Особенности пролиферации клеток в герминативных зонах мозга крыс при экспериментальных патологиях, сопровждающихся нейродегенерацией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат медицинских наук Аниол, Виктор Александрович

• Аниол, Виктор Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Аниол, Виктор Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Источники возникновения новых нейронов в постнаталыюм нейрогенезе.

1.2. Значение постнатального нейрогенеза.

1.3. Факторы регуляции постнатального нейрогенеза (ростовые факторы, гормоны, нейромедиаторы, N0).

1.4. Эпилепсия.

1.5. Моделирование эпилептогенеза на животных.

1.6. Пентилентетразоловый киндлинг.

1.7. Структурно-функциональные перестройки в гиппокампе при моделировании эпилепсии.

1.8. Нитрергическая система как эндогенный регулятор нейрогенеза при судорожной активности.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Содержание животных.

2.2. Модель пентилентетразолового киндлинга.

2.3. Модель эпилептического статуса после однократного введения ПТЗ.

2.4. Исследование тревожности после однократного ведения ПТЗ.

2.5. Модель пренатальной гипоксии.

2.6. Мечение пролиферирующих клеток и забор мозга.

2.7. Определение числа нейронов в различных отделах гиппокампа на разных этапах ПТЗК.

2.8. Иммуногистохимическое определение включения 5-бром-2'-дезоксиуридина.

2.9. Иммуногистохимическое определение экспрессии изоформ синтазы оксида азота.

2.10. Иммуногистохимическое определение экспрессии даблкортина.

2.11. Подсчет клеток с положительной окраской на 5-бром-2'дезоксиуридин.

2.12. Подсчет клеток с положительной окраской на нейрональную изоформу синтазы оксида азота.

2.13. Подготовка ткани к биохимическому исследованию.

2.14. Определение экспрессии мРНК.

2.15. Определение содержания белков.

2.16. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Изменения в мозге животных при пентилентетразоловом киндлинге и эпилептическом статусе.

3.1.1. Развитие судорожной активности в ответ на введение пентилентетразола.

3.1.2. Поведение животных в крестообразном лабиринте после однократного введения ПТЗ.

3.1.3. Морфологические изменения в гиппокампе при развитии ПТЗК.

3.1.4. Пролиферация клеток в герминативных зонах мозга крыс при ПТЗК.

3.1.5. Пролиферация клеток в герминативных зонах мозга крыс при эпилептическом статусе, вызванном введением ПТЗ.

3.1.6. Изменение дифференцировки клеток в гиппокампе крыс при ПТЗК.

3.1.7. Изменения в нитрергической системе мозга крыс при ПТЗК.

3.2. Изменения в мозге животных после пренатальной гипоксии.

3.2.1. Пролиферация клеток в герминативных зонах мозга крыс после перенесенной нормобарической гипоксии в пренатальном периоде.

3.2.2. Изменения в нитрергической системе мозга крыс, перенесших пренатальную нормобарическую гипоксию.

3.3. Обсуждение.

3.3.1. Пентилентетразоловый киндлинг как модель эпилепсии.

3.3.2. Нейродегенеративные изменения в гиппокампе при ПТЗК.

3.3.3. Пролиферация клеток в герминативных зонах мозга при введении ПТ3.

3.3.4. О возможном участии анксиогенных свойств ПТЗ в угнетении пролиферации клсток-предшественников в герминативных областях мозга на начальных этапах киндлинга.

3.3.5. Нитрергическая система.

3.3.6. Процессы нейрональной дифференцировки в гиппокампе крыс при развитии пентилентетразолового киндлинга.

3.3.7. Пролиферация клеток в герминативных зонах мозга крыс после перенесенной пренаталыюй гипоксии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности пролиферации клеток в герминативных зонах мозга крыс при экспериментальных патологиях, сопровждающихся нейродегенерацией»

Актуальность проблемы

Дегенерация и гибель нервных клеток — ключевое звено в патогенезе многих неврологических заболеваний, лежащее в основе двигательных, когнитивных и мнестических нарушений. При неврологических заболеваниях, наряду с гибелью уже имеющихся нейронов мозга, происходит и нарушение процесса образования новых нейронов -нейрогенеза. В мозге взрослых млекопитающих и человека существуют две области, где нейрогенез протекает в течение всей жизни - это субвентрикулярный слой боковых желудочков и зубчатая фасция гиппокампа. С момента своего открытия в середине XX века феномен постнатального нейрогенеза привлекал к себе пристальное внимание ученых всего мира. Было обнаружено, что ход постнатального нейрогенеза может серьезно изменяться при различных патологических состояниях, таких как ишемия, травма мозга, эпилепсия. Поскольку все эти состояния в той или иной степени сопровождаются гибелью нервных клеток, то постнатальпый нейрогенез рассматривался в связи с нейродегенерацией как противоположный ей, репаративный процесс (Bengzon et al., 1997). Это породило надежду на то, что, стимулируя нейрогенез, можно восполнить убыль нервных клеток в мозге. Однако в последнее время появляется все больше свидетельств того, что новые клетки, образовавшиеся в патологических условиях, не способны адекватно заменять погибшие нейроны с восстановлением их функций. Атипичное встраивание таких клеток в нервные сети ведет к еще большим нарушениям работы последних, усугубляя тем самым развитие заболевания (Parent et al., 1997; Scharfman et al., 2000; Jessberger et al., 2007). С этой точки зрения изменения постнатального нейрогенеза в патологических условиях рассматриваются как составная часть той или иной патологии.

Одним из первых заболеваний, при котором было обнаружено нарушение постпатального нейрогенеза, была эпилепсия. Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, сопровождается снижением качества жизни и значительными социальными ограничениями. Наиболее яркими проявлениями эпилепсии являются повторяющиеся приступы судорог, возникающие вследствие образования в мозге патологического очага циркуляции возбуждения. Нарушение функционирования мозга при эпилепсии сопровождается дисфункцией' и гибелью нейронов. Наряду с этим при развитии судорожной активности происходят изменения в процессе нейрогенеза, которые могут вносить свой вклад в развитие заболевания (Parent et al., 1997; Scharfman et al., 2000; Jessberger et al., 2007). Поэтому одной из актуальных задач является исследование нейродегенерации и нейрогенеза при эпилепсии, а также установление возможной связи между ними. Изучение этого вопроса необходимо и для общего понимания роли новых нейронов во взрослом мозге.

Удобным экспериментальным подходом к исследованию механизмов изменений, связанных с эпилепсией, является пентилентетразоловый киндлинг (ПТЗК). При ПТЗК возникают нарушения, в определенной степени аналогичные таковым при эпилепсии височной доли у человека (McNamara, 1985). У экспериментальных животных развиваются судороги, нарушается поведение, повреждаются нейроны, изменяются процессы образования новых клеток в мозге. ПТЗК широко используют как наиболее адекватную модель эпилептогенеза для изучения нарушений пролиферации при эпилепсии (Park et al., 2006). Поэтому мы также использовали ПТЗК для изучения механизмов пролиферации и дифференцировки клеток в мозге при развитии судорожной активности.

Для сравнения в работе был использован биологический материал, полученный на модели пренатальной гипоксии (ПГ). ПГ приводит к дегенерации нейронов и снижению нейрональной плотности в коре и гиппокампе молодых животных (Журавин и соавт., 2001, 2003). Это позволяет исследовать соотношение нейродегенерации и нейрогенеза в принципиально иных условиях, нежели при ПТЗК, и попытаться найти общие закономерности в соотношении нейродегенерации и нейрогенеза на разных моделях.

Цель работы и основные задачи исследования.

Основной целью работы было изучение влияния состояний, сопровождающихся дегенерацией и гибелью нейронов, на пролиферацию и нейрональную дифференцировку клеток в мозге крыс, а также исследование возможных механизмов, лежащих в основе этих изменений. Для этого были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать пролиферацию и дифференцировку клеток в мозге крыс при пентилентетразоловом киндлинге (ПТЗК), эпилептическом статусе, перенесенной ПГ.

2. Выяснить, как изменяется функционирование нитрергической системы при этих экспериментальных патологиях.

