Особенности канцерогенеза и старения у самок мышей с выключенным геном поли(АДФ-рибоза) полимеразы-1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Пискунова, Татьяна Сергеевна

• Пискунова, Татьяна Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пискунова, Татьяна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Строение и функции PARP-1 .

1.2. PARP-1, генетическая нестабильность и мутагенез.

1.3. Роль PARP-1 в пролиферации и клеточной гибели.

1.4. PARP-1 и различные патологические процессы.

1.5. PARP-1 и продолжительность жизни.

1.6. Связь PARP-1 с развитием спонтанных опухолей.

1.7. PARP-1 и индуцированный канцерогенез.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности канцерогенеза и старения у самок мышей с выключенным геном поли(АДФ-рибоза) полимеразы-1»

Актуальность проблемы. В механизмах старения и ассоциированных с ним заболеваний, включая рак, важную роль играет возрастное накопление генетических нарушений, обусловленных эндогенными, в, том числе наследственными факторами, и действием экзо- и эндогенных повреждающих ДНК агентов (Vijg J., 2000, 2004; Burkle A. et al., 2004; Анисимов B.H., 2003; Хавинсон В.Х. и соавт., 2003). Нарушение систем репарации ДНК и геномная нестабильность могут способствовать многостадийному канцерогенезу, особенно на ранних стадиях (Masutani М. et al., 2003; Имянитов Е.Н., Хансон К.П., 2007). Поэтому большое значение придается возрастным изменениям эффективности систем репарации ДНК, защищающих геном клетки от подобных воздействий (Butler R.N. et al., 2003).

Одним из важных участников системы репарации ДНК является поли(АДФ-рибоза) полимераза (PARP) - семейство ферментов, восстанавливающих структуру ДНК в местах одно- или двуцепочечных разрывов, вызываемых алкилирующими агентами, ионизирующей радиацией или оксидативным стрессом (Tong W.-M. et al., 2001, Wang M. et al., 2006). Наиболее изучена поли(АДФ-рибоза) полимераза-1 (PARP-1). В ряде работ показана роль этого фермента во многих клеточных процессах, включая репликацию ДНК, репарацию, рекомбинацию, генную транскрипцию, клеточную пролиферацию и гибель (Herceg Z., Wang Z-Q., 2001, D'Amours D. et al., 1999, Beneke S., Burkle A., 2007). Выявлена прямая корреляция между продолжительностью жизни разных видов млекопитающих и способностью их клеток к поли(АДФ-рибоз)илированию (Grube К., Burkle А., 1992; Beneke A. et al., 2000).

Для изучения функции PARP-1 применяют экспериментальные модели in vitro и in vivo, где ингибируется активность PARP-1 или нокаутируется ген PARP-1. В качестве ингибиторов PARP-1 используют бензамид, 3-аминобензамид, никотинамид и другие соединения (Woon Е.С., Threadgill M.D., 2005). Созданы линии мышей, нокаутных по гену PARP-1, в которых инактивация гена производилась по 1-му, 2-му или 4-му экзону (Wang Z-Q. et al., 1995; de Murcia J.M. et al., 1997; Masutani M. et al., 1999; Tong W.-M. et al., 2000).

В опытах in vitro снижение активности PARP (путем добавления к культурам клеток лабораторных грызунов ингибиторов PARP или использования культур клеток нокаутных мышей PARP-l"/) вызывало геномную нестабильность (анеуплоидию, генную амплификацию и делецию, увеличение частоты сестринских хроматидных обменов) (Simbulan-Rosenthal С.М. et al., 2000; Masutani М. et al., 2003; Wang Z-Q. et al., 1997) и увеличивало чувствительность клеток к действию мутагенов (Meyer R.etal., 2000).

В экспериментах in vivo влияние ингибиторов PARP на продолжительность жизни и спонтанный канцерогенез не изучалось. В ряде работ отмечено, что подавление PARP может стимулировать химический и радиационный канцерогенез у лабораторных грызунов (Epstein J. Н., Cleaver J. Е., 1992; Tsutsumi М. et al., 2001; Nozaki Т. et al., 2003).

У нокаутных по гену PARP-1 мышей детальное изучение особенностей спонтанного канцерогенеза ранее не проводилось. Лишь в одной работе у нокаутных мышей линии 129/Sv, дефектных по 2-му экзону гена PARP-r7", была выявлена более высокая частота спонтанных опухолей в возрасте 12-24 месяцев, по сравнению с потомством мышей дикого типа PARP-1 (Tong W.-M. et al., 2001). Однако авторы не представили данных о сроках обнаружения, частоте, локализации и множественности новообразований различного гистологического строения.

Сведения об индукции опухолей у мышей PARP-l"" немногочисленны и противоречивы. Так, в опытах с канцерогенами

Ы-нитрозобис(2-гидроксипропил)амином и азоксиметаном частота и множественность опухолей у нокаутных животных была выше, чем у мышей дикого типа (Tsutsumi М., 2001; Nozaki Т. et al., 2003), тогда как в экспериментах на нокаутных мышах с 4-нитрохинолин 1-оксидотут и 2-амино-З-метилимидазо [4,5-f] хинолином не отмечено влияния выключения гена PARP-1 на канцерогенез, вызванный этими соединениями (Gunji A. et al., 2006; Ogawa К. et al., 2006). Чувствительность нокаутных мышей ко многим широко распространенным канцерогенам окружающей среды, в частности, к N-диэтилнитрозамину (ДЭНА), не изучалась.

С учетом представленных выше данных о наличии корреляции между поли(АДФ-рибоз)илированием и продолжительностью жизни млекопитающих, актуальными представляются исследования динамики гибели и скорости популяционного старения у нокаутных мышей PARP-l"7" . Однако, подобные сведения в литературе отсутствуют. Для изучения особенностей старения у животных в качестве биомаркеров используются такие показатели, как возрастная динамика веса тела, потребления корма и воды, температуры тела, эстральной функции, биохимических показателей крови и т.д. (Anisimov V.N. et al., 2007). Эти параметры у нокаутных мышей PARP-l"7" также не изучались. Исследования особенностей канцерогенеза и старения у мышей PARP-l"7" позволят расширить представления о роли системы репарации ДНК в этих процессах.

Цель исследования

Целью диссертационного исследования является изучение особенностей канцерогенеза и старения у самок мышей с выключенным геном поли(АДФ-рибоза) полимеразы-1.

Задачи исследования

В сравнительных экспериментах на нокаутных мышах-самках PARP-l"7" и мышах-самках дикого типа PARP-1+/+ изучить:

1. Показатели гомеостаза и биологического возраста (масса ^ела, потребление корма и воды, температура тела, эстральная функция, биохимические показатели сыворотки крови).

2. Параметры продолжительности жизни и скорости популяционного старения.

3. Особенности спонтанного канцерогенеза.

