАМК в область КБ и КПБ у половозрелых крыс развиваются респираторные эффекты преимущественно тормозного характера, выраженность которых доминирует при действии медиатора на КПБ.

2. В механизмах реализации респираторных эффектов ГАМК в структурах КБ и КПБ участвуют ГАМКа- и ГАМКв-рецепторы, роль которых в процессах тормозной модуляции частотно-амплитудных параметров паттерна дыхания и активности дыхательных мышц на уровне указанных отделов ДЦ не одинакова.

3. На уровне КБ ГАМКв-рецепторы участвуют в тормозной модуляции, главным образом, амплитудных параметров дыхания и ЭМГ инспираторных мышц.

4. ГАМКА-рецепторы КБ включены преимущественно в регуляцию фазовой структуры дыхательного цикла и частотных параметров активности дыхательных мышц, однако роль этого класса рецепторов в процессах торможения дыхания на уровне КБ менее значима, чем роль ГАМКв-рецепторов.

5. ГАМКд- и ГАМКв-рецепторы области КПБ более широко вовлечены в механизмы торможения дыхания и вызывают при своей активации уменьшение вентиляции легких и активности дыхательных мышц за счёт изменения как частотных, так и амплитудных параметров спирограмм и ЭМГ.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на следующих научных съездах, конференциях и совещаниях: . XXI съезд физиологического общества имени И.П. Павлова (Калуга, 2010); I Всероссийская с международным участием научно-практическая конференция «Наука, образование, медицина» (Самара, 2011); 16-я международная Пущинская конференция молодых ученых «Биология — наука XXI века» (Пущино, 2012); VII Сибирский физиологический съезд (Красноярск, 2012); VIII Всероссийская конференция с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвящённая 220-летию со дня рождения академика K.M. Бэра (Санкт-Петербург, 2012); XII Всероссийская Школа-семинар с международным участием «Экспериментальная и клиническая физиология дыхания» (Репино, 2013); III Межвузовская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ» (Самара, 2013); отчётные научные конференции преподавателей и сотрудников Самарского государственного университета (Самара 2011, 2012, 2013, 2014); расширенное заседание кафедры физиологии человека и животных Самарского государственного университета (Самара, 2014); расширенное заседание кафедры физиологии и патофизиологии Ульяновского государственного университета (Ульяновск, 2014).

Декларация личного участия автора. Все этапы диссертационного исследования, включая проведение экспериментов, гистологический контроль, анализ и обсуждение полученных данных, написание текста осуществлены лично автором.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 14 публикаций в других журналах и сборниках научных работ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о структурно-функциональной организации дыхательного центра

1.1.1. Нейронная организация дыхательного центра

Дыхание, как жизненно важная функция, имеет сложный регулятор-ный механизм, в котором главным звеном является бульбарный дыхательный центр (ДЦ) (Сергиевский М.В., 1950; Сафонов В.А. и др., 1980; Feldman J.L. et al., 1984; Bianchi A.L. et al., 1995; Ramires J.M., 2002; Onimaru H. et al., 2006). Основная функция ДЦ заключается в генерации респираторного ритма (Feldman J.L. et al., 1990; Smith J.C. et al., 1991, 1993; Schwarzacher S.W. et al., 1991; Bou-Flores C., Berger A.J., 2001; Инюшкин A.H., Глазкова E.H., 2007; Сафонов В.А., 2009) и формировании паттерна дыхания (Feldman J.L. et al., 1990; Меркулова H.A. и др., 2004; Ведясова О.А. и др., 2005; Алиев А.А. и др., 2012; Александрова Н.П. и др., 2013). Первая, базовая, функция ДЦ обеспечивается наличием в нем разных классов ритмически разряжающихся дыхательных нейронов, а вторая обусловлена интегративными процессами на уровне нейросетей ДЦ и их взаимодействиями с супрабульбар-ными структурами (Меркулова Н.А. и др., 2007, 2009; Ведясова О.А. и др., 2009; Михайлова H.JI. и др., 2012). Определенные нейроны ДЦ, благодаря ассоциативным связям с центрами других функций, осуществляют интеграцию импульсов, приходящих в него по афферентным волокнам от рецепторов дыхательного аппарата и других функциональных систем, обеспечивая паттерн дыхания, соответствующий гомеостатическим запросам организма в каждый момент его деятельности (Бреслав И.С., 1984; Сергиевский М.В. и др., 1993; Сафонов В.А., Тарасова Н.А., 2006; Попов Ю.М., 2008).

Результаты экспериментов с регистрацией активности нервных клеток в ДЦ позволили выделить два основных типа дыхательных нейронов. К одному из них принадлежат нейроны, возбуждающиеся в фазе вдоха (инспира-торные), к другому - нейроны, разряжающиеся в фазе выдоха, т.е. экспираторные (Сафонов В.А. и др., 1980; Кедер-Степанова И.А., 1981; Merrill E.G.,

1981; Якунин В.Е и др., 1984; Cohen M.L. et al., 1985; Hilaire G., Duron В., 1999; Richter D.W., SpyerK.M., 2001).

Каждый из этих классов дыхательных нейронов, в свою очередь, включает несколько разновидностей клеток, активность которых приурочена к определенному периоду на протяжении той или иной фазы дыхательного цикла. В связи с этим необходимо указать, что в последние годы исследователи для описания фазовой структуры цикла дыхания используют два подхода - традиционный, признающий 2 фазы (инспираторную и экспираторную) и более новый, выделяющий три фазы - инспираторную, постин-спираторную (фаза Е 1) и экспираторную (фаза Е 2) (Richter D.W. et al., 1992).

Нейроны ДЦ классифицируются также по особенностям проекции аксона, при этом выделяют 3 группы респираторных клеток: бульбоспиналь-ные, или премоторные, которые посылают аксоны в спинной мозг к мотонейронам дыхательных мышц (Сергиевский М.В. и др., 1993; Duffín J., Al-phen J., 1995; Якунин B.E., Якунина C.B., 1998; Ezure К. et al., 2003); мотонейроны гортани и глотки, управляющие мышцами верхних дыхательных путей (Nunez-Abades P.A. et al., 1992); проприобульбарные нейроны, аксоны которых распределяются в стволе мозга и связаны с другими нейронами ДЦ (Merrill E.G., 1970, 1981; Сергиевский M.B. и др., 1993; Пятин В., Никитин О., 1998; Duffin J. et al., 2000).

В зависимости от частоты колебаний мембранного потенциала и соотношения этих колебаний с фазами цикла дыхания дыхательные нейроны подразделяются на 6 групп: ранние инспираторные нейроны, инспираторные нейроны с нарастающей активностью, поздние инспираторные нейроны, по-стинспираторные нейроны, экспираторные нейроны с нарастающей активностью, преинспираторные нейроны (Bianchi A.L. et al., 1995).

Ранние инспираторные нейроны (декрементные) характеризуются убывающим паттерном активности, они быстро разряжаются в начале вдоха, а концу фазы частота импульсов в залпе снижается. Тела их имеют небольшие

размеры и в значительном количестве обнаруживаются в ретрофациальном ядре (Bianchi A.L. et al., 1988). Многие декрементные нейроны являются про-приобульбарными, т.е. интернейронами. Аксоны ранних инспираторных интернейронов ветвятся в пределах ретроамбигуального ядра и параамбигуаль-ной области. Ранние инспираторные нейроны участвуют в формировании ин-спираторного драйва, а ослабление их возбуждения может вызывать прогрессирующее по ходу вдоха растормаживание других инспираторных нейронов (Ballantyne D., Richter D.W., 1984). Следует также отметить, что декремент-ный паттерн инспираторной активности присущ мотонейронам мышц гортани, глотки. Разрядами именно таких нейронов обусловлено сокращение мышц гортани во время вдоха, вызывающее расширение голосовой щели, снижение сопротивления потоку воздуха (Richter D.W., Spyer K.M., 2001).

Инспираторные нейроны с нарастающей активностью (аугментные) относятся к бульбоспинальным (премоторным) и, как считают исследователи, не входят в состав центрального генератора ритма дыхания (Feldman J.L. et al., 1990). Такие нейроны составляют большинство инспираторных нейронов вентральной и дорсальной респираторных областей дыхательного центра. При этом установлено, что у кошек данный тип нейронов регулирует мотонейроны гладких мышц верхних дыхательных путей, диафрагмальные и межреберные моторные нейроны (Feldman J.L. et al., 1984).

Поздние инспираторные нейроны в количественном отношении составляют небольшую порцию инспираторной популяции, а в функциональном плане отличаются преимущественно нарастающим паттерном активности с локализацией максимума частоты в самом конце фазы вдоха. Эти нейроны расположены в ВРГ, ДРГ, а также в КБ и, вероятно, участвуют в регуляции фазовой структуры дыхательного цикла (Del Negro С.А. et al., 2002). Во время первой фазы экспирации поздние инспираторные нейроны не активны по причине «запирания» возбуждающего входа. Разряд формируется во время второй фазы экспирации, но в это время к ним поступают импульсы, вызывающие тормозные постсинаптические потенциалы, в результате чего в нача-

ле следующего вдоха развивается сильная гиперполяризации их мембран (Richter D.W. et al., 1992). Многие из поздних инспираторных нейронов являются бульбоспинальными, активируются при раздражениях спинного мозга. Некоторая часть таких нейронов активируется входами от легочных рецепторов растяжения, генерируя непродолжительный разряд в конце инспирации, что позволяет рассматривать их как элемент механизма выключения вдоха (Cohen M.I. et al., 1993; Bianchi A.L. et al., 1995).

