Особенности тактики хирургического лечения синдрома диабетической стопы на основании клинико-анатомического состояния венозной системы нижних конечностей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Смирнов, Георгий Алексеевич

• Смирнов, Георгий Алексеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Смирнов, Георгий Алексеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНДРОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ:

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. История изучения синдрома диабетической стопы

1.2. Патогенез синдрома диабетической стопы

1.2.1. Гликозилирование белка

1.2.2. Нарушение утилизации липопротеинов

1.2.3. Активизация протеинкиназы С

1.2.4. Окислительный стресс

1.2.5. Тканевая гипоксия

1.2.6. Изменения системы гемостаза

1.3. Предпосылки к изменению венозной системы у больных с синдромом диабетической стопы

1.3.1. Нормальная анатомия и физиология венозной системы нижних конечностей

1.3.2. Сравнительная характеристика клинических проявлений венозной недостаточности у больных с синдромом диабетической стопы и хронической венозной недостаточностью

1.3.3. Патогенетические факторы развития трофических нарушений при хронической венозной недостаточности

1.3.4. Особенности венозного кровотока у больных с синдромом диабетической стопы

1.3.5. Изменения соединительнотканного матрикса сосудистой стенки при синдроме диабетической стопы и хронической венозной недостаточности

1.3.6. Возможности диагностики и лечения больных с синдромом диабетической стопы с учётом вероятного поражения вен нижних

конечностей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Материалы морфологического исследования

2.1.2. Материалы клинического исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Порядок морфологического исследования

2.2.2. Методы клинической и лабораторной диагностики

2.2.3. Порядок лечебно-диагностических мероприятий

2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ ВЕНОЗНОЙ СИСТЕМЫ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРИ СИНДРОМЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ

СТОПЫ

3.1. Макроскопические изменения венозной системы при синдроме диабетической стопы

3.1.1. Сравнительная оценка степени выраженности отёка нижних конечностей у больных исследуемой и контрольных групп

3.1.2. Оценка количества участков увеличения диаметра вен нижних конечностей у больных исследуемой и контрольных групп

3.1.3. Сравнительная оценка степени выраженности паравазального фиброза в сосудисто-нервных пучках нижних конечностей у больных исследуемой и контрольной групп

3.1.4. Сравнительная оценка толщины венозной стенки нижних конечностей у больных исследуемой и контрольных групп

3.1.5. Сравнение активности тромбообразования в венах нижних конечностей больных исследуемой и контрольных групп

3.1.6. Обзор макроскопических изменений

4

3.2. Микроскопическое исследование венозной системы нижних конечностей

3.3. Иммуногистохимическое исследование

3.4. Заключение

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПОРАЖЕНИЯ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРИ СИНДРОМЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

4.1. Данные клинического обследования больных

4.1.1. Данные объективного обследования и исследования проявлений венозной недостаточности

4.1.2. Оценка изменений сосудов нижних конечностей

4.2. Сравнение данных морфологического и ультразвукового исследований

4.3. Характеристика тяжести поражения венозной системы нижних конечностей у больных исследуемой группы

4.4. Тактика лечения больных с поражением вен нижних конечностей в рамках комплексного хирургического лечения гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы

4.5. Результаты лечения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности тактики хирургического лечения синдрома диабетической стопы на основании клинико-анатомического состояния венозной системы нижних конечностей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) — одно из наиболее социально значимых заболеваний, распространённое во всём мире и особенно затрагивающее население развитых стран. По оценкам различных авторов, на сегодняшний день в мире до 10% населения больны инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД). Заболеваемость им неуклонно растёт и по прогнозам ВОЗ способна принять характер пандемии в течение нескольких десятков лет [20, 84, 96].

Синдром диабетической стопы является поздним и одним из наиболее тяжелых осложнений диабета. Он характеризуется развитием распространенных гнойно-некротических процессов в нижних конечностях, которые развиваются у 30-60% больных СД [26, 75, 98]. Эти поражения являются причиной ампутации конечностей у каждого 4 больного в Санкт-Петербурге [11, 12]. Число ампутаций, по данным исследователей в США, составляет 3,5-8 человек на 1000 больных СД [72, 101]. Летальность в результате «высоких» ампутаций нижних конечностей достигает 25-50% [35, 47,81, 126].

Количество больных с СДС составляет, по данным отечественных и зарубежных авторов, 30-80% от общего числа пациентов, страдающих СД II типа. При этом больные обращаются за медицинской помощью уже при наличии распространенных гнойно-некротических процессов нижних конечностей, вплоть до гангрены стопы [3, 48, 51, 89].

Изучение проблемы синдрома диабетической стопы имеет относительно непродолжительную историю. Только в начале XX века в литературе появились статьи, описывающие иной характер течения гнойно-некротических процессов нижних конечностей у больных с ИНСД в отличие

от подобной патологии у пациентов, не страдающих сахарным диабетом [112].

Активное изучение вопроса происходит последние 40 лет. Лишь в 1991 году на первом международном симпозиуме по проблеме СДС было сформулировано единое определение данной патологии. Тогда же и появился собственно термин «синдром диабетической стопы», подразумевающий комплексную патологию сосудистой, нервной и опорно-двигательной систем нижних конечностей у лиц с ИНСД [6, 83, 155]. Данные факты определяют отсутствие на сегодняшний день единых подходов к лечению данной патологии.

Тем не менее, ввиду появления новых препаратов и разработки различных алгоритмов тактики лечения СДС имеются положительные результаты, выражающиеся в снижении количества высоких ампутаций: 1997 г. - 50% ампутаций на уровне бедра, 37% ампутаций на уровне стопы; 1999 г. - 38% ампутаций на уровне бедра, 55% ампутаций на уровне стопы [16]. Однако около половины прооперированных пациентов до сих пор вынуждены повторно подвергаться оперативным вмешательствам по причине распространения гнойно-некротического процесса в вышележащих сегментах конечностей [32, 37].

В настоящее время является достаточно хорошо изученным характер поражений магистральных сосудов и микроциркуляторного русла, нервов и костно-связочной системы. Однако исследования до сих пор преимущественно носят описательный характер. Биохимические и патофизиологические аспекты имеющихся изменений до сих пор требуют дополнительных объяснений. Тем более неразгаданной является принципиальная причина развития данного синдрома, а именно, каким образом внешние факторы запускают и поддерживают программу, заложенную в ДНК. Соответственно, исследования генетиков способны внести большую лепту в изучение не только сахарного диабета в общем, но и

синдрома диабетической стопы в частности.

Усилия врачей хирургических специальностей, занимающихся этой проблемой, направлены на предупреждение развития необратимых изменений нижних конечностей. В частности, коррекцию ангио- и нейропатии, обеспечивающую приостановление прогрессирования поражения сосудов и нервных стволов и максимальное сохранение конечности. А также выбор рациональной ангио- и нейротропной терапии в до- и послеоперационном периоде [35, 41, 82, 96, 104, 118, 127, 165].