4. Чувствительность мышей к канцерогенному действию ДЭНА.

Научная новизна

Исследована возрастная динамика биомаркеров старения (масса тела, потребление корма и воды, температура тела, эстральная функция, биохимические показатели сыворотки крови) у нокаутных мышей PARP-l"7", по сравнению с животными дикого типа; изучены параметры продолжительности жизни у мышей PARP-l"7"; детально исследованы особенности спонтанного канцерогенеза у нокаутных мышей PARP-Г "; изучен канцерогенез у нокаутных мышей PARP-l"7", вызванный ДЭНА.

Практическая значимость работы

Впервые выявленные в работе особенности канцерогенеза (более раннее развитие спонтанных опухолей и их большая злокачественность) и старения (уменьшение продолжительности жизни, увеличение скорости старения, более выраженные возрастные изменения массы тела, нарушения эстральной функции и метаболического гомеостаза) у нокаутных мышей свидетельствуют о важной роли поли(АДФ-рибоза) полимеразы-1 в механизмах канцерогенеза и старения. Полученные данные могут быть использованы для обоснования формирования групп риска преждевременного старения и развития рака среди лиц со снижением активности фермента поли(АДФ-рибоза) полимеразы-1. 1

Заключение диссертации по теме «Онкология», Пискунова, Татьяна Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. У мышей PARP-l"7" с увеличением возраста происходит более быстрое нарастание массы тела, раньше наступает половое созревание и более выражены возрастные нарушения астральной функции, а также жироуглеводного обмена, характерные для процесса ускоренного старения.

2. Средняя продолжительность жизни мышей PARP-l"7" была на 13% меньше, продолжительность жизни последних 10% подопытных животных - на 15% меньше, а скорость популяционного старения - на 17% больше, чем у мышей PARP-1+/+ (р<0,05).

3. У мышей обеих групп возникали, в основном, новообразования матки, яичников, легких и печени. Частота спонтанных опухолей у мышей PARP-1" и PARP-1+/+ была сходной (73% и 77%, соответственно), однако, новообразования у нокаутных мышей обнаруживали на 3,1 мес. раньше, чем в контроле (р<0,001).

4. Фатальные злокачественные опухоли у нокаутных мышей развивались чаще, чем у контрольных (67% и 47%, соответственно, р<0,05). У нокаутных мышей-опухоленосителей чаще и раньше развивались злокачественные новообразования матки, легких и печени.

5. Частота и средний латентный период обнаружения опухолей, индуцированных диэтилнитрозамином (в основном, новообразований преджелудка и печени), у подопытных мышей PARP-l"7" и контрольных животных PARP-1+/+ были сходными (88% и 95%; 253 и 248 суток, соответственно).

6. При индукции опухолей ДЭНА у нокаутных мышей по сравнению с животными «дикого типа» чаще развивались злокачественные опухоли преджелудка с глубокой инвазией и метастазами в печени и легких (100% и 81%, соответственно), а также ангиосаркомы печени (27% и 7%) и холангиокарциномы (9% и 4%).

7. Дефицит поли(АДФ-рйбоза) полимеразы-1 приводит к ускорению старения, укорочению продолжительности жизни и повышению чувствительности мышей к возникновению злокачественных спонтанных и индуцированных новообразований, что подтверждает представления о важной роли репарации ДНК в механизмах старения и канцерогенеза.

1.8. Заключение

Анализ литературных данных показывает, что проблема связи канцерогенеза и старения с процессом поли(АДФ-рибоз)илирования и PARP-1 интенсивно изучается. Показано, что при небольшом генотоксическом повреждении происходит репарация ДНК при активном участии PARP-1. При более сильном повреждении ДНК запускается процесс апоптоза, а при обширном повреждении ДНК обнаружили сверхактивацию PARP, приводящую к некрозу и патологии.

При подавлении PARP нарушается процесс репарации ДНК, что приводит к геномной нестабильности; увеличению частоты злокачественных новообразований (как индуцированных, так и спонтанных), а также сокращению латентного периода их образования; уменьшению продолжительности жизни. Однако, дефект PARP также препятствует некрозу и связанному с ним патологиям. Предполагается, что при дефиците PARP, приводящему к клеточной гибели путем некроза или нарушению репарации ДНК, может запускаться апоптоз.

Таким образом, PARP играет двойственную роль в организме. С одной стороны, она участвует в репарации ДНК и апоптозе, тем самым, препятствуя процессам канцерогенеза и старения, с другой стороны, ее сверхактивация приводит к различным патологиям, ухудшающим качество жизни и сокращению продолжительность жизни организма.

Раскрытию связи механизмов канцерогенеза и старения в значительной мере способствуют исследования на животных. В последние годы с этой целью успешно используют различные линии генетически модифицированных, в том числе, нокаутных мышей.

При наблюдении за мышами, дефектными по гену PARP-1 в одной из работ установлено, что у нокаутных мышей развиваются предопухолевые изменения кожи в ранние сроки опыта, а во второй работе в поздние сроки опыта была выявлена более высокая частота спонтанных опухолей, по сравнению с потомством контрольных мышей PARP-1+/+. В последней работе не были представлены данные о сроках обнаружения, частоте, локализации и множественности спонтанных опухолей различных гистологических типов.

Что касается индуцированных опухолей у нокаутных мышей PARP"7", то сведения о них немногочисленны и противоречивы, а чувствительность нокаутных мышей ко многим широко распространенным канцерогенам окружающей среды, в частности, к диэтилнитрозамину не изучена.

С учетом представленных выше данных о наличии корреляции между поли(АДФ-рибоз)илированием и продолжительностью жизни животных, актуальными представляются исследования динамики гибели и скорости популяционного старения у нокаутных мышей PARP-Г7". Однако, подобные сведения в литературе отсутствуют. Для изучения особенностей старения у животных в качестве биомаркеров используют такие показатели, как возрастная динамика веса тела, потребления корма и воды, температуры тела, эстральной функции, биохимических показателей крови и т.д. (Anisimiv V.N. et al., 2007). Эти показатели у нокаутных мышей PARP-l"'" также не изучались. Исследования особенностей канцерогенеза и старения у мышей PARP-l"7" позволят расширить представления о роли системы репарации ДНК в механизмах канцерогенеза и старения. Исследованию этих вопросов и посвящена данная работа.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Животные

В экспериментах использованы нокаутные мыши PARP-1 которые были первоначально получены в Международном агентстве по изучению рака (МАИР, Лион, Франция) путем разрыва 2-го экзона в гене PARP-1 у мышей линии 129/Sv (Tong W.-M., 2001). Мыши этой линии и, соответственно, мыши дикого типа (PARP-1+/+) поддерживались в лаборатории канцерогенеза и старения НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова. Животные содержались по 6-10 особей в полипропиленовых клетках размером 350x225x100 мм при стандартном режиме освещения (12 часов — свет, 12 часов — темнота) и температуре 22 ± 2°С. Они получали стандартный гранулированный корм для животных, который представляет собой готовый полнорационный корм (протеин - более 25%, жир - 6-12%, кальций и фосфор - 1-1,4%, лизин-метионин — 0,7-1,5%, микроэлементы и витамины - 3-4%) («Паппи-дог»; производитель - ЗАО «Волосовский комбикормовый завод»), а также водопроводную воду без ограничений.