Постинспираторные нейроны проявляют резкую активацию в начале выдоха, после чего частота генерации импульсов убывает и прекращается в поздней части фазы выдоха. Эти нейроны иначе называют декрементными экспираторными El нейронами (Richter D.W. et al., 2000). Изучение электрофизиологических свойств нейронов в области локализации ДЦ показало, что постинспираторный паттерн залповой активности присущ также бульбарным мотонейронам мышц-констрикторов гортани (Sun Q.-J. et al., 2008).

Экспираторные нейроны с нарастающей активностью (аугментные Е2 нейроны) наиболее многочисленны, паттерн их разрядов характеризуется генерацией импульсов в начале выдоха с последующим усилением возбуждения и резким его прекращением перед началом очередного вдоха (Cohen M. et al., 1985). В значительном количестве такие нейроны обнаружены в ретроам-бигуальном ядре, которое соответствует кВРГ, а также в КБ (Bianchi A.L. et al., 1995). Однако экспираторные нейроны КБ отличаются от нейронов ретро-амбигуального ядра более обширными связями (Shen L. et al., 2003). Рассматриваемый тип экспираторных нейронов в небольшом количестве обнаружен также в области ядра солитарного тракта, относящейся к дыхательному центру. Многие из этих нейронов, будучи бульбоспинальными, направляют свои аксоны к диафрагмальным мотонейронам и во время экспирации тормозят их (Arita H. et al., 1987). Небольшая доля нейронов анатомически относится к проприобульбарным и основное их значение состоит в торможении процесса возбуждения инспираторных нейронов (Пятин В., Никитин О., 1998; Hilaire G., Pasaro R., 2003). Наличие аугментных экспираторных нейронов с про-

приобульбарными и бульбоспинальными проекциями обнаружено у крыс (Ezure К. et al., 2003).

Преинспираторные нейроны активируются в конце выдоха и имеют вариабельный паттерн активности. Данная группа нейронов была выявлена в КПБ препаратов мозга у новорожденных крыс (Smith J.C. et al., 1991). По-стинспираторные нейроны начинают разряжаться импульсами за несколько сот миллисекунд до начала возбуждения диафрагмальных мотонейронов, частота их разрядов максимальна в первой трети инспирации за счет быстрой деполяризации, а затем постепенно уменьшается в силу гиперполяризации (Richter D.W. et al., 1992; Connelly С.A. et al., 1992; Smith J. et al., 1992). Этим нейронам приписывается функция респираторных пейсмекеров (Schwarzacher S.W. et al., 1991; Thoby-Brisson M. et al., 2005; Onimaru H. et al., 2006).

1.1.2. Функциональные отделы дыхательного центра

Согласно современным представлениям в продолговатом мозге у взрослых млекопитающих дыхательные нейроны разных классов образуют пять функциональных отделов дыхательного центра: дорсальная респираторная группа (ДРГ), ростральный отдел вентральной респираторной группы (рВРГ), каудальный отдел вентральной респираторной группы (кВРГ), комплекс-Бетцингера и комплекс пре-Бетцингера (Schwarzacher S.W. et al., 1991; Инюшкин А.Н., Меркулова H.A., 1998; Hilare G., Duron В., 1999; Duffin J., 2004). Наличие этих функционально связанных нейронных совокупностей позволяет рассматривать ДЦ как биосистему со сложнейшей компартментно-кластерной организацией (Ведясова O.A. и др., 2005; Еськов В.М. и др., 2006; Попов Ю.М., 2008).

ДРГ расположена в вентролатеральной части ядра солитарного тракта (nucleus tractus solitarius) (Merrill E.G., 1970; Bianchi A.L. et al., 1995), содержит мультиполярные однородные нейроны с продольно ориентированными дендритами. Нейроны этой группы, в основном, относятся к инспираторному типу и преимущественно являются бульбоспинальными. Аксоны инспира-

торных нейронов ДРГ направляются в спинной мозг к диафрагмальным ярам и ядрам межреберных мышц (Feldman J.L. et al., 1984). Некоторые бульбос-пинальные инспираторные нейроны ядра солитарного тракта имеют раздвоенный аксон, одна ветвь которого поступает в спинной мозг, а вторая, про-приобульбарная, в другие отделы ДЦ (Kalia М., 1981). Участие ДРГ в формировании паттерна дыхания за счет регуляции активности эфферентных нейронов дыхательных мышц подтверждается реакциями последних на микроинъекции в ядро солитарного тракта различных физиологически активных веществ (Глазкова E.H. и др., 2003; Алиев A.A. и др., 2012).

Роль ДРГ в регуляции дыхания обеспечивается её афферентными и эфферентными связями (Попов Ю.М., Гордиевский А.Ю., 2008), в том числе их нейрохимической природой (Zhang L.-L., Ashwell K.W.S., 2001; Inyushkin A.N. et al., 2009). Нейроны ДРГ получают афферентные сигналы от легочных рецептов по волокнам блуждающего нерва, а также взаимодействуют с другими отделами самого ДЦ и с различными структурами ЦНС (Ezure К., 1990; Duffin J., 2004). По специфике ответов на легочную афферентацию инспираторные нейроны ДРГ подразделяют на ß-инспираторные, возбуждающиеся при раздувании легких и выключающие вдох, и а-инспираторные, тормозящиеся или не отвечающие на данные воздействия (Feldman J.L. et al., 1984). Что касается проприобульбарных нейронов ДРГ, то они проецируются в направлении вентролатеральных отделов ДЦ, а также к симметричному ядру солитарного тракта и участвуют в передаче интегрированных афферентных импульсов (Bianchi A.L. et al., 1995; Alheid G.F. et al., 2011).

ВРГ является более крупным функциональным образованием ДЦ, чем ДРГ. С учетом топографии и функциональной специфики нейронов ВРГ исследователи делят её на ростральный и каудальный отделы, которые расположены в области амбигуального и ретроамбигуального ядер соответственно (Merrill E.G., 1981; Chitravanchi V.C., Sapru H.N., 1999).

Ростральная часть ВРГ состоит из амбигуального ядра (п. ambigualis) и параамбигуальной области. Она содержит инспираторные нейроны разных

типов: ранние, полные, поздние инспираторные, а также постинспираторные. Ранние инспираторные и постинспираторные нейроны являются проприо-бульбарными, т.к. не направляют свои аксоны за пределы ДЦ продолговатого мозга и контактируют только с другими типами дыхательных нейронов. Часть полных и поздних инспираторных нейронов рВРГ являются премотор-ными, управляют преимущественно наружными межреберными мышцами. Кроме того, в рВРГ (в параамбигуальном ядре) встречаются премоторные экспираторные нейроны, иннервирующие в спинном мозге мотонейроны внутренних межреберных мыщц (Arita Н. et al., 1987; Hilare G., Duron В., 1999) и диафрагмальные мотонейроны (Duffen J., Alphen J., 1995). Также здесь присутствуют мотонейроны гортани и глотки, иннервирующие мышцы верхних дыхательных путей и регулирующие их сокращение и тонус синхронно с дыханием (Nunez-Abades Р.A. et al., 1992).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маньшина, Надежда Геннадьевна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова Н.П., Александров В.Г., Иванова Т.Г. Влияние ГАМК на инспираторно-тормозящий рефлекс Геринга — Брейера // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2008. Т. 94. № 12. С. 1356-1364.

2. Александрова Н.П., Меркурьев В.А., Александров В.Г. Влияние ин-терлейкина-I на паттерн дыхания и инспираторно-тормозящий рефлекс Геринга — Брейера // Вестник Тверского государственного университета. Серия «Биология и экология». 2013. Вып. 29. № 2. С. 9-17.

3. Амахин Д.В., Веселкин Н.П. Взаимодействие эффектов нейромедиато-ров глицина и ГАМК в центральной нервной системе // Цитология. 2012. №6. С. 469-477.

4. Андрианов Б.А. Нейрофизиологическая и нейроанатомическая организация пре-Бецингера комплекса и его роль в формировании дыхательного ритма: автореферат дис ... канд. биол. наук. - Самара, 2005. 21 с.

5. Алиев A.A., Петряшин И.О., Инюшкин А.Н. Респираторные реакции на микроинъекции гастрин-рилизинг пептида в ядро солитарного тракта // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2012. № 5. С. 598-609.

6. Балашов. A.M. Эндогенные аллостерические регуляторы рецепторов // Успехи физиол. наук. 2004. Т. 35. № 2. С. 73-91.

