Синтез азотсодержащих производных прегнанового ряда - потенциальных противоопухолевых агентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Золотцев, Владимир Александрович

• Золотцев, Владимир Александрович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Золотцев, Владимир Александрович

2. Обзор литературы..............................................................................................................8

2.1. Конъюгаты стероидов с лекарственными препаратами.............................................8

2.2. Конъюгаты стероидов с фрагментами различных биологически

активных молекул.............................................................................................................20

2.3. Направленная модификация структуры известных стероидных противоопухолевых препаратов......................................................................................34

3. Обсуждение результатов.................................................................................................51

3.1. Синтез стероидных блоков........................................................................................52

3.1.1. Синтез производных прегн-17(20)-ен-21-овой кислоты..................................53

3.1.2. Синтез 17р-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-21-овой (8) 17р-гидрокси-3-оксопреган-21-овой (9) и

17а-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-21-овой (10) кислот................................................58

3.2. Синтез оксазолиновых и бензоксазоловых производных

прегнанового ряда.............................................................................................................63

3.2.1. Синтез оксазолиновых производных [17(20)£']-21-норпрегнена....................63

3.2.2. Синтез бензоксазоловых производных [17(20)£']-21-норпрегнена.................70

3.3. Стероидные конъюгаты пирофеофорбида а.............................................................74

3.3.1. Синтез конъюгатов............................................................................................75

3.3.2. Спектральные характеристики и молекулярные модели конъюгатов............79

3.3.3. Солюбилизация конъюгатов (72) и (73) в водной среде..................................84

3.4. Результаты исследований биологической активности синтезированных соединений........................................................................................................................87

3.4.1. Оксазолиновые и бензоксазоловые производные [ 17(20)/:]-21 -норпрегнена как ингибиторы каталитической активности СУР17А1 и пролиферации клеток карциномы простаты...................................................................................................87

3.4.2. Результаты опытов по взаимодействию стероидных конъюгатов с

пирофеофорбидом а с клетками в культуре...............................................................91

4. Экспериментальная часть................................................................................................94

4.1. Реактивы.....................................................................................................................94

4.2. Инструментальные методы.......................................................................................94

4.3. Расчетные методы......................................................................................................95

4.4. Хроматографические методы....................................................................................95

4.5. Методы определения биологической активности

синтезированных соединений..........................................................................................96

4.6. Синтетические методы..............................................................................................96

5. Выводы........................................................................................................................... 144

6. Список литературы........................................................................................................ 146

Список использованных сокращений и обозначений...................................................... 163

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез азотсодержащих производных прегнанового ряда - потенциальных противоопухолевых агентов»

1. ВВЕДЕНИЕ

Стероиды представляют собой обширный класс природных соединений, играющих ключевую роль в гомеостазе живых организмов, выполняя регуляторные функции. Даже незначительные изменения в структуре стероида могут кардинально изменить его активность и вызвать резкие нарушения в функционировании биологической системы. Поэтому направленная химическая модификация структуры стероида с целью получения нового биологически активного соединения давно привлекает внимание специалистов в области медицинской химии и фармакологии. Получение новых биологически активных стероидных производных при помощи модификаций скелета, введения гетероатомов, изменения структуры боковых заместителей, конъюгирования с другими биологически активными молекулами - все эти приемы входят в арсенал специалистов, работающих в области химии стероидов и создания новых лекарств.

Одной из важнейших областей применения синтетических стероидных производных является создание новых противоопухолевых препаратов. Многочисленные исследования показали, что эти соединения способны подавлять активность ферментов стероидогенеза, выступать в роли агонистов или антагонистов стероидных рецепторов, вызывать апоптоз, влиять на клеточный цикл, проявлять цитотоксический и цитостатический эффект, взаимодействуя с различными биомишенями, вовлеченными в патологические процессы развития опухоли.

Многие стероидные производные, модифицированные введением азотсодержащего гетероцикла, способны подавлять активность ключевых ферментов биосинтеза андрогенов: 17а-гидроксилазы-17,20-лиазы (СУР17А1), стероид-5а-редуктазы, Зр-гидроксистероид-дегидрогеназы/изомеразы, 17р-гидроксистероид-дегидрогеназы. Один из ингибиторов СУР17А1 - 17-(3-пиридил)-андроста-5,16-диен-Зр~ол (абиратерон) внедрен в клиническую практику как препарат для лечения рака простаты. Результаты лабораторных и клинических исследований убедительно доказали, что азотсодержащие стероидные производные являются «мультитаргетными» агентами, действующими на различные стадии патологического процесса развития опухоли.

В настоящее время во многих лабораториях проводятся исследования, целью которых является поиск новых структур в ряду азотсодержащих стероидных

производных, разработка методов их синтеза, исследование их структуры и биологической активности, оценка их фармакологического потенциала. Очевидно, что развитие этого направления является важной и актуальной задачей.

Цель и задачи работы. Цель настоящей работы - синтез новых оксазолиновых, бензоксазоловых и амидных производных прегн-17(20)-ен-21-овой, 170-гидроксипрегнан-21-овой и 17а-гидроксипрегнан-21-овой кислот и исследование полученных соединений в качестве ингибиторов каталитической активности СУР17А1 и пролиферации клеток карциномы простаты.

Настоящая работа является составной частью исследований, проводимых в лаборатории синтеза физиологически активных соединений ИБМХ в рамках направления «Поиск молекулярных мишеней, компьютерное конструирование и получение биологически активных веществ, исследование их фармакологического действия и безопасности» Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013 - 2020 гг.

В ходе выполнения данной работы были поставлены и успешно решены следующие задачи:

1) Разработка удобных методов синтеза необходимых стероидных блоков-подходящим образом защищенных производных прегн-17(20)-ен-21-овой, 170-гидроксипрегнан-21-овой и 17а-гидроксипрегнан-21-овой кислот.

2) Синтез новых оксазолиновых и бензоксазоловых производных [17(20)/:]-21-норпрегнена, различающихся структурой стероидного фрагмента.

3) Синтез и структурное исследование конъюгатов 21-норпрегнана, содержащего фрагмент тестостерона, дигидротестостерона или эпитестостерона, с пирофеофорбидом а, связанных различными амидными линкерами.

4) Исследование синтезированных соединений в качестве ингибиторов каталитической активности СУР17А1 и пролиферации клеток карциномы простаты ЦЧСаР и РС-3.

Научная новизна. В работе осуществлен синтез новых оксазолиновых и бензоксазоловых производных [ 17(20)/:]-21 -норпрегнена, различающихся структурой стероидного фрагмента, среди которых найдены эффективные ингибиторы каталитической активности СУР17А1 и пролиферации клеток карциномы простаты, а также новых конъюгатов андрогенных стероидов с пирофеофорбидом а, среди которых

найдены соединения с высокой антипролиферативной активностью и фотоиндуцируемой токсичностью в клетках карциномы простаты. Структурные исследования, молекулярное моделирование и тестирование биологической активности продемонстрировали высокий фармакологический потенциал новых соединений, синтезированных в данной работе.

Практическая значимость. Ряд синтезированных в работе соединений являются перспективными кандидатами для разработки новых противоопухолевых агентов. Разработанные синтетические схемы, основанные на использовании доступных исходных соединений, простых способов получения промежуточных продуктов и экономичных методик, могут быть использованы в препаративном синтезе различных стероидных производных. Некоторые из синтезированных в работе соединений переданы для проведения предклинических испытаний. На защиту выносятся следующие положения:

1) Удобная и экономичная общая схема синтеза производных прегн-17(20)-ен-21-овой и 17а-гидроксипрегнан-21-овой кислот из доступного прегненолона.

2) Синтез новых оксазолиновых и бензоксазоловых производных [17(20)/:]-21-норпрегнена.

3) Синтез конъюгатов 21-норпрегнана с пирофеофорбидом а, связанных различными амидными линкерами и содержащих в своем составе остаток тестостерона, дигидротестостерона или эпитестостерона, расчет их низкоэнергетических конформеров.

4) Биологическая активность синтезированных соединений в качестве ингибиторов активности CYP17A1 и пролиферации клеток карциномы простаты, корреляция структура - активность.

Апробация работы. Основные результаты исследования были представлены на 8 российских и 6 международных научных конференциях.

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 статей в международных и российских рецензируемых научных изданиях (8 в индексируемых международными базами данных (Web of Science, Scopus и РИНЦ), и рекомендованных диссертационным советом МГУ), и 22 тезиса докладов на российских и международных научных конференциях.

Личный вклад автора. Автор выполнил синтез, выделение и очистку целевых и промежуточных соединений, совместно с коллегами провел исследования структуры синтезированных соединений и обработал полученные результаты. Автор собрал литературные данные о современном состоянии исследований в области стероидных противораковых препаратов и обобщил их в литературном обзоре. Вместе с коллегами автор подготовил к публикации статьи по теме диссертации.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Одним из бурно развивающихся направлений современной биомедицинской химии является попытка создания новых лекарств на основе гибридов и конъюгатов биологически активных молекул, в первую очередь природных соединений. Присутствие нескольких фармакофоров в одной молекуле может синергетически усиливать биологический эффект, направлять действие конъюгата сразу на несколько биомишеней, снижать побочные эффекты.

В данном обзоре рассматриваются современные тенденции в создании новых противораковых препаратов на основе стероидов. В обзоре представлены результаты исследований новых конъюгатов стероидов с известными лекарственными препаратами (раздел 2.1.); новых конъюгатов стероидов с различными природными соединениями, их фрагментами и синтетическими аналогами (раздел 2.2.); а также работ по дизайну и направленной модификации известных стероидных противораковых препаратов, выполненных с целью оптимизации их структуры (раздел 2.З.). Работы, посвященные полимерным и дендримерным стероидным конъюгатам, выходят за рамки данного обзора и не рассматриваются.