2.2. Схема исследования

В соответствии с задачами исследования было проведено 2 серии экспериментов.

В первой серии экспериментов изучались параметры старения, продолжительность жизни и динамика развития спонтанных опухолей у мышей. Всего было исследовано 93 мыши PARP-1"a (подопытная группа) и 123 животных PARP-1+/+ (контроль), из них, соответственно, 73 и 103 мыши прослежены до конца жизни, а 40 животных (по 20 в каждой группе) были убиты для биохимического анализа сыворотки крови. Дополнительно исследовали по 34 самца от каждой группы мышей на хромосомные аберрации и уровень гормонов в крови.

У животных, за которыми наблюдали в течение всей жизни, исследовали биомаркеры гомеостаза и старения, включавшие массу тела, поглощение корма и воды, репродуктивную функцию и температуру тела. В экспериментах исследовали также динамику гибели животных, продолжительность жизни и различные параметры канцерогенеза. Кроме того, у убитых самок изучалась возрастная динамика биохимических показателей сыворотки крови. В дополнительных исследованиях для изучения роли PARP-1 сравнивали биохимические показатели сыворотки крови и хромосомные перестройки у мышей-самцов PARP-Г7" и PARP-1+/+.

Во второй серии экспериментов изучали чувствительность мышей к канцерогенному действию диэтилнитрозамина (ДЭНА). С этой целью было использовано 16 самок-мышей PARP-l"7" и 37 животных PARP-1+/+. Мыши в возрасте 2 мес. были рандомизированы по массе тела и подразделены на две сходные по этому параметру на 2 группы. Животным обеих групп на протяжении всей жизни, вводили с питьевой водой N-нитрозодиэтиламин (ДЭНА), синтезированный в лаборатории органического синтеза НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова путем нитрозирования диэтиламина. ДЭНА давали с питьевой водой мышам в концентрации 0,01 мг/мл. Такая доза канцерогена, по литературным данным (Швембергер И.Н., 1965), достаточна для индукции опухолей у значительной части животных (опыт проводился на мышах линии СЗНА). Свежеприготовленный раствор разливали в поилки (бутылочки из темного стекла во избежание фотолиза), раствор препарата меняли раз в неделю.

На протяжении опыта изучали динамику гибели животных, продолжительность жизни и различные показатели канцерогенеза.

2.3. Оценка динамики массы тела

Всех мышей ежемесячно взвешивали на электронных весах (ПВ — 6). В каждой группе находили среднее значение массы тела животных и ошибки среднего.

2.4. Оценка потребления корма и воды

Один раз в месяц, одновременно с взвешиванием мышей, производили определение суточного количества потребляемого корма (насыпая по 100 гр корма в каждую клетку) из расчета массы съеденного корма в граммах на одну мышь. Также изучали количество выпитой воды (наливая по 100 мл воды) из расчета объема выпитой жидкости в миллилитрах на одну мышь.

2.5. Оценка репродуктивной функции (полового созревания, фертилыюсти и астрального цикла)

Предварительно, во время разводки животных, изучали фертильность самок в возрасте от 3 мес. до 8 мес. (80 пометов мышей-самок PARP-1 и 82 помета животных

В основном эксперименте анализировали время полового созревания (по сроку открытия влагалища) у исследуемых мышей-самок обеих групп.

Для анализа астральной функции, один раз в три месяца у животных, начиная с возраста 2-3 месяцев, в течение 2 недель ежедневно цитологически исследовали содержимое влагалищных мазков. Оценивались следующие параметры: длительность эстрального цикла, соотношение фаз эстрального цикла, рассчитывалось относительное число коротких (менее 5 дней) и длинных (более 7 дней) эстральных циклов, относительное число животных с регулярными циклами, с персистирующим эструсом и анэструсом.

Известно, что в различные фазы овуляторного цикла у грызунов влагалищное содержимое имеет неодинаковый состав, легко определяемый при микроскопии. Весь овуляторный цикл мыши условно делят на следующие стадии (фазы): 1) диэструс, или стадия покоя; 2) проэструс, или стадия подготовки к течке (предтечка); 3) эструс, или стадия течки; 4) метаэструс, или стадия послетечки. Соответственно этим фазам изменяется и состав влагалищного содержимого (таблица 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пискунова, Татьяна Сергеевна, 2008 год

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения СПб.: Наука, 2003.

2. Белозерова JI.M. Метод определения биологического возраста по работоспособности // Клинич. геронтол. — 1998. № 2. - С. 34-38.

3. Газиев А. И., Подлуцкий А. Я., Бредбери Р. Увеличение с возрастом частоты спонтанных и индуцированных у-радиацией hprt-мутаций в лимфоцитах селезенки мышей // Докл. РАН. 1994. Т. 339. — С. 276278.

4. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. JL: Медицина, 1978.

5. Дильман В.М. Четыре модели медицины. М.: Медицина, 1987. -288 с.

6. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2007.

7. Кабак Я.М. Практикум по эндокринологии. Изд. МГУ. М. — 1968.

8. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. СПб.: Наука, 2002. 202 с.

9. Котельников Г.П., Яковлев О.Г., Захарова Н.О. Геронтология и гериатрия: Учебник. М., Самара: Самарский Дом печати, 1997. -800 с.

10. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов // Докл. АН СССР. 1971. Т. 201. - С. 1496—1499.

11. Розенфельд С.В. Спонтанный мутагенез у мышей разных линий при старении // Успехи геронтол. 2001. - Т. 8. — С. 44-49.

12. Хавинсон В.Х., Баринов В.А., Арутюнян А.В., Малинин В.В. Свободнорадикальное окисление и старение СПб.: Наука, 2003. ,

13. Швембергер И.Н. Экспериментально-морфологическое исследование канцерогенного действия N-нитрозодиметиламина и N-нитрозодиэтиламна. — Автореф. дисс. к-та биол. наук. JL Институт цитологии, 1965. — 17 с.

14. Akytiz N., Boehden G.S., Siisse S. et al. DNA substrate dependence of p53-mediated regulation of double-strand break repair // Mol. Cell Biol. -2002. Vol. 22, № 17. - P. 6306-6317.

15. Ame J.C., Rolli V., Schreiber V. et al. PARP-2, A novel mammalian DNA damage-dependent poly(ADP-ribose) polymerase // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274, № 25. - P. 17860-17868.