7. Балыкин М.В., Зайнеева Р.Ш., Каманина Т.В. и др. Влияние гипокси-ческой тренировки на кислородтранспортную функцию крови у лиц первого и второго зрелого возраста // Вестник Тверского государственного университета. Серия «Биология и экология». 2013. Вып. 29. № 2. С. 18-28.

8. Беляков В.И. Респираторные влияния сенсомоторной коры мозга и мозжечка и механизмы их реализации: автореферат дисс. ... канд. биол. наук. - Самара, 2002. 20 с.

9. Бреслав И.С. Паттерны дыхания. Л.: Наука, 1984. 206 с.

Ю.Буй Тхи Хыонг, Александров В.Г., Александрова Н.П. Глутаматэргиче-ская модуляция кардиореспираторных эффектов гипоксии // Вестник

Тверского государственного университета. Серия «Биология и экология». 2013. Вып. 29. № 2. 2013. С. 286-292.

11. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методика и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991. 399 с.

12. Валеева Л.А., Кулагина И.Г., Яфаева Э.Г. Временная организация рецепторов гамма-аминомасляной кислоты головного мозга крыс // Вестник Удмуртского университета. Серия Биология. Науки о земле. 2011. Вып. 3. С. 85-90.

13. Ведясова O.A. Респираторные эффекты раздражения лимбической коры и их модуляция серотонином у крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2005. Т. 140. № 9. С. 244-246.

14. Ведясова O.A., Еськов М.В., Филатова O.E. Системный компартмент-но-кластерный анализ механизмов устойчивости дыхательной ритмики млекопитающих: монография / Под ред. В.М. Еськова. - Самара: ООО «Офорт», 2005. 215 с.

15. Ведясова O.A., Ковалёв A.M. Респираторные эффекты при микроинъекциях ГАМК и бикукуллина в область вентральной респираторной группы у крыс // Вестник Самарского государственного университета. Естественнонаучная серия. 2007. № 8 (58). С. 294-301.

16. Ведясова O.A., Ковалёв A.M. Реакции дыхания при микроинъекции ГАМК и пенициллина в различные отделы вентральной респираторной группы //Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2012. Т. 153. № 2. С. 137-140.

17. Ведясова O.A., Романова И.Д., Ковалёв A.M. Пути включения миндалины и поясной извилины в центральные механизмы регуляции дыхания // Известия Самарского научного центра РАН. 2009. Т. 11. № 1 (4). С. 765-768.

18. Ведясова O.A., Романова И.Д., Ковалёв A.M. Механизмы регуляции дыхания структурами лимбической системы: монография. Самара: Издательство «Самарский государственный университет», 2010. 170 с.

19. Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Сергеева С.А. и др. ГАМК-ергическая система в реализации анксиолитического действия «пропро-тена»: экспериментальное исследование // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. № 1.С. 37-39.

20. Воронков A.B., Тюренков И.Н. Сердечно-сосудистые средства и их место в фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2011. №4. С. 3-9.

21. Глазкова E.H., Инюшкин А.Н., Теньгаев Е.И. Респираторные реакции у крыс на микроинъекции бомбезина в область ядра солитарного тракта // Нейрофизиология. 2003. Т. 35. № 5. С. 410-417.

22. Головко А.И. Субъединицы ГАМКА-рецепторов и реакции на нейро-фармакологические вещества // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. № 4. С. 67-71.

23. Гришин О.В. Психогенная одышка и гипервентиляционный синдром: монография. — Новосибирск: Изд-во «Манускрипт», 2012. 224 с.

24. Еськов В.М., Бондарева В.В., Попов Ю.М. Исследование переходных процессов в респираторных нейронных сетях (РНС) в условиях действия ГАМК и её производных // Вестник новых медицинских технологий. 2002. № 3. С. 7-8.

25. Еськов В.М., Ведясова O.A., Кулаев C.B. и др. Идентификация интервалов устойчивости респираторных нейросетей в аспекте компартмент-но-кластерного подхода // Вестник новых медицинских технологий. 2006. T. XIII. № i.e. 12-15.

26. Зайнулин P.A. Изменения паттерна дыхания в условиях микроинъекций ГАМК в ретикулярную часть черной субстанции (Substantia nigra) // Регуляция автомомных функций: сборник научных статей. Самара: Издательство «Самарский университет», 1998. С. 222-227.

27. Иванов М.Б., Зяблнцева O.A., Шилов Ю.В. и др. Патогенез интоксикации блокаторами хлор-ионофора ГАМК-рецепторов и поиск средств медицинской защиты // Биомед. журн. 2004. Т. 5. С. 26-35.

28. Инюшкин А.Н. Влияние тиролиберина на мембранный потенциал и паттерн спонтанной активности нейронов дыхательного центра in vitro у крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. Т. 88. № 11. С. 1467-1476.

29. Инюшкин А.Н., Глазкова E.H. Респираторные эффекты бомбезина на уровне пре-Бётцингерова комплекса крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2007. Т. 93. № 8. С. 914-925.

30. Инюшкин А.Н., Меркулова H.A. Дыхательный ритмогенез у млекопитающих: в поисках пейсмекерных нейронов // Регуляция автономных функций: сборник науч. статей, поев. 100-летию со дня рожд. М.В. Сергиевского. Самара: Изд-во «Самарский университет», 1998. С. 23—29.

31. Калуев A.B. Роль ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии - нейроге-нетика, нейрохимия и нейрофизиология // Нейронауки. 2006 (а). № 2. С. 29-48.

32. Калуев A.B. Как организован хлорный ионофор ГАМК-А рецептора? // Нейронауки. 2006 (б). № 3 (5). С. 31-43.

33. Калуев A.B., Натт Д. Дж. Новые направления ГАМКергической фармакологии тревожности и депрессии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. Т. 67. № 6. С. 3-7.

34. Карташев A.B., Войтенков В.Б. Тормозные нейромедиаторы и их влияние на опухолевый процесс при глиомах головного мозга // Сибирский онкологический журнал. 2013. № 4. № 58. С 69-73.

35. Кед ер-Степанова И. А. Нейронная организация дыхательного центра продолговатого мозга: автореферат дисс. ... докт. биол. наук. - М., 1981.32 с.

36. Ковалёв A.M., Ведясова O.A., Сафонов В.А. и др. Роль ГАМКВ-рецепторов в регуляции паттерна дыхания структурами вентральной

респираторной группы // Вестник Удмуртского университета. Серия «Биология. Науки о земле». 2011. № 2. С. 110-115.

37. Ковалёв A.M., Маныпина Н.Г. Роль ГАМКергической системы в регуляции дыхания // Наука, образование, медицина: материалы ежегодной Российской научно-практической конференции. Самара: «Инсома-пресс», 2011. С. 168-171.

38. Колесникова Е.Э. Роль глутамата и ГАМК в механизмах контроля дыхания // Нейрофизиология. 2010. Т. 42. № 4. С. 349-360.

39. Королев A.A., Суслова Г.А. Нейротрансмиттеры в регуляции движений и развитии спастических двигательных нарушений // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012. № 1. С. 92-96.

40. Крыжановский Г.Н., Тараканов И. А., Сафонов В.А. Участие ГАМКергической системы мозга в формировании дыхательного ритма // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1993. Т. 79. № 11. С. 13-23.

41. Куценко С.А. Основы токсикологии: научно-методическое издание. -С.-Пб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004. 720 с.

42. Лебедева М.А, Саноцкая Н.В, Мациевский Д.Д. Реакции дыхательной и сердечно-сосудистой систем на гипоксию в условиях активации и блокады тормозных синаптических процессов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2013. № 2. С. 32-36.

43. Меркулова H.A., Беляков В.И., Инюшкина Е.М. и др. Местоположение и структурно-функциональная организация дыхательного центра // Вестник Самарского государственного университета. Естественнонаучная серия. 2004. № 2. С. 176-186.

44. Меркулова H.A., Инюшкин А.Н., Беляков В.И. и др. Дыхательный центр и регуляция его деятельности супрабульбарными структурами: монография. -Самара: Издательство «Самарский университет», 2007.170 с.

45. Меркулова H.A., Инюшкина Е.М., Беляков В.И. и др. История развития учения о роли коры головного мозга в центральных механизмах регуляции дыхания. - Самара: Издательство «Самарский университет». 2009.156 с.

46. Миняев В.И., Калашникова P.A., Кичатов К.Г. и др. Особенности функциональных взаимоотношений систем дыхания и кровообращения в условиях дыхания с добавочным сопротивлением // Вестник Тверского государственного университета. Серия «Биология и экология». 2013. Вып. 29. №2. С. 195-210.

47. Мирошниченко И.В., Зинченко Е.А. Роль электрического взаимодействия диафрагмальных мотонейронов в механизмах генерации инспи-раторного паттерна у плодов и новорожденных крыс in vitro // Современные аспекты клинической физиологии в медицине: сборник статей Всеросссийской научно-практической конф., поев. 110-летию со дня рождения М.В. Сергиевского. - Самара: Волга-Бизнес, 2008. С. 57-60.

48. Михайлова H.JI. Изучение роли лимбических структур в центральных механизмах регуляции дыхания // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. № 8. Ч. 1. С. 517-518.