В то же время, многими хирургами отмечены факты наличия у больных с СДС массивных длительно не купирующихся отёков нижних конечностей, а также часто сопутствующее им варикозное расширение вен [15, 25, 29, 57, 88, 91, 128]. Однако исследования по этому поводу практически не проводились, и данные литературы по данному вопросу немногочисленны, наблюдения носят побочный характер, а выводы имеют характер гипотез. Таким образом, исследование, в котором данные о венозной патологии больных с СДС были бы уточнены и систематизированы, способно дополнить существующее представление о синдроме диабетической стопы, как о комплексном поражении всех тканей нижних конечностей в рамках тяжёлого системного заболевания.

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения синдрома диабетической стопы на основании клинико-анатомического исследования состояния вен нижних конечностей.

Задачи исследования

1. Установить характер морфологических изменений вен нижних конечностей при синдроме диабетической стопы.

2. Сравнить клинико-морфологические особенности венозной системы нижних конечностей у больных с синдромом диабетической стопы и с хронической венозной недостаточностью.

3. Оценить клинические проявления и диагностические признаки изменения состояния венозной системы нижних конечностей у больных с синдромом диабетической стопы в сравнении с пациентами с хронической венозной недостаточностью.

4. Оптимизировать алгоритм хирургического лечения синдрома диабетической стопы на основании клинико-анатомической характеристики венозной системы нижних конечностей.

Научная новизна исследования

Впервые выполнено морфологическое исследование вен нижних конечностей у больных с синдромом диабетической стопы с установкой характера изменений.

Проведено сравнение макро- и микроскопических изменений венозных сосудов нижних конечностей у больных с синдромом диабетической стопы и хронической болезнью вен (ХБВ) с выявлением различий.

Выполнено иммуногистохимическое исследование препаратов вен нижних конечностей больных с синдромом диабетической стопы с целью качественной и количественной оценки изменений коллагенового матрикса венозной стенки.

Предположено и обосновано наличие одного из патогенетических механизмов развития изменений вен нижних конечностей при синдроме диабетической стопы, связанного с накоплением коллагена IV типа в субэндотелиальном пространстве венозных сосудов.

Впервые описан алгоритм комплексного хирургического лечения больных с синдромом диабетической стопы, основанный на характере

изменений вен нижних конечностей. Алгоритм подразумевает обязательное назначение компонентов флеботропной терапии по индивидуальной схеме.

Практическая значимость работы

На основании изучения хирургической анатомии вен нижних конечностей и клинического обследования больных сахарным диабетом с СДС определён характер поражения венозной системы нижних конечностей, усугубляющего течение гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы. Установлена частота развития и степень выраженности венозных изменений. Разработан алгоритм комплексного хирургического лечения больных с СДС, что позволило снизить активность развития и распространения гнойно-некротических процессов, количество и объём оперативных вмешательств.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У 100% больных с синдромом диабетической стопы имеются изменения вен нижних конечностей.

2. Изменения вен нижних конечностей при синдроме диабетической стопы имеют отличный от поражения венозной системы нижних конечностей при хронической болезни вен характер.

3. Поражение венозной системы при синдроме диабетической стопы связано с накоплением коллагена IV типа в субэндотелиальном пространстве.

4. Изменения вен нижних конечностей доступны для выявления при проведении ультразвукового дуплексного исследования (УЗДИ).

5. Введение в схему комплексного хирургического лечения гнойно-некротических осложнений компонентов флеботропной терапии улучшает результаты лечения.

Вклад автора в проведенное исследование

Автором лично выполнено макроскопическое исследование, сбор и подготовка материала для гистологического и иммуногистохимического исследования, осуществлялось ведение большинства пациентов, выполнение и участие в оперативных вмешательствах, сбор, статистическая обработка и анализ материала, участие в разработке алгоритма диагностики, профилактики и лечения синдрома диабетической стопы и его внедрении в практическую деятельность.

Реализаиия работы

Результаты исследования и разработки внедрены в практическую деятельность СПбКК НМХЦ им. Н.И. Пирогова, ЦМСЧ №122, ГУЗ Мариинской городской больницы.

Полученные теоретические и практические результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре хирургии им. Н.Д. Монастырского СЗГМУ им. И.И. Мечникова, кафедре факультетской хирургии медицинского факультета СПбГУ.

Апробаиия работы

Материалы диссертации доложены на российской научной конференции, посвященной 80-летию чл.-корр. РАМН, з.д.н. РФ С.А. Симбирцева (Санкт-Петербург, 2009), международном форуме «Пироговская хирургическая неделя» (Санкт-Петербург 2010), заседании санкт-петербургского общества ангиологов и сосудистых хирургов (Санкт-Петербург 2011).

Публикаиии

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и изложена на 151 странице машинописного текста. Работа содержит 23 таблицы, 35 рисунков и библиографический указатель, в котором представлены 63 отечественных и 102 иностранных литературных источника.

ГЛАВАI

СИНДРОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. История изучения синдрома диабетической стопы.

Заболевание «сахарный диабет» известно с античных времён. Упоминание термина «диабет» относится ко II веку до нашей эры, но только в конце XVIII века в результате обнаружения глюкозы в моче больного болезни было присвоено современное название [160].

Проблема поражений нижних конечностей у больных СД практически не изучалась до начала XX века, что было связано с короткой продолжительностью жизни у данной категории пациентов. В 1910 г. в руководстве по внутренним болезням впервые появляется термин «диабетическая гангрена», характеризующий изменения стоп диабетиков [112]. В то же время Шарко описывает изменения костно-суставного аппарата конечностей, встречающиеся у лиц, страдающих СД и вызывающие деформацию стопы, впоследствии названную «сустав Шарко» [112].

На ранних этапах изучения вопроса диабетическая гангрена рассматривалась как «старческая», возникшая в результате атеросклероза нижних конечностей, но более тяжело протекающая из-за вызванного основным заболеванием снижения жизнеспособности тканей. Rose и Carless же, спустя десятилетия, считали причиной гангрены облитерирующий эндоартериит и поражение периферической нервной системы, хотя поддерживали значение спровоцированного сахарным диабетом нарушения резистентности тканей по отношению микробному воздействию [156]. Существовало мнение, что у молодых пациентов (страдающих сахарным диабетом 1 типа) ведущим фактором является инфекционный, в то время как гангрена у пожилых больных обусловлена атеросклеротическим поражением сосудов [119].

Вопросы о вкладе каждого из патогенетических факторов — нейропатии, атеросклероза и инфекции — в формирование синдрома изучались на протяжении большей части XX века. С 50-х годов ХХ-го столетия английские хирурги предложили дифференцированный подход к диабетической гангрене, а именно выделили две её формы: сухую и влажную. В основу разделения были положены результаты клинических исследований. При этом ученые отмечали, что сухая гангрена могла трансформироваться во влажную, но обратный процесс происходил крайне редко [112].