2.1. КОНЪЮГАТЫ СТЕРОИДОВ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Еще в середине прошлого века была выдвинута гипотеза, что конъюгаты стероидов с известными лекарствами должны быть эффективны для борьбы с гормон-зависимыми формами онкологических заболеваний, такими как рак груди, простаты, яичников, эндометрия и др. [1-2]. В обзорах [3-5] приведены многочисленные примеры стероидных конъюгатов, обладающих противоопухолевой активностью.

Исследования конъюгатов стероидов с известными ДНК-алкилирующими агентами - горчичными маслами [5] - показали, что биологическая и противораковая активность зависит от структур стероидной части, алкилирующего агента, линкера, а также от места присоединения линкера к стероиду. Стероидная часть конъюгата является «биологическим вектором» для направленной доставки алкилирующего фрагмента; обеспечивает образование специфических комплексов с ДНК и маскирует действие ферментов репарации [6-8]; определяет взаимодейстие с тубулином и влияние на цитоскелет [9-11]. Многие конъюгаты стероидов с горчичными маслами регулируют активность эстрогенового рецептора, влияют на клеточный цикл, гомеостаз железа,

апоптоз, клеточный сигналинг; проявляют противоопухолевый эффект, отличающийся от такового и для стероида, и для алкилирующего агента; перспективны для лечения лейкемии, рака кишечника, легких, груди, матки и других онкологических заболеваний [5, и цитируемая в обзоре литература].

В работах Берубе и соавторов [12,13] были получены новые конъюгаты хлорамбуцила 1-4 (Рисунок 1), различающиеся структурой и местом присоединения линкера к стероидному фрагменту, он

С1

1, п = 2; 2, п = 4; 3, п = 6

N

С1

О-*

С1

С1

АсО'

5, п = 0; 6, п = 1

РАс

0 (Е!Ъ = 7/3); 8, п = 1

10, п = 0; 11, п = 1

Рисунок 1. Конъюгаты производных эстрадиола, тестостерона и андростендиона с

горчичными маслами

16-Замещенные конъюгаты 1-3 были менее токсичны в клетках карциномы молочной железы МСБ-7, чем хлорамбуцил, причем цитотоксичность отрицательно коррелировала с длиной линкера. Токсичность 7а-замещенного конъюгата 4 в клетках карциномы простаты ЬЛЧСаР была сравнима с токсичностью хлорамбуцила.

Ачариа и Бансал [14] синтезировали стероидные конъюгаты 5-11 (Рисунок 1), где ДНК-алкилирующая группа связана с оксимом стероида О-ацильной связью. Все конъюгаты 5-11 обладали высокой ДНК-алкилирующей активностью (более сильной,

чем хлорамбуцил) и сильной цитотоксичностью в клетках карциномы яичников IGROV1. Конъюгаты, содержащие модификации в кольце D, обладали сильной противоопухолевой активностью и меньшей общей токсичностью во многих клеточных линиях.

Трафалис и соавторы [15] синтезировали и исследовали 4 азастероидных конъюгата 12-15 (Рисунок 2). Конъюгаты обладали низкой общей токсичностью и показали сильную антилейкемическую активность in vitro и in vivo.

Следует отметить, что сильной противоопухолевой активностью обладают конъюгаты стероидов с горчичными маслами, структура которых обеспечивает легкое расщепление конъюгата на составные части (стероид и алкилирующий агент) в биологической системе.

Многочисленные работы посвящены получению и изучению конъюгатов стероидов с металлокомплексами. В работах Хэннона и соавторов были синтезированы и исследованы конъюгаты тестостерона с 3-пиридилзамещенными платиновыми комплексами 16 и 17 [16,17] (Рисунок 3). Конъюгаты 16 и 17 эффективно интернализовались клетками 8КОУ-3 (андроген-независимыми) и Т47Б (андроген-зависимыми) и показали высокую цитотоксичность, а соответствующие металлокомплексы, в которых стероид отсутствовал, имели незначительную токсичность; ш/оконъюгат 16 был в 2-3 раза активнее трапе-конъюгата 17 [16].

о

CI

Рисунок 2. Конъюгаты азастероидов с горчичными маслами

'-о

N

.И

СГ \

МНз

16 (Р^аэ)

11 ®

"-О

N

V ..МНз

Н31М \

3 С1

17 (РЫгапэ)

ОН

ОН

С! С1

19, п = 2-12

ОН

п сГ "С1

20, п = 1 - 5

•н 9 О-РЬМ 0=( о \=

он _ л ОН

8оЧ

ОН

8 О' -О

он

но

26 оН

Рисунок 3. Конъюгаты 16-замещенных производных тестостерона и эстрадиола с

комплексами платины (II)

Конъюгаты 16 и 17 связывались с ДНК, значительно меняя ее структуру и вызывая разрывы одной цепи, в отличие от комплексов, не содержащих стероида, которые вызывали разрыв обеих цепей. Авторы считают, что использование стероидных конъюгатов платиновых металлокомплексов вместо неконъюгированных агентов

позволяет улучшить доставку препарата, вызвать более специфичные разрывы ДНК и влиять на механизмы репарации ДНК [17].

В лаборатории Берубе (Université du Québec à Trois-Rivières, Канада) был синтезирован ряд эстрадиол-платиновых (II) конъюгатов 18 - 26 [18-22] (Рисунок 3). Конъюгаты эстрадиола с дихлорплатиной 18, 19 и 20 обладали цитотоксичностью в микромолярных концентрациях, наибольшей активностью обладали соединения, имеющие длину линкера 10-11 метиленовых звеньев (для соединений 18 и 19) и 2 оксиэтиленовых звена для соединения 20. Несмотря на то, что конъюгаты 18-20 обладали большим сродством к эстрогеновому рецептору, чем 170-эстраднол, существенной разницы в их цитотоксичности в эстроген-зависимых и эстроген-независимых клеточных линиях обнаружено не было.

Изучение конъюгатов эстрадиола 21 - 26, содержащих в своем составе остатки карбоплатина и оксалилплатина, показало, что модификация оксалилплатином (II) незначительно влияет на антипролиферативную активность, а модификация циклобутан-1,1-дикарбоксилатплатином (II) - сильно ее снижает. Конъюгаты 22, 24, 26 обладали сродством к эстрогеновому рецептору a, a конъюгаты 21, 23, 25 - не обладали, что указывает на важность структуры платиновой соли конъюгата для избирательности по отношению к эстрогеновому рецептору а.

В лаборатории Берубе (Université du Québec à Trois-Rivières, Канада) были синтезированы конъюгаты 170-ацетокситестостерона с различными аминокислотными остатками и их платиновыми комплексами, связанные трапс-окс и буте н и л ь н ы м линкером в положении 7а [23] (Рисунок 4, соединения 27 - 44). Конъюгаты, не содержащие платины (II), не влияли на пролиферацию клеток карциномы простаты линий РС-3, DU 145 и LNCaP (или имели незначительную анти-пролиферативную активность). Комплексообразование аминокислотного остатка конъюгата с платиной (II) приводило к многократному увеличению цитотоксичности; структура аминокислотного остатка незначительно влияла на активность соединений; подавление роста андроген-зависимых (LNCaP) и андроген-независимых (РС-3, DU145) клеток различалось незначительно. Наиболее активными соединениями оказались конъюгаты с комплексами L- и D-2-пиридилаланина и L-4-тиазолилаланина с платиной (II) (соединения 39, 40 и 44).

ОАс

о

Л^мнА

о

29, X =

Л:

V0*

мн / ^

N4 в

30, X = ^^

35, Х =

36, Х =

О

о Н

О N N

28,Х= ^ 34,Х= ХЗ 40,Х= ХЭ

о\""2 -оЛЛ'^

37 X =

С1 С1

41, Х =

О н

0 - Л С1 42, Х= ^

43, Х =

Рисунок 4. Коньюгаты 7а-замещенного 17/3-ацетокситестостерона с аминокислотами и их платиновыми комплексами

В работах [24-27] были синтезированы конъюгаты тестостерона, содержащие комплексы Яе(У) и радиоактивного "Тс, а также конъюгаты эстрадиола, содержащие комплексы Рс1, N1 и 7л\ 45 - 51 (Рисунок 5). Конъюгат 47 накапливается в предстательной железе крыс и может быть использован в качестве метки для радио диагностики и радиотерапии; конъюгаты 49-51 обладали определенным сродством к эстрогеновому рецептору ( ~ 2% от связывания эстрадиола) и проявляли свойства агонистов этого рецептора.

ос^со

47, М =99Тс; 48, М = Ре

С1-М ГГ

Сг- 0

49, м = Рс1; 50, м = м; 51, м = гп

н ?

н ?

н ?

Рисунок 5. Конъюгаты стероидов с металлокомплексами

16-Замещенные ферроценовые конъюгаты 18-норандростана 52 - 55 подавляли активацию ТЫРУ1 рецептора в нейронах, связываясь с плазматической мембраной, изменяя структуру липидных рафтов и влияя на функционирование ионных каналов.

Доксорубицин - один из наиболее эффективных противораковых препаратов антрациклинового ряда. В основе противоракового действия доксорубицина лежат два процесса: образование свободных радикалов и интеркаляция в двойную спираль ДНК. Доксорубицин не обладает тканеспецифичностью, поэтому существенным ограничением его использования являются побочные эффекты, в первую очередь кардиотоксичность. Чтобы увеличить специфичность доксорубицина и снизить вероятность побочных эффектов, в работах [28-30] были получены конъюгаты

доксорубицина со стероидами эстранового ряда 56 - 59 (Рисунок 6) и изучено их взаимодействие с клетками карциномы молочной железы МСР-7.