49. Михайлова Н., Михеев С., Шкиркова Е. Роль асимметрии мозга в регуляции деятельности сердца и дыхания. Проблемы. Пути решения. -Saarbrücken: Lap Lambert Academic Publishing GmbH & Co. 2012. 61 c.

50. Перфилова B.H., Тюренков И.Н. ГАМКс-рецепторы: структура и функции // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. Т. 74. № i.e. 45-49.

51. Попов Ю.М. Компартментно-кластерный анализ синергизма структур дыхательного центра в реализации афферентных реакций: автореферат дисс... д-ра биол. наук. - Сургут, 2008. 43 с.

52. Попов Ю.М., Гордиевский А.Ю. Системный подход в изучении механизмов реализации в дыхательном центре специфических и неспецифических сенсорных влияний // Современные аспекты клинической физиологии в медицине: сб. статей Всероссийской научно-практической конференции, поев. 110-летию со дня рождения М.В. Сергиевского. -Самара: Волга-Бизнес, 2008. С. 63-65.

53. Прозоровский В.Б. Тормозные аминокислоты // Химия и жизнь. 2006. № 7. С. 46-49.

54. Пятин В.Ф., Мирошниченко И.В. Влияние оксида азота на респираторную активность бульбоспинальных препаратов мозга плодов крыс in vitro // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2001. Т 132. № 8. С. 133-137.

55. Пятин В., Никитин О. Генерация дыхательного ритма. - Самара, 1998. 96 с.

56. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: Нейро-фармакологические и нейрохимические аспекты. — М.: Медицина, 1986. 239 с.

57. Романова И.Д. Респираторные влияния ядер миндалевидного комплекса и механизмы их реализации: автореферат дисс. ... канд. биол. наук. - Самара, 2005. 19 с.

58. Самотруева М.А. Изучение регуляторных механизмов действия аналогов ГАМК на нейроиммунную систему: автореферат дисс. ... докт. мед. наук. - Волгоград, 2012. 20 с.

59. Сафонов В.А. Человек в воздушном океане. М.: Национальное обозрение, 2006. 215 с.

60. Сафонов В.А. Регуляция внешнего дыхания // Вестник СурГУ. Медицина. 2009. №2. С. 13-21.

61. Сафонов В.А., Ефимов В.Н., Чумаченко A.A. Нейрофизиология дыхания. - М.: Медицина, 1980. 224 с.

62. Сафонов В.А, Миняев В.И., Полунин И.Н. Дыхание. М., 2000. - 254 с.

63. Сафонов В.А., Тарасова H.A. Структурно-функциональная организация дыхательного центра // Физиология человека. 2006. № 1. С. 118131.

64. Семьянов A.B. ГАМКергическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия // Нейрофизиология. 2002. Т. 34. № 1. С. 82-92.

65. Семьянов A.B. Диффузная внесинаптическая нейропередача посредством глутамата и ГАМК // Журн. высш. нервн. деят. им. И.П. Павлова. 2004. Т. 54. № 1.С. 66-82.

66. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ: монография. - Волгоград: Семь ветров, 1999. 640 с.

67. Сергиевский М.В. Дыхательный центр млекопитающих животных. — М.: Медгиз, 1950. 395 с.

68. Сергиевский М.В., Габдрахманов Р.Ш., Огородов A.M. и др. Структура и функциональная организация дыхательного центра. - Новосибирск: Изд-во НГУ, 1993. 191 с.

69. Сухарева Б.С., Дарий Е.Л., Христофоров P.P. Глутаматдекарбоксала-за: структура и каталитические свойства // Успехи химии. 2001. Т. 41. С. 131-162.

70. Сытинский H.A. Гамма-аминомасляная кислота в деятельности нервной системы. - Л.: Наука, 1977. 139 с.

71. Тараканов H.A., Сафонов В.А. ГАМКергическая система и ее значение для регуляции дыхания // Физиол. человека. 1998. № 2. С. 116-128.

72. Тараканов H.A. Сафонов В.А. Нейрогуморальные механизмы некоторых патологических форм дыхания центрального генеза // Современные аспекты клинической физиологии в медицине: сборник статей Всероссийской научно-практической конференции, поев. 110-летию со дня рождения М.В. Сергиевского. — Самара: Волга-Бизнес, 2008. С. 72—77.

73. Тараканов H.A., Сафонов В.А., Тихомирова Л.Н. Действие ГАМК-положительных веществ на хеморефлекторную регуляцию дыхания // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999. Т. 128. № 9. Р. 274-278.

74. Тараканов H.A., Тихомирова Л.Н., Тарасова H.H. и др. Реакции дыхания на введение агонистов ГАМКергических рецепторов // Бюл. си-бирск. мед. 2005. Т. 4. Приложение 1. С. 47—48.

75. Татарников B.C. Роль ростральных вентролатеральных отделов продолговатого мозга в регуляции активности дыхательного центра: автореферат дис.... канд. мед. наук. - Самара, 1996. 22 с.

76. Тихомирова JI.H. Модулирующее влияние тормозных нейромедиато-ров на центральную регуляцию дыхания крыс: автореферат дисс. ... канд. биол. наук. М., 2000. 26 с.

77. Тюренков И.Н., Перфилова В.Н. Роль ГАМК-рецепторов в развитии патологических процессов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. Т. 74. № 2. С. 47-52.

78. Филатова O.E. Способы управления дыханием лабораторных животных // Вестник новых медицинских технологий. 1998. № 1. С. 37-40.

79. Филатова O.E., Еськов В.М. Биофизический мониторинг в исследованиях действия ГАМК и ее производных на нейросетевые системы продолговатого мозга. - Пущино: ОНТИПНЦРАН, 1997. 151 с.

80. Фридман С.Я. Фармакологические стратегии для улучшения когнитивной деятельности при шизофрении // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2000. № 4. С. 79.

81. Якимовский А.Ф., Редька Ю.А., Якубенко A.JI. Блокада метаботроп-ных рецепторов глутамата 5-го типа предупреждает нарушения двигательного поведения, вызванного внутристриарным введением пикро-токсина у крыс // Журн. высш. нерв. деят. им. И.П. Павлова. 2010. Т. 60. № 1. С 90-97.

82. Якунин В.Е., Амунц В.В., Киреева Н.Я. Морфологическая и функциональная характеристика инспираторных и экспираторных образований медиальной и латеральной зон дыхательного центра // Биологические науки. 1984. № 2. С. 49-53.

83. Якунин В.Е., Якунина C.B. Нейроанатомическая и функциональная организация пре-Бетцингера комплекса у кошек // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. Т. 84. № 11. С. 1278-1287.

84. Alheid G.F., McCrimmon D.R. The chemical neuroanatomy of breathing // Respir. Physiol. Neurobiol. 2008. V. 164. P. 3-11.

85. Alheid G.F., Jiao W., McCrimmon D.R. Caudal nuclei of the rat nucleus of the solitary tract differentially innervate respiratory compartments within the ventrolateral medulla // J. Neurosci. 2011. V. 190. P. 207-227.

86. Arata A., Onimaru H., Homma I. The adrenergic modulation of respiratory rhythm-generating neurons in medulla-spinal cord preparation from newborn rat // Exp. Brain Res. 1988. V. 119. P. 399-408.

87. Arita H., Kogo I.V., Koshiya N. Morphological and physiological properties of caudal medullary expiratory neurons of the cat // Brain. Res. 1987. V. 401. P. 258-266.

88. Bai D., Zhu G., Pennefather P. et al. Distinct functional and pharmacological properties of tonic and quantal inhibitory postsynaptic currents mediated by gamma-aminobutyric acid(A) receptors in hippocampal neurons // Mol. Pharmacol. 2001. V. 59. № 4. P. 814-824.

89. Ballantyne D., Richter D.W. Post-synaptic inhibition of bulbar inspiratory neurons in the cat // J. Physiol. (Lond.). 1984. V. 348. P. 67-87.

90. Banks M.I., Pearce R.A. Kinetic differences between synaptic and extrasynaptic GABA(A) receptors in CA1 pyramidal cells // J. Neurosci. 2000. V. 20. № 3. P. 937-948.

91. Barreiro-Iglesias A., Cornide-Petronio M.E., Anadon R. et al. Serotonin and GABA are colocalized in restricted groups of neurons in the larval sea lamprey brain: insights into the early evolution of neurotransmitter colocalization in vertebrates // J. Anat. 2009. V. 215. P. 435-443.

92. Battaglioli G., Liu H., Martin D.L. Kinetic differences between the isoforms of glutamate decarboxylase: implication for the regulation of GABA synthesis // J. Neurochem. 2003. V. 86. P. 879-887.

93. Bayazit Y.A., Yilmaz M., Kokturk O. et al. Association of GABA(B)R1 receptor gene polymorphism with obstructive sleep apnea syndrome // ORL. J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. 2007. V. 69. № 3. P. 190-197.

94. Belan P.V., Kostyuk P.G. Glutamate-receptor-induced modulation of GABAergic synaptic transmission in the hippocampus // Pflugers Arch. 2002. V. 444. № 1. P. 26-37.