Оригинальный взгляд на проблему представил Lawrence. Он рассматривал гангрену пальцев стопы как гнойный артрит плюснефаланговых суставов, который мог развиться у пациентов любого возраста. Этиологическим фактором ученый считал гиперкератоз и потерю чувствительности стопы. Дополнительным же фактором риска являлась, по его . мнению, сухость кожи стоп, что приводило к образованию трещин и, соответственно, входных ворот для инфекции. В данной работе впервые была высказана роль нейропатии в формировании гнойно-некротических осложнений СДС [120]. С того же времени в литературе начало употребляться словосочетание «диабетическая стопа» [32].

В отечественной литературе первые упоминания о диабетической гангрене и ее хирургическом лечении появились в трудах Вишневского A.B. и Стручкова В.И. Они же первыми подняли вопрос о метаболическом контроле в пред- и послеоперационном периоде, т.е. о необходимости определения уровня глюкозы в сыворотке крови [19].

Таким образом, за время изучения проблемы высказывались различные версии о патогенезе СДС и о ведущих факторах развития данной патологии. Только к концу XX века большинство исследователей сошлись во мнении об одновременном поражении целого ряда систем и тканей нижних конечностей в качестве осложнения сахарного диабета. Термин «синдром диабетической

стопы» был введён в медицинскую практику в 1991 году на первом международном симпозиуме, посвящённом данной проблеме, в Нидерландах [6, 83, 155, 160]. На основании многочисленных медицинских исследований было показано, что язвенно-некротические поражения стоп у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом в значительной мере отличаются от таковых у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и обусловлены в значительной мере сочетанным поражением сердечно-сосудистой и нервной систем [6,26, 75, 98, 133, 137, 138].

Тогда же было сформулировано определение: диабетическая стопа — это комплекс анатомо-функциональных изменений стопы, связанных с диабетической нейропатией, микро- и макроангиопатией, остеоартропатией [155]. В различной форме синдром диабетической стопы встречается у 3080% больных СД [91, 110, 151, 164].

Проблемы сахарного диабета вызывают беспокойство специалистов во всем мире. Цивилизация находится на пути к глобальной эпидемии диабета. Экспертный комитет ВОЗ занялся данной проблемой в 1979 году, первая исследовательская группа по изучению диабета начала свою работу в 1985 году [155]. Согласно результатам данной исследовательской группы на 1985 год, во всем мире насчитывалось около 30 миллионов человек, страдающих диабетом, десять лет спустя — 135 миллионов, в 2000 году — 177 миллионов, к 2025 году эта цифра удвоится [5, 20, 84, 96]. Сегодня две трети всех больных сахарным диабетом проживают в развитых странах, что подчёркивает экономическую и социальную значимость проблемы. В год 4 миллиона смертей во всем мире происходит по причине диабета [3, 72, 90, 101]. Ампутации конечностей у больных с осложнениями сахарного диабета производится в 15 раз чаще, чем у остальных пациентов того же пола и возраста [11, 12, 22, 36, 52, 120]. Летальность после ампутаций, по данным различных авторов, достигает 50% [35, 47, 81, 126]. Основными факторами, обусловливающими высокие уровни инвалидности и летальности, является

15

поздняя обращаемость за медицинской помощью, а также отсутствие чёткой системы квалифицированной помощи больным данной категории [3, 16, 37, 48,51,89].

1.2. Патогенез синдрома диабетической стопы.

Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения (1985), инсулиннезависимый сахарный диабет — это состояние продолжительного повышения уровня сахара в крови, которое обусловлено нечувствительностью тканей организма к инсулину [155]. Ведущая роль в развитии данной патологии принадлежит двум основным факторам — генетической предрасположенности и внешним воздействиям. Зависимость от генотипа в развитии ИНСД значительно выше, чем при сахарном диабете I типа, что было доказано при изучении близнецов, частота синхронного развития ИНСД у которых выше 90% [158].

Действие внешних факторов отличается значительным разнообразием. Комплексное прогрессирующее нарушение всех видов обмена веществ при сахарном диабете в итоге определяет характер патологических изменений систем и органов, наиболее значимыми из которых являются:

1) Макроангиопатия;

2) Микроангиопатия;

3) Нейропатия.

Поражения сосудов нижних конечностей крупного и среднего калибра диагносцируются более, чем у 40% обследованных пациентов, сочетание микро- и макроангиопатий — у 30-35% обследованных с ИНСД [26, 61, 108, 161,164].

Принципиально можно выделить ряд патофизиологических механизмов, каждый из которых в той или иной степени оказывает влияние на формирование вышеописанных изменений.

1.2.1. Гликозилирование белка.

В результате существования в крови больного ИНСД повышенной концентрации глюкозы происходит неферментативное присоединение молекулы глюкозы к белковым структурам (гликозилирование). Такому изменению подвержен один из основных типов коллагена, формирующих соединительнотканную основу сосудистой стенки - коллаген IV типа. Включение в состав стенки гликозилированного коллагена стимулирует адгезию липопротеинов низкой плотности, что провоцирует формирование атеросклеротических бляшек, и агрегацию тромбоцитов. Данные процессы способствуют формированию пристеночных тромбов, что, в конечном итоге, приводит к стенозу и окклюзии просвета сосудов. Таким образом, создаются предпосылки для развития макроангиопатии [7, 28, 74, 87, 103, 108, 141, 142].

В результате действия аналогичных механизмов повреждается и микроциркуляторное звено. Происходит формирование пристеночных депозитов иммунных комплексов из гликозилированных иммуноглобулинов и коллагена I. Соответственно, нарушаются механические свойства сосудистой стенки. Она утолщается, становится ригидной, усиливается пролиферация эндотелия [87, 92, 111].

Активация сорбитолового пути окисления глюкозы является одним из основных факторов развития нейропатии. Сорбитол, как осмотически активное вещество, накапливается в глиальных клетках, со временем разрушая их [17, 62].

Принципиальный механизм развития ангиопатий можно представить в виде следующей схемы (рис. 1):

БЕЛОК НЕАКТИВНЫЕ

, _„ ОСНОВАНИЕ ШИФФА _„ ВЕЩЕСТВО _„ КАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

т Тг (Ы-АЦЕТИЛГЛЮКОЗАМИН) А АМАДОРИ / ИНТЕРМЕДИАТЫ^Ж опипог

II . I»* ЯЛЬИБ! ИЛ"

Ц (Ы-АЦЕТИЛ ГЛЮКОЗАМИН) | АМАДОРИ / ___________„»альд0Гид.

-1л 7 \ редуктаза

ГЛЮКОЗА*

л

а-липоевая к-та^ ^ "Ч

КПГ (З-ДЕОКСИГЛЮКАЗОН)

альдозГ \ / И ПРОЧИЕ

редуктаза СОРБИТОЛ —г—* ФРУКТОЗА —-г—ФРУКТ030-3-Ф0СФАТ II

сорбитолДГ киназа АКТИВАЦИЯ СИНТЕЗА БЕЛКА

Рисунок 1. Схема биохимических процессов, приводящих кремоделированию сосудистой стенки при сахарном диабете.

В результате действия всех факторов возникают структурные изменения стенок артерий, повышение их проницаемости, плазматическое пропитывание, что в дальнейшем приводит к пролиферации клеток, утолщению их базальных мембран и развитию гиалиноза [39, 67, 70].