3. Оценить изменения в поведении животных на начальных этапах ПТЗК и выяснить связь этих изменений со сдвигами в процессах пролиферации и дифференцировки клеток в гиппокампе.

Научная новизна

В настоящей работе было впервые обнаружено резкое угнетение пролиферации клеток в герминативных зонах мозга крысы после однократного введения ПТЗ в субконвульсивной дозе. Продемонстрированный анксиогенный эффект субконвульсивной дозы ПТЗ, по-видимому, связан с угнетением пролиферации клеток в мозге за счет включения стресс-реализующих механизмов. В этот период еще не развиваются ни судорожные реакции, ни нейродегенеративные изменения, с которыми традиционно связывают изменения пролиферации клеток при введении ПТЗ. Кроме того, однонаправленные реакции пролиферативных популяций разных герминативных зон предполагают наличие общего регуляторного фактора.

При ПТЗК впервые было продемонстрировано уменьшение числа нитрергических клеток в мозге, а также разнонаправленные изменения в нитрергической системе в разных отделах мозга.

Впервые было установлено, что результатом ПГ может быть уменьшение пролиферации клеток в гиппокампе и увеличение числа нитрергических нейронов.

Было также впервые установлено, что изменения пролиферации клеток в гиппокампе при исследованных патологических состояниях сопровождаются противоположными по направлению изменениями экспрессии нейрональной изоформы синтазы оксида азота (nNOS).

Теоретическая ценность и практическая значимость

В работе было проведено комплексное исследование пролиферации и дифференцировки клеток в мозге крыс в ходе развития ПТЗК. Исследование, проведенное в динамике ПТЗК, позволило составить детальное представление о последовательности изменений процессов пролиферации клеток. Выявленные существенные нарушения пролиферации на ранних этапах ПТЗК, ранее не исследованные, очевидно, играют важную роль в последующих нарушениях процессов нейрогенеза, которые составляют основу развития феномена аберрантной пластичности, характерного для эпилептических состояний. Обнаруженные масштабные изменения в нитрергической системе позволили высказать гипотезу о ее регуляторной роли в долгосрочных изменениях пролиферации и дифференцировки в герминативных зонах.

Получены подтверждения высказанной ранее гипотезы о рострокаудальной гетерогенности пролиферативной популяции гиппокампа. Этот результат, наряду с его важным теоретическим значением, принципиален и с методологической точки зрения, так как почти все современные исследования производятся без учета этой особенности. Выделение функционально неоднородных областей внутри гиппокампа может являться ключом к пониманию происходящих в нем процессов.

Полученные результаты имеют и существенное практическое значение, поскольку позволяют значительно расширить наши представления о патогенезе эпилепсии. Нарушения пролиферации клеток в герминативных зонах могут быть одним из ключевых звеньев патогенеза эпилепсии. При этом как усиление, так и угнетение клеточной пролиферации в гиппокампе может иметь негативные последствия, в частности, составляя основу феномена аберрантной пластичности мозга. Полученные данные открывают перспективы разработки инновационных подходов к лечению эпилепсии и коррекции эпилептических состояний. Важным компонентом такой патогенетически обоснованной терапии эпилепсии должна стать нормализация процессов клеточной пролиферации в гиппокампе. На основании полученных результатов можно наметить один из возможных путей регуляции интенсивности пролиферации в гиппокампе путем воздействия на нитрергическую систему.

Положения, выносимые на защиту:

1. При развитии ПТЗК в гиппокампе крыс развивается нейродегенерация, нарушаются процессы пролиферации и дифференцировки.

2. Пролиферативная популяция гиппокампа в патологических состояниях приобретает гетерогенность в рострокаудальном направлении.

3. Пролиферация клеток в гиппокампе и экспрессия синтазы оксида азота изменяются реципрокно.

Апробация работы

Основные результаты работы были доложены на 6-м Европейском Форуме по нейронаукам (Женева, 2008), Конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» (С.-Пб., 2008), Конференции с международным участием «Эпилептология в медицине XXI века» (Москва-Казань, 2009), 4-й конференции ESN «Достижения в исследовании молекулярных механизмов неврологических заболеваний» (Лейпциг, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Гиппокамп и память: норма и патология» (Пущино, 2009), Международной конференции «Иммунная система мозга: нейрохимические и нейроэндокринные аспекты» (Ереван, 2009), конференции «Ломоносов-2008» (Москва), на научных конференциях молодых ученых ИВНД и НФ РАН (Москва, 2007, 2008, 2009) и апробированы на межлабораторной конференции ИВНД и НФ РАН (Москва, 2009).

Заключение диссертации по теме «Физиология», Аниол, Виктор Александрович

ВЫВОДЫ

1. Изменения клеточной пролиферации при ПТЗК заключаются в ее резком угнетении во всех герминативных областях мозга сразу после первой субконвульсивной инъекции ПТЗ, а затем в постепенном росте числа пролиферирующих клеток по мере усиления судорожной активности.

2. Нейродегенеративные изменения в гиппокаме крыс наблюдаются лишь на поздних этапах ПТЗК, поэтому нейродегенерация не может быть причиной, влияющей на интенсивность пролиферации клеток в начале ПТЗК.

3. Снижение интенсивности пролиферации в герминативных зонах, наблюдающееся после однократного введения ПТЗ в субконвульсивной дозе, сопровождается выраженными изменениями поведения: повышенной тревожностью, сниженной исследовательской и моторной активностью. Это позволяет предположить участие стрессорных механизмов в подавлении пролиферации клеток в мозге крыс на ранних этапах ПТЗК.

4. Развитие ПТЗК сопровождается усилением нейрогенеза в гиппокампе. С учетом предшествующего уменьшения интенсивности пролиферации это позволяет говорить о сдвиге от пролиферации клеток-предшественников к их нейрональной дифференцировке.

5. При развитии ПТЗК отмечаются долговременные сдвиги в функционировании нитрергической системы в различных отделах мозга, таких как кора больших полушарий, гиппокамп, мозжечок. В гипокампе уменьшение числа нитрергических клеток совпадает по времени с усилением клеточной пролиферации па поздних этапах ПТЗК.

6. Выраженная судорожная активность в модели ПТЗ-индуцированного эпилептического статуса сопровождается усилением клеточной пролиферации во всех герминативных областях мозга крысы.

7. Крысы, перенесшие пренатальную гипоксию, характеризуются сниженной интенсивностью клеточной пролиферации в гиппокампе.

8. Во всех изученных моделях изменения нитрергической системы и клеточной пролиферации в гиппокампе противоположны по направленности, что может свидетельствовать об участии NO в подавлении пролиферации клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, было обнаружено, что при развитии ПТЗК в мозге крыс нарушается пролиферация клеток в герминативных зонах. Это нарушение имеет сложный вид, с угнетением после 1 инъекции ПТЗ и восстановлением по мере развития ПТЗК. В данном случае рост судорожной активности совпадает с усилением пролиферативной активности. Кроме того, еще большая судорожная активность при введении сублетальной дозы ПТЗ (80 мг/кг) провоцирует дальнейшее усиление пролиферации клеток в герминативных зонах, позволяя говорить о прямой связи выраженности моторных судорог и интенсивности деления клеток в герминативных зонах мозга. Неясным, однако, остается механизм угнетения пролиферации после 1 инъекции ПТЗ в субконвульсивной дозе. Результаты нашего исследования позволяют предположить, что в основе этого феномена может лежать анксиогенный эффект ПТЗ, наблюдавшийся после введения субконвульсивной дозы ПТЗ.

Нейродегенерация, развивающаяся в гиппокампе на поздних этапах ПТЗК, совпадает по времени с восстановлением пролиферативной активности в гиппокампе. В это же время в гиппокампе отмечается существенное снижение числа нитрергических клеток. Сопоставление этих фактов позволяет выдвинуть предположение, что дегенеративные изменения преимущественно захватывают нитрергические нейроны, а снижение выброса NO стимулирует пролиферацию в герминативных областях. Возможно также, что уменьшение числа нитрергических нейронов связано с их гибелью вследствие гиперпродукции NO. Это предположение основывается на данных литературы, указывающих на увеличение концентрации NO и его метаболитов при ПТЗК (Bashkatova et al., 2000; Han et al., 2000; Kaneko et al., 2002). В случае, если это предположение верно, то на ранних этапах ПТЗК, когда вследствие увеличения активности нейронов активируется Са -зависимая nNOS в нитрергических клетках и происходит гиперпродукция NO, должны возникать сдвиги от пролиферации к дифференцировке в близлежащих активно делящихся клетках (схема). Действительно, в представленной работе был обнаружен такой сдвиг, проявляющийся в увеличении экспрессии маркера незрелых нейронов даблкортина.