95. Ben-Ari Y., Gaiarsa J.L., Tyzio R. et al. GAB A: a pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations // Physiol. Rev. 2007. V. 87. P. 1215-1284.

96. Benes F.M., Berretta S. GABAergic interneurons: implications for understanding schizophrenia and bipolar disorder // J. Neuropsychopharmacol. 2001. V. 25. P. 1-27.

97. Bettler B., Kaupmann K., Mosbacher J. et al. Molecular structure and physiological functions of GABA(B) receptor // Physiol. Rev. 2004. V. 84. P. 835-867.

98. Bianchi A.L. Denavit-Saubie M., Champagnat J. Central control of breathing in mammals: neuronal circuitry, membrane properties, and neurotransmitters // Physiol. Rev. 1995. V. 75. № 1. P. 145.

99. Bianchi A.L., Gestreau C. The brainstem respiratory network: An overview of a half century of research // Respir. Physiol. Neurobiol. 2009. V. 168. P. 4-12.

100. Bianchi A.L., Grelot L., Iscoe S. et al. Electrophysiological properties of rostral medullary respiratory neurones in the cat: an intracellular study // J. Physiol. 1988. V. 407. P. 293-310.

101. Bianchi M.T., Haas K.F., Macdonald R.L. Structural determinants of fast desensitization and desensitization-deactivation coupling in GABAa receptors // J. Neurosci. 2001. V. 21. № 4. P. 1127-1136.

102. Bjurstôm H., Wang J., Ericsson I. et al. GAB A, a natural immunomodulator of T lymphocytes // J. Neuroimmunol. 2008. V. 205. № 1-2. P. 44-50.

103. Blackshaw L.A., Smid S.D., O'Donnell T.F. et al. GABAB receptor-mediated effects on vagal pathways to the lower oesophageal sphincter and heart // British J. Pharmacol. 2000. V. 130. P. 279-288.

104. Bongianni F., Mutolo D., Cinelli E. et al. Respiratory responses induced by blockades of GABA and glycine receptors within the Botzinger complex and the pre-Botzinger complex of the rabbit // Brain Res. 2010. V. 1344. P. 134147.

105. Bongianni F., Mutolo D., Nardone F. et al. GABAergic and glycinergic inhibitory mechanisms in the lamprey respiratory control // Brain Res. 2006. V. 1090. № l.p. 134-145.

106. Bonham A.C. Neurotransmitters in the CNS control of breathing // Resp. Physiol. 1995. V. 101. P. 219-230.

107. Bormann J. The "ABC" of GABA receptors // Trends Pharmacol. Sci. 2000. V. 21. № l.P. 16-19.

108. Bou-Flores C., Berger A.J. Gap junctions and inhibitory synapses modulate inspiratory motoneuron synchronization // J. Neurophysiol. 2001. V. 85. P. 1543-1551.

109. Burke P.G.R., Abbott S.B.G., McMullan S. et al. Somatostatin selectively ablates post-inspiratory activity after injection into the Botzinger complex // J. Neuroscience. 2010. V. 167. P. 528-539.

110. Burton M.D., Kazemi H. Neurotransmitters in central respiratory control // Respir. Physiol. 2000. V. 122. P.lll-121.

111. Butera R.J., Rinzel J., Smith J.C. Models of respiratory rhythm generation in the Pre-Botzinger complex. II. Populations of coupled pacemaker neurons // J. Neurophysiol. 1999. V. 81. P. 398-415.

112. Calver A.R., Robbins M.J., Cosio C. et al. The C-terminal domains of the GABA(b) receptor subunits mediate intracellular trafficking but are not required for receptor signaling // J. Neurosci. 2001. V. 21. P. 1203-1210.

113. Champagnat J., Richter D.W. The role of K+ conductance in expiratory pattern generation in anaesthetized rats // J. Physiol. 1994. V. 479. P. 127138.

114. Chebib M., Hinton T., Schmid K.L. et al. Novel, potent, and selective GABAc antagonists inhibit myopia development and facilitate learning and memory // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009. V. 328. P. 448-457.

115. Cherubini E., Conti F. Generating diversity at GABAergic synapses // Trends Neurosci. 2001. V. 24. № 3. P. 155-162.

116. Chitravanshi V.C., Sapru H.N. Phrenic nerve responses to chemical stimulation of the subregions of ventral medullary neuronal group in the rat // Brain Res. 1999. V. 821. № 2. P. 443-446.

117. Chitravanshi V.C., Sapru H.N. Microinjections of glycine into the pre-Botzinger complex inhibit phrenic nerve activity in the rat // Brain Res. 2002. V. 947. P. 25-33.

118. Chou K-C. Modelling extracellular domains of GABA-A receptors: subtypes 1, 2, 3, and 5 // Biochem. Biopsych. Res. Commun. 2004. V. 316. P. 636-642.

119. Chung S., Ivy O., Reid S.G., GABA-mediated neurotransmission in the nucleus of the solitary tract alters resting ventilation following exposure to chronic hypoxia in conscious rats // Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol.). 2006. V. 291. № 5. P. 1449-1456.

120. Cohen M.L., Feldman J., Sommer D. Caudal medullary expiratory neurone and external intercostal nerve discharge in the cat: effects of lung inflation // J. Physiol. (Lond.). 1985. V. 348. P. 147-178.

121. Cohen M.I., Huang W.X., Barnhardt R. et al. Timing of medullary late-inspiratory neuron discharges: vagal afferent effects indicate possible offswitch // J. Neurophysiol. 1993. V. 69. P. 1784-1787.

122. Connelley C.A., Dobbins E.G., Feldmann J.L. Pre-Botzinger complex in cats: respiratory neuronal discharge patterns // Brain Res. 1992. V. 390. P. 337-340.

123. Crook J., Hendrickson A., Robinson F.R. Co-localization of glycine and gaba immunoreactivity in interneurons in Macaca monkey cerebellar cortex // J. Neurosci. 2006. V. 141. P. 1951-1959.

124. Del Negro C.A., Wilson C., Butera R.J. et al. Periodicity, mixed- mode oscillations, and quasiperiodicity in a rhythm-generating neural network // Biophysical J. 2002. V. 82. P. 206-214.

125. Del Negro C.A., Pace R.W., Hayes J.A. What role do pacemakers play in the generation of respiratory rhythm? // Adv. Exp. Med. Biol. 2008. V. 605. P. 88-93.

126. Davis L., Toporikova N. Distinct roles of inotropic and metabotropic glutamate receptors in rhythmic activity generated by pre-Botzinger complex // BMC Neurosci. 2013. V.14. № 1. P. 392.

127. Duffin J. Functional organization of respiratory neurons: a brief review of current question and speculations // Exp. Physiol. 2004. V. 89. P. 517-529.

128. Duffin J., Alphen J. Bilateral connections from ventral group inspiratory neurons to phrenic motoneurons in the rat determined by cross-correlation // Brain Res. 1995. V. 694. P. 55-60.

129. Duffin J., Tian G.-F., Peever J.N. Functional synaptic connections among respiratory neurons // Pespir. Physiol. 2000. V. 122. P. 237-246.

130. Eghbali M., Gage P.W., Birnir B. Pentobarbital modulates gamma-aminobutyric acid-activated single-channel conductance in rat cultured hip-pocampal neurons // Mol. Pharmacol. 2000. V. 58. № 3. P. 463-469.

131. Essrich C., Lorez M., Benson J.A. et al. Postsynaptic clustering of major GABAA receptor subtypes requires the gamma 2 subunit and gephyrin // Nat. Neurosci. 1998. V. 1. № 7. P. 563-571.

132. Ezure K. Synaptic connections between medullary respiratory neurons and consideration on the genesis of respiratory rhythm // Prog. Neurobiol. 1990. V. 35. P. 429-450.

133. Ezure K. Respiration-related afferents to parabrachial pontine regions // Res. Physiol. Neurobiol. 2004. V. 143. № 2-3. P. 167-175.

134. Ezure K., Tanaka I. Activity of brainstem respiratory neurons just before the expiration-inspiration transition in the rat // J. Physiol. 2003. V. 547. P. 629-640.

135. Ezure K., Tanaka I., Saito Y. Brainstem and spinal projections of augmenting expiratory neurons in the rat // Neurosci. Res. 2003. № 45. P. 41—51.

136. Feldman J.L., Del Negro C.A. Looking for inspiration: new perspectives on respiratory rhythm // Nat. Rev. Neurosci. 2006. V. 7. P. 232-242.

137. Feldman J.L., McCrimmon D.R., Speak D.F. Effect of synchroneous activation of medullary inspiratory bulbo-spinal neurons on phrenic nerve discharge in cat // J. Physiol. (Lond.). 1984. V. 374. P. 241-254.

138. Feldman J.L., Mitchell G.S., Nattie E.E. Breathing: rhythmicity, plasticity, chemosensitivity // Annu. Rev. Neurosci. 2003. V. 26. P. 239-266.

139. Feldman J.L., Smith J.S., Ellenberger H.H. et al. Neurogenesis of respiratory rhythm and pattern: emerging concepts // Am. J. Physiol. 1990. V. 259. P. 879-886.