9 он он

но ^^ он

о^ о о

О но д н /—о

мн\н

56

но

но

он

о о /"о 1и Н ОН

НО' — — но

60, п = 1; 61, п = 3; 62, п = 5; 63, п = 7

Рисунок 6. Конъюгаты стероидов эстранового ряда с доксорубицином

Конъюгаты 56 - 58 не показали высокой активности и специфичности; конъюгат 59 имел сродство к клеткам МСР-7, но его антипролиферативная активность была незначительна. Тем не менее, результаты работ [28-30] позволили сформулировать структурные требования, которым должен удовлетворять стероидный конъюгат

доксорубицина: наличие свободной гидроксильной группы в положении 3 и наличие в положении 17 группы, способной к образованию водородной связи.

В работе [31] был предпринят синтез новых конъюгатов доксорубицина 60 - 63, удовлетворяющих этим требованиям, и проведено исследование их сродства к эстрогеновому рецептору а и антипролиферативной активности в культурах клеток НТ-29 (карцинома толстой кишки), М21 (меланома), МСТ-7 и МБА-МВ-231 (карцинома молочной железы). Результаты показали, что биологическая активность конъюгата зависит от длины линкера: конъюгаты 60 - 62 обладали сродством к эстрогеновому рецептору а (в концентрации <100 нМ), конъюгат 63 не взаимодействовал с рецептором (в концентрациях до 215 нМ); только конъюгат 60 подавлял пролиферацию клеток МСБ-7 и НТ-29, но был малоактивен в клетках М21 и МБА-МВ-231; конъюгаты 61 - 63, обладающие длинным линкером, были малоактивны во всех тестируемых клетках. Авторы считают конъюгат 60 перспективным кандидатом для разработки новых препаратов для лечения эстроген-зависимых онкологических заболеваний.

В работе [32] были получены четыре конъюгата диосгенина с метотрексатом (известным агентом для терапии лимфом, остеосаркомы и рака молочной железы) (Рисунок 7, соединения 64 - 67). Все конъюгаты подавляли рост клеток МБА-МВ-231 и активность дегидрофолат-редуктазы сильнее, чем неконъюгированный метотрексат; наибольшую активность проявлял конъюгат 64, содержащий дисульфидную связь в линкере.

64, п = 1, X = -З-Б-; 65, п = 0, X = -N4-; 66, п = 1, X = -N4-; 67, п = 3, X = -1ЧН-Рисунок 7. Конъюгаты диосгенина с метотрексатом

Индийские специалисты [33] провели синтез конъюгатов тамоксифена (антиэстрогена, применяемого при лечении рака молочной железы) с литохолевой, дезоксихолевой и холевой кислотами, а также с амидами соответствующих желчных кислот (Рисунок 8, соединения 68 - 73).

Рисунок 8. Конъюгаты желчных кислот с тамоксифеном

Опыты in vitro и in vivo показали, что все конъюгаты обладают большей активностью, чем неконъюгированный тамоксифен; конъюгат 73 показал наивысшую антипролиферативную активность в эстроген-зависимых и эстроген-независимых клетках; он вызывал блокирование клеточного цикла в фазе GO и апоптоз в клетках MCF-7. Конъюгаты, содержащие амидные группы, были более активны, чем соответствующие карбоновые кислоты. Более высокую активность конъюгатов по сравнению с тамоксифеном авторы объясняли большим числом заряженных групп и более высокой гидрофобностью конъюгатов.

В лаборатории Братоева (Universidad Nacional Autónoma de México, Мексика) были синтезированы конъюгаты 6-кето-16-дегидропрегненолона с известными противовоспалительными агентами: напроксеном, ибупрофеном, кетопрофеном, индометацином и сулиндаком (Рисунок 9, соединения 74 - 78) и показано, что все

конъюгаты, кроме производного кетопрофена 76 эффективно подавляют рост клеток астроцитомы линии Ш73 [34]. Наибольшей активностью обладал конъюгат сулиндака

Рисунок 9. Конъюгаты б-кето-1 б-дегидропрегненолона с напроксеном (74), ибупрофеном (75), кетопрофеном, индометацином и сулиндаком (78)

В работе [35] установлено, что конъюгаты желчных кислот с антималярийным препаратом артемизином эффективны при лейкемии. В этой работе было получено девять конъюгатов артемизина с производными 7,12-диацетилхолата (Рисунок 10, соединения 79 - 87) и было исследовано их взаимодействие с линиями клеток ССИТ-СЕМ и СЕММ1Ж5000 (устойчивым к лекарствам).

Все конъюгаты проявляли большую токсичность в клетках ССКЕ-СЕМ; токсичность конъюгатов была выше токсичности неконъюгированного артемизина и доксорубицина; наибольшую токсичность проявлял амидосодержащий конъюгат 84 (19 нМ в клетках ССЮ^-СЕМ и 345 нМ в клетках СЕММ1Ж5000). За-Конъюгаты проявляли большую активность по сравнению с Зр-изомерами; введение сукцинатного спейсера увеличивало токсичность; эфир 87, в котором остаток артемизина связан с 24-карбоксильной группой, был на порядок менее активен, чем соответствующие 3-замещенные эфирные и амидные конъюгаты.

78.

С1

хо

85, X = 86, X =

Рисунок 10. Конъюгаты производных 7,12-диацетилхолата с артемизином

2.2. КОНЪЮГАТЫ СТЕРОИДОВ С ФРАГМЕНТАМИ РАЗЛИЧНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ МОЛЕКУЛ

Многочисленные работы посвящены синтезу и исследованию конъюгатов стероидов с фрагментами биологически активных молекул: углеводов, нуклеозидов, липидов, пептидов, витаминов, и т.д., их синтетических производных и аналогов.

В лаборатории Пурье (Oncology and Molecular Endocrinology Research Center, CHUQ - Pavillon CHUL and Université Laval, Канада) проводились работы по поиску и изучению новых ингибиторов 17р-гидроксистероид-дегидрогеназы (17P-HSD, см. раздел 2.3) и разработки на их основе новых противораковых препаратов. В рамках этих исследований в работах [36,37] был осуществлен синтез конъюгатов 88 и 89 (Рисунок 11), объединяющих в составе одной молекулы и субстрат, и фрагмент кофактора.

88, X = ßOH, аН; 89, X = О

НО он

°yS

-9-н н

^ О-Н

(Туг 155)

(Asp 65)

oV

H-N

(val бб)

--NH O

(ser1l)

Рисунок 11. a — Конъюгаты 88 и 89, ингибирующие активность 17fi-гидроксистероид-дегидрогеназы; б - расположение соединения 88 в активном центре 17/3-HSD1.

б

В комплексе конъюгата 88 с активным центром 17р-Н8Ш [38] гидроксильные группы стероида, гидроксильные группы рибозы, аминогруппа и атом азота пуринового цикла аденина связаны с аминокислотными остатками белка водородными связями (Рисунок 16 б). Конъюгаты 88 и 89 эффективно подавляли активность 17р-Н8Ш, причем активность конъюгата 89, содержащего 17-кетогруппу, была выше, чем конъюгата 88. На основании результатов взаимодействия конъюгатов 88 и 89 с 17р~ Н8Б1 в работе [37] была получена серия конъюгатов эстраднола с химерными структурами, моделирующими аденозин, и взаимодействующими с теми же аминокислотными остатками активного центра фермента.

Венгерскими химиками была получена серия конъюгатов эстрона с дезоксинуклеозидами [39] (Рисунок 12, соединения 90 - 99). Конъюгаты показали умеренную активность в качестве ингибиторов 17р-Н8Б и умеренную антипролиферативную активность в клетках НеЬа, МСТ-7 и А2780. Активность конъюгатов, содержащих защищенные нуклеозидные фрагменты, была выше; наибольшую ингибиторную активность показал тимидиновый конъюгат 94, наибольшую антипролиферативную активность - цитозиновый конъюгат 97.

Рисунок 12. Конъюгаты эстрона с дезоксинуклеозидами

В работе [40] теми же авторами были синтезированы 14 конъюгатов Б-секоэстрона (содержащего 13-гидроксиметильную или 13-оксиминометильную группу) с О-ацильными производными а- и глюкопиранозидов, а- и маннопиранозодов, а-и галактопиранозидов и а- и р- рибопиранозидов. Антипролиферативная активность конъюгатов в клетках НеЬа, А2780 и МСР-7 была незначительной; наивысшую активность проявляли Р-гликозидные оксимсодержащие конъюгаты 100, 101 и 102 (Рисунок 13). Значения Ю50 составляли: >30 мкМ, 5.3 мкМ, 10.7 мкМ; 8.9 мкМ, 6.6 мкМ, 9.4 мкМ; 20.5 мкМ, 8.8 мкМ, 8.0 мкМ, для конъюгатов 100, 101 и 102 в клетках НеЬа, А2780 и МСР-7, соответственно.

В работе [41] при помощи «клик» реакции была синтезирована библиотека триазолсодержащих конъюгатов желчных кислот (хенодезоксихолевой, урсодезоксихолевой, нор-хенодезоксихолевой, нор-урсодезоксихолевой и таурохолевой) и рибо- и дезоксирибонуклеозидов. Антипролиферативная активность конъюгатов тестировались в культурах клеток К562 (лейкемия) и НСТ116 (карцинома кишечника). Из всей библиотеки только шесть конъюгатов 103 - 108 (Рисунок 14) подавляли рост раковых клеткок и не были токсичны для нормальных фибробластов. Конъюгаты 103 и 104 были избирательно токсичны в клетках К562; конъюгаты 105 и 106 были избирательно токсичны в клетках НСТ116; конъюгаты 107 и 108 показали антипролиферативный эффект в обеих культурах; однако активность всех шести конъюгатов была невысока.