Схема. Гипотетическое участие нитрергической системы в нейродегенеративных процессах, а также в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток в гиппокампе крыс при ПТЗК. Нарушение баланса возбуждающих и тормозных медиаторных систем в мозге при ПТЗК приводит к деполяризации нейронов, повышению судорожной готовности и развитию судорог. Гиперактивация нейронов сопровождается увеличением концентрации внутриклеточного Са2+, способного активировать Ca2t -зависимую нейрональную NO-синтазу. Гиперродукция N0 вызывает сдвиг от пролиферации к дифференцировке в герминативной популяции гиппокампа, а также может быть причиной гибели нитрергических нейронов.

Участие нитрергической системы в регулировании пролиферативной активности клеток в мозге подтвердилось при сравнении с изменениями на другой модели - ПГ. В этой модели нами также было обнаружено нарушение пролиферации клеток в гиппокампе, которое сопровождалось противоположными по направленности изменениями в нитрергической системе. Обнаружение подобной антагонистической связи в двух разных моделях позволяет нам более уверенно предполагать участие нитрергических нейронов в создании микроокружения делящихся клеток.

Другим важным выводом из сравнения результатов, полученных на разных моделях, является наличие в гиппокампе определенной гетерогенности при реагировании пролиферативной популяции на патологические факторы. Эта гетерогенность не проявляется в норме, но выявляется после определенных воздействий: в виде ослабления пролиферации преимущественно в каудальных отделах после 1 инъекции ПТЗ и после воздействия ПГ. В настоящее время существует лишь несколько работ, посвященных вопросу гетерогенности пролиферативной популяции гиппокампа. Известно, что нейроны ростральной части гиппокампа преимущественно вовлечены в когнитивные процессы, тогда как нейроны каудального гиппокампа участвуют в реализации эмоций (Bannerman et al., 2004). Височная эпилепсия часто сопровождается эмоциональными нарушениями, преимущественно тревожностью и депрессией. В связи с этим выявленное нами выраженное угнетение нейрогенеза в каудальном гиппокампе существенно дополняет имеющиеся представления о клеточных механизмах возникновения нарушений эмоциональной сферы при эпилепсии. Дальнейшее изучение вопроса тонкой пространственной организации пролиферативной популяции гиппокампа представляется перспективным направлением развития работы. Выделение функционально неоднородных областей внутри гиппокампа может являться ключом к пониманию происходящих в нем процессов. Кроме фундаментального значения, такое исследование позволило бы уточнить наши представления о функциональной роли гиппокампального нейрогенеза, и, следовательно, наметить возможные механизмы воздействия на этот процесс для лечения нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии и психических расстройств в клинике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Аниол, Виктор Александрович, 2009 год

1. Аниол В.А., Степаничев М.Ю. Оксид азота (II) и гамма-аминомасляная кислота как регуляторы нейрогенеза в мозге взрослых млекопитающих при моделировании судорожной активности. // Нейрохимия. 2007. Т. 24. № 3. С. 279-289.

2. Гомазков О.А. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга. // М.: Икар. 2006.

3. Дубровская Н.М., Потапов Д.О., Туманова H.JT. Влияние пренатальной гипоксии на развитие крыс в постнатальном онтогенезе. // Вестник молодых ученых. Серия: Наука о жизни. 2002. Т. 4. № 1. С. 9-15.

4. Журавин И.А., Туманова H.JL, Дубровская Н.М., Федосеева К.Н. Нарушение формирования старой и новой коры в изменяющихся условиях эмбрионального развития. // Ж. эвол. биох. и физиол. 2003. Т. 39. № 6. С. 608-617.

5. Журавин И.А., Туманова H.JL, Потапов Д.О. Структурные изменения в сенсомоторной коре мозга в раннем постнатальном онтогенезе крыс, перенесших пренатальную гипоксию. // Ж. эвол. биох. и физиол. 2001. Т. 37. № 6. С. 518-520.

6. Крыжановский Г.И., Шандра А.А., Годлевский JI.C., Мазарати A.M. Антиэпилептическая система. // Усп. Физиол. Наук. 1992. Т. 23. № 3. С. 53-77.

7. Лосева Е.В., Карнуп С.В. Нейрогенез в зрелой обонятельной луковице и его возможное функциональное предназначение // Успехи физиол. наук. 2004. Т. 35. № 4. С. 11-18.

8. Максимова Е.В. Онтогенез коры больших полушарий. // М. 1990.

9. Оленев С.Н. Развивающийся мозг. Клеточные, молекулярные и генетические аспекты нейроэмбриологии. //Л. 1978.

10. Павлова Т.В., Яковлев А. А., Менджерицкий A.M., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Пентилентетразоловый киндлинг вызывает окислительный стресс в мозге крыс // Нейрохимия. 2002. №2. С. 123-126.

11. Павлова Т.В., Яковлев А.А., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Пентилентетразоловый киндлинг у крыс: связана ли нейродегенерация с проявлениями судорожной активности? // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2005. Т. 91.С. 763-775.

12. Розен В.Б. Основы эндокринологии. // Учебник. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Изд-во МГУ, 1994.

13. Симонов П.В. Эмоциональный мозг. // М.: Наука. 1981.

14. Яковлев А.А., Перегуд Д.И., Павлова Т.В., Гуляева Н.В. Эффекты острого введения пентилентетразола и пентилентетразолового киндлинга: окислительный стресс и активность NO-синтазы в мозге. // Нейрохимия. 2004. Т. 21. № 1. С. 58-67.

15. Abrous D.N., Koehl М., Moal M.L. Adult Neurogenesis: From Precursors to Network and Physiology. // Physiol. Rev. 2005. V. 85. N. 2. P. 523-569.

16. Altman J. Are new neurons formed in the brains of adult mammals? // Science. 1962. V. 135. P. 1127-1128.

17. Altman J. Autoradiographic investigation of cell proliferation in the brains of rats and cats. // Anat Rec. 1963. V. 145. P. 573591.

18. Alvarez-Buylla A., Garcia-Verdugo J.M. Neurogenesis in adult subventricular zone. // J Neurosci. 2002. V. 22. N. 3. P. 629634.

19. Alvarez-Buylla A., Garcia-Verdugo J.M., Tramontin A.D. A unified hypothesis on the lineage of neural stem cells. // Nat Rev Neurosci. 2001. V. 2. N. 4. P. 287-293.

20. Annegers J.F. Epidemiology and genetics of epilepsy. // Neurol Clin. 1994. V. 12. P. 15-29.

21. Arida R.M., de Jesus Vieira A., Cavalheiro E.A. Effect of physical exercise on kindling development. // Epilepsy Res. 1998. V. 30. P. 127-132.

22. Austin J.K., Dunn D.W. Progressive behavioral changes in children with epilepsy. // Prog Brain Res. 2002. V. 135. P. 419427.

23. Auvergne R., Lere C., El Bahh В., Arthaud S., Lespinet V., Rougier A., Le Gal La Salle G. Delayed kindling epileptogenesis and increased neurogenesis in adult rats housed in an enriched environment. // Brain Res. 2002. V. 954. P. 277285.

24. Banasr M., Негу M., Brezun J.M., Daszuta A. Serotonin mediates oestrogen stimulation of cell proliferation in the adult dentate gyrus. // Eur J Neurosci. 2001. V. 14. N. 9. P. 14171424.

25. Bannerman D.M., Rawlins J.N., McHugh S.B., Deacon R.M., Yee B.K., Bast Т., Zhang W.N., Pothuizen H.H., Feldon J. Regional dissociations within the hippocampus memory and anxiety. Neurosci Biobehav Rev. 2004. V. 28. N. 3. P. 273-283.