140. Filip M., Frankowska M. GABA(B) receptors in drug addiction // Pharmacol. Rep. 2008. V. 60. P. 755-770.

141. Frazao R., Nogueira M.I., Wassle H. Colocalization of synaptic GAB Ac-receptors with GABAa-receptors and glycine-receptors in the rodent central nervous system // Cell. Tissue. Res. 2007. V. 330. P. 1-15.

142. Fregosi R.F., Luo Z., Iizuka M. GABAA receptors mediate postnatal depression of respiratory frequency by barbiturates // Respir. Physiol. Neurobiol. 2004. V. 140. P. 219-230.

143. Gadea A., Lopez-Colome A.M. Glial transporters for glutamate, glycine, and GAB A: II. GABA transporters // J. Neurosci. Res. 2001. V. 63. № 6. P. 461-468.

144. Gaspary H.L., Wang W., Richerson G.B. Carrier-mediated GABA release activates GABA receptors on hippocampal neurons // J. Neurophysiol. 1998. V. 80. № l.P. 270-281.

145. Gaytan S.P., Calero F., Nunez-Abades P.A. et al. Pontomedullary efferent projections of the ventral respiratory neuronal subsets of the rat // Brain Res. Bull. 1997. V. 42. P. 323-334.

146. Genest S.-E., Balon N., Laforest S. et al. Neonatal maternal separation and enhancement of the hypoxic ventilatory response in rat: the role of GABAergic modulation within the paraventricular nucleus of the hypothalamus // J. Physiol. (Lond.). 2007. V. 583. № 1. p. 299-314.

147. Gottesmann C. GAB A mechanisms and sleep // J. Neuroscience. 2002. V. 111. P. 231-239.

148. Gray P.A., Janczewski W.A., Mellen N. et al. Normal breathing requires pre-Botzinger complex neurokinin-1 receptor-expressing neurons // Nat. Neurosci. 2001. V. 4. P. 927-930.

149. Green A.R., Hainsworth A.H., Jackson D.M. GABA potentiation: a logical pharmacological approach for the treatment of acute ischaemic stroke // J. Neuropharmacol. 2000. V. 39. P. 1483-1494.

150. Greer J.J., Funk G.D., Ballanyi K. Preparing for the first breath: Prenatal maturation of respiratory neural control // J. Physiol. 2006. V. 570. P. 437444.

151. Guetg N., Seddik R., Vigot R. et al. The GABABla isoform mediates heterosynaptic depression at hippocampal mossy ber synapses // J. Neurosci. 2009. V. 29. P. 1414-1423.

152. Haji A., Takeda R., Okazaki M. Neuropharmacology of control of respiratory rhythm and pattern in mature mammals // Pharmacol. Ther. 2000. V. 86. P. 277-304.

153. Hausser M., Clark B.A. Tonic synaptic inhibition modulates neuronal output pattern and spatiotemporal synaptic integration // Neuron. 1997. V. 19. №3. P. 665-678.

154. Hilaire G., Duron B. Maturation of the mammalian respiratory system // Physiol. Rev. 1999. V. 79. № 2. P. 325-360.

155. Hilaire G., Pasaro R. Genesis and control of the respiratory rhythm in adult mammals //News Physiol. Sci. 2003. V. 18. № 1. P. 23-28.

156. Holopainen I.E., Metsahonkala E.L., Kokkonen H. et al. Decreased binding of [11C] flumazenil in Angelman syndrome patients with GABAA receptor

b3 subunit deletions // Ann. Neurol. 2001. V. 49. P. 110-113.

157. Iizuka M. GABAA and glycine receptors in regulation of intercostal and abdominal expiratory activity in vitro in neonatal rat // J. Physiol. 2003. V. 551. №2. P. 617-633.

158. Inyushkin A.N., Inyushkina E.M., Merkulova N.A. Respiratory responses to microinjections of leptin into the solitary tract nucleus // Neurosci. Behav. Physiol. 2009. V. 39. № 3. P. 231-240.

159. Isaacson J.S. Spillover in the spotlight // Curr. Biol. 2000. V. 10. № 13. P. 475-477.

160. Israel M.A. Possible primary cause of cancer: deficient cellular interactions in endocrine pancreas // Mol. Cancer. 2012. V. 11. P. 63-70.

161. Janczewski W.A., Feldman J.L. Distinct rhythm generators for inspiration and expiration in the juvenile rat // J. Physiol. 2006. V. 570. № 2. P. 407420.

162. Janczewski W.A., Tashima A., Hsu P. et al. Role of inhibition in respiratory pattern generation // J. Neurosci. 2013. V. 33. № 13. P. 5454-5465.

163. Jacobson L.H., Kelly P.H., Bettler B. et al. Specific roles of GABA(B(1)) receptor isoforms in cognition // Behav. Brain. Res. 2007. V. 181. P. 158162.

164. Johnston G.A.R. GABAA Receptor Channel Pharmacology // Current Pharmaceutical Design. 2005. V. 11. P. 1867-1885.

165. Jones K.A., Borowsky B., Tamm J.A. et al. GABA(B) receptors function as a heteromeric assembly of the subunits GAB A (B) R1 and GABA(B) R2 //Nature. 1998. V. 396 (6712). P. 674-679.

166. Kalia M. Anatomical organization of central respiratory neurons // Annu. Rev. Physiol. 1981. V. 43. P. 105-120.

167. Kaufman D.L., Houser C.R., Tobin A.J. Two forms of the gamma-aminobutyric acid synthetic enzyme glutamate decarboxylase have distinct intraneuronal distributions and cofactor interactions // J. Neurochem. 1991. V. 56. № 2. P. 720-723.

168. Koizumi H., Smith J.C. Persistent Na+ and K+-dominated leak currents contribute to respiratory rhythm generation in the pre-Botzinger complex in vitro // J. Neurosci. 2008. V. 28. P. 1773-1785.

169. Koizumi H., KoshiyaN., Chia J.X. et al. Structural-functional properties of identified excitatory and inhibitiry interneurons within pre-Botzinger complex respiratory microcircuits // J. Neurosci. 2013. V. 33. № 7. P. 29943009.

170. Koos B.J., Maeda T., Jan C. Adenosine A\ and A2a receptors modulate sleep state and breathing in fetal sheep // J. Appl. Physiol. 2001. V. 91. P. 343-350.

171. Korpi E.R., Sinkkonen S.T. GABAa receptor subtypes as targets for neuro-psychiatric drug development // Pharmacol. Ther. 2006. V. 109. P. 12-32.

172. Koshiya N., Smith J.C. Neuronal pacemaker for breathing visualized in vitro //Nature. 1999. V. 400. P. 360-363.

173.Kron M., Reuter J., Gerhardt E. et al. Emergence of brain-derived neurotrophic factor-induced postsynaptic potentiation of NMDA currents during the postnatal maturation of the Kolliker-Fuse nucleus of rat // J. Physiol. 2008. V. 586. № 9. P. 2331-2343.

174. Kullmann D.M. Spillover and synaptic cross talk mediated by glutamate and GABA in the mammalian brain // Prog. Brain Res. 2000. V. 125. P. 339-351.

175. Kullmann D.M., Semyanov A. Glutamatergic modulation of GABAergic signaling among hippocampal interneurons: novel mechanisms regulating hippocampal excitability // Epilepsia. 2002. V. 43. № 5. P. 174-178.

176. Kuner R, Kohr G., Grunewald S. et al. Role of heteromer formation in GABA-B receptor function // Science. 1999. V. 283. P. 74-77.

177. Kuwana S., Tsunekawa N., Yanagawa Y. et al. Electrophysiological and morphological characteristics of GABAergic respiratory neurons in the mouse pre-Botzinger complex // Europ. J. Neurosci. 2006. V. 23. № 3. P. 667-674.

178. Lahti L., Achim K., Partanen J. Molecular regulation of GABAergic neuron differentiation and diversity in the developing midbrain // Acta Physiol. 2013. V. 207. № 4. P. 616-627.

179. Le Magueresse C., Monyer H. GABAergic interneurons shape the functional maturation of the cortex //Neuron. 2013 V. 77. № 3. P. 388-405.

180. Loo D.D., Eskandari S., Boorer K.J. et al. Role of CI" in electrogenic Na+ coupled cotransporters GAT1 and SGLT1 // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 48. P. 37414-37422.

181. Lopez-Bendito G., Shigemoto R., Kulik A. et al. GAB A receptor subtypes GABABR1 and GABABR2 during rat neocortical development // Europ. J. Neurosci. 2002. V. 15. № n. p. 1766-1778.

182. Loria C.J., Stevens A.M., Crummy E. et al. Respiratory and behavioral dysfunction following loss of the GABAA receptor a4 subunit // Brain. Behav. 2013. V.3.№2. P. 104-113.

183. Margeta-Mitrovic M., Jan Y.N., Jan L.Y. Function of GB1 and GB2 subu-nits in G protein coupling of GABA(B) receptors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 14649-14654.

184. Maubach K. GABAA receptor subtype selective cognition enhancers // Curr. Drug. Targ. - CNS & Neurol. Disord. 2003. V. 2. P. 233-239.