1.2.2. Нарушение утилизации липопротеинов.

В данном биомеханизме пусковую роль также определяет избыток глюкозы в крови больного. За счёт механизма гликозилирования изменяется белковая часть липопротеина в виде соединения молекул глюкозы с остатками лизина. Считается, что именно свободные лизиновые остатки имеют существенную роль в определении третичной структуры аполипопротеина В, и снижение их количества может серьезно нарушать клеточный метаболизм гликозилированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) путём снижения сродства липопротеина к рецептору и повышения его захвата макрофагами [26, 85, 106]. Также происходит инактивация сиаловых кислот, что ведёт к усилению отрицательного заряда липопротеинов, уменьшается размер самих частиц, и увеличивается их плотность, тем самым усиливая их поглощение. Замедляется клиренс ЛПНП в плазме крови, усиливается ковалентное связывание ЛПНП с компонентами соединительнотканного матрикса сосудистой стенки, и происходит генерация свободных радикалов, участвующих в окислительном

повреждении липидной и белковой составляющих липопротеидной частицы [6, 69, 139].

Процесс гликозилирования усиливается с возрастом, вызывая преждевременное «старение» тканей. При сахарном диабете II типа выявляется дислипидемия, которая проявляется снижением концентрации аполипопротеина А1 и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). При этом отмечаются качественные изменения самих липопротеидов, что приводит к нарушению их транспортной функции [28, 134, 135].

Данный патофизиологический процесс играл бы менее заметную роль в формирование макроангиопатии, если бы не существовало сопряжённого механизма привлечения и накопления макрофагов, наполненных ЛПНП, в состав сосудистой стенки. Клетки эндотелия у больных ИНСД имеют не только дефект инсулинового рецептора, но и нарушенный процесс адекватного восприятия медиаторов ауто- и паракринной регуляции. На поверхности эндотелиоцитов экспрессируется большое количество Р-селектинов, обеспечивающих фиксацию к мембране эндотелия лейкоцитов. В ответ на прикрепление макрофага происходит экспрессия фактора активации тромбоцитов, который действует преимущественно на фиксированные макрофаги ввиду непосредственного прилежания к эндотелиоцитам. Макрофаги экскретируют лизосомальные ферменты, разрушающие эндотелиоциты, и проникают в слой гладких миоцитов где фиксируются, параллельно стимулируя миопролиферацию. Аналогичный путь проходят моноциты. Отличие состоит лишь в том, что моноциты менее агрессивны по отношению к эндотелию, и их накопление с превращением в «пенистые клетки» происходит в интиме [8, 97, 102, 109].

1.2.3. Активизация протеинкиназы С.

Как ещё один фактор развития ангиопатий можно рассматривать систему диацилглицерол — протеинкиназа С. Это элемент фосфоинозитольного каскада — одного из базовых механизмов внутриклеточной передачи. Уровень диацилглицерола (ДАТ) повышается через несколько месяцев после формирования клинических признаков диабета. Решающее значение в этом процессе принадлежит инсулинорезистентности инсулинзависимых клеток, а именно гладкомышечных клеток. В результате снижения инсулин-опосредованного транспорта глюкозы происходит синтез триглицеридов, который сменяется производством диглицеридов, в частности ДАТ, активирующий протеинкиназу С. Она вызывает стимуляцию генов, ответственных за синтез сосудосуживающих простагландинов, эндотелина и ангиотензин-превращающего фермента. Все эти вещества, в конечном итоге, стимулируют сужение просвета сосуда и нарушают адекватную реакцию сосудистой стенки на нервную регуляцию. Длительное повышение уровня протеинкиназы стимулирует разрастание базальной мембраны сосуда (фермент активирует синтез коллагена IV и других структурных белков). Возможно, это объясняется ингибирующим действием киназы на механизм выработки активного вазодилататора N0. Способствующим фактором выступает также вызванный гипергликемией низкий уровень НАДФН — кофактора >Ю-синтазы [10, 28, 44].

1.2.4. Окислительный стресс.

Избыточный объём глюкозы в сыворотке крови утилизируется через окисление. Побочным продуктом данного процесса является образование свободных радикалов. Однако белки антиоксидантных систем также частично подвергаются гликозилированию, что нарушает работу противоокислительных механизмов. Перекисное окисление липидов

дестабилизирует и разрушает мембраны эритроцитов и эндотелиоцитов, а также ингибирует синтез простациклинов, провоцируя образование тромбов. Малоновый альдегид - продукт перекисного окисления - облегчает проникновение ЛПНП в макрофаги и гладкие миоциты сосудов. Ингибирующее действие на продукты перекисного окисления способен оказывать инсулин, но, несмотря на гиперинсулинемию, без поддержки антиоксидантов (витамины Е, А, С, глютатион, каталаза, супероксиддисмутаза) его действие недостаточно [7, 47].

1.2.5. Тканевая гипоксия.

Снижение насыщения тканей нижних конечностей кислородом обеспечивают сразу несколько взаимодействующих механизмов. В частности, имеет значение тот факт, что гемоглобин также подвержен гликозилированию, а комплекс «гликозилированный гемоглобин-кислород» является более химически стабильным соединением, нежели обычный оксигемоглобин. Соответственно, нарушается донорская функция данной молекулы в тканях [27].

Окислительный стресс напрямую влияет на эритроциты, физически уменьшая их абсолютное количество путём окисления липидных компонентов мембран. Этот процесс обуславливает стойкую анемию у больных, особенно с длительным стажем заболевания [12, 47].

При анализе причин ангиопатий, заслуживает упоминания тот факт, что глюкоза является осмотически активным веществом. Соответственно, отдаленным последствием выраженной гипергликемии является увеличение объема внеклеточной жидкости, ведущее к снижению содержания ренина и увеличению содержания натрийуретического пептида в плазме крови, которые в совокупности с измененным уровнем других вазоактивных гормонов приводят к генерализации наблюдаемого процесса вазодилатации. Стойкая системная вазодилатация вызывает утолщение субэндотелиального

пространства во всех капиллярах, что приводит к ремоделированию капилляра в целом [7].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смирнов, Георгий Алексеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абалмасов К.Г., Малинин A.A. Клиническая классификация лимфедемы // Вестник лимфологии 2006. №1. С 34-38.

2. Аметов A.C., Соловьёва O.JI. Нарушения в системе гемостаза при сахарном диабете и пути их коррекции при назначении комбинированной терапии диабетоном MB и метформином // Сахарный диабет. 2007. № 3. С. 33-39.

3. Афанасьев C.B. Дифференциальная лечебная тактика при гнойно-некротических поражениях нижних конечностей у больных сахарным диабетом: автореф. дисс.... канд. мед. наук (14.00.27). М., 1990. 23 с.

4. Баешко A.A., Попченко A.JI. Диагностика и принципы хирургической коррекции несостоятельных перфорантных вен // Медицинская панорама. 2002. № 4. С. 45-48.

5. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000. 672 с.

6. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994. 255 с.

7. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум Паблишинг, 1998. 599 с.

8. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Современная тактика лечения сахарного диабета типа 2 // Consilium medicum. 2001. №11. С.535-540

9. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М. Универсум Паблишинг. 1997. 532 с.

10. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях // Сахарный диабет. 2000. №3. С. 9-11.

11. Бреговский В.Б., Зайцева A.A., Залевская А.Г. Поражения нижних конечностей при сахарном диабете. СПб: ДИЛЯ., 2004. 234 с.

12. Вадут Д.Р. Комплексное лечение диабетической ангиопатии нижних конечностей IV стадии // Автореф. дис.. канд. мед. наук (14.00.27). М. 1995. 21 с.

13. Васильев Е.В., Сура В.В., Смирнова О.И. Сахарный диабет - иммунологические аспекты // Терапевтический архив. 1986. № 11. С. 145-150.

14. Васютков В.Я. Венозные трофические язвы нижних конечностей // РМЖ. 1999. № 13. С 616-620.

15. Васютков В.Я., Проценко Н.В. Трофические язвы стопы и голени. М.: Медицина, 1993. 160 с.

16. Галстян Г.Р. Особенности ведения больных сахарным диабетом с поражениями нижних конечностей // Материалы эндокринологического научного центра Москвы. М.,1999. 74 с.

17. Гараган С.Ф. Значение неинвазивных методов исследования в ранней диагностике диабетических ангиопатий // Проблемы эндокринологии. 2005. Т. 51. №1. С. 28-30.

18. Гивирская Н.Е., Михальский В.В. Тромбозы и тромбофлебиты вен нижних конечностей: этиология, диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. 2009. Том 17. №25. С. 1663-1667.

19. Гостищев В.К. Оперативная гнойная хирургия: руководство для врачей. СПб.: Медицина, 1991. 416 с.

20. Государственный регистр сахарного диабета - эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого сахарного диабета / И.И. Дедов [и др.] // Материалы эндокринологического научного центра Москвы. М., 1999. С 2326.

21. Гурьева И.В. Возможности местного лечения диабетических поражений стоп // Русский медицинский журнал. 2002. №11. С. 509-511.

22. Дадвани С.А., Успенский JI.B., Лапчинский Д.А., Ульянов Е.Г. Диагностика и лечение диабетических ангиопатий нижних конечностей // Хирургия 1994. №5. С. 36-38.

23. Диагностика и лечение хронических заболеваний вен: рекомендации Ассоциации флебологов России. М. 2013. 109 с.

24. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. 227 с.

25. Дубай М.Х. Значение инфекции глубоких тканей стопы при осложненных формах синдрома диабетической стопы : автореф. дис. ... канд. мед. наук (14.00.27). СПб., 2005. 22 с.

26. Ефимов A.C. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989. 287 с.

27. Ефимов A.C., Скробонская H.A. Клиническая диабетология. К.: Здоровья, 1998. 320 с.

28. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патологическая физиология. Том 2. Патохи-мия (эндокринно-метаболические нарушения). Учебник для студентов медицинских вузов. 3-е изд., дополненное и исправленное. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007. 768 с.

29. Заславская P.M. Сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом. М.: Медпрактика, 2006. 220 с.

30. Золоева Э.И., Галстян Г.Р. Особенности течения микозов у больных сахарным диабетом. // Лечащий врач. 2004. № 6. С. 21-24.

31. Игнатова М.С. Гематурия при наследственных нефропатиях // Нефрология и диализ. 2006. Т. 8, № 4. С. 363-369.

32. Калинин А.П., Ахунбаев М.И. Диабетические ангиопатии и гнойно-некротические поражения нижних конечностей у больных сахарным диабетом: учебно-методическое пособие. М., 1991. 68 с.

33. Капустин С.И. Молекулярно-генетические аспекты венозного тромбоэм-болизма: автореф. дис. ... д-ра биол. наук. СПб., 2007. 36 с.

34. Клиническое значение определения гликозилированных гемоглобинов у больных сахарным диабетом / М.Н. Гриншпун [и др.] // Пробл. эндокрин. 1983. Т. 29, № 6. С. 80.

35. Комплексное лечение гнойно-некротических поражений мягких тканей и гангрены нижних конечностей у больных сахарным диабетом / Г.А. Измайлов [и др.] // Хирургия. 1998. № 2. С. 39-42.

36. Комплексное лечение больных с гнойно-некротическими формами диабетической стопы. / Гречко В.Н. [и соавт.] // Стандарты диагностики и лечения в гнойной хирургии — М. 2001. С. 112-114.

37. Корымасов Е.А., Варшавский М.И., Тринин В.И. Тактика лечения больных сахарным диабетом, осложненным гнойно-некротическими поражениями стоп // Клиническая хирургия. 1991. № 8. С. 44-47.

38. Костромов И.А. Коммуникационные вены нижних конечностей и их значение в патогенезе варикозной болезни // Врачебное дело. 1951. №1, С. 33-38.

39. Кулешов Е.В., Кулешов С.Е. Сахарный диабет и хирургические заболевания. // Воскресенье. Москва, 1996. 216 с.

40. Лимфостимуляция в лечении синдрома «стопа диабетика / М.С. Любарский [и др.] // Сб. мат. конгресса. М., 2000. С 54-56.

41.Лэмб Д.У. (мл.). Лечение диабетической гангрены стопы // Хирургия. 1994. №8. С. 22-24.

42. Любарский М.С., Шевела А.И. Методы лимфодиагностики и оценки эффективности лечения лимфедемы, лимфовеноной патологии и трофических язв // Рос. мед. вести. 2004. № 3. С. 69-70.

43. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М. Медицинская Литература, 1987. 244 с.

44. Мравян С.Р., Калинин А.П. Патогенез артериальной гипертензии при сахарном диабете и побочные действия применяемых гипотензивных средств // Рос. кардиол. журн. 2001. №1(27). С. 66-71.

45. Мухин H.A. Синдром Гудпасчера: особенности патогенеза, подходы к лечению // Клиническая нефрология. 2009. № 4. С.37-44.

46. Николаев А .Я., Осипов Е.В., Кцоева С.А. Биохимия инсулинзависимого сахарного диабета. СПб., 2009. 114 с.

47. Осложнения сахарного диабета. Клиника, диагностика, лечение, профилактика / под ред. И.И. Дедова. 1995. 434 с.

48. Осложнения сахарного диабета: руководство для врачей / М. Б. Анциферов [и др.]. М., 1995. 40 с.

49. Патоморфологические аспекты варикозного поражения вен нижней половины туловища. / Ю.Т. Цуканов [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. Сер. 11. 2006. Вып. 3. С. 5061.

50. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен нижних конечностей // Флебология. 2009. Т. 3, № 3. 52 с.

51. Светухин A.M., Земляной А.Б., Митиш В.А. Труды научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом». М. 1996. С. 65-66.

52. Старосельский Е.М. Диагностика и хирургическое лечение гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы у лиц пожилого и старческого возраста: автореф. дис.... канд.мед.наук. СПб., 2003. 25 с.