26. Bashkatova V., Vitskova G., Narkevich V. et al. // J. Mol. Neurosci. 2000. V. 14. P. 183-190.

27. Becker A., Braun IT., Schroder H., Grecksch G., Hoi It V. Effects of enadoline on the development of pentylenetetrazol kindling, learning performance, and hippocampal morphology. //Brain Res. 1999. V. 823 -N.1-2-P. 191-197.

28. Becker A., Grecksch G., Brosz M. Antiepileptic drugs—their effects on kindled seizures and kindling-induced learning impairments. // Pharmacol Biochem Behav. 1995. V. 52. P. 453-459.

29. Becker A., Grecksch G., Brosz M. Naloxone ameliorates the learning deficit induced by pentylenetetrazol kindling in rats. // Eur J Neurosci. 1994. V. 6. P. 1512-1515.

30. Becker A., Grecksch G., Ruthrich H., Pohle W., Marx В., Matthies H. Kindling and its consequences on learning in Rats. //Behavioral Neural Biology. 1992. V. 57. P. 37-43.

31. Ben-Ari Y. Cell death and synaptic reorganizations produced by seizures. // Epilepsia. 2001. V. 42 (Suppl 3). P. 5-7.

32. Bengzon J., Kokaia Z., Е1тёг E., Nanobashvili A., Kokaia M., Lindvall O. Apoptosis and proliferation of dentate gyrusneurons after single and intermittent limbic seizures. // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. V. 94. N. 19. P. 10432-10437.

33. Benjamin D, Lai H, Meyerson LR. The effects of 5-HT1B characterizing agents in the mouse elevated plus-maze. // Life Sci. 1990. V. 47. N. 3. P. 195-203.

34. Berg A.T., Testa F.M., Levy S.R., Shinnar S. The epidemiology of epilepsy. Past, present, and future. // Neurol Clin. 1996. V. 14. P. 383-398.

35. Bernier P.J., Parent A. Bcl-2 protein as a marker of neuronal immaturity in postnatal primate brain. // J Neurosci. 1998. V. 18. N. 7. P. 2486-2497.

36. Bezzi P., Volterra A. A neuron-glia signalling network in the active brain. // Curr Opin Neurobiol. 2001. V. 11. N. 3. P. 387394.

37. Bizon J.L., Lee H.J., Gallagher M. Neurogenesis in a rat model of age-related cognitive decline. // Aging Cell. 2004. V. 3. N. 4. P. 227-234.

38. Blume W.T. Clinical Description and Diagnosis. / In: Intractable Seizures Diagnosis, Treatment and Prevention

39. Burnham W.M., Carlen P.L., Hwang P.A., eds), New York, USA: Kluwer Academic/Plenum Publishers. 2002. P. 9-18.

40. Blumer W.T. Psychiatric Aspects of Intractable Epilepsy. / In: Intractable Seizures Diagnosis, Treatment and Prevention (Burnham W.M., Carlen P.L., Hwang P.A., eds), New York, USA: Kluwer Academic/Plenum Publishers. 2002. P. 133-147.

41. Bolton S.J., Perry V.H. Differential blood-brain barrier breakdown and leucocyte recruitment following excitotoxic lesions in juvenile and adult rats. // Exp Neurol. 1998. V. 154. P. 231-240.

42. Bordey A. Enigmatic GABAergic networks in adult neurogenic zones. //Brain Res Rev. 2007. V. 53. N. 1. P. 124-134.

43. Borke L.B. Anatomical features of the developing brain implicated in pathogenesis of hypoxic-ischemic injury. // Brain Pathol. 1992. V. 3. P. 211-221.

44. Bregola G., Zucchini S., Frigati L., Candeletti S., Romualdi P., Reinscheid R., Simonato M. Involvement of the neuropeptide orphanin FQ/nociceptin in kainate and kindling seizures and epileptogenesis. //Epilepsia. 2002. V. 43 (Suppl 5). P. 18-19.

45. Burnham W.M. Antiseizure Drugs. In: Principles of Medical Pharmacology (Kalant H, Roschlau WHE, eds). // New York, USA: Oxford University Press. 1998. P. 250-261.

46. Bumham W.M. Intractable Epilepsy: The Invisible Disorder. / In: Developmental Disabilities in Ontario (Brown I., Percy M., eds), Toronto: Front Page Publishing. - 2002a.

47. Bumham W.M. The Epilepsies. In: Nadel, L, Goldstone, R., French, R., Culicover, P., Chalmers, D., Levin, J., McCabe, K., Odling-Smee, J. Encyclopedia of Cognitive Sciences (Nadel L., Goldstone R., French R., Culicover P., Levin J., McCabe K.,

48. Odling-Smee J., eds). // Hampshire, England: Macmillan Publishers Ltd. 2002b

49. Cadenas E. Mitochondrial free radical production and cell signaling. // Mol Aspects Med. 2004. V. 25. N. 1-2. P. 17-26.

50. Cain D.P. Effects of kindling or brain stimulation on pentylenetetrazol-induced convulsion susceptibility. // Epilepsia. 1980. V. 21. P. 243-249.

51. Cain D.P. Kindling and the Amygdala. / Tn: The Amygdala: Neurobiological Aspects of Emotion, Memory, and Metal Dysfunction (Gloor P., ed). // Toronto: Wiley-Liss, Inc. 1992. P. 539-560.

52. Cain D.P. Transfer of pentylenetetrazol sensitization to amygdaloid kindling. Pharmacol. // Biochem. Bchav. 1981. V. 15. P. 533-536.

53. Cameron H.A., Woolley C.S., McEwen B.S., Gould E. Differentiation of newly born neurons and glia in the dentate gyrus of the adult rat. // Neuroscience. 1993. V. 56. N. 2. P. 337-344.

54. Cavalheiro E.A., Fernandes M.J., Turski L., Naffah-Mazzacoratti M.G. Spontaneous recurrent seizures in rats: amino acid and monoamine determination in the hippocampus. //Epilepsia. 1994. V. 35. P. 1-11.

55. Cavazos J.E., Golarai G., Sutula T.P. Mossy fiber synaptic reorganization induced by kindling: time course of development, progression, and permanence. // JNeurosci. 1991. V. 11. P. 2795-2803.

56. CCTILAE. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. From the Commission on Classification and Terminology of the1.ternational League Against Epilepsy. // Epilepsia. 1981. V. 22. N. 4. P. 489-501.

57. Cheng A., Wang S., Cai J., Rao M.S., Mattson M.P. Nitric oxide acts in a positive feedback loop with BDNF to regulate neural progenitor cell proliferation and differentiation in the mammalian brain. // Dev Biol. 2003. V. 258. N. 2. P. 319-333.

58. Cole A.J., Koh S., Zheng Y. Are seizures harmful: what can we learn from animal models? // Prog Brain Res. 2002. V. 135. P. 13-23.

59. Corda M., Orlandi M., Lecca D., Giorgi O. Decrease in GABAergic function induced by pentylenetetrazol kindling in rats: antagonism by MK-801. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. V. 262. P. 792-798.

60. Dodrill C.B. Progressive cognitive decline in adolescents and adults with epilepsy. // Prog Brain Res. 2002. V. 135. P. 399407.

61. Doetsch F., Caille I., Lim D.A., Garcia-Verdugo J.M., Alvarez-Buylla A. Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. // Cell. 1999. V. 97. N. 6. P. 703716.

62. Dong H., Csernansky C.A., Goico В., Csernansky J.G. Hippocampal neurogenesis follows kainic acid-induced apoptosis in neonatal rats. // J Neurosci. 2003. V. 23. N. 5. P. 1742-1749.

63. Doyle C.A., Slater P. Localization of neuronal and endothelial nitric oxide synthase isoforms in human hippocampus. // Neuroscience. 1997. V. 76. N. 2. P. 387-395.

64. Edwards H.E., MacLusky N.J., Burnham W.M. The effect of seizures and kindling on reproductive hormones in the rat. // Neurosci Biobehav Rev. 2000. V. 24. N. 7. P. 753-762.