Рисунок 13. Конъюгаты D-секоэстрона с производными Сахаров

но" он

^'у^-СООСНз

но" ОН

й "он < f*

107 ^ЛД

N n

но"

NH

N^N^NH,

но он

СООСНз

Рисунок 14. Конъюгаты желчных кислот с нуклеозидами

В работе [42] были синтезированы 4 конъюгата, содержащих остатки 7а-замещенного эстраднола и ингибиторов гистон-ацетилазы (HDAC) (Рисунок 15, соединения 109 - 112). Конъюгаты проявляли и антиэстрогенную активность, и ингибировали активность гистон-ацетилазы, причем в случае бензамид-содержащих конъюгатов 110 и 112 была показана избирательность ингибирования HDAC3 1-го класса по сравнению с HDAC6 2-го класса. Конъюгаты 109 - 112 проявляли токсичность

в эстроген-рецептор-зависимых клетках МСР-7 и эстроген-рецептор-независимых клетках МБА-МВ-231 при концентрациях 10"7 М - 10"6 М.

он

1ЧНОН

109

110

Рисунок 15. Конъюгаты 7а-замещенного эстрадиола с ингибиторами гистон-

ацетилазьг

В работе [43] были синтезированы 5 стероидных конъюгатов 113 - 117 (Рисунок 16), содержащих остаток сесквитерпенового лактона трилоболида - эффективного ингибитора Са2+-АТФ-азы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Золотцев, Владимир Александрович, 2019 год

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Rao G. V., Price С. С. Synthesis of some steroidal nitrogen mustards // The Journal of Organic Chemistry, 1962 - V. 27 - P. 205-210.

2. Jones J. В., Adam D. J., Leman J. D. Steroids and steroidases. X. Potentially antitumor active androstane compounds containing C-17 nitrogen mustard functions // Journal of Medicinal Chemistry - 1971 - V. 14 - Iss. 9 - P. 827-833.

3. Gupta A., Kumar B. S., Negi A. S. Current status on development of steroids as anticancer agents // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology - 2013 - V. 137 - P. 242-270.

4. Salvador J. A. R, Carvalho J. F. S., Neves M. A. C., Silvestre S. M., Leitao A. J, Silva M. M. C., Sa' e Melo M. L. Anticancer steroids: linking natural and semi-synthetic compounds // Natural Product Reports - 2013 - V. 30 - P. 324-374.

5. Bansal R., Acharya P. C. Man-Made Cytotoxic Steroids: Exemplary Agents for Cancer Therapy // Chemical Reviews - 2014 - V. 114 - Iss. 14 - P. 6986-7005.

6. Saha P., Debnath C., Berube G. Steroid-linked nitrogen mustards as potential anticancer therapeutics: A review // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology - 2013 -V. 137-P. 271-300.

7. Ansfield F. J., Carter A. C., Goldenberg I. S., Segaloff A. Phase I study of phenesterin (NSC-104469) // Cancer chemotherapy reports - 1971 - V. 55 - Iss. 3 - P. 259-263.

8. Bloom R. E., Polivogianis L., Davis Т. E., Bennett J. M., Horton J. Phase II evaluation of phenesterin in patients with advanced ovarian cancer // Cancer chemotherapy reports -1983 - V. 67 - Iss. 6 - P. 601-602.

9. Papageorgiou A., Koutsourea A. I., Arsenou E. S., Fousteris M. A., Mourelatos D., Nikolaropoulos S. S. Structure-anti-leukemic activity relationship study of B- and D-ring modified and non-modified steroidal esters of chlorambucil's active metabolite // AntiCancer Drugs - 2005 - V. 16 - Iss. 10 - P. 1075-1082.

10. Mitra K., Marquis J. C., Hillier S. M., Rye P. Т., Zayas В., Lee S., Essigmann J. M., Croy R. G. A Rationally Designed Genotoxin that Selectively Destroys Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Cells // Journal of the American Chemical Society - 2002 - V. 124-Iss. 9-P. 1862-1863.

11. Fousteris M. A., Koutsourea A. I., Arsenou E. S., Papageorgiou A., Mourelatos D., Nikolaropoulos S. S. Structure-antileukemic activity relationship study of B- and D-ring

modified and nonmodified steroidal esters of 4-methyl-3-N,N-bis(2-chloroethyl)amino benzoic acid: a comparative study II Anti-Cancer Drugs - 2007 - V. 18 - Iss. 9 - P. 9971004.

12. Gupta A., Saha P., Descôteaux C., Leblanc V., Asselin E., Bérubé G. Design, synthesis and biological evaluation of estradiol-chlorambucil hybrids as anticancer agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 2010 - V. 20 - Iss. 5 - P. 1614-1618.

13. Bastien, D., Hanna R., Leblanc V., Asselin E., Bérubé G. Synthesis and preliminary in vitro biological evaluation of 7a-testosterone-chlorambucil hybrid designed for the treatment of prostate cancer // European Journal of Medicinal Chemistry - 2013 - V. 64 _ p. 442-447.

14. Acharya P. C., Bansal R. Synthesis of androstene oxime-nitrogen mustard bioconjugates as potent antineoplastic agents // Steroids - 2017 - V. 123 - P. 73-83.

15. Trafalis D., Geromichalou E., Dalezis P., Nikoleousakos N., Sarli V. Synthesis and evaluation of new steroidal lactam conjugates with aniline mustards as potential antileukemic therapeutics // Steroids - 2016 - V. 115 - P. 1-8.

16. Huxley M., Sanchez-Cano C., Browning M. J., Navarro-Ranninger C., Quiroga A. G., Rodger A., Hannon M. J. Conjugation of testosterone modifies the interaction of mono-functional cationic platinum(II) complexes with DNA, causing significant alterations to the DNA helix // Dalton Transactions - 2010 - V. 39 - Iss. 47 - P. 11365-11374.

17. Sanchez-Cano C., Huxley M., Ducani C., Hamad A. E., Browning M. J., Navarro-Ranninger C., Quiroga A. G., Rodger A., Hannon M. J. An androgenic steroid delivery vector that imparts activity to a non-conventional platinum(II) metallo-drug // Dalton Transactions - 2010 - V. 39 - Iss. 47 - P. 11353-11364.

18. Descôteaux C., Leblanc V., Bélanger G., Parent S., Asselin E., Bérubé G. Improved synthesis of unique estradiol-linked platinum(II) complexes showing potent cytocidal activity and affinity for the estrogen receptor alpha and beta // Steroids - 2008 - V. 73 -Iss. 11 - P. 1077-1089.

19. Descôteaux C., Provencher-Mandeville J., Mathieu I., Perron V., Mandai S. K., Asselin E., Bérubé G. Synthesis of 17 beta-estradiol platinum(II) complexes: Biological evaluation on breast cancer cell // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 2003 - V. 13 - Iss. 22-P. 3927-3931.

20. Provencher-Mandeville J., Debnath C., Mandal S. K., Leblanc V., Parent S., Asselin E., Berube G. Design, synthesis and biological evaluation of estradiol-PEG-linked platinum(II) hybrid molecules: comparative molecular modeling study of three distinct families of hybrids // Steroids - 2011 - V. 76 - Iss. 1-2 - P. 94-103.

21. Provencher-Mandeville J., Descoteaux C., Mandal S. K., Leblanc V., Asselin E., Berube G. Synthesis of 17p-estradiol-platinum(II) hybrid molecules showing cytotoxic activity on breast cancer cell lines // Bioorganic & medicinal chemistry letters - 2008 - V. 18 -Iss. 7 - P. 2282-2287.

22. Saha P., Descoteaux C., Brasseur K., Fortin S., Leblanc V., Parent S., Asselin E., Berube G. Synthesis, antiproliferative activity and estrogen receptor a affinity of novel estradiol-linked platinum(II) complex analogs to carboplatin and oxaliplatin. Potential vector complexes to target estrogen-dependent tissues // European Journal of Medicinal Chemistry - 2012 - V. 48 - P. 385-390.

23. Fortin S., Brasseur K., Morin N., Asselin E., Berube G. New platinum(II) complexes conjugated at position 7a of 17p-acetyl-testosterone as new combi-molecules against prostate cancer: design, synthesis, structure-activity relationships and biological evaluation // European Journal of Medicinal Chemistry - 2013 - V. 68 - P. 433-443.

24. Wust F., Scheller D., Spies H., Johannsen B. Synthesis of Oxorhenium(V) Complexes Derived from 7a-Functionalized Testosterone: First Rhenium Containing Testosterone Derivatives // European Journal of Inorganic Chemistry - 1998 - Iss. 6 - P. 789-793.

25. Dhyani M. V., Satpati D., Korde A., Banerjee S. Synthesis and Preliminary Bioevaluation of "mTc(CO)3-17a-Triazolylandrost-4-Ene-3-One Derivative Prepared via Click Chemistry Route // Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals - 2011 - V. 26 -Iss. 5-P. 539-545.

26. Zhang X., Zuo Z., Tang J., Wang K., Wang C., Chen W., Li C., Xu W., Xiong X., Yuntai K., Huang J., Lan X., Zhou H-B. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel Estrogen-derived Steroid Metal Complexes 11 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 2013 - V. 23 - Iss. 13 - P. 3793-3797.