53. Стойко Ю.М., Шайдаков Е.В., Ермаков H.A. Комплексное лечение хронической венозной недостаточности нижних конечностей в стадии трофических расстройств. // Consilium medicum. Том 3. № 7. 2001. С 34-38.

54. Ультразвуковая доплеровская диагностика сосудистых заболеваний / под ред. Никитина Ю.М., Труханова А.И. М.: Видар, 1998. 432 с.

55. Флебология. Руководство для врачей / под ред. В.С.Савельева. М.: Медицина, 2001. 664 с.

56. Хрыщанович В.Я., Баранов Е.В. Патоморфологические особенности венозной стенки при варикозной болезни и её осложнениях. Принципы медикаментозного и хирургического лечения. // Военная медицина: Научно-практический рецензируемый журнал. 2009. №1. с. 52-56.

57. Швальб П.Г., Грязнов С.В., Швальб А.П. Некоторые вопросы патогенеза трофических язв венозного происхождения // Ангиология и сосудистая хирургия. 2005. Том 11. №1. С. 61-64.

58. Шор Н.А., Зелёный И.И. Состояние микроциркуляции в нижних конечностях у больных сахарным диабетом // Методология флоуметрии. 1999. С. 4146.

59. Эктова М.В., Соловьева Е.К., Орищенко А.О. Результаты амбулаторного лечения пациентов с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей (class 1). // Материалы 66-й Всероссийская научно-практическая конференция молодых учёных и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения». М. 2006. С. 189-191.

60. Эндотелий - структурная основа системы кровообращения: история проблемы. / Шевченко Ю.Л. [и. др.] // Вестник НМХЦ им. Н.И. Пирогова. 2001. Том 6. №2. С. 9-15.

61. Эрдманис Д.Ф. Диабетические макроангиопатии нижних конечностей // Архив патологии. 1986. № 11. С 26-34.

62. Юшков П.В., Опаленов К.В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете //Сахарный диабет. 2001. № 12. С. 34-36.

63.Яблоков Е.Г., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хроническая венозная недостаточность. М: Медицина, 1999. 223 с.

64. Ahmad I., Akhtar S., Masoodi Z. Role of early radical debridement and skin cover in diabetic foot ulceration // J Wound Care. 2012. №21(9). P. 442-7.

65. An association between atherosclerosis and venous thrombosis / P. Prandoni [et al.] //New England Journal of Medicine. 2003. №348 (15). P.1435-1441.

66. Analysis of the connective tissue matrix and proteolytic activity of primary varicose veins. / Gandhi R.H. [et al.] // J Vase Surg. 1993. №18. P.814-820.

67. Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease / W.J. Strittmatter [et al.] //Proc. Nat. Acad. Sci. 1993. Vol. 90. P. 1977-1981.

68. Assessment of wall structure and composition of varicose veins with reference to collagen, elastin and smooth muscle content / Travers J.P. [et al.] // Eur J Vase Endovasc Surg. 1996. №11(2). P. 230-7.

69. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study / G.S. Berenson [et al.] // N Engl J Med. 1998. Vol. 338(23), N 4. 1650-1656.

70. Association of apolipoprotein E epsilon-2 and vasculopathy in cerebral amyloid angiopathy / S.M. Greenberg [et al.] //Neurology. 1998. Vol.50. P. 961-965.

71. Benigni J.P., Allaert F.A., Virkus А. Изучение эффективности и переносимости компрессионного комплекта для лечения язвенных поражений нижних конечностей венозного происхождения (перевод с англ.) // Флебология, 2010. №1. С. 49-58.

72. Brown M.L., Tang W., Patel A., Baumhauer J.F. Partial foot amputation in patients with diabetic foot ulcers. // Foot Ankle Int. 2012. №33(9). P. 707-16.

73. Burnand K.G. The physiology and hemodynamics of chronic venous insufficiency of the lower limb // Handbook of Venous Disorders: Guidelines of the American Venous Forum. 2nd ed. London: Arnold. 2001. P. 49-57.

74. Cagliero E., Roth Т., Roy S., Lorenzi M. Characteristics and mechanisms of high-glucose-induced overexpression of basement membrane components in cultured human endothelial cells // Diabetes. 1991. №40. P. 102-110.

75. Chantelau E., Kushner Т., Spraul M. How effective is cushioned therapeutic footwear in protecting diabetic feet: a clinical study // Deutsch. med. Wschr. 1989. N2. P. 45-49.

76. Charles A.K., Gresham G.A. Histopathological changes in venous grafts and in varicose and nonvaricose veins // J Clin Pathol. 1993. Vol. 46. P. 603-606.

77. Chronic Venous Insufficiency: Dysregulation of Collagen Synthesis / Sansilve-stri-Morel P. [et al.] // Angiology. 2003. Vol. 54, N 1 suppl. P. 13-18.

78. Clarke G.H., Vasdekis S.N., Hobbs J.T., Nicolaides A.N. Venous wall function in the pathogenesis of varicose veins // Surgery. 1992. №111(4). P. 402-8.

79. Clinical presentation and anatomic distribution of chronic venous insufficiency of the lower limb in a typical Mediterranean population / Giannoukas A.D. [et al.] // Int Angiol. 2002. №21(2). P. 187-92.

80. Cohen M.P., Lautenslager G.T., Shearman C.W. Increased collagen IV excretion in diabetes. A marker of compromised filtration function // Diabetes Care. 2001. №24. P. 914-918.

81. Collaboration Mortality and hospitalization in patients after amputation: a comparison between patients with and without diabetes. / Schofield C.J. [et al.] // Diabetes Care. 2006. №29. P. 2252-6.

82. Complications: Neuropathy Pathogenetic Considerations / D.A.Greene [et al.] // Diabetes Care. 1992. Vol. 15, N 12. P. 1902-1925.

83. Diabetic musculoskeletal complications and their imaging mimics. / Baker J.C. [et al.] // Radiographics. 2012. №32(7). P. 1959-74.

84. Diabetic Neuropathies / A.I. Vinik [et al.] // Diabetes Care. 1992. Vol. 15, N12. P.1926-1975.

85. Durand P., Prost M., Blache D. Pro-thrombotic effects of a folic acid deficient diet in rat platelets and macrophages related to elevated homocysteine and decreased n-3 polyunsaturated fatty acids // Atherosclerosis. 1996. Vol.121, N 2. P. 231-243.

86. Effect of combined antisense oligonucleotides against high-glucose-and diabetes-induced overexpression of extracellular matrix components and increased vascular permeability / Oshitari T. [et al.] // Diabetes. 2006. Vol. 55. №1. P. 86-92.

87. Effects of high glucose and TGF-betal on the expression of collagen IV and vascular endothelial growth factor in mouse podocytes / Iglesias-de la Cruz M.C. [et al.] // Kidney Int. 2002. №62(3). P. 901-13.

88. Elewski B.E. Onychomycosis: pathogenesis, diagnosis, and management // Clin Microbiol Rev. 1998. Vol.11. P. 415-429.

89. Experience of diagnosis and treatment of phlegmon in the diabetic foot syndrome. / Liakhovs'kyí V.I. [et al.] // Klin Khir. 2012. №5. P. 32-5.