185. Mehta A.K., Ticku M.K. An update on GABAA receptors // Brain Res. Rev. 1999. V. 29. № 2-3. P. 196-217.

186. Merrill EG. The lateral respiratory neurones of the medulla: their associations with nucleus ambiguus, nucleus retroambigualis, the spinal accessory nucleus and the spinal cord // Brain Res. 1970. № 11. V. 24. P. 11-28.

187. Merrill E.G. Where are the real respiratory neurons? // Fed. Proc. 1981. V. 40. P. 2389-2394.

188. Milligan C.J., Buckley N.J., Garret M. et al. Evidence for inhibition mediated by coassembly of GABAA and GABAC receptor subunits in native central neurons // J. Neurosci. 2004. V. 24. P. 7241-7250.

189. Mintz I.M., Bean B.P. GABAB receptor inhibition of P-type calcium channels in central neurons //Neuron. 1993. V. 10. P. 889-898.

190. Misgeld U., Bijak M., Jarolimek W. A physiological role for GABAB receptors and the effects of baclofen in the mammalian central nervous system. // Prog. Neurobiol. 1995. V. 46. № 4. P. 423^62.

191. Mohler H., Fritschy J.M. GABA(B) receptors make it to the top as dimers // Trends Pharmacol. Sci. 1999. V. 20. № 3. P. 87-89.

192. Mombereau C., Kaupmann K., Froestl W. et al. Genetic and pharmacological evidence of a role for GABA(B) receptors in the modulation of anxiety -and antidepressant-like behavior // J. Neuropsychopharmacol. 2004. V. 29. P. 1050-1062.

193. Montandon G., Qin W., Liu H. et al. PreBotzinger complex neurokinin-1 receptor-expressing neurons mediate opioid-induced respiratory depression // J. Neurosci. 2011. V. 31. № 4. p. 1292-1301.

194. Morgado-Valle C., Baca S.M., Feldman J.L. Glycinergic pacemaker neurons in preBotzinger complex of neonatal mouse // J. Neurosci. 2010. V. 30. P. 3634-3639.

195. Mueller R.A., Lundberg D.A., Breese G.R. et al. The neuropharmacology of respiratory control //Pharmacol. Rev. 1982. V. 34. № 3. P. 255-285.

196. Mulvey J.M., Renshaw G.M.C. GABA is not elevated during neuroprotective neuronal depression in the hypoxic epaulette shark (Hemiscyllium ocellatum) // Compar. Biochem. Physiol. - Part A. 2009. V. 152. P. 273-277.

197. Mutolo D., Bongianni F., Nardone F. et al. Respiratory responses evoked by blockades of ionotropic glutamate receptors within the Botzinger complex and the pre-Botzinger complex of the rabbit // Eur. J. Neurosci. 2005. V. 21. P. 122-134.

198. Nattie E., Li A. Bicuculline dialysis in the retrotrapezoid nucleus (RTN) region stimulates breathing in the awake rat // Respir. Physiol. 2001. V. 124. P. 179-193.

199. Nunez-Abades P.A., Pasaro R., Bianchi A.L. Study of the topographical distribution of different populations of motoneurons within rats nucleus ambiguus, by means of four different fluorochromes // Neurosci. Lett. 1992. V. 135. P. 103-107.

200. Nusser Z., Sieghart W., Benke D. et al. Differential synaptic localization of two major gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha subunits on hip-pocampal pyramidal cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. № 21. P. 11939-11944.

201.Nutt D.J. Making sense of GABA(A) receptor subtypes: is a new nomenclature needed? // J. Psychopharmacol. 2005. V. 19. P. 219-220.

202. Okazaki M., Takeda R, Haji A. et al. Glutamic acid decarboxylase immunoreactivity of bulbar respiratory neurons identified by intracellular recording and labeling in rats // Brain Res. 2001. V. 914. P. 34-47.

203. Onimaru H. Studies of the respiratory centre using isolated brainstem — spinal cord preparation // J. Neurosci. 2003. V. 23. № 4. P. 1478-1486.

204. Onimaru H., Homma I., Feldman J.L. et al. Point: Counterpoint: The ! parafacial respiratory group (pFRG) / pre-Botzinger complex (preBotC) is

the primary site of respiratory rhythm generator in the mammal // J. Appl. Physiol. 2006. V. 100. P. 2094-2098.

205. Ong J., Kerr D.I.B. Clinical potential of GABAb receptor modulators // CNS Drug. Rev. 2005. V. 11. P. 317-334.

206. Pagliardini S., Ren J., Greer J.J. Ontogeny of the pre-Botzinger complex in perinatal rats //J. Neurosci. 2003. V. 23. № 29. P. 9575-9584.

207. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates / Ed. 6. N.Y.: Academic Press, 2008. 400 p.

208. Pena F., Parkis M.A., Tryba A.K. et al. Differential contribution of pacemaker properties to the generation of respiratory rhythms during normoxia and hypoxia // Neuron. 2004. V. 43. P. 105-117.

209. Pfaff T., Malitschek B., Kaupmann K. et al. Alternative splicing generates a novel isoform of the rat metabotropic GABAB-R1 receptor // Eur. J. Neurosci. 1999. V. 11. P. 2874-2882.

210. Pierrefiche O., Schwarzacher S.W., Bischoff A.M. et al. Blockade of synaptic inhibition within the pre-Botzinger complex in the cat suppresses respiratory rhythm generation in vivo // J. Physiol (Lond.). 1998. V. 509. P. 245-254.

211. Pin J.-Ph., Prezeau L. Allosteric Modulators of GABAB receptors: mechanism of action and therapeutic perspective // Current Neuroparmacol. 2007. №5. P. 195-201.

212. Planells-Cases R., Jentsch T.J. Chloride channelopathies // Biochem. Biophys. Acta. 2009. V. 1792. P. 173-189.

213. Poorkhalkali N., Juneblad K., Jonsson A.C. et al. Immunocytochemical distribution of the GABA-B receptor splice variants GABA-B Rla and Rib in the rat CNS and dorsal root ganglia // Anat. Embryol. 2000. V. 201. P. 113.

214. Princivalle A., Spreafico R., Bowery N. et al. Layer-specific immunocytochemical localization of GABA-BRla and GABA-BRlb receptors in the rat piriform cortex // Eur. J. Neurosci. 2000. V. 12. P. 1516-1520.

215.Ptak K., Zummo G.G., Alheid G.F. et al. Sodium currents in medullary neurons isolated from the pre-Botzinger complex region // J. Neurosci. 2005. V. 25. P. 5159-5170.

216. Qian H., Dowling J.E. Pharmacology of novel GAB A receptors found on rod horizontal cells of the white perch retina // J. Neurosci. 1994. V. 14. P. 4299—4307.

217. Ramirez J.M. Respiratory rhythm generation in mammals: synaptic and membrane properties // Respir. Physiol. 1997. V. 110. P. 71-85.

218. Ramirez J.M., Schwarzacher S. W., Pierrefiche O. et al. Selective lesioning of the cat pre-Botzinger complex in vivo eliminates breathing but not gasping // J. Physiol. 1998. V. 507. P. 895-907.

219. Ramirez J.M., Zuperki E.L., McCrimmon D.R. Respiratory rhythm generation: converging concept from in vitro and in vivo approaches // Respir. Physiol. Neurobiol. 2002. V. 131. P. 43-56.

220. Richter D.W., Ballanyi K., Schwarzacher S. Mechanisms of respiratory rhythm generation // Curr. Opin. Neurobiol. 1992. V. 2. P. 788-793.

221. Richter D.W. Mironov S.L., Busselberg D. et al. Respiratory rhythm generation: plasticity of a neuronal network // J. Neurosci. 2000. V. 6. P. 188— 205.

222. Richter D.W., Spyer K.M. Studying rhythmogenesis of breathing: Comparison of in vivo and in vitro models // Trends Neurosci. 2001. V. 24. P. 464— 472.

223. Ritter B., Zhang W. Early postnatal maturation of GABAA-mediated inhibition in the brainstem respiratory rhythm-generating network of the mouse // Eur. J. Neurosci. 2000. V. 12. P. 2975-2984.

224. Rybak I.A. Models of neuronal bursting behavior: implications for in-vivo versus in-vitro respiratory rhythmogenesis // Adv. Exp. Med. Biol. 2001. V. 499. P. 159-164.

225. Schuler V., Luscher C., Blanchet C. et al. Epilepsy, hyperalgesia, impaired memory, and loss of pre- and postsyn-aptic GABA (B) receptors // Neuron. 2001. V 31. P. 47-58.

226. Schwarz D.A., Barry G., Eliasof S.D. et al. Characterization of gamma-aminobutyric acid receptor GABA-Ble, a GABA-B1 splice variant encoding a truncated receptor//J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 32174-32181.

227. Schwarzacher S.W., Smith J.C., Richter D.W. Pre-Bötzinger complex in the cat // J. Neurophysiol. 1995. V. 73. № 4. P. 1452-1461.