16. Ame J.C., Spenlehauer C., de Murcia G. The PARP superfamily // Bioessays. 2004. - Vol. 26, № 8. - P. 882-893.

17. Anisimov V.N. Carcinogenesis and Aging. //V. 1, 2. Boca Raton: CRC Press, 1987. 165, 148 p.

18. Anisimov V.N. The relationship between aging and carcinogenesis: a critical appraisal // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. -Vol. 45. — P. 277-304.

19. Andrabi S.A., Kim N.S., Yu S.W. et al. Poly(ADP-ribose) (PAR) polymer is a death signal // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006. - Vol. 103.-P. 18308-18313.

20. Arking R. Biology of Aging: Observations and Principles. Englewood Gliffs, N.J.: Prentce Hall, Inc., 1991.

21. Aschheim P.: Aging in the hypothalamic-hypophyseal-ovarian axis in the rat. // In: Hypothalamus, Pituitary, and Aging // A.V. Everitt, /.A. Burgess eds, Springfield, 111: Charles C. Thomas. 1976. P. 376-418.

22. Audebert M., Salles В., Calsou P. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and XRCC1/DNA ligase III in an alternative route for DNA double-strand breaks rejoining // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279, № 53. - P. 55117-55126.

23. Beneke S., Alvarez-Gonzalez R., Burkle A. Comparative characterization of poly(ADP-ribose) polymerase-1 from two mammalian species with different life span // Exp. Gerontol. 2000. — Vol. 35. - P. 989-1002.

24. Beneke S., Kappler R., Burkle A., Scherthan H. Genomic structure, conservation and FISH mapping of the Rattus norvegicus Adprt gene // Cytogenet. Genome Res. 2002 . - Vol. 98, № 4. p. 298-301.

25. Beneke S., Diefenbach J., Burkle A. Poly(ADP-ribosyl)ation inhibitors: promising drug candidates for a wide variety of pathophysiologic conditions // Int. J. Cancer. 2004. — Vol. 111. - P. 813-818.

26. Beneke S., Burkle A. Poly(ADP-ribosyl)ation in mammalian ageing // Nucleic Acids Res. 2007. - Vol. 35, №22. - P. 7456-7465.

27. Bernstein C., Bernstein H. Aging, Sex, and DNA Repair. San Diego: Acad. Press, Inc., 1991.

28. Brabeck C., Pfeiffer R., Leake A. et al. L-selegiline potentiates the cellular poly(ADP-ribosyl)ation response to ionizing radiation // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. - Vol. 306, № 3. - P. 973-979.

29. Bruyette D.S., Ruehl W.W., Entriken T. et al. Management of canine pituitary-dependent hyperadrenocorticism with 1-deprenyl (Anipryl) // Vet. Clin. North. Am. Small. Anim. Pract. 1997. - Vol. 27, № 2. - P. 273-286.

30. Bryant H.E., Schultz N., Thomas H.D., et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase // Nature. 2005. - Vol. 434, № 7035. - P. 913-917.

31. Biirkle A. PARP-1: a regulator of genomic stability linked with mammalian longevity // Chemiochem. -2001. Vol. 2. - P. 725-728.

32. Biirkle A. Poly(APD-ribosyl)ation, a DNA damage-driven protein modification and regulator of genomic instability // Cancer Lett. 2001b. -Vol. 163,№ l.-P. 1-5.

33. Biirkle A, Brabeck C., Diefenbach J., Beneke S. Poly (ADP-ribosyl)ation and aging // Exp. Gerontol. 2004. - Vol. 39. - P. 15991601.

34. Biirkle A., Brabeck C., Diefenbach J., Beneke S. The emerging role of poly (ADP-ribose) polymerase-1 in longevity // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2005. Vol. 37. - P. 1043-1053.

35. Biirkle A. DNA repair and PARP in aging // Free Radic. R$s. -2006. Vol. 40. - P. 1295-1302.

36. Butler R.N., Austad S.N., Barzilai N. et al., Longevity genes: from primitive organisms to humans // J. Gerontol. Biol. Sci. — 2003. — Vol. 58A.-P. 581-584.

37. Calabrese C.R., Almassy R., Barton S. et al. Anticancer chemosensitization and radiosensitization by the novel poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor AG14361 // J. Natl Cancer Inst. 2004. - Vol. 96. -P. 56-67.

38. Caldecott K.W. Mammalian DNA single-strand break repair: an X-ra(y)ted affair // Bioessays. 2001. - Vol. 23, № 5. - P. 447-455.

39. Cantoni O., Sestili P., Spadoni G. et al. Analogues of benzamide containing a sulfur atom as poly(ADP-ribose) transferase inhibitors // Biochem. Int. 1987. - Vol. 15. - P. 329-337.

40. Cao W.H., Wang X., Frappart L. et al. Analysis of genetic variants of the poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene in breast cancer in French patients // Mutat Res. 2007. - Vol. 632, № 1-2. - P. 20-28.

41. Chambon P., Weill J.D., Mandel P. Nicotinamide mononucleotide activation of new DNA-dependent polyadenylic acid synthesizing nuclear enzyme // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1963. - Vol. 11. - P. 3943.

42. Cherney B.W., McBride O.W., Chen D.F. et al. cDNA sequence, protein structure, and chromosomal location of the human gene for poly(ADP-ribose) polymerase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1987. -Vol. 84, № 23. P. 8370-8374.

43. Chi N.W., Lodish H.F. Tankyrase is a Golgi-associated mitogen-activated protein kinase substrate that interacts with IRAP in GLUT4 vesicles // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 38437-38444.

44. Conde C., Mark M., Oliver F.J. et al. Loss of poly(ADP-ribose) polymerase-1 causes increased tumour latency in p53-deficient mice // EMBO J.-2001. Vol. 20, № 13.-P. 3535-3543.

45. Cook B.D., Dynek J.N., Chang W. et al. Role for the related poly(ADP-ribose) polymerases tankyrase 1 and 2 at human telomeres // Molecular and Cellular Biology. 2002. - Vol. 22. - P. 332-342.

46. Coppola S., Nosseri C., Maresca V., Ghibelli L. Different basal NAD levels determine opposite effects of poly(ADP-ribosyl)polymerase inhibitors on H202-induced apoptosis // Exp. Cell Res. 1995. — Vol. 221.-P. 462-469.

47. Cox D.R., Oakes D. Analysis of Survival Data. London: Chapman and Hall, 1996.

48. Custer R.P., Bosma G.C., Bosma M.J. Severe combined immunodeficiency (SCID) in the mouse. Pathology, reconstitution, neoplasms // Am. J. Pathol. 1985. - Vol. 120, № 3. - P. 464-477.

49. Cuzzocrea S., Costantino G., Zingarelli В., Caputi A.P. Protective effects of poly (ADP-ribose) synthase inhibitors in zymosan-activated plasma induced paw edema // Life Sci. 1999. - Vol. 65. - P. 957-964.