27. Szanti-Pinter E., Wouters J., Gomory A., Saghy E., Szoke E., Helyes Z., Kollar L., Skoda-Foldes R. Synthesis of novel 13a-18-norandrostane-ferrocene conjugates via homogeneous catalytic methods and their investigation on TRPV1 receptor activation // Steroids - 2015 - V. 104 - P. 284-293.

28. Anstead G. M., Carlson K. E., Katzenellenbogen J. A. The estradiol pharmacophore: ligand structure-estrogen receptor binding affinity relationships and a model for the receptor binding site // Steroids - 1997 - V. 62 - Iss. 3 - P. 268-303.

29. Sadeghi-Aliabadi H., Brown J. E. Synthesis, analysis and biological evaluation of novel steroidal estrogenic prodrugs for the treatment of breast cancer // Pharmaceutical Biology

- 2004 - V. 42 - Iss. 4-5 - 367-373.

30. Hartman N. G., Patterson L. H., Workman P., Suarato A., Angelucci F. Doxorubicin-3'-NH-oestrone-17-oxime-ethyl-carbonyl, a doxorubicin-oestrone conjugate that does not redox cycle in rat liver microsomes // Biochemical Pharmacology - 1990 - V. 40 - Iss. 5 -P. 1164-1167.

31. Saha P., Fortin S., Leblanc V., Parent S., Asselin E., Bérubé G. Design, synthesis, cytocidal activity and estrogen receptor a affinity of doxorubicin conjugates at 16a-position of estrogen for site-specific treatment of estrogen receptor positive breast cancer // Steroids - 2012 - V. 77 - Iss. 11 - P. 1113-1122.

32. Cai B., Liao A., Lee K. K., Ban J. S., Yang H. S., Im Y. J., Chun C. Design, synthesis of methotrexate-diosgenin conjugates and biological evaluation of their effect on methotrexate transport-resistant cells // Steroids - 2016 - V. 116 - P. 45-51.

33. Sreekanth V., Bansal S., Motiani R. K., Kundu S., Muppu S. K., Majumdar T. D., Panjamurthy K., Sengupta S., Bajaj A. Design, Synthesis, and Mechanistic Investigations of Bile acid-Tamoxifen Conjugates for Breast Cancer Therapy // Bioconjugate Chemistry

- 2013 - V. 24 - Iss. 9 - P. 1468-1484.

34. Garrido M., González-Arenas A., Camacho-Arroyo I., Cabeza M., Alcaraz B., Bratoeff E. Effect of new hybrids based on 5,16-pregnadiene scaffold linked to an antiinflammatory drug on the growth of a human astrocytoma cell line (U373) // European Journal of Medicinal Chemistry - 2015 - V. 93 - P. 135-141.

35. Letis A. S., Seo E. J., Nikolaropoulos S. S., Efferth T., Giannis A., Fousteris M. A. Synthesis and cytotoxic activity of new artemisinin hybrid molecules against human leukemia cells // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2017 - V. 25 - Iss. 13 - P. 33573367.

36. Fournier D., Poirier D., Mazumdar M., Lin S. X. Design and synthesis of bisubstrate inhibitors of type 1 17p~hydroxysteroid dehydrogenase: Overview and perspectives // European Journal of Medicinal Chemistry - 2008 - V. 43 - Iss. 11 - P. 2298-2306.

37. Berabe M., Poirier D. Improved synthesis of EM-1745, preparation of its C17-ketone analogue and comparison of their inhibitory potency on 17p-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry - 2009 -V. 24-Iss. 3 - 832-843.

38. Qiu W., Campbell R. L., Gangloff A., Dupuis P., Boivin R. P., Tremblay M. R., Poirier D., Lin S.-X. A concerted, rational design of type 1 17p-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors: estradiol-adenosine hybrids with high affinity // The FASEB Journal - 2002 -V. 16-Iss. 13 - 1829-1831.

39. Bodnar B., Mernyak E., Wolfling J., Schneider G., Herman B. E., Szecsi M., Sinka I., Zupko I., Kupihar Z., Kovacs L. Synthesis and Biological Evaluation of Triazolyl 13a-Estrone-Nucleoside Bioconjugates II Molecules - 2016 - V. 21 - Iss. 9 - P. E1212.

40. Bodnar B., Mernyak E., Szabo J., Wolfling J., Schneider G., Zupko I., Kupihar Z., Kovacs L. Synthesis and in vitro investigation of potential antiproliferative monosaccharide-D-secoestrone bioconjugates // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 2017 - V. 27 - Iss. 9 - P. 1938-1942.

41. Navacchia M. L., Marchesi E., Mari L., Chinaglia N., Gallerani E., Gavioli R., Capobianco M. L., Perrone D. Rational Design of Nucleoside-Bile Acid Conjugates Incorporating a Triazole Moiety for Anticancer Evaluation and SAR Exploration // Molecules - 2017 - V. 22 - Iss. 10 - P. E1710.

42. Mendoza-Sanchez R., Cotnoir-White D., Kulpa J., Jutras I., Pottel J., Moitessier N., Mader S., Gleason J. L. Design, Synthesis and Evaluation of Antiestrogen and Histone Deacetylase Inhibitor Molecular Hybrids // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2015 -V. 23 - Iss. 24 - P. 7597-7606.

43. Jurasek M., Dzubak P., Rimpelova S., Sedlak D., Konecny P., Frydrych I., Gurska S., Hajduch M., Bogdanova K., Kolar M., Mtiller T., Kmonickova E., Ruml T., Harmatha J., Drasar P. B. Trilobolide-steroid hybrids: Synthesis, cytotoxic and antimycobacterial Activity // Steroids - 2016 - V. 117 - P. 97-104.

44. Musa M. A., Khan M. O., Cooperwood J. S. Synthesis and antiproliferative activity of coumarin-estrogen conjugates against breast cancer cell lines // Letters in Drug Design & Discovery - 2009 - V. 6 - Iss. 2 - P. 133-138.

45. Nurieva E. V., Zefirov N. A., Mamaeva A. V., Wobith B., Kuznetsov S. A.,. Zefirova O. N. Synthesis of steroid analogs of tubuloclustin, their cytotoxicity and effect on

microtubules of A549 carcinoma cells // Russian Chemical Bulletin - 2018 - V. 67 - Iss. 4-P. 688-693.

46. Song J. L., Zhang J., Liu C. L., Liu C., Zhu K. K., Yang F. F., Liu X. G., Figueiro Longo J. P., Alexandre Muehlmann L., Azevedo R. B., Zhang Y. Y., Guo Y. W., Jiang C. S., Zhang H. Design and synthesis of pregnenolone/2-cyanoacryloyl conjugates with dual NF-kB inhibitory and anti-proliferative activities // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 2017 - V. 27 - Iss. 20 - P. 4682-4686.

47. Ke S., Shi L., Yang Z. Discovery of novel isatin-dehydroepiandrosterone conjugates as potential anticancer agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 2014 - V. 25 -Iss. 20-P. 4628-4631.

48. Sudhakar G., Bathula S. R, Banerjee R. Development of new estradiol-cationic lipid hybrids: Ten-carbon twin chain cationic lipid is a more suitable partner for estradiol to elicit better anticancer activity // European Journal of Medicinal Chemistry - 2014 - V. 86-P. 653-663.

49. Sakamoto K. M., Kim K. B., Kumagai A., Mercurio F., Crews C. M., Deshaies R. J. Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skpl-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2001 - V. 98 - Iss. 15 - P. 8554-8559.

50. Sakamoto K. M., Kim K. B., Verma R., Ransick A., Stein B., Crews C. M., Deshaies, R. J. Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation II Molecular & Cellular Proteomics - 2003 - V. 2 - Iss. 12 - P. 1350-1358.

51. Schneekloth J. S. Jr., Fonseca F. N., Koldobskiy M., Mandal A., Deshaies R., Sakamoto K., Crews C. M. Chemical genetic control of protein levels: selective in vivo targeted degradation // Journal of the American Chemical Society - 2004 - V. 126 - Iss. 12 - P. 3748-3754.

52. Rodriguez-Gonzalez A., Cyrus K., Salcius M., Kim K., Crews C. M., Deshaies R. J., Sakamoto K. M. Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer // Oncogene - 2008 - V. 27 - Iss. 57 - P. 7201-7211.

53. Itoh Y., Kitaguchi R., Ishikawa M., Naito M., Hashimoto Y. Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2011 - V. 19 - Iss. 22 - P. 6768-6778.

54. Levine P. M., Imberg K., Garabedian M. J., Kirshenbaum K. Multivalent Peptidomimetic Conjugates: A Versatile Platform for Modulating Androgen Receptor Activity // Journal of the American Chemical Society - 2012 - V. 134 - Iss. 16 - P. 6912-6915.

55. Wang Y., Dehigaspitiya D. C., Levine P. M., Profit A. A., Haugbro M., Imberg-Kazdan K., Logan S. K., Kirshenbaum K., Garabedian M. J. Multivalent peptoid conjugates which overcome enzalutamide resistance in prostate cancer cells // Cancer Research -2016 - V. 76 - Iss. 17 - P. 5124-5132.

56. Levine P. M., Lee E., Greenfield A., Bonneau R., Logan S. K., Garabedian M. J., Kirshenbaum K. Androgen Receptor Antagonism By Divalent Ethisterone Conjugates In Castrate-Resistant Prostate Cancer Cells // ACS Chemical Biology - 2012 - V. 7 - Iss. 10 -P. 1693-1701.