65. Ekonomou A., Smith A.L., Angelatou F. Changes in AMPA receptor binding and subunit messenger RNA expression in hippocampus and cortex in the pentylenetetrazole-induced "kindling" model of epilepsy. // Mol. Brain Res. 2001. V. 95. P. 27-35.

66. Encinas J.M., Vaahtokari A., Enikolopov G. Fluoxetine targets early progenitor cells in the adult brain. // PNAS. 2006. V. 103. -N. 21. - P. 8233-8238

67. Engel J.J. Excitation and inhibition in epilepsy. // Can J Neurol Sci. 1996. V. 23. P. 167-174.

68. Engel J.J., Crandall P.H. Intensive neurodiagnostic monitoring with intracranial electrodes. // Adv Neurol. 1987. V. 46. P. 85106.

69. Engel J.J., Starkman S. Overview of seizures. // Emerg Med Clin North Am. 1994. V. 12. P. 895-923.

70. Estrada C., Murillo-Carretero M. Nitric oxide and adult neurogenesis in health and disease. // Neuroscientist. 2005. V. 11. N. 4. P. 294-307.

71. Ferland R.J., Gross R.A., Applegate C.D. Differences in hippocampal mitotic activity within the dorsal and ventral hippocampus following flurothyl seizures in mice. // Neurosci Lett. 2002 V. 332. N. 2. P. 131-135.

72. Franke H., Kittner H. Morphological alterations of neurons and astrocytes and changes in emotional behavior in pentylenetetrazol-kindled rats. // Pharmacol Biochem Behav. 2001. V. 70. P. 291-303.

73. Gage F.H. Mammalian neural stem cells. // Science. 2000. V. 287. N. 5457. P. 1433-1438.

74. Genkova-Papazova M.G., Lazarova-Bakarova M.B. Pentylenetetrazole kindling impairs long-term memory in rats. // Eur Neuropsychopharmacol. 1995. V. 5. P. 53-56.

75. Gibbs S.M. Regulation of neuronal proliferation and differentiation by nitric oxide. // Mol Neurobiol. 2003. V. 27. N. 2. P. 107-120.

76. Giorgi O.; Orlandi M.; Lecca D., Corda M.G. MK-801 prevents chemical kindling induced by pentylenetetrazol in rats. // Eur. J. Pharmacol. 1991. V. 193. P. 363-365.

77. Goddard G.V. Development of epileptic seizures through brain stimulation at low intensity. // Nature. 1967. V. 214. N. 92. P. 1020-1021.

78. Goddard G.V., Mclntyre D.C., Leech C.K. A permanent change in brain function resulting from daily electrical stimulation. // Exp Neurol. 1969. V. 25. N. 3. P. 295-330.

79. Gombos Z., Spiller A., Cottrell G.A., Racine R.J., Mclntyre B.W. Mossy fiber sprouting induced by repeated electroconvulsive shock seizures. // Brain Res. 1999. V. 844. -P. 28-33.

80. Gould E., Gross C.G. Neurogenesis in adult mammals: some progress and problems. // J Neurosci. 2002. V. 22. N. 3. P. 619623.

81. Gould E., Vail N., Wagers M., Gross C.G. Adult-generated hippocampal and neocortical neurons in macaques have a transient existence. // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. V. 98. N. 19. P. 10910-10917.

82. Gray W.P., Sundstrom L.E. Kainic acid increases the proliferation of granule cell progenitors in the dentate gyrus of the adult rat. // Brain Res. 1998. V. 790. P. 52 59.

83. Guberman A., Bruni J. Essentials of Clinical Epilepsy. Boston, USA Butterworht Heinemann. 1999.

84. Gueneau G., Privat A., Drouet J., Court L. Subgranular zone of the dentate gyrus of young rabbits as a secondary matrix. A high-resolution autoradiographic study. // Dev Neurosci. 1982. V. 5.N. 4. P. 345-358.

85. Hamm R.J., Pike B.R., Temple M.D., O'Dell D.M., Lyeth B.G. The effect of postinjury kindled seizures on cognitive performance of traumatically brain-injured rats. // Exp Neurol. 1995. V. 136. P. 143-148.

86. Han D., Yamada K., Senzaki K., Xiong H., Nawa H., Nabeshima T. Involvement of nitric oxide in pentylenetetrazole-induced kindling in rats. // J Neurochem. 2000. V. 74. P. 792798.

87. Hattiangady В., Rao M.S., Shetty Л.К. Chronic temporal lobe epilepsy is associated with severely declined dentateneurogenesis in the adult hippocampus. // Neurobiol Dis. 2004. V. 17. P. 473-490.

88. Hattiangady В., Shetty A.K. Implications of decreased hippocampal neurogenesis in chronic temporal lobe epilepsy. // Epilepsia. 2008. V. 49 (Suppl. 5). P. 26-41.

89. Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. Prevalence of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1940-1980. // Epilepsia. 1991. V. 32. P. 429-445.

90. Holmes G.L., Gairsa J.L., Chevassus-Au-Louis N., Ben-Ari Y. Consequences of neonatal seizures in the rat: morphological and behavioral effects. // Ann Neurol. 1998. V. 44. N. 6. P. 845-857.

91. Ito M., Chiu Т.Н., Rosenberg H.C. Effects of pentylenetetrazol on GABA-A/benzodiazepine/picrotoxinin receptor complexes in rat brain regions. // Neurochem Res. 1986. V. 11. N. 5. P. 637-46.

92. Jaffrey S.R., Erdjument-Bromage H., Ferris C.D., Tempst P., Snyder S.H. Protein S-nitrosylation: a physiological signal for neuronal nitric oxide. // Nat Cell Biol. 2001. V. 3. N. 2. P. 193197.

93. Jankowsky J.L., Patterson P.H. The role of cytokines and growth factors in seizures and their sequelae. // Prog Neurobiol. 2001. V. 63. N. 2. P. 125-149.

94. Jessberger S., Nakashima K., Clemenson G.D.Jr., Mejia E., Mathews E., Ure K., Ogawa S., Sinton C.M., Gage F.H., Hsieh

95. J. Epigenetic modulation of seizure-induced neurogenesis and cognitive decline. // J Neurosci. 2007. V. 27. N. 22. P. 59675975.

96. Jiang W., Wan Q., Zhang Z.J., Wang W.D., Huang Y.G., Rao Z.R., Zhang X. Dentate granule cell neurogenesis after seizures induced by pentylenetrazol in rats. // Brain Res. 2003. V. 977. N. 2. P. 141-148.

97. Jiang W., Xiao L., Wang J.C., Huang Y.G., Zhang X. Effects of nitric oxide on dentate gyrus cell proliferation after seizures induced by pentylenetrazol in the adult rat brain. // Neurosci Lett. 2004b. V. 367. P. 344-348.

98. Jokeit H., Ebner A. Effects of chronic epilepsy on intellectual functions. // Prog Brain Res. 2002. V. 135. P. 455-463

99. Kaneko K., Itoh K., Berliner L.J., Miyasaka K., Fujii H. Consequences of nitric oxide generation in epileptic-seizure rodent models as studied by in vivo EPR. // Magn Reson Med. 2002. V. 48. P. 1051-1056.

100. Kaneko N., Okano H., Sawamoto K. Role of the cholinergic system in regulating survival of newborn neurons in the adult mouse dentate gyrus and olfactory bulb. // Genes Cells. 2006. V. 11. N. 10. P. 1145-1159.

101. Kanner A.M., Balabanov A. Depression and epilepsy: how closely related are they? //Neurology. 2002. V. 58. P. 527-539.

102. Kaplan M.S, Bell D.H. Mitotic neuroblasts in the 9-day-old and 11-month-old rodent hippocampus. // J Neurosci. 1984. V. 4. N. 6. P. 1429-1441.

103. Kaplan M.S, Hinds J.W. Neurogenesis in the adult rat: electron microscopic analysis of light radioautographs. // Science. 1977. V. 197. N. 4308. P. 1092-1094.