50. D'Adda di Fagagna F., Hande M.P., Tong W.M. et al. Functions of poly(ADP-pibose) polymerase in controlling telomere length and chromosomal stability // Nat. Genet. 1999. - Vol. 23. - P. 76-80.

51. D'Adda di Fagagna F., Hande M.P., Tong W.M. et al. Effects of DNA nonhomologous end-joining factors on telomere length and chromosomal stability in mammalian cells // Curr. Biol. — 2001. — Vol. 11,№ 15.-P. 1192-1196.

52. D'Amours, D, Desnoyers S., D'silva I, Poirier G.G. Poly (ADP-ribosyl) ation reactions in the regulation of nuclear functions // Biochem. J. 1999. -Vol. 342. - P. 249-268.

53. Dantzer F., de La Rubia G., Menissier-De Murcia J. et al. Base excision repair is impaired in mammalian cells lacking Poly(ADP-ribose) polymerase-1 // Biochemistry. 2000. - Vol. 39, № 25. - P. 7559-7569.

54. Dell'Orco R.T., Anderson L.E. Decline of poly(ADP-ribosyl)ation during in vitro senescence in human diploid fibroblasts // J. Cell Physiol. 1991. - Vol. 146, № 2. - P. 216-221.

55. De Soto J., Wang X., Tominaga Y. et al. The inhibition and treatment of breast cancer with Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP-1) inhibitors // Int. J Biol. Sci. 2006. - Vol. 2, № 4. - P. 179-185.

56. Ding R., Smulson M. Depletion of nuclear poly(ADP-ribose) polymerase by antisense RNA expression: influences on genomic stability, chromatin organization, and carcinogen cytotoxicity // Cancer Res. 1994. - Vol. 54, № 17. - P. 4627-4634.

57. Dogliotti E., Fortini P., Pascucci В., Parlanti E. The mechanism of switching among multiple BER pathways // Prog. Nucleic. Acid Res. Mol. Biol. 2001. - Vol. 68. - P. 3-27.

58. Domfnguez I., Mateos S., Cortes F. Yield of SCEs and translocations produced by 3 aminobenzamide in cultured Chinese hamster cells // Mutat. Res. 2000. - Vol. 448, № 1. - P. 29-34.

59. Donehower L.A., Harvey M., Vogel H. et al. Effects of genetic background on tumorigenesis in p53-deficient mice // Mol. Carcinogenesis. 1995.-Vol. 14.-P. 16-22.

60. Dudenhoffer С., Rohaly G., Will K. et al. Specific mismatch recognition in heteroduplex intermediates by p53 suggests a role in fidelity control of homologous recombination // Mol. Cell Biol. — 1998. — Vol. 18, № 9. P. 5332-5342.

61. Dudenhoffer C., Kurth M., Janus F. et al. Dissociation of the recombination control and the sequence-specific transactivation function of P53 // Oncogene. 1999. - Vol. 18, № 42. - P. 5773-5784.

62. Earnshaw W.C. Nuclear changes in apoptosis // Curr. Opin Cell Biol. 1995. - Vol. 7, № 3. - P. 337-343.

63. Ebadi M., Sharma S., Shavali S., El Refaey H. Neuroprotective actions of selegiline // J. Neurosci. Res. 2002. - Vol. 67, № 3. - P. 285289.

64. Epstein J.H., Cleaver J.E. 3-Aminobenzamide can act as a cocarcinogen for ultraviolet light-induced carcinogenesis in mouse skin // Cancer Res. -1992. Vol. 15. - P. 4053-4054.

65. Erdelyi K., Bakondi E., Gergely P. et al. Pathophysiologic role of oxidative stress-induced poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation: focus on cell death and transcriptional regulation // Cell Mol. Life Sci. — 2005. — Vol. 62, № 7-8. P. 751-759.

66. Espejel S., Klatt P., Menissier-de Murcia J. et al. Impact of telomerase ablation on organismal viability, aging, and tumorigenesis in mice lacking the DNA repair proteins PARP-1, Ku86, or DNA-PKcs //J. Cell Biol. 2004. - Vol. 167, № 4. - P. 627-638.

67. Farber J.L., Kyle M.E., Coleman J.B. Mechanisms of cell injury by activated oxygen species // Lab. Invest. 1990. - Vol. 62, № 6. — P. 670679.

68. Farmer H., McCabe N., Lord C.J. et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy // Nature. — 2005. — Vol. 434, № 7035. P. 917-921.

69. Fiala E.S. Investigations into the metabolism and mode of action of the colon carcinogens 1,2 dimethylhydrazine and azoxymethane // Cancer. 1977. - Vol. 40. - P. 2436-2445.

70. Figueroa J.D., Malats N., Real F.X. et al. Genetic variation in the base excision repair pathway and bladder cancer risk // Hum. Genet. -2007. Vol. 121, № 2. - P. 233-242.

71. Fletcher R. Practical methods of optimization. John Wiley & Sonh, New York, 2nd, 1987.

72. Ford C.E., Hamerton I.D. A colchicine hypotonic citrate, squach sequencefor mammalian chromosomen // Stain Technol. 1956. - Vol. 31.-P. 247.

73. Frouin I., Maga G., Denegri M. et al. Human proliferating cell nuclear antigen, poly(ADP-ribose) polymerase-1, and p21wafl/cipl. A dynamic exchange of partners // J. Biol. Chem. 2003. — Vol. 278, № 41. -P. 39265-39268.

74. Garcia S., Bodano A., Gonzalez A. et al. Partial protection against collagen antibody-induced arthritis in PARP-1 deficient mice // Arthritis Res. Ther. 2006. - Vol. 8, № 1. - P. 14.

75. Gart J J., Krewski D., Lee P.N. et al. Statistical Methods in Cancer Research-IARC Sci. Publ. No. 79. Lyon: IARC, 1986.

76. Germain M., Affar E.B., D'Amours D. et al. Cleavage of automodified poly(ADP-ribose) polymerase during apoptosis. Evidence for involvement of caspase-7 // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274, № 40. -P. 28379-28384.

77. Ghabreau L., Roux J.P., Frappart P.O. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1, a novel partner of progesterone receptors in endometrial cancer and its precursors // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 109, № 3. — P. 317-321

78. Ghibelli L., Nosseri C., Coppola S. et al. The increase in H202-induced apoptosis by ADP-ribosylation inhibitors is related to cell blebbing // Exp. Cell Res. 1995. - Vol. 221, № 2. - P. 470-477.

79. Gomez M., Wu J., Schreiber V. et al. PARP1 Is a TRF2-associated poly(ADP-ribose)polymerase and protects eroded telomeres // Mol. Biol. Cell.-2006. Vol. 17.-P. 1686-1696.