57. James D. A., Swamy N., Paz N., Hanson R. N., Ray R. Synthesis and estrogen receptor binding affinity of a porphyrin-estradiol conjugate for targeted photodynamic therapy of cancer // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 1999 - V. 9 - Iss. 16 - P. 2379-2384.

58. Swamy N., James D. A., Mohr S. C., Hanson R. N., Ray R. An estradiol-porphyrin conjugate selectively localizes into estrogen receptor-positive breast cancer cells // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2002 - V. 10 - Iss. 10 - P. 3237-3243.

59. El-Akra N., Noirot A., Faye J. C., Souchard J. P. Synthesis of estradiol-pheophorbide conjugates: evidence of nuclear targeting, DNA damagre and improved photodynamic activity in uman breast cancer and vascular endothelial cells // Photochemical & Photobiological Sciences - 2006 - V. 5 - Iss. 11 - P. 996-999.

60. Sadler S., Persons K. S., Jones G. B., Ray R. Internalization of a C17a-alkynylestradiol-porphyrin conjugate into estrogen receptor positive MCF-7 breast cancer cells // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 2011 - V. 21 - Iss. 15 - P. 4638-4641.

61. Flores E., Bratoeff E., Cabeza M., Ramirez E., Quiroz A., Heuze I. Steroid 5a-Reductase Inhibitors II Mini Reviews in Medicinal Chemistry - 2003 - V. 3 - P. 225-237

62. Schmidt L. J., Tindall D. J. Steroid 5a-reductase inhibitors targeting BPH and prostate cancer // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology - 2011 - V. 125 -P. 32-38.

63. Sun J., Xiang H., Yang L. L., Chen J. B. A review on steroidal 5a-reductase inhibitors for treatment of benign prostatic hyperplasia // Current MedicinalChemistry - 2011 - V. 18 -P. 3576-3589

64. Aggarwal S., Thareja S., Verma A., Bhardwaj T. R., Kumar M. An overview on 5a-reductase inhibitors // Steroids - 2010 - V. 75 - P. 109-153, и цитируемые там ссылки.

65. Salvador J. A. R., Pinto R. M. A., Silvestre S. M. Steroidal 5a-reductase and 17a-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17) inhibitors useful in the treatment of prostatic diseases // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology - 2013 - V. 137 - P. 199-222.

66. Amaral C., Varela C., Correia-da-Silva G., da Silva Т., Carvalho R. A., Costa S. C. P., Cunha S. C., Fernandes J. O., Teixeira N., Roleira F. M. F. New steroidal 17p-carboxy derivatives present anti-5a-reductase activity and anti-proliferative effects in a human androgen-responsive prostate cancer cell line // Biochimie - 2013 - V. 95 - P. 20972106.

67. Cortes-Benitez F., Cabeza M., Ramirez-Apan M. Т., Alvarez-Manrique В., Bratoeff E. Synthesis of 17p-N-arylcarbamoylandrost-4-en-3-one derivatives and their antiproliferative effect on human androgen-sensitive LNCaP cell line // European Journal of Medicinal Chemistry - 2016 - V. 121 - P. 737-746.

68. Cabeza M., Zambrano A., Heuze I., Carrizales E., Palacios A., Segura Т., Valencia N., Bratoeff E. Novel C-6 substituted and unsubstituted pregnane derivatives as 5a-reductase inhibitors and their effect on hamster flank organs diameter size // Steroids - 2009 - V. 74 - P. 793-802.

69. Garrido M., Bratoeff E., Bonilla D., Soriano J., Heuze Y., Cabeza В., New steroidal lactones as 5a-reductase inhibitors and antagonists for the androgen receptor // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology - 2011 - V. 127 - P. 367- 373.

70. Tremblay M. R., Poirier D. Overview of a rational approach to design type I 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors without estrogenic activity: chemical synthesis and biological evaluation // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology - 1998 - V. 66-P. 179-191.

71. Poirier D. Inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases // Current Medicinal Chemistry - 2003 - V. 10 - Iss. 6 - P. 453-477.

72. Maltais R., Tremblay M. R., Ciobanu L. C., Poirier D. Steroids and combinatorial chemistry // Journal of Combinatorial Chemistry - 2004 - V. 6 - Iss. 4 - P. 443-456.

73. Poirier D. New cancer drugs targeting the biosynthesis of estrogens and androgens // Drug Development Research - 2008 - V. 69 - Iss. 6 - P. 304-318.

74. Poirier D. Advances in Development of Inhibitors of 17b-Hydroxy steroid Dehydrogenases // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry - 2009 - V. 9 - P. 642660.

75. Poirier D. 17beta-Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors: a patent review // Expert Opinion on Therapeutic Patents - 2010 - V. 20 - Iss. 9 - P. 1123-1145.

76. Jegham H., Maltais R., Roy J., Doillon C., Poirier D. Biological evaluation of a new family of aminosteroids that display a selective toxicity for various malignant cell lines // Anticancer Drugs - 2012 - V. 23 - Iss. 8 - P. 803-814.

77. Bydal P., The V-L., Labrie F., Poirier D. Steroidal lactones as inhibitors of 170-hydroxysteroid dehydrogenase type 5: Chemical synthesis, enzyme inhibitory activity, and assessment of estrogenic and androgenic activities // European Journal of Medicinal Chemistry - 2009 - V. 44 - P. 632-644.

78. Farhane S., Fournier M.-A., Poirier D. Chemical synthesis, characterisation and biological evaluation of lactonic-estradiol derivatives as inhibitors of 17p-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology - 2013 -V. 137-P. 322-331

79. Djigoué G. B., Ngatcha B. T., Roy J., Poirier D. Synthesis of 5a-Androstane-1 7-spiro-ô-lactones with a 3-Keto, 3-Hydroxy, 3-Spirocarbamate or 3-Spiromorpholinone as Inhibitors of 17p~Hydroxysteroid Dehydrogenases II Molecules - 2013 - V. 18 - P. 914933.

80. Maltais R., Fournier M.-A., Poirier D. Development of 3-substituted-androsterone derivatives as potent inhibitors of 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2011 - V. 19 - P. 4652-4668.

81. Kenmogne L. C., Roy J., Maltais R., Rouleau R., Neveu B., Pouliot F., Poirier D. Investigation of the In Vitro and In Vivo efficiency of RM-532-105, a 170-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitor, in LAPC-4 prostate cancer cell and tumor models // PLoS ONE - 2017 - V. 12 - Iss. 2 - P. e0171871.

82. Cortes-Benitez F., Roy J., Maltais R., Poirier D. Impact of androstane A- and D-ring inversion on 17p~hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitory activity, androgenic

effect and metabolic stability // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2017 - V. 25 - Iss. 7-P. 2065-2073.

83. Ayan D., Maltais R., Poirier D. Identification of a 17ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 10 Steroidal Inhibitor: A Tool to Investigate the Role of Type 10 in Alzheimer's Disease and Prostate Cancer // ChemMedChem - 2012 - V. 7 - P. 1181 - 1184.

84. Bellavance E., The V.-L., Poirier D. Potent and Selective Steroidal Inhibitors of 17ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 7, an Enzyme That Catalyzes the Reduction of the Key Hormones Estrone and Dihydrotestosterone // Journal of Medicinal Chemistry-2009 - V. 52 - P. 7488-7502.

85. Djigoue G. B., Kenmogne L. C., Roy J., Poirier D. Synthesis of 3-spiromorpholinone androsterone derivatives as inhibitors of 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 2013 - V. 23 - P. 6360-6362.

86. Djigoue G. B., Kenmogne L. C., Roy J., Maltais R., Poirier D. Design, chemical synthesis and biological evaluation of 3-spiromorpholinone/3-spirocarbamate androsterone derivatives as inhibitors of 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2015 - V. 23 - Iss. 17 - P. 5433-5451.

87. Laplante Y., Cadot C., Fournier M.-A., Poirier D. Estradiol and estrone C-16 derivatives as inhibitors of type 1 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase: Blocking of ER+ breast cancer cell proliferation induced by estrone // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2008 -V. 16-Iss. 4-P. 1849-1860.

88. Maltais R., Ayan D., Poirier D. Crucial Role of 3-Bromoethyl in Removing the Estrogenic Activity of 17ß-HSDl Inhibitor 16ß-(m-Carbamoylbenzyl)estradiol // ACS Medicinal Chemistry Letters - 2011 - Iss. 2 - P. 678-681.

89. Maltais R., Trottier A., Barbeau X., Lagüe P., Perreault M., Theriault J.-F., Lin S.-X., Poirier D. Impact of structural modifications at positions 13, 16 and 17 of 16ß-(m-carbamoylbenzyl)-estradiol on 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition and estrogenic activity // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology - 2016 - V. 161 - P. 24-35.

90. Ouellet E., Ayan D., Poirier D. Synthesis and preliminary evaluation of a modified estradiol-core bearing a fused c-lactone as non-estrogenic inhibitor of 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 2011 - V. 21 - P. 5510-5513.

91. Njar V. C., Brodie A. M. Inhibitors of 17a-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17): potential agents for the treatment of prostate cancer // Current Pharmaceutical Design - 1999 - V. 5-P. 163-180.

92. Hartmann R. W., Ehmer P. B., Haidar S., Hector M., Jose J., Klein C. D., Seidel S. B., Sergejew T. F., Wachall B. G., Wachter G. A., Zhuang, Y. Inhibition of CYP 17, a new strategy for the treatment of prostate cancer // Archivder Pharmazie - 2002 -V. 4 - P. 119-128.

93. Bruno R. D., Njar V. C. Targeting cytochrome P450 enzymes: a new approach in anticancer drug development // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2007 - V. 15 - Iss. 15 -P. 5047-5060.