104. Kaplan M.S. Neurogenesis in the 3-month-old rat visual cortex. //J Comp Neurol. 1981. V. 195. N. 2. P. 323-338.

105. Kasof G.M., Mandelzys A., Maika S.D., Hammer R.E., Curran Т., Morgan. Kainic acid-induced neuronal death is associated with DNA damage and a unique immediate-early gene response in c-fos-lacZ transgenic rats. // J Neurosci. 1995. V. 15. P. 4238-4249.

106. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. // Nature. 1997. V. 386. P. 493-195.

107. Kim J.H. Pathology of epilepsy. // Exp Mol Pathol. 2001. V. 70. P. 345-367.

108. Kitabatake Y., Sailor K.A., Ming G.L., Song H. Adult neurogenesis and hippocampal memory function: new cells, more plasticity, new memories? // Neurosurg Clin N Am. 2007. V. 18. N. l.P. 105-113

109. Kornack D.R., Rakic P. The generation, migration, and differentiation of olfactory neurons in the adult primate brain. // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. V. 98. N. 8. P. 4752-4757.

110. Lee J., Auyeung W.W., Mattson M.P. Interactive effects of excitotoxic injury and dietary restriction on microgliosis and neurogenesis in the hippocampus of adult mice. // Neuromolecular Med. 2003. V. 4. N. 3. P. 179-196.

111. Lee M.A. Diagnosing Epilepsy. / In: Demystifying Epilepsy Management in Primary Care (Bruni J, ed), Montreal, Canada: Grosvenor House Inc. 1995. P. 24-30.

112. Lehmann K., Butz M., Teuchert-Noodt G. Offer and demand: proliferation and survival of neurons in the dentate gyrus. // Eur J Neurosci. 2005. V. 21. N. 12. P. 3205-3216.

113. Li Z.; Yamamoto Y.; Morimoto Т.; Ono J.; Okada S., Yamatodani A. The effect of pentylenetetrazole-kindling on the extracellular glutamate and taurine levels in the frontal cortex of rats. // Neurosci. Lett. 2000. V. 282. P. 117-119.

114. Liu X., Wang Q., Haydar T.F., Bordey A. Nonsynaptic GABA signaling in postnatal subventricular zone controls proliferation of GFAP-expressing progenitors. // Nat Neurosci. 2005. V. 8. N. 9. P. 1179-1187.

115. Lois C., Garcia-Verdugo J.M., Alvarez-Buylla A. Chain migration of neuronal precursors. // Science. 1996. V. 271. N. 5251. P. 978-981.

116. Loseva E., Yuan T.F., Karnup S. Neurogliogenesis in the mature olfactory system: a possible protective role against infection and toxic dust. // Brain Res Rev, 2009. V. 59. N. 2. P. 374-387.

117. Lowenstein D.H. Structural reorganization of hippocampal networks caused by seizure activity. // Int Rev Neurobiol. 2001. V. 45. P. 209-236.

118. Luskin M.B. Restricted proliferation and migration of postnatal ly generated neurons derived from the forebrain subventricular zone.//Neuron. 1993. V. 11. N. 1. P. 173-189.

119. Madsen T.M., Treschow A., Bengzon J., Bolwig T.G., Lindvall O., Tingstrom A. Increased neurogenesis in a model of electroconvulsive therapy. // Biol Psychiatry. 2000. V. 47. N. 12. P. 1043-1049.

120. Marsh L., Rao V. Psychiatric complications in patients with epilepsy: a review. //Epilepsy Res. 2002. V. 49. P. 11-33.

121. Mason C.R., Cooper R.M. A permanent change in convulsive threshold in normal and brain-damaged rats with repeated small doses of pentylenetetrazol. // Epilepsia. 1972. V. 13. P. 663674.

122. Matarredona E.R., Murillo-Carretero M., Moreno-Lopez В., Estrada C. Role of nitric oxide in subventricular zone neurogenesis. // Brain Res Brain Res Rev. 2005. V. 49. N. 2. P. 355-366.

123. Mathern G.W., Leiphart J.L., De Vera A., Adelson P.D., Seki Т., Neder L., Leite J.P. Seizures decrease postnatal neurogenesis and granule cell development in the human fascia dentata. //Epilepsia. 2002. V. 43 (Suppl 5). P. 68-73.

124. McCabe B.K., Silveira D.C., Cilio M.R., Cha B.H., Liu X., Sogawa Y., Holmes G.L. Reduced neurogenesis after neonatal seizures. // J Neurosci. 2001. V. 21. N. 6. P. 2094-2103.

125. McNamara J.O. Analyses of the molecular basis of kindling development. // Psychiatry Clin Neurosci. 1995. V. 49. P. 175178.

126. McNamara J.O., Bonhaus D.W., Shin C., Crain B.J., Gellman R.L., Giacchino J.L. The kindling model of epilepsy: a criticalreview. 11 CRC Crit. Rev. Clin. Neurobiol. 1985. V. 1. P. 341391.

127. Meldrum B.S. Do preclinical seizure models preselect certain adverse effects of antiepileptic drugs. // Epilepsy Res. 2002. -V. 50. P. 33-40.

128. Mohapel P., Ekdahl C.T., Lindvall O. Status epilepticus severity influences the long-term outcome of neurogenesis in the adult dentate gyrus. //Neurobiol Dis. 2004. V. 15. N. 2. P. 196-205.

129. Moreno-Lopez В., Noval J.A., Gonzalez-Bonet L.G., Estrada C. Morphological bases for a role of nitric oxide in adult neurogenesis. // Brain Res. 2000. V. 869. N. 1-2. P. 244-250.

130. Morimoto K., Sato K.? Sato S., Yamada N., Hayabara T. Time-dependent changes in neurotrophic factor mRNA expression after kindling and long-term potentiation in rats. // Brain Res Bull. 1998. V. 45. N. 6. P. 599-605.

131. Mortazavi F.? Ericson M., Story D., Hulce V.D., Dunbar G.L. Spatial learning deficits and emotional impairments in pentylenetetrazole-kindled rats. // Epilepsy Behav. 2005. V. 7. N. 4. P. 629-638.

132. Moscovitch D.A., McAndrews M.P. Material-specific deficits in "remembering" in patients with unilateral temporal lobe epilepsy and excisions. //Neuropsychologia. 2002. V. 40. P. 1335-1342.

133. Murillo-Carretero M., Ruano M.J., Matarredona E.R., Villalobo A., Estrada C. Antiproliferative effect of nitric oxide on epidermal growth factor-responsive human neuroblastoma cells. // J Neurochem. 2002. V. 83. N. 1. P. 119-131.

134. Nakagawa E., Aimi Y., Yasuhara O., Tooyama I., Shimada M., McGeer P.L., Kimura H. Enhancement of progenitor cell division in the dentate gyrus triggered by initial limbic seizures in rat models of epilepsy. // Epilepsia. 2000. V. 41. P. 10-18.

135. Newton S.S., Collier E.F., Hunsberger J., Adams D., Terwilliger R., Selvanayagam E., Duman R.S. Gene profile of electroconvulsive seizures: induction of neurotrophic and angiogenic factors. // J Neurosci. 2003. V. 23. N. 34. P. 1084110851.

136. Nyakas C., Buwaldan В., Luiten P.D.M. Hypoxia and brain development. // Prog. Neurobiol. 1996. V. 49. P 1-51.

137. Oghlakian R.O., Tilelli C.Q., Hiremath G.K., Alexopoulos A.V., Najm I.M. Single injection of a low dose of pentylenetetrazole leads to epileptogenesis in an animal model of cortical dysplasia. // Epilepsia. 2009. V. 50. P. 801-810.

138. Olsen R.W. The GAB A postsynaptic membrane receptor-ionophore complex. Site of action of convulsant and anticonvulsant drugs. // Mol. Cell. Biochem. 1981. V. 39. P. 261-279.

139. Olsen R.W., Wamsley J.K., Lee R.J., Lomax P. Benzodiazepine/barbiturate/GABA receptor-chloride ionophore complex in a genetic model for generalized epilepsy. // Adv Neurol. 1986. V. 44. P. 365-378.