80. Gompertz B. On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on the new mode of determining the values of life contingencies // Philosophical Transaction, The Royal Society (London). 1825. - Vol. 115. - P. 513-585.

81. Gottlieb T.M., Jackson S.P. The DNA-dependent protein kinase: requirement for DNA ends and association with Ku antigen // Cell. -1993. -Vol. 72, № 1. -P. 131-142.

82. Grawunder U., Zimmer D., Kulesza P., Lieber M.R. Requirement for an interaction of XRCC4 with DNA ligase IV for wild-type V(D)J recombination and DNA double-strand break repair in vivo // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, № 38. - P. 24708-24714.

83. Greider C.W. Telomeres do D-loop-T-loop // Cell. 1999. - Vol. 97, №4.-P. 419-422.

84. Griffith J.D., Comeau L., Rosenfield S. et al. Mammalian telomeres end in a large duplex loop // Cell. 1999. - Vol. 97, №4. p. 503-514.

85. Grube K., Burkle A. Poly(ADP-ribose) polymerase activity in mononuclear leukocytes of 13 mammalian species correlates with species-specific life span // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 11759-11763.

86. Guo T.L., Miller M.A., Datar S. et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase rescues human T lymphocytes from methylmercuiy-induced apoptosis // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. - Vol. 152, № 2. -P. 397-405.

87. На H.C., Snyder S.H. Poly(ADP-ribose) polymerase is a mediator of necrotic cell death by ATP depletion // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -1999. Vol. 96, № 24. - P. 13978-13982.

88. Нао В., Wang H., Zhou K. et al. Identification of genetic variants in base excision repair pathway and their associations with risk of esophageal squamous cell carcinoma // Cancer Res. 2004. — Vol. 64, № 12.-P. 4378-4384.

89. Harvey M., McArthur M.J., Montgomery C.A. Jr. et al. Spontaneous and carcinogen-induced tumorigenesis in p53-deficient mice // Nat. Genet. 1993. - Vol. 5, № 3. - P. 225-229.

90. Herceg Z., Wang Z-Q. Functions of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) in DNA repair, genomic integrity and cell death // Mutation Research. 2001. - Vol. 477. - P. 97-110.

91. Holinka C.F., Finch C.E. Age-related changes in the decidual response of the C57BL/6J mouse uterus // Biol. Reprod. — 1977. — Vol. 16, №3.-P. 385-393.

92. Howitz K.T., Bitterman К J., Cohen H.Y. et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan // Nature. 2003. - Vol. 425, № 6954. - P.191-196.

93. Huang H.H., Meites J. Reproductive capacity of aging female rats // Neuroendocrinology. 1975. - Vol. 17. - P. 289-295.

94. Huang H.H., Marshall S., Meites J. Induction of estrous cycles in old noncyclic rats by progesterone, ACTH, ether stress, or L-DOPA // Neuroendocrinology. 1976. - Vol. 20. - P. 21-34.

95. Ingram D.K., Nakamura E., Smusny D. et al. Strategy for identifying biomarkers of aging in long-lived species // Exp. Gerontol. -2001.-Vol. 36.-P. 1025-1034.

96. Jackson S.P. Sensing and repairing DNA double-strand breaks // Carcinogenesis. 2002. - Vol. 23, № 5. - P. 687-696.

97. Jeggo P.A. PARP another guardian angel? // Curr. Biol. - 1998. -Vol. 8.-P. 49-51.

98. Johansson M. A human poly(ADP-ribose) polymerase gene family (ADPRTL): cDNA cloning of two novel poly(ADP-ribose) polymerase homologues // Genomics. 1999 - Vol. 57, № 3. - P. 442-445.

99. Jones C.E., Krohn P.L. The relationships between age, numbers of oocytes, and fertility in virgin and multiparous mice // J. Endocrinol. — 1962. Vol. 21. - P. 469-496.

100. Kaminker P.G., Kim S.H., Taylor R.D. et al. TANK2, a new TRF1-associated poly(ADP-ribose) polymerase, causes rapid induction of celldeath upon overexpression // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, № 38. -P. 35891-35899.

101. Kanai M., Tong W.M., Sugihara E. et al. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase and poly(ADP-ribosyl)ation in regulation of centrosome function // Mol. Cell Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 24412462.

102. Kaufmann S.H. Induction of endonucleolytic DNA cleavage in human acute myelogenous leukemia cells by etoposide, camptothecin, and other cytotoxic anticancer drugs: a cautionary note // Cancer Res. 1989. - Vol. 49, № 21. - P. 5870-5878.

103. Kaplan J., O'Connor M., Hake P.W., Zingarelli B. Inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase ameliorate myocardial reperfiision injury by modulation of activator protein-1 and neutrophil infiltration // Shock. -2005. Vol. 23, № 3. - P. 233-238.

104. Kokkinakis D.M. Alkylation of rodent tissue DNA induced by N-nitrosobis(2-hydroxypropyl)amine // Carcinogenesis. — 1992. — Vol. 13. №5.-P. 759-765.

105. Kowalczykowski S.C. Initiation of genetic recombination and recombination-dependent replication // Trends Biochem. Sci. — 2000. -Vol. 25, №4.-P. 156-165.

106. Krejci L., Chen L., Van Komen S. et al. Mending the break: two DNA double-strand break repair machines in eukaryotes // Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2003. - Vol. 74. - P. 159-201.

107. Kuo M.L., Chau Y.P., Wang J.H., Shiah S.G. Inhibitors* of poly(ADP-ribose) polymerase block nitric oxide-induced apoptosis but not differentiation in human leukemia HL-60 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - Vol. 219, № 2. - P. 502-508.

108. Kiipper J.H., van Gool L., Burkle A. Molecular genetic systems to study the role of poly(ADP-ribosyl)ation in the cellular response to DNA damage // Biochimie. 1995. - Vol. 77, № 6. - P. 450-455.

109. Lambert S., Saintigny Y., Delacote F. et al. Analysis of intrachromosomal homologous recombination in mammalian cell, using tandem repeat sequences // Mutat. Res. 1999. - Vol. 433, № 3. - P. 159168.

110. Lambert S., Lopez B.S. Role of RAD51 in sister-chromatid exchanges in mammalian cells // Oncogene. — 2001. — Vol. 20, № 45. P. $ 6627-6631.

111. Larramendy M.L., Lushnikova Т., Bjorkqvist A.M. et al. Comparative genomic hybridization reveals complex genetic changes in primary breast cancer tumors and their cell lines // Cancer Genet. Cytogenet. 2000. - Vol. 119, № 2. - P. 132-138.

112. Lautier D., Lagueux J., Thibodeau J. et al. Molecular and biochemical features of poly (ADP-ribose) metabolism // Mol. Cell Biochem. 1993. - Vol. 122, № 2. - P. 171-193.