94. Baston E., Leroux F. R. Inhibitors of steroidal cytochrome P450 enzymes as targets for drug development // Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery - 2007 - V. 2 - Iss. 1 - P. 31-58.

95. Moreira V. M., Salvador J. A. R, Vasaitis T. S., Njar, V. C. CYP 17 Inhibitors for Prostate Cancer Treatment - An Update // Current Medicinal Chemistry - 2008 - V. 15 - P. 868899.

96. Owen C. P. 17a-Hydroxylase/17,20-Lyase (P45017a) Inhibitors in the Treatment of Prostate Cancer II Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry - 2009 - V. 9 - P. 613626.

97. Vasaitis T. S., Bruno R. D., Njar V. C. CYP17 inhibitors for prostate cancer therapy // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology - 2011 - V. 125 - P. 23-31.

98. Salvador J. A. R., Pinto R. M. A., Silvestre S. M. Steroidal 5a-reductase and 17a-hydroxylase/17,20-lyase (CYP 17) inhibitors useful in the treatment of prostatic diseases // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology - 2013 - V. 137 - P. 199-222.

99. Salvador J. A. R., Moreira V. M., Silvestre S. M. Steroidal CYP 17 Inhibitors for Prostate Cancer Treatment: From Concept to Clinic. Chapter 12 In Advances in Prostate Cancer, Hamilton G., Ed.; InTech, 2013.

100. de Bono J. S., Logothetis C. J., Molina A., Fizazi K., North S., Chu L., Chi K. N., Jones R. J., Goodman O. B., Saad F., Staffurth J. N., Mainwaring P., Harland S., Flaig T. W., Hutson T. E., Cheng T., Patterson H., Hainsworth J. D., Ryan C. J., Sternberg C. N., Ellard S. L., Flechon A., Saleh M., Scholz M., Efstathiou E., Zivi A., Bianchini D., Loriot Y., Chieffo N., Kheoh T., Haqq C. M., Scher H. I. Abiraterone and increased

survival in metastatic prostate cancer // New England Journal of Medicine - 2011 - V. 364-P. 1995-2005.

101. Handratta V. D., Vasaitis T. S., Njar V. C., Gediya L. K., Kataria R., Chopra P., Newman D., Farquhar R, Guo Z., Qiu Y., Brodie A. M. H. Novel C-17-heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens: Synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model // Journal of Medicinal Chemistry - 2005 - V. 48 - P. 2972-2984.

102. Li Z., Bishop A. C., Alyamani M., Garcia J. A., Dreicer R, Bunch D., Liu J., Upadhyay S. K., Auchus R. J., Sharifi, N. Conversion of abiraterone to D4A drives anti-tumour activity in prostate cancer. // Nature - 2015 - V. 523(7560) - P. 347-351.

103. Alyamani M., Li Z., Berck M., Li J., Tang J., Upadhyay S., Auchus R. J., Sharifi N. Steroidogenic metabolism of galeterone reveals a diversity of biochemical activities // Cell Chemical Biology - 2017 - V. 24 - Iss. 7 - P. 1-8.

104. Li R., Evaul K., Sharma K. K., Chang K. H., Yoshimoto J., Liu J., Auchus R. J., Sharifi N. () Abiraterone Inhibits 3b-Hydroxysteroid Dehydrogenase: A Rationale for Increasing Drug Exposure in Castration-Resistant Prostate Cancer // Clinical Cancer Research -2012-V. 18-P. 3571-3579.

105. Garrido M., Peng H. M., Yoshimoto F. K., Upadhyay S. K., Bratoeff E., Auchus R. J. Aring modified steroidal azoles retaining similar potent and slowly reversible CYP17A1 inhibition as abiraterone // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology -2014-V. 143-P. 1-10.

106. Li Z., Alyamani M., Li J., Rogacki K., Abazeed M., Upadhyay S. K., Balk S. P., Taplin M.-E., Auchus R. J., Sharifi N. Redirecting abiraterone metabolism to fine tune prostate cancer anti-androgen therapy // Nature - 2016, - V. 533(7604) - P. 547-551.

107. Brossard D., Zhang Y., Haider S. H., Sgobba M., Khalid M., Legay R., Duterque-Coquillaud M., Galera P., Rault S., Dallemagne P., Moslemi S., El Kihel S. N-substituted Piperazinopyridylsteroid Derivatives as Abiraterone Analogues Inhibit Growth and Induce Pro-apoptosis in Human Hormone-independent Prostate Cancer Cell Lines // Chemical Biology & Drug Design - 2013 - V. 82 - Iss. 5 - P. 620-629.

108. Purushottamachar P., Godbole A. M., Gediya L. K., Martin M. S., Vasaitis T. S., Kwegyir-Afful A. K., Ramalingam S., Ates-Alagoz Z., Njar V. C. Systematic Structure Modifications of Multitarget Prostate Cancer Drug Candidate Galeterone To Produce

Novel Androgen Receptor Down-Regulating Agents as an Approach to Treatment of Advanced Prostate Cancer // Journal of Medicinal Chemistry - 2013 - V. 56 - Iss. 12 -P. 4880-4898.

109. Purushottamachar P., Kwegyir-Afful A. K., Martin M. S., Ramamurthy S., Ramalingam S., Njar V. С. O. Identification of Novel Steroidal Androgen Receptor Degrading Agents Inspired by Galeterone Зр-Imidazole Carbamate // ACS Medicinal Chemistry Letters -2016 - V. 7 - Iss. 7 - P. 708-713.

110. Stulov S. V., Tkachev Y. V., Novikov R. A., Zavialova M. G., Timofeev V. P., Misharin A. Y. Synthesis of 21-nitrogen substituted pregna-5,17(20)-dienes from pregnenolone // Steroids - 2012 - V. 77 - P. 77-84.

111. Stulov S. V., Mankevich О. V., Novikov R. A., Tkachev Y. V., Timofeev V. P., Dugin N. O., Pozdnev V. F., Fedyushkina I. V., Scherbinin D. S., Veselovsky A. V., Misharin A. Y. Synthesis and molecular modeling of (4'R)- and (4',V)- 4'-substituted 2"-[[(/:)-Зр-hydroxyandrost-5-en-17)-yliden]methyl}oxazolines. // Steroids - 2013 - V. 78 - P. 521527.

112. Clement О. O., Freeman С. M., Hartmann R. W., Handratta V. D., Vasaitis T. S., Brodie A. M. H., Njar V. С. O. Three dimensional pharmacophore modeling of human CYP17 inhibitors. Potential agents for prostate cancer therapy // Journal of Medicinal Chemistry - 2003 - V. 46-Iss. 12-P. 2345-2351.

113. Kuzikov A. V., Dugin N. O., Stulov S. V., Shcherbinin D. S., Zharkova M. S., Tkachev Y. V., Timofeev V. P., Veselovsky A. V., Shumyantseva V. V., Misharin A. Y. Novel oxazolinyl derivatives of pregna-5,17(20)-diene as 17a-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17A1) inhibitors // Steroids - 2014 - V. 88 - P. 66-71.

114. Stulov S. V., Dugin N. O., Zharkova M. S., Shcherbinin D. S., Kuzikov A. V., Shumantseva V. V., Misharin A. Yu., Veselovsky A. V. Interaction of Novel Oxazoline Derivatives of 17(20)E-pregna-5,17(20)-Diene with Cytochrome P450 17A1 // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry - 2015 - V. 9 - Iss. 2-P. 114-120.

115. Арчаков А. И., Лисица А. В., Ипатова О. M., Мишарин А. Ю., Стулов С. В., Шишова Д. К., Шумянцева В. В., Кузиков А. В., Веселовский А. В. Производные прегн-17(20)-ена, проявляющие противоопухолевую активность. Патент № RU2015111223A, 30 марта 2015.

116. Oliveto E. P. in Organic Reactions in Steroid Chemistry // Fried J, Edwards J. A., eds.; Van Nostrand Reinhold Company - 1972 - V. 2.

117. Julian P. L., Karpel W. J. Sterols. IX. The selective halogenation and dehalogenation of certain steroids (Part 1) // Journal of the American Chemical Society - 1950 - V. 72 - Iss. 1 - P. 362-366.

118. Salvador J. A. R., Silvestre S. M., Moreira V. M. Catalytic Oxidative Processes in Steroid Chemistry: Allylic Oxidation, ß-Selective Epoxidation, Alcohol Oxidation and Remote Functionalization Reactions // Current Organic Chemistry - 2006 - V. 10 - P. 22272257.

119. Weitz E., Scheffer A. Über die Einwirkung von alkalischem Wasserstoffsuperoxyd auf ungesättigte Verbindungen II Chemische Berichte- 1921 - 54 - 2327.

120. Schneider W. P., Hamilton R. D., Rhuland L. E. Occurrence of esters of (15S)-prostaglandin A2 and E2 in coral // Journal of the American Chemical Society - 1972 -V. 94-Iss. 6-P. 2122-2123.

121. Still W.C. (.+-.)-Periplanone-B. Total synthesis and structure of the sex excitant pheromone of the American cockroach // Journal of the American Chemical Society -1979 - V. 101 - Iss. 9 - P. 2493-2495.

122. Brown F. J., Massey I. J., Djerass C. The mass spectrometric behavior of 3a,5-cyclo-5a-cholestan-6ß-yl alkyl ethers // Canadian Journal of Chemistry - 1980 - V. - 58 - Iss. 23 - P. 2592-2599.