90. Geiss L.S., Herman W.H., Smith P.J. Mortaliti in non-insulin-dependent diabetes // Diabetes in America / eds. I.M. Harris [et al.]. 1995. P. 233-257.

91. Gibbons G.W., Shaw P.M. Diabetic vascular disease: characteristics of vascular disease unique to the diabetic patient. // Semin Vase Surg. 2012. №25(2) P. 8992.

92. Glucose-induced microvascular functional changes in nondiabetic rats are ste-reospecific and are prevented by an aldose reductase inhibitor / Williamson J.R. [et al.] // J Clin Invest. 1990 April. Vol. 85(4). P.l 167-1172.

93. Glucose-induced production of type IV collagen and laminin PI from cultured human umbilical vein endothelial cells / Moritani S. [et al.] // J Diabet Complications. 1991. №5(2-3). P. 201-3.

94. Goldman M.P., Fronek A. Anatomy and pathophysiology of varicose veins // J Dermatol Surg Oncol. 1989. №15(2). P. 138-45.

95. Gray, Henry. Anatomy of the Human Body. Philadelphia: Lea & Febiger, 1918; Bartleby.com, 2000.

96. Gupta S.K., Singh S.K. Diabetic foot: a continuing challenge. // Adv Exp Med Biol. 2012. №771. P. 123-38.

97. Harpel P.C., Zhang X., Borth W. Homocysteine and hemostasis: pathogenic mechanisms predisposing to thrombosis // J. Nutr. 1996. Vol. 126, N 4 (Suppl). P. 1285-1294.

98. Hepp W. Der Diabetischen Fuss. Blackwell Wissenschafts-Verlag, 1996. 202 P-

99. Histochemical study of elastic system fibers of the walls of normal and pathological saphenous veins / de Carvalho J.J. [et al.] // Phlebologie. 1991. №44(3). P. 733-44.

100. Hochauf S., Sternitzky R., Schellong S.M. Structure and function of the peripheral venous system // Herz. 2007. №32(1). P. 3-9.

101. Incidence of lower-limb amputation in the diabetic and nondiabetic general population: a 10-year population-based cohort study of initial unilateral and con-

145

tralateral amputations and reamputations. / Johannesson A. [et al.] // Diab Care. 2009. №32. P. 275-80.

102. Influence of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (G894T, 4a4b, T-786C) and hyperhomocysteinemia on the predisposition to acute coronary syndromes / C. Fatini [et al.] // Am Heart J. 2004. Vol. 147. P. 516-521.

103. Integrin overexpression induced by high glucose and by human diabetes: Potential pathway to cell dysfunction in diabetic microangiopathy / Roth T. [et. al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. №90 (Medical Sciences). P. 9640-9644.

104. Interdisciplinary treatment of diabetic foot syndrome. / Eckardt A. [et al.] // Orthopade. 2003. №32(3). P. 190-8.

105. Ioannou C.V. Patterns of venous reflux in limbs with venous ulcers. Implications for treatment // Int Angiol. 2003. №22(2). P. 182-7.

106. Klannemark M., Orho M., Langin D. The putative role of the hormonesensitive lipase gene in the pathogenesis of type II diabetes mellitus and abdominal obesity // Diabetologia. 1998. Vol. 41. P. 23-30.

107. Leu H.J., Vogt M., Pfrunder H. Morphological alterations of non-varicose and varicose veins. (A morphological contribution to the discussion on pathogenesis of varicose veins) // Basic Res Cardiol. 1979. №74(4). P. 435-44.

108. Levin M.E. The diabetic foot. C. V. Mosby Co, 2005. 133 p.

109. L'homocysteine: ses liens avec les maladies cardiovasculaires ischemiques / A. Piolot [et al.] // Rev. Med. Interne. 1996. Vol.17, N 1. 34-45.

110. LoGerfo F.W., Gibbons G.W. Vascular Disease of the lower extremities in diabetes mellitus // Endocrinology and metabolism clinics of North America. 1996. Vol. 25, N 2. P. 439-446.

111. Martin G.R., Timpl R. Laminin and other basement membrane components // Ann Rev Cell Biol. 1987. №3. P. 57-85.

112. McKeown K.C. The history of the diabetic foot. The foot in diabetes. 2th ed. / Edited by Boulton A.J.M. [et al.]. 1994. P. 5-13.

113. Meissner M. H. Lower Extremity Venous Anatomy // Semin Intervent Radiol. 2005. №22(3). P. 147-156.

114. Mozes G., Carmichael S.W., Gloviczki P. Development and anatomy of the venous system // Handbook of Venous Disorders: Guidelines of the American Venous Forum. 2nd ed. London. Arnold. 2001. P. 11-24.

115. Neto M.A. Risk factors for ulceration and amputation in diabetic foot: study in a cohort of 496 patients. Endocrine. 2012 Nov 3. [Epub ahead of print]

116. Nicolaides A.N. Investigation of chronic venous insufficiency: A consensus statement (France, March 5-9, 1997). Circulation. 2000. №102(20). P. 126-63.

117. Nomenclature of the veins of the lower limbs: an international interdisciplinary consensus statement / Caggiati A.J [et al.]. Vase Surg. 2002. №36. P. 416422.

118. Noninvasive management of the diabetic foot with critical limb ischemia: current options and future perspectives. / Week M. [et al.] Ther Adv Endocrinol Metab. 2011. №2(6). P. 247-55.

119. Oakley W., Catterall R.C.F., Mencer M.M. Aetiology and management of lesions of the feet in diabetes // Br. Med. J. 1956. Vol. 2. P. 953-957.

120. Perl S., Kanat I. Diabetes ad healing a review of the literature // The Journal of foot surgery. 1988, Vol. 27(3). P. 268-270.

121. Picton A.J., Williams I.M., McCollum C.N. The use of Doppler ultrasound 2. Venous disease // Wound Management. 1993. №4. P. 13-15.

122. Pierik E.G., Toonder I.M., van Urk H., Wittens C.H. Validation of duplex ultrasonography in detecting competent and incompetent perforating veins in patients with venous ulceration of the lower leg // Journal of Vascular Surgery. 1997. №26. P. 49-52.

123. Porter J.M., Moneta G.L., International Consensus Committee on Chronic Venous Disease. Reporting standards in venous disease: an update // Vase Surg. 1995. №21. P.635-45.

/

124. Porto L.C., Ferreira M.A., Costa A.M., da Silveira P.R. Immunolabeling of type IV collagen, laminin, and alpha-smooth muscle actin cells in the intima of normal and varicose saphenous veins // Angiology. 1998. №49(5). P. 391-8.

125. Porto L.C., Azizi M.A., Pelajo-Machado M., Matos da S.P. Elastic fibers in saphenous varicose veins // Angiology. 2002. №53(2). P. 131-40.

126. Portuese E., Ochard T. Mortality in insulin-dependent diabetes // Diabetes in America/eds. I.M. Harris [et al.]. 1995. 254 p.