113. Lees-Miller S.P., Chen Y.R., Anderson C.W. Human cells contain a DNA-activated protein kinase that phosphorylates simian virus 40 T antigen, mouse p53, and the human Ku autoantigen // Mol. Cell Biol. — 1990. Vol. 10, № 12. -P. 6472-6481.

114. Leist M., Single В., Naumann H, et al. Inhibition of mitochondrial ATP generation by nitric oxide switches apoptosis to necrosis // Exp. Cell Res. 1999. - Vol. 249, № 2. - P. 396-403.

115. Le Rhun Y., Kirkland J.B., Shah G.M. Cellular responses to DNA damage in the absence of Poly(ADP-ribose) polymerase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 245, № 1. - P. 1-10.

116. Li Z., Otevrel Т., Gao Y. et al. The XRCC4 gene encodes a novel protein involved in DNA double-strand break repair and V(D)J recombination // Cell. 1995. - Vol. 83, № 7. - P. 1079-1089.

117. Li В., Navarro S., Kasahara N., Comai L. Identification and biochemical characterization of a Werner's syndrome protein complex with Ku70/80 and poly(ADP-ribose) polymerase-1 // J. Biol. Chem. — 2004. Vol. 279. - P. 13659-13667.

118. Li C., Liu Z., Wang L.E. et al. Genetic variants of the ADPRT, XRCC1 and APE1 genes and risk of cutaneous melanoma // Carcinogenesis. 2006. - Vol. 27, № 9. - P. 1894-1901.

119. Li C., Hu Z., Lu J. et al. Genetic polymorphisms in DNA base-excision repair genes ADPRT, XRCC1, and APE1 and the risk of squamous cell carcinoma of the head and neck // Cancer. 2007. — Vol. 110,№4.-P. 867-875.

120. Lindahl Т., Prigent С., Barnes D.E. et al. DNA joining in mammalian cells // Cold Spring Harb. Symp. Quant Biol. 1993. — Vol. 58.-P. 619-624.

121. Lindahl Т., Satoh M.S., Poirier G.G., Klungland A. Postradiational modification of poly(ADP-ribose) polymerase induced by DNA strand breaks // Trends Biochem. Sci. 1995. - Vol. 20. - P. 405-411.

122. Liu R.K., Walford R.L. The effect of lowered body temperature on lifespan and immune and non-immune processes // Gerontologia. — 1972. -Vol. 18.-P. 363-388.

123. Lockett K.L., Hall M.C., Xu J. et al. The ADPRT V762A genetic variant contributes to prostate cancer susceptibility and deficient enzyme function // Cancer Res. 2004. - Vol. 64, № 17. - P. 6344-6348.

124. Lyons R.J., Deane R., Lynch D.K. et al. Identification of a novel human tankyrase through its interaction with the adaptor protein Grbl4 // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, № 20. - P. 17172-17180.

125. Malanga M., Althaus F.R. The role of poly(ADP-ribose) in the DNA damage signaling network // Biochem. Cell Biol. 2005. - Vol. 83. -P. 354-364.

126. Mandir A.S., Przedborski S., Jackson-Lewis V. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase activation mediates 1-methyl-4-pheny 1-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. -Vol. 96. - P. 5774-5779.

127. Martin G.M. Genetic syndromes in man with potential relevance to the pathobiology of aging // Birth. Defects Orig. Artie. Ser. 1978. — Vol. 14, № 1. - P. 5-39.

128. Martin-Oliva D., O'Valle F., Munoz-Gamez J.A. et al. Crosstalk between PARP-1 and NF-kappaB modulates the promotion of skin neoplasia// Oncogene. 2004. - Vol. 23, № 31. p. 5275-5283.

129. Masutani M., Suzuki H., Kamada N. et al. Poly (ADP-ribose) polymerase gene disruption conferred mice resistant to streptozotocin-induced diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 2301-2304.

130. Masutani M, Nakagama H. Sugimura T. Poly (ADP-ribose) and carcinogenesis // Genes, Chromosomes and Cancer. 2003. - Vol. 38. -P. 339-348.

131. Matthews R.T., Yang L., Beal M.F. S-Methylthiocitrulline, a neuronal nitric oxide synthase inhibitor, protects against malonate and MPTP neurotoxicity //Exp. Neurol. 1997. - Vol. 143.-P. 282-286.

132. McClearn, G.E. Biomarkers of age and aging // Exp Gerontol. -1997.-Vol. 32.-P. 87-94.

133. Miao X., Zhang X., Zhang L. et al. Adenosine diphosphate ribosyl transferase and x-ray repair cross-complementing 1 polymorphisms in gastric cardia cancer // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 131, № 2. P. 420-427.

134. Miesel R., Kurpisz M., Kroger H. Modulation of inflammatory arthritis by inhibition of poly(ADP ribose) polymerase // Inflammation. -1995.-Vol. 19.-P. 379-387.

135. Miyamoto Т., Kakizawa Т., Hashizume К. Inhibition of nuclear receptor signalling by poly(ADP-ribose) polymerase // Mol. Cell. Biol. -1999. Vol. 19, № 4. - P. 2644-2649.

136. Molinete M., Vermeulen W., Burkle A. Overproduction of,the poly(ADP-ribose) polymerase DNA-binding domain blocks alkylation-induced DNA repair synthesis in mammalian cells // EMBO J. — 1993. — Vol. 12, №5.-P. 2109-2117.

137. Morgan W.F., Cleaver J.E. 3-Aminobenzamide synergistically increases sister-chromatid exchanges in cells exposed to methyl methanesulfonate but not to ultraviolet light // Mutat. Res. 1982. - Vol. 104,№6.-P. 361-366.

138. Mori Y., Takahashi H., Yamazaki H. et al. Distribution, metabolism and excretion of N-nitrosobis(2-hydroxypropyl)amine in Wistar rats // Carcinogenesis. 1984. - Vol. 5, № 11. - p. 1443-1447.

139. Morley A.A. The somatic mutation theory of ageing // Mutat. Res. 1995. - Vol. 338, № 1-6. - P. 19-23.

140. Morrison C., Smith G.C., Stingl L. et al. Genetic interaction between PARP and DNA-PK in V(D)J recombination and tumorigenesis //Nat Genet.-1997. Vol. 17. -P. 479-482.

141. Muiras M-L., Muller M., Schachter F., Burkle A. Increased poly(ADP-ribose) polymerase activity in lymphoblastoid cell lines from centenarians // J. Mol. Med. 1998. - Vol. 76. - P. 346-354.

142. Naoi M., Maruyama W., Yagi K., Youdim M. Anti-apoptptic function of L-(-)deprenyl (Selegiline) and related compounds // Neurobiology (Bp). 2000. - Vol. 8, № 1. - P. 69-80.

143. Nicotera P., Leist M., Fava E. et al. Energy requirement for caspase activation and neuronal cell death. Brain Pathol // 2000. — Vol. 10, № 2. — P. 276-282.