123. Lednicer D. Steroid Chemistry at a Glance. Hoboken, Wiley, 2011.

124. Sun Q., Cai S., Peterson B. R. Practical Synthesis of 3ß-Amino-5-cholestene and Related 3ß-Halides Involving i-Steroid and Retro-i-Steroid Rearrangements // Organic Letters -2009 - V. 11 - Iss. 3 - P. 567-570

125. Overton K. H. Terpenoids and Steroids: Volume 3. The Chemical Society Burlington House, London, WIV OBN, 1973.

126. Brösa C., Nusimovich S., Peracaula R. Synthesis of new brassinosteroids with potential activity as antiecdysteroids // Steroids - 1994 - V. 59 - Iss. 8 - P. 463-467.

127. Ismaili J., Boisvert M., Longpre F., Carange J., Le Gall C., Martinoli M. G., Daoust B. Bras sino steroids and analogs as neuroprotectors: Synthesis and structure-activity relationships // Steroids - 2012 - V. 77 - Iss. 1-2 - P. 91-99.

128. Corey E. J.; Suggs J. W. Pyridinium chlorochromate. An efficient reagent for oxidation of primary and secondary alcohols to carbonyl compounds // Tetrahedron Letters - 1975

- V. 16 - Iss. 31 - P. 2647-2650.

129. Bittler D., Laurent H., Rach P., Topert, M. Androstane derivatives. U.S. Patent № 5 010 071, Apr. 23, 1991.

130. Magrath D., Morris D. S., Petrow V., Royer R. Steroids and related compounds. Part X. The preparation of pregna-5 : 17-diene-3p : 21-diol // Journal Of The Chemical Society (Resumed)

- 1950 - Iss. 0 - P. 2393-2396.

131. Lewbart M. L. Preparation and properties of P-lactones from steroidal 17,20-dihydroxy-21-oic acids // The Journal of Organic Chemistry - 1972 - V. 37 - Iss. 8 - P. 1224-1232.

132. Fernández M.; Tojo G. Oxidation of Primary Alcohols to Carboxylic Acids: A Guide to Current Common Practice (Basic Reactions in Organic Synthesis). Berlin, Springer, 2006.

133. Kordes M.; Winsel H.; de Meijere A. A New Short Access to Amino Acids Incorporating an Aminocyclopropyl Moiety from N,N-Dibenzylcarboxamides // European Journal of Organic Chemistry - 2000 - Iss. 18 - P. 3235-3245.

134. Bock K.; Pedersen H. The Substrate Specificity of the Enzyme Amyloglucosidase (AMG). Part II. 6-Substituted Maltose Derivatives // Acta Chemica Scandinavica B -1988-V. 42-P. 75-85.

135. Horn A., Kazmaier U. Purified m CPBA, a Useful Reagent for the Oxidation of Aldehydes // European Journal of Organic Chemistry - 2018 - Iss. 20-21 - P. 25312536.

136. Garner P.; Park J. M. Glycosyl alpha-amino acids via stereocontrolled buildup of a penaldic acid equivalent. A novel synthetic approach to the nucleosidic component of the polyoxins and related substances // The Journal of Organic Chemistry - 1990 - V. 55 -Iss. 12 - P. 3772-3787.

137. Chang M.-Y., Chen C.-Y., Tasi M.-R., Tseng T.-W., Chang N.-C. New Synthesis and Application of 3-Substituted Prolinols // Synthesis - 2004 - Iss. 6 - P. 840-846.

138. Ghosh S. K., Satapathi T. K., Subba Rao P. S. V., Sarkar T. A Practical, Flexible and Highly Stereocontrolled Approach to Densely Functionalized Diquinanes // Synthetic Communications - 1988 - V. 18 - Iss. 15 - P. 1883-1890.

139. Boelrijk A. E. M., Jan Reedijk J. Oxidation of methyl- and octyl-a-D-glucopyranoside, catalyzed by high-valent ruthenium species // Journal of Molecular Catalysis - 1994 - V. 89-Iss. 1-2-P. 63-76.

140. Neises B., Steglich W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids // Angewandte Chemie International Edition - 1978 - V. 17 - Iss. 7 - P. 522-524.

141. Dionne P, Ngatcha B. T., Poirier D. D-ring allyl derivatives of 170- and 17a-estradiols: Chemical synthesis and 13C NMR data // Steroids - 1997 - V. 62 - P. 674-681.

142. Ciuffreda P., Casati S., Manzocchi A. Complete 1H and 13C NMR spectral assignment of 17-hydroxy epimeric sterols with planar A or A and B rings // Magnetic Resonance in Chemistry - 2004 - V. 42 - P. 360-363.

143. Schanzer W., Opfermann G., Donike M. 17-Epimerization of 17a-methyl anabolic steroids in humans: metabolism and synthesis of 17a-hydroxy-17p-methyl steroids // Steroids - 1992 - V. 57 - P. 537-550.

144. Vorbruggen H., Krolikiewicz K. A simple synthesis of A2-oxazolines, A2-oxazines, A2-thiazolines and A2-imidazolines // Tetrahedron Letters - 1981 - V. 22 - Iss. 45 - P. 4471-4474.

145. Vorbruggen H., Krolikiewicz K. A simple synthesis of A2-oxazines, A2-oxazines, A2-thiazolines and 2-substituted benzoxazoles // Tetrahedron - 1993 - V. 49 - Iss. 41 - P. 9353-9372.

146. Appel R. Tertiary Phosphane/Tetrachloromethane, a Versatile Reagent for Chlorination, Dehydration, and P - N Linkage // Angewandte Chemie International Edition in English - 1975 - V. 14-Iss. 12-P. 801-811.

147. Ponomarev G. V., Solovieva M. N., Dugin N. O., Zavialova M. G., Mehtiev A. R., Misharin A. Y., Novikov R. A., Tkachev Y. V., Popenko V. I. , Timofeev V. P. Lipophilic derivatives of natural chlorins: Synthesis, mixed micelles with phospholipids, and uptake by cultured cells // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2013 - V. 21 - P. 5420-5427.

148. Nikolaeva I. A., Morozova J. V., Zavialova M. G., Novikov R. A., Tkachev Y. V., Timofeev V. P., Misharin A. Y., Ponomarev G. V. Natural chlorins modified with cholesterol moiety. Synthesis, characteristics, copper complexes, and entrapping in phospholipid vesicles // Macroheterocycles - 2010 - V. 3 - Iss. 2-3 - P. 150-156.

149. Montalbetti C. A., Falque V. Amide bond formation and peptide coupling // Tetrahedron - 2005 - V. 61 - Iss. 46 - P. 10827-10852.

150. Tarbell D. S., Yamamoto Y., Pope B. M. New Method to Prepare N-t-Butoxycarbonyl Derivatives and the Corresponding Sulfur Analogs from di-t-Butyl Dicarbonate or di-t-Butyl Dithiol Dicarbonates and Amino Acids // Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A. - 1972 - V. 69 - Iss. 3 - 730-732.

151. Park H., Na K. Conjugation of the photosensitizer Chlorin e6 to pluronic F127 for enhanced cellular internalization for photodynamic therapy // Biomaterials - 2013 - V. 34 - Iss. 28 - P. 6992-7000.

152. Tamiaki H., Michitsuji T., Shibata R. Synthesis of zinc bacteriochlorophyll-d analogues with various 17-substituents and their chlorosomal self-aggregates in non-polar organic solvents // Photochemical & Photobiological Sciences - 2008 - V. 7 - P. 1225-1230.

153. Tamiaki H., Fukai K., Shimazu H., Nishide K., Shibata Y., Itoh S., Kunieda, M. Covalently linked zinc chlorophyll dimers as a model of a chlorophyllous pair in photo synthetic reaction centers // Photochemical & Photobiological Sciences - 2008 - V. 7-P. 1231-1237.

154. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays // Journal of Immunological Methods - 1983 - V. 65 -Iss. 1-2-P. 55-63.

155. Ireland R. E., Liu L. An improved procedure for the preparation of the Dess-Martin periodinane // The Journal of Organic Chemistry - 1993 - V. 58 - Iss. 10 - P. 2899.

156. Elks J. The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies // Springer - 2014.

157. Johnson W. S., Bannister B., Papp R., Pike J. E. Steroid Total Synthesis—Hydrochrysene Approach. X. 1 Total Synthesis of Testosterone // Journal of the American Chemical Society - 1956 - V. 78 - Iss. 24 - P. 6354-6361.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

ДМАП - 4-диметиламинопиридин; ДМФА - диметилформамид; ДЦК - Л/, Л/'-дициклогексилкарбодиимид; КД - круговой дихроизм;

МСВР - масс-спектрометрия высокого разрешения;

ТГФ - тетрагидрофуран;

Л/-ХНБК - л/еш<7-хлорнадоензойная кислота;

АсгО - ангидрид уксусной кислоты;

АсОН - уксусная кислота;

AcONa - ацетат натрия;

Et3N - триэтиламин;

EtOAc - этиловый эфир уксусной кислоты; EtOH - этиловый спирт ;

HepG2 - линия клеток гепатобластомы человека; LNCaP - линия клеток карциномы простаты человека; MeCN - ацетонтрил; МеОН - метиловый спирт;

МТТ - 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромид; NOESY - ядерная спектроскопия с эффектом Оверхаузера; РСС - пиридиний хлорхромат; Ру - пиридин;

w-TsCl - п-толуолсульфохлорид.

В разделе «2. Обзор литературы» для обозначения обсуждаемых соединений использована нумерация арабскими цифрами; в разделах «3. Результаты и обсуждение» и «4. Экспериментальная часть» для обозначения синтезированных и исследованных в работе соединений использована нумерация арабскими цифрами в круглых скобках.