127. Preoperative medical treatment in patients undergoing diabetic foot surgery with a Wagner Grade-3 or higher ulcer: a retrospective analysis of 52 patients / Korkmaz M. [et al.] // Diabet Foot Ankle. 2012. №3.10 p.

128. Prevalence of foot pathology and lower extremity complications in a diabetic outpatient clinic / Holewski J.J. [et al.] // J Rehabil Res Dev. 1989. №26(3) P. 35-44.

129. Prevalence of varicose veins and chronic venous population: Edinburgh Vein Study insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein Study / C.J. Evans [et al.] // J. Epidemiol. Community Health. 1999. Vol. 53. P.149-153.

130. Purewal T.S., Goss D.E., Watkins P.J., Edmonds M.E. Lower limb venous pressure in diabetic neuropathy // Diabetes Care. 1995. №18(3). P. 377-81.

131. Rao A.K., Sheth S., Kaplan R. Inherited hypercoagulable states // Vasc.Med. 1997. Vol.2, N4. P. 313-320.

132. Recek C. Conception of the venous hemodynamics in the lower extremity // Angiology. 2006. №57(5). P. 556-63.

133. Reiber G.E., Pecoraro R.E., Koepsell T.D. Risk factors for amputation in patients with diabetes mellitus. A case-control study. // Ann Intern Med. 1992. №117(2) P. 97-105.

134. Relations between ACE gene and eNOS gene polymorphisms and resistive index in type II diabetic patients with neuropathy / H. Taniwaki [ et al.] // Diabetes Care. 2001. Vol.24. P. 1653-1661.

135. Reletionship between G894T polymorphism (glu298asp variant) in endothelial nitric oxide synthase and nitric oxide-endothelial function in human asthe-rosclerosis / T.J. Guzik [et al.]. // American Journal of Medicine Genetics. 2001. Vol.100. P.130-137.

136. Ribes J.A., Vanover-Sams C.L., Baker D.J. Zygomycetes in human disease // Clin Microbiol Rev. 2000. Vol. 13(2). P. 236-301.

137. Risk factors associated with adverse outcomes in a population-based prospective cohort study of people with their first diabetic foot ulcer. / Winkley K. [et al.] // J Diab Complications. 2007. №21. P. 341-9.

138. Risk factors for major limb amputations in diabetic foot gangrene patients / Miyajima S. [et al.] // Diab Res Clin Pract. 2005. №71. P. 272-9.

139. Robinson K., Mayer E., Jacobsen D.W. Homocysteine and coronary artery disease // Cleve. Clin. J. Med. 1994. Vol.61, N.6. 438-450.

140. Rooh-Ul-Muqim, Ahmed M., Griffin S. Evaluation and management of diabetic foot according to Wagner's classification. A study of 100 cases. J Ayub Med Coll Abbottabad. // 2003. №15(3). P. 39-42.

141. Roy S., Maiello M., Lorenzi M. Increased expression of basement membrane collagen in human diabetic retinopathy // J. Clin. Invest. 1994. № 93, P. 438442.

142. Roy S., Roth T., Zhang K. High glucose-induced collagen IV upregulation is modulated by antisense oligonucleotides // Diabetologia. 1997. №40. P. 399.

143. Ruiz J., Blanché H., Cohen N. Insertion/deletion polymorphism of the angi-otensin-converting enzyme gene is strongly associated with coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol.91, N9. P. 430-440.

144. Rumble J.R., Cooper M.E., Soulis T. Vascular hypertrophy in experimental diabetes. Role of advanced glycation endproducts // J Clin Invest. 1997. Vol.1. №99(5). P. 1016-1027.

145. Santamaría N., Ogee F., Gorelik A. Healing rate calculation in the diabetic foot ulcer: comparing different methods. // Wound Repair Regen. 2012. №20(5). P. 786-9.

146. Schmid-Schobein G.W. Взаимодействие лейкоцитов и эндотелия при хронической венозной недостаточности нижних конечностей // Медикогра-фия. 2000. Vol. 22, N З.Р. 8-12.

147. Stehouwer C.D.A., Lambert J., Donker A.J.M., van Hinsbergh V.W.M. Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy // Cardiovascular Research. 1997. №34. P. 55-68.

148. Stein P.D., Goldman J., Matta F., Yaekoub A.Y. Diabetes mellitus and risk of venous thromboembolism // Am J Med Sci. 2009. №337(4). P. 259-264.

149. Stewart G.J. Neutrophils and deep venous thrombosis // Haemostasis. 1993. №23(suppl. 1). P. 127-140.

150. Stimulating effect of growth hormone on type IV collagen production by endothelial cells cultured in normal and high glucose / Bakillah A. [et.al] // Amino Acids. 2012. №43(2). P.697-707.

151. Sumpio Bauer E. Foot Ulcers // N Engl J Med. 2000. Vol. 343. P. 787-793.

152. Superficial venous insufficiency: correlation of anatomic extent of reflux with clinical symptoms and signs / Labropoulos N. [et al.] // Journal of Vascular Surgery. 1994. №20. P. 953-958.

153. Synthesis of basement membrane collagen by cultured human endothelial cells / Jaffe E.A. [et. al.] // J Exp Medicine. 1976. №144. P. 209-225.

154. The 894 G > T variant of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) increases the risk of recurrent venous thrombosis through interaction with elevated homocysteine level / S.G. Heil [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2004. Vol.2, N5. P. 230-238.

155. The Diabetic Foot Proceedings of the First International Simposium on the Diabetic Foot // The Netherlands. 1991. 142 P.

156. The High Risk Foot in Diabetes Mellitus. / Edited by Frykberg R.G., 1991. P. 596.

157. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase and factor V Leiden in the risk of deep-vein thrombosis / L.A. Kluijtmans [et al.] // Thromb. Haemost. 1998. Vol.79, N 2. P. 254-258.

158. Trevisan R, Viberti G. Genetic factors in the development of diabetic nephropathy // J Lab Clin Med. 1995.Vol.126. P. 342-349.

159. Venous disease in diabetes - what is the evidence? / Mani R. [et al.] ETRS Focus Meeting. 2005. 146 p.

160. Von Engelgardt D. Diabetes: Its Medical and Cultural History. SpringerVerlag. 1989. 491 P.

161. Wagner F.W.Jr. The dysvascular foot: a system for diagnosis and treatment // Foot Ankle. 1981. №2. P. 64-122.

162. Wali M.A., Eid R.A. Changes of elastic and collagen fibers in varicose veins // Int Angiol. 2002. №21(4). P. 337-43.

163. Wautier J.-L., Guillausseau P.-J. Diabetes, advanced glycation endproducts and vascular disease // Vascular Medicine. 1998. №3. P. 131-137.

164. Xu L., Kanasaki R., Kitada M., Koya D. Diabetic angiopathy and angiogenic defects // Fibrogenesis & Tissue Repair. 2012. №5. P. 1-13.

165. Zimny S., Schatz H., Pfohl M. Determinants and estimation of healing times in diabetic foot ulcers. // J Diabetes Complications. 2002. №16(5). P. 327-32.