144. Nishizuka Y., Ueda K., Nakazawa K., Hayaishi O. Studies on the polymer of adenosine diphosphate ribose. I. Enzymic formation from nicotinamide adenine dinuclotide in mammalian nuclei // J. Biol. Chem. -1967. Vol. 242. - P. 3164-3171.

145. Noel G., Giocanti N., Fernet M. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP-1) is not involved in DNA double-strand break recovery // BMC Cell Biol. 2003. - Vol. 4. - P. 7.

146. Nosseri C., Coppola S., Ghibelli L. Possible involvement of poly(ADP-ribosyl) polymerase in triggering stress-induced apoptosis // Exp. Cell Res. 1994. - Vol. 212, № 2. - P. 367-373.

147. Nozaki Т., Fujihara H., Watanabe M. et al. Parp-1 deficiency implicated in colon and liver tumorigenesis induced by azoxymethane // Cancer Sci. -2003. Vol. 94. - P. 497-500.

148. Ogawa K., Masutani M., Kato K., et al. Parp-1 deficiency does not enhance liver carcinogenesis induced by 2-amino-3-methylimidazo4,5-fjquinoline in mice // Cancer Lett. 2006. - Vol. 236, №1. - P. 32-38.

149. Oikawa A., Tohda H., Kanai M., Miwa M., Sugimura T. Inhibitors of poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase induce sister chromatid exchanges // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1980. - Vol. 97, № 4. -P. 1311-1316.

150. Okano S., Lan L., Caldecott K.W., Mori Т., Yasui A. Spatial and temporal cellular responses to single-strand breaks in human cells // Mol. Cell. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 3974-3981.

151. Oliver F.J., de Murcia J,M., Nacci C. et al. Resistance to endotoxic shock as a consequence of defective NF-kappaB activation in poly(ADP-ribose) polymerase-1 deficient mice // EMBO J. 1999. - Vol. 18. - P. 4446-4454.

152. Pacher P., Liaudet L., Bai P. et al. Activation of poly(ADP-ribose) polymerase contributes to development of doxorubicin-induced heart failure // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol. 300, № 3. - P. 862-867.

153. Payne C.M., Crowley C., Washo-Stultz D. et al. The stress-response proteins poly(ADP-ribose) polymerase and NF-kappaB protect against bile salt-induced apoptosis // Cell Death Differ. 1998. - Vol. 5, № 7, - P. 623-636.

154. Perls Т., Alpert L., Frett R.C. Middle-aged mothers live longer // Nature. 1997. - Vol. 389. - P. 133.

155. Pero R.W., Holmgren K., Persson L. Gamma-radiation induced ADP-ribosyl transferase activity and mammalian longevity // Mutat. Res. 1985. - Vol. 142, № 1-2. - P. 69-73.

156. Pieper A.A., Verma A., Zhang J., Snyder S.H. Poly (ADP-ribose) polymerase, nitric oxide and cell death // Trends Pharmacol. Sci. — 1999. -Vol.-20, №4.-P. 171-181.

157. Pieper A.A., Walles Т., Wei G. et al. Myocardial postischemic injury is reduced by polyADPripose polymerase-1 gene disruption. // Mol. Med. 2000. - Vol. 6, № 4. - P. 271-282.

158. Pion E., Bombarda E., Stiegler P. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 dimerizes at a 5' recessed DNA end in vitro: a fluorescence study // Biochemistry. 2003. - Vol. 42, № 42. - p. 12409-12417.

159. Qin X., Liu L., Gerson S.L. Mice defective in the DNA mismatch gene PMS2 are hypersensitive to MNU induced thymic lymphoma and are partially protected by transgenic expression of human MGMT // Oncogene. 1999. - Vol. 18, № 30. - P. 4394-4400.

160. Quesada P., Faraone-Mennella M.R., Jones R. et al. ADP-ribosylation of nuclear proteins in rat ventral prostate during ageing // Biochem. Biophys. Res. Coramun. 1990. - Vol. 170, № 2. - P. 900-907.

161. Richardson D.S., Allen P.D., Kelsey S.M., Newland A.C. Effects of PARP inhibition on drug and Fas-induced apoptosis in leukaemic cells // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. - Vol. 457. - P. 267-79.

162. Ricklefs R.E., Scheuerlein A., Cohen A. Age-related patterns of fertility in captive populations of birds and mammals // Exp. Gerontol. -2003.-Vol. 38.-P. 741-745.

163. Rosenthal D.S., Ding R., Simbulan-Rosenthal C.M. et al. Intact cell evidence for the early synthesis, and subsequent late apopain-mediated suppression, of poly(ADP-ribose) during apoptosis // Exp. Cell Res. -1997. Vol. 232, № 2. - P. 313-21.

164. Ruehl W.W., Entriken T.L., Muggenburg B.A. et al. Treatment with L-deprenyl prolongs life in elderly dogs // Life Sci. 1997. - Vol. 61. - P. 1037-1044.

165. Sharma S., Doherty K.M., Brosh R.M. Jr. Mechanisms of RecQ helicases in pathways of DNA metabolism and maintenance of genomic stability // Biochem. J. 2006. - Vol. 398. - P. 319-337.

166. Schimke R.T. Gene amplification in cultured cells // J. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263, № 13. - P. 5989-5992.

167. Schreiber V., Ame J.C., Dolle P. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-2 (PARP-2) is required for efficient base excision DNA repair in association with PARP-1 and XRCC1 // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277.-P. 23028-23036.

168. Scott G.S., Jakeman L.B., Stokes B.T., Szabo C. Peroxynitrite production and activation of poly (adenosine diphosphate-ribose) synthetase in spinal cord injury // Ann. Neurol. 1999. - Vol. 45. - P. 120-124.

169. Scott G.S., Hake P., Kean R.B. et al. Role of poly(ADP-ribose) synthetase activation in the development of experimental allergic encephalomyelitis // J. Neuroimmunol. 2001. - Vol. 117. - P. 78-86.

170. Scovassi A.I., Poirier G.G. Poly(ADP-ribosylation) and apoptosis // Mol. Cell Biochem. 1999. - Vol. 199, № 1-2. - P. 125-137.

171. Semkova I., Wolz P., Schilling M., Krieglstein J. Selegiline enhances NGF synthesis and protects central nervous system neurons from excitotoxic and ischemic damage // Eur. J. Pharmacol. — 1996. -Vol. 315.-P. 19-30.

172. Shall S. ADP-ribosylation reactions // Biochimie. 1995. - Vol. 77, №5.-P. 313-318.

173. Shibata A., Kamada N., Masumura K. et al. Parp-1 deficiency causes an increase of deletion mutations and insertions/rearrangements in vivo after treatment with an alkylating agent // Oncogene. 2005. - Vol. 24, №8. -P. 1328-1337.

174. Shieh W.M., Ame J.C., Wilson M.V