140. Palmer T.D., Willhoite A.R., Gage F.H. Vascular niche for adult hippocampal neurogenesis. // J Comp Neurol. 2000. V. 425. N. 4. P. 479-494.

141. Parent J.M, Janumpalli S., McNamara J.O., Lowenstein D.H. Increased dentate granule cell neurogenesis following amygdala kindling in the adult rat. // Neurosci Lett. 1998. V. 247. N. 1. P. 9-12.

142. Parent J.M. The role of seizure-induced neurogenesis in epileptogenesis and brain repair. // Epilepsy Res. 2002. V. 50. N. 1-2. P. 179-189.

143. Parent J.M., Lowenstein D.H. Seizure-induced neurogenesis: are more new neurons good for an adult brain? // Prog Brain Res. 2002. V. 135. P. 121-131.

144. Parent J.M., Valentin V.V., Lowenstein D.H. Prolonged seizures increase proliferating neuroblasts in the adult rat subventricular zone-olfactory bulb pathway. // J Neurosci. 2002. V. 22. N. 8. P. 3174-3188.

145. Parent JM. Adult neurogenesis in the intact and epileptic dentate gyrus. // Prog Brain Res. 2007. V. 163. P. 529-540.

146. Park J.H., Cho H., Kim H., Kim K. Repeated brief epileptic seizures by pentylenetetrazole cause neurodegeneration and promote neurogenesis in discrete brain regions of freely moving adult rats. // Neuroscience. 2006. V. 140. N. 2. P. 673-684.

147. Patrylo P.R., Schweitzer J.S., Dudek F.E. Abnormal responses to perforant path stimulation in the dentate gyms of slices fromrats with kainate-induced epilepsy and mossy fiber reorganization. // Epilepsy Res. 1999. V. 36. P. 31-42.

148. Pauli E., Stefan H. Emotional and affective disorders, anxiety and personality disorders in epilepsies. // Nervenarzt. 2009. Epub ahead of print.

149. Pavlova Т., Stepanichev M., Gulyaeva N. Pentylenetetrazole kindling induces neuronal cyclin B1 expression in rat hippocampus. // Neurosci Lett. 2006. V. 392. N. 1-2. P. 154158.

150. Pavlova T.V., Yakovlev A.A., Stepanichev M.Yu., Gulyaeva N.V. Pentylenetetrazol kindling in rats: Is neurodegeneration associated with manifestations of convulsive activity? // Neurosci Behav Physiol. 2006. V. 36. P. 741-748.

151. Penfield W., Jasper H. Epilepsy and the Functional Anatomy of the Brain. Boston, USA: Little, Brown . 1954.

152. Peretto P., Merighi A., Fasolo A., Bonfanti L. Glial tubes in the rostral migratory stream of the adult rat. // Brain Res Bull. 1997. V. 42. N. l.P. 9-21.

153. PeunovaN., Scheinker V., Cline H., Enikolopov G. Nitric oxide is an essential negative regulator of cell proliferation in Xenopus brain. //J Neurosci. 2001. V. 21. N. 22. P. 8809-8818.

154. Pitkanen A, Lukasiuk K. Molecular and cellular basis of epileptogenesis in symptomatic epilepsy. // Epilepsy Behav. 2009. V. 14 (Suppl 1). P. 16-25.

155. Planas A.M., Soriano M.A., Ferrer 1., Rodriguez Farre E. Regional expression of inducible heat shock protein-70 mRNA in the rat brain following administration of convulsant drugs. // Brain Res Mol Brain Res. 1994. V. 27. P. 127-137.

156. Pohle W., Becker A., Grecksch G., Juhre A., Willenberg A. Piracetam prevents pentylenetetrazol kindling-induced neuronal loss and learning deficits. // Seizure. 1997. - V. 6. - P. 467474.

157. Qiao C., Den R., Kudo K., Yamada K., Takemoto K., Wati H., Kanba S. Ginseng enhances contextual fear conditioning and neurogenesis in rats. // Neurosci Res. 2005. V. 51. N. 1. P. 3138.

158. Racine R.J. Modification of seizure activity by electrical stimulation. II. Motor seizure. // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1972. V. 32. P. 281-294.

159. Radley J.J., Jacobs B.L. Pilocarpine-induced status epilepticus increases cell proliferation in the dentate gyrus of adult rats via a 5-HT1A receptor-dependent mechanism. // Brain Res. 2003. V. 966. N. l.P. 1-12.

160. Rakic P. Neurogenesis in adult primate neocortex: an evaluation of the evidence. //Nat Rev Neurosci. 2002. V. 3. N. 1. P. 65-71.

161. Rauca C., Pohle W., Grunenberg K., Franze S. Hypothermia inhibits pentylenetetrazol kindling and prevents kindling-induced deficit in shuttle-box avoidance. // Pharmacol Biochem Behav. 2000. V. 65. N 1. P. 23-30.

162. Rauca C., Zerbe R., Jantze H. Formation of free hydroxyl radicals after pentylenetetrazol kindling-induced seizure and kindling. // Brain Res. 1999. V. 847. - P. 347-351.

163. Represa A., Ben Ari Y. Kindling is associated with the formation of novel mossy fibre synapses in the CA3 region. // Exp Brain Res. 1992. V. 92. P. 69-78.

164. Reynolds B.A., Weiss S. Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system. // Science. 1992. V. 255. N. 5052. P. 1707-1710.

165. Rocha L., Briones M., Ackermann R.F., Anton В., Maidment N.T., Evans C.J., Engel J.Jr. Pentylenetetrazol-induced kindling: early involvement of excitatory and inhibitory systems.//Epilepsy Res. 1996. V. 26. P. 105-113.

166. Rodgers R.J., Cole J.C., Aboualfa K., Stephenson L.H. Ethopharmacological analysis of the effects of putative "anxiogenic" agents in the mouse elevated plus-maze. Pharm. Biochem. Behav. 1995. V. 52. N. 4. P. 805-813.

167. Rodin E.A., Calhoun H.D. Metrazol tolerance in a "normal" volunteer population. A ten year follow-up report. // J Nerv Ment Dis. 1970. V. 150. N. 6. P. 438-443.

168. Rodin E.A., Rutledge L.T., Calhoun H.D. Megimide and metrazol; a comparison of their convulsant properties in man and cat. // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1958. V. 10. N. 4. P. 719-723.

169. Rola R., Mizumatsu S., Otsuka S., Morhardt D.R., Noble-Haeusslein L.J., Fishman K., Potts M.B., Fike J.R. Alterations in hippocampal neurogenesis following traumatic brain injury in mice. //ExpNeurol. 2006. V. 202. N. 1. P. 189-199.

170. Romero-Grimaldi C., Gheusi G., Lledo P.M., Estrada C. Chronic inhibition of nitric oxide synthesis enhances both subventricular zone neurogenesis and olfactory learning in adult mice. //Eur J Neurosci. 2006. V. 24. N. 9. P. 2461-2470.

171. Rose C.R., Konnerth A. Exciting glial oscillations. I I Nat Neurosci. 2001. V. 4. N. 8. P. 773-774.

172. Saint-Hilaire J.M. Counselling the Patient With Epilepsy. / In: Demystifying Epilepsy Management in Primary Care (Bruni J, ed), Montreal, Canada: Grosvenor House Inc. 1995b. P. 79-89.

173. Saint-Hilaire J.M. Defining Epilepsy. / In: Demystifying Epilepsy Management in Primary Care (Bruni J, ed), -Montreal, Canada: Grosvenor House Inc. 1995a. P. 13-23.

174. Sander J.W. The epidemiology of epilepsy revisited. // Curr Opin Neurol. 2003. V. 16. P. 165-170.

175. Sankar R., Shin D., Liu II., Katsumori H., Wasterlain C.G. Granule cell neurogenesis after status epilepticus in the immature rat brain. // Epilepsia. 2000. V. 41 (Suppl. 6). P. 5356.

176. Saxe M.D., Malleret G., Vronskaya S., Mendez I., Garcia A.D., Sofroniew M.V., Kandel E.R., Hen R. Paradoxical influence of hippocampal neurogenesis on working memory. // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. V. 104. N. 11. P. 4642-4646.