228. Schwarzacher S.W., Wilhelm Z., Anders K. et al. The medullary respiratory network in the rat // J. Physiol. 1991. V. 435. P. 631-644.

229. Schwarzacher S.W., Rueb U., Deller T. Neuroanatomical characteristics of the human pre-Bötzinger complex and its involvement in neurodegenerative brainstem diseases // Brain. 2011. V. 134. P. 24-35.

230. Seifert E., Trippenbach T. Effects of baclofen on the Hering-Breuer inspir-atory-inhibitory and deflation reflexes in rats // Am. J. Physiol. 1998. V. 274. P. 462—468.

231. Semyanov A., Kullmann D.M. Modulation of GABAergic signaling among interneurons by metabotropic glutamate receptors // Neuron. 2000. V. 25. № 3. P. 663-672.

232. Shao X.M., Feldman J.L. Respiratory rhythm generation and synaptic inhibition of expiratory neurons in pre-Botzinger complex: differential roles of glycinergic and GABAergic neural transmission // J. Neurophysiol. 1997. V. 77. P. 1853-1860.

233. Shen L., Li Y.M., Duffin J. Inhibitory connections among rostral medullary expiratory neurons detected with cross-correlation in the decerebrate rat // Pflugers Arch. 2003. V. 446. P. 365-372

234. Smith J.C., Abdala A.P., Koizumi H. et al. Spatial and functional architecture of the mammalian brain stem respiratory network: a hierarchy of three oscillatory mechanisms // J. Neurophysiol. 2007. V. 98. P. 3370-3387.

235. Smith J.C., A. Abdala P.L., Rybak I.A. et al. Structural and functional architecture of respiratory networks in the mammalian brainstem // Phil. Trans. Roy. Soc. 2009. V. 364. P. 2577-2587.

236. Smith J., Ballanyi K., Richter D. Whole-cell patch-clamp recordings from respiratory neurons in neonatal brainstem in vitro // Neurosci. Lett. 1992. V. 134. P. 153-156.

237. Smith J.C., Ellenberger H.H., Ballanyi K. et al. Pre-Botzinger complex: a brainstem region that may generate respiratory rhythm in mammals // Science. 1991. V. 254. P. 726-729.

238. Smith J.C., Funk G.D., Feldman J.L. Generation and transmission of respiratory oscillations in medullary slices: role of excitatory amino acids // J. Neurophysiol. 1993. V. 70. № 4. P. 1497-1515.

239. Soghomonian J.J., Martin D.L. Two isoforms of glutamate decarboxylase: why // Trends Pharmacol. Sci. 1998. V.19. № 12. P. 500-505.

240. Solomon I.C. Glutamate neurotransmission is no required for, but may modulate, hypoxic sensitivity of pre-Botzinger complex in vivo // J. Neurophysiol. 2005. V. 93. №. 3. P. 1278-1284.

241. Somogyi J. Functional significance of co-localization of GABA and Glu in nerve terminals: a hypothesis // Curr. Top. Med. Chem. 2006. V. 6. P. 969973.

242. St-Jacques R., St-John W.M. Transient, reversible apnoea following ablation of the pre-Botzinger complex in rats // J. Physiol. 1999. V. 520. № l.P. 303-314.

243. Stornetta R.L., Rosin D.L., Wang H. et al. A group of glutamatergic inter-neurons expressing high levels of both neurokinin-1 receptors and somatostatin identifies the region of the pre-Botzinger complex // J. Comp. Neurol. 2003. V. 455. P. 499-512.

244. Sun Q.-J., Berkowitz R.G., Pilowsky P.M. GABAa mediated inhibition and post-inspiratory pattern of laryngeal constrictor motoneurons in rat // Respir. Physiol. Neurobiol. 2008. V. 162 (1). P. 41-47.

245. Sun Q., Goodchild A.K., Pilowsky P.M. Firing patterns of pre-Botzinger and Botzinger neurons during hypocapnia in the adult rat // Brain Res. 2001. V. 903. P. 198-206.

246. Tan W., Janczewski W.A., Yang P. et al. Silencing pre-Botzinger complex somatostatin-expressing neurons induces persistent apnea in awake rat // Nat. Neurosci. 2008. V. 11. P. 538-540.

247. Teppema L.J., Baby S. Anesthetics and control of breathing // Respir. Physiol. Neurobiol. 2011. V. 177. P. 80-92.

248. Thoby-Brisson M., Trinh J.B., Champagnat J. et al. Emergence of the pre-Botzinger respiratory rhythm generator in the mouse embryo // J. Neurosci. 2005. V. 25. P. 4307-4318.

249. Thomas P., Mortensen M., Hosie A.M. et al. Dynamic mobility of functional GABAA receptors at inhibitory synapses // Nat. Neurosci. 2005. V. 8. P. 889-897.

*

f

i

250. Tian G.-F., Peever J.H., Duffin J. Botzinger-complex, bulbospinal expiratory neurons monosynaptically inhibit ventral-group respiratory neurones in the decerebrate rat // Exp. Brain. Res. 1999. V. 124. P. 173-180.

251. Todd A. J., Watt C., Spike R.C. et al. Colocalization of GAB A, glycine, and their receptors at synapses in the rat spinal cord // J. Neurosci. 1996. V. 16. P. 974-982.

252. Ulloor J., Mavanji V., Saha S. et al. Spontaneous REM sleep is modulated by the activation of the pedunculopontine tegmental GABAB receptors in the freely moving rat // J. Neurophysiol. 2004. V. 9. P. 1822-1831.

253. Vandam R.J., Shields E.J., Kelty J.D. Rhythm generation by the pre-Botzinger complex in medullary slice and island preparations: effects of adenosine Al receptor activation // BMC Neurosci. 2008. V. 9. P. 95.

254. Viemari J.C., Menuet C., Hilaire G. Electrophysiological, molecular and genetic identifications of the pre-Botzinger complex // Med. Sci (Paris). 2013 V. 29. № 10. P. 875-882.

255. Vigot R., Barbieri S., Brauner-Osborne H. et al. Differential compartmen-talization and distinct functions of GABAB receptor variants // Neuron. 2006. V. 50. P. 589-601.

256. Waldvogel H.J., Baer K., Eady E. et al. Differential localization of gamma-aminobutyric acid type A and glycine receptor subunits and gephyrin in the human pons, medulla oblongata and uppermost cervical segment of the spinal cord: an immunohistochemical study // J. Compar. Neurol. 2010. V. 518. № 3. P. 305-328.

257. Wallace R. Mutations in GABA receptor genes cause human epilepsy // Lancet. Neurol. 2002. V. 1. № 4. P. 212.

258. Wang Y., Jordan D., Ramage A.G. Both GABAA and GABAB receptors mediate vagal inhibition in nucleus tractus solitarii neurones in anaesthetized rats // Auton. Neurosci. 2010. V. 152 (1-2). P. 75-83.

259. Wassef A., Baker J., Kochan L.D. GABA and schizophrenia: a review of basic science and clinical studies // J. Clin. Psychopharmacol. 2003. V. 23. P. 601-640.

260. Wei K., Eubanks J.H., Francis J. et al. III. Cloning and tissue distribution of a novel isoform of the rat GABABR1 receptor subunit // Neuroreport. 2000. V. 12. P.833-837.

261. Wenninger J.M., Pan L.G., Klum L. et al. Large lesions in the pre-Botzinger complex area eliminate eupneic respiratory rhythm in awake goats // J. Appl. Physiol. 2004. V. 97. P. 1629-1636.

262. Wu Y., Wang W., Richerson G.B. GABA transaminase inhibition induces spontaneous and enhances depolarization-evoked GABA efflux via reversal of the GABA transporter // J. Neurosci. 2001. V. 21. № 8. P. 2630-2639.

263. Zarrindast M., Valizadeh S., Sahebgharani M. GABA(B) receptor mechanism and imipramine-induced antinociception in ligated and non-ligated mice // Eur. J. Pharmacol. 2000. V. 407. P. 65-72.

264. Zimmer M.B., Goshgarian H.G. GABA, not glycine, mediates inhibition of latent respiratory motor pathways after spinal cord injury // Exper. Neurol. 2007. V. 203. P. 493-501.

265. Zhang D., Pan Z.H., Awobuluyi M. et al. Structure and function of GABAC receptors: a comparison of native versus recombinant receptors // Trends Pharmacol. Sci. 2001. V. 20. № 3. P. 121-132.

266. Zhang L.-L., Ashwell K.W.S. Development of the cyto- and chemoarchitectural organization of the rat nucleus of the solitary tract // Anat. Embryol. 2001. V. 203. P. 265-282.

267. Zhang W., Barnbrock A., Gajic S. et al. Differential ontogeny of GABA(B)-receptor-mediated pre- and postsynaptic modulation of GABA and glycine transmission in respiratory rhythm-generating network in mouse // J. Physiol. 2002. V. 540. P. 435-446.

268. Zhang W.Z., Ellenberg H.H., Feldman J.L. Monoaminergic and GABA-ergic terminations in phrenic nucleus of rat identified by immunohistochemical labeling // J. Neurosci. 1989. V. 31. P. 105-113.