177. Sayin U., Osting S., Hagen J., Rutecki P., Sutula T. Spontaneous seizures and loss of axo-axonic and axo-somatic inhibition induced by repeated brief seizures in kindled rats. // J. Neurosci. 2003. V. 23. P. 2759-2768.

178. Scher M.S. Seizures in the newborn infant. Diagnosis, treatment, and outcome. //Clin Perinatol. 1997. V. 24. P. 735772.

179. Schlett K. Glutamate as a modulator of embryonic and adult neurogenesis. // Curr Top Med Chem. 2006. V. 6. N. 10. P. 949960.

180. Schroeder IT, Becker A., Iloellt V. Sensitivity and density of glutamate receptor subtypes in the hippocampal formation are altered in pentylenetetrazole-kindled rats. // Exp Brain Res. 1998. V. 120. N. 4. -P. 527-530.

181. Schroeder H., Becker, A., Lossner, B. Glutamate binding to brain membranes is increased in pentylenetetrazol-induced kindled rats. // J. Neurochem. 1993. V. 60. P. 1007-1011.

182. Scott B.W., Burnham W.M. Kindled seizures enhance young neuron survival in the adult rat dentate gyrus. // Acta Neuropathol. 2006. V. 111. N. 4. P. 364-371.

183. Scott B.W., Wang S., Burnham W.M., De Boni U., Wojtowicz J.M. Kindling-induced neurogenesis in the dentate gyrus of the rat. //Neurosci. Lett. 1998. V. 248. P. 73-76.

184. Scott B.W., Wojtowicz J.M., Burnham W.M Neurogenesis in the dentate gyrus of the rat following electroconvulsive shock seizures. // Exp Neural. 2000. V. 165. P. 231-236.

185. Seri В., Garcia-Verdugo J.M, McEwen B.S, Alvarez-Buylla A. Astrocytes give rise to new neurons in the adult mammalian hippocampus. // J Neurosci. 2001. V. 21. N. 18. P. 7153-7160.

186. Shelly A.K., Rao M.S., Hattiangady В., Zaman V., Shetty G.A. Hippocampal neurotrophin levels after injury: Relationship to the age of the hippocampus at the time of injury. // J Neurosci Res. 2004. V. 78. N. 4. P. 520-532.

187. Shors T.J., Townsend D.A., Zhao M., Kozorovitskiy Y., Gould E. Neurogenesis may relate to some but not all types of hippocampal-dependent learning. // Hippocampus. 2002. V. 12. N. 5. P. 578-584.

188. Sirven J.L. Classifying seizures and epilepsy: a synopsis. // Semin Neural. 2002 V. 22. P. 237-246.

189. Smith P.D., McLean K.J., Murphy M.A., Turnley A.M., Cook M.J. Functional dentate gyrus neurogenesis in a rapid kindling seizure model. // Eur J Neurosci. 2006.V. 24. N. 11. P. 31953203.

190. Smith P.D., McLean K.J., Murphy M.A., Turnley A.M., Cook M.J. Seizures, not hippocampal neuronal death, provoke neurogenesis in a mouse rapid electrical amygdala kindling model of seizures. //Neuroscience. 2005. V. 136. P. 405-415.

191. Snyder J.S., Radik R., Wojtowicz J.M., Cameron H.A. Anatomical gradients of adult neurogenesis and activity: young neurons in the ventral dentate gyrus are activated by water maze training. // Hippocampus. 2009a. V. 19. N. 4. P. 360-370.

192. Snyder J.S., Ramchand P., Rabbett S., Radik R., Wojtowicz J.M., Cameron H.A. Septo-temporal gradients of neurogenesis and activity in 13-month-old rats. // Neurobiol Aging. 2009b. Epub ahead of print.

193. Song H., Stevens C.F., Gage F.H. Astroglia induce neurogenesis from adult neural stem cells. // Nature. 2002. V. 417. N. 6884. P. 39-44.

194. Stanfield B.B., Trice J.E. Evidence that granule cells generated in the dentate gyrus of adult rats extend axonal projections. // Exp Brain Res. 1988. V. 72. N. 2. P. 399-406.

195. Stefan H., Pauli E. Progressive cognitive decline in epilepsy: an indication of ongoing plasticity. // Prog Brain Res. 2002. V. 135. P. 409-417.

196. Steiner В., Wolf S., Kempermann G. Adult neurogenesis and neurodegenerative disease. Regen Med. 2006. V. 1. N. l.P. 1528.

197. Stepanichev M.Y., Zdobnova I.M., Zarubenko 1.1., Moiseeva Y.V., Lazareva N.A., Onufriev M.V., Gulyaeva N.V. Amyloid-beta(25-35)-induced memory impairments correlate with cell loss in rat hippocampus. // Physiol Behav. 2004. V. 80. N. 5. P. 647-655.

198. Stone W.E. Convulsant actions of tetrazol derivatives. // Pharmacology. 1970. V. 3. P. 367-370.

199. Sutula Т., He X.X., Cavazos J., Scott G. Synaptic reorganization in the hippocampus induced by abnormal functional activity. // Science. 1988. V. 239. N. 4844. P. 11471150.

200. Takei H., Wilfong A., Yoshor D., Armstrong D.L., Bhattacharjee M.B. Evidence of increased cell proliferation in the hippocampus in children with Ammon's horn sclerosis. // Pathol Int. 2007. V. 57. N. 2. P. 76-81.

201. Tanapat P., Hastings N.B., Reeves A.J., Gould E. Estrogen stimulates a transient increase in the number of new neurons in the dentate gyrus of the adult female rat. // J Neurosci. 1999. V. 19. N. 14. P. 5792-5801.

202. Thomas L.B., Gates M.A., Steindler D.A. Young neurons from the adult subependymal zone proliferate and migrate along an astrocyte, extracellular matrix-rich pathway. // Glia. 1996. V. 17. N. l.P. 1-14.

203. Tonchev A.B., Yamashima Т., Chaldakov G.N. Distribution and phenotype of proliferating cells in the forebrain of adult macaque monkeys after transient global cerebral ischemia. // Adv Anat Embryol Cell Biol. 2007. V. 191. P. 1-106.

204. Valero J., Weruaga E., Murias A.R., Recio J.S., Alonso J.R. Proliferation markers in the adult rodent brain: Bromodeoxyuridine and proliferating cell nuclear antigen. // Brain Research Protocols. 2005. V. 15. P. 127 134.

205. Viskontas I.V., McAndrews M.P., Moscovitch M. Remote episodic memory deficits in patients with unilateral temporal lobe epilepsy and excisions. // J Neurosci. 2000. V. 20. P. 58535857.

206. Von Bohlen und Halbach O. Immunohistological markers for staging neurogenesis in adult hippocampus. // Cell Tissue Res. 2007. V. 329. P. 409-420.

207. Westbrook G.L. Seizures and Epilepsy. / In: Principles of Neural Science (Kandel E.R., Schwartz J.H., Jessell T.M., eds), New York, USA: McGraw-Hill. 2000.

208. White H.S. Animal models of epileptogenesis. // Neurology. 2002. V. 59. N. 5. P. S7-S14.

209. Winocur G., Wojtowicz J.M., Sekeres M., Snyder J.S., Wang S. Inhibition of neurogenesis interferes with hippocampus-dependent memory function. // Hippocampus. 2006. V. 16. N. 3.P. 296-304.

210. Xiu-Yu S., Ruo-Peng S., Ji-Wen W. Consequences of pilocarpine-induced recurrent seizures in neonatal rats. // Brain Dev. 2007 Apr. V. 29. N. 3. P. 157-163.

211. Yin J., Ma Y., Yin Q., Xu H., An N., Liu S., Fan X., Yang H. Involvement of over-expressed BMP4 in pentylenetetrazol kindling-induced cell proliferation in the dentate gyrus of adult rats. // Biochem Biophys Res Commun. 2007. V. 355. N. 1. P. 54-60.

212. Zhu Y., Jin К., Мао X.O., Greenberg D.A. Vascular endothelial growth factor promotes proliferation of cortical neuron precursors by regulating E2F expression. // FASEB J. 2003. V. 17. N. 2. P. 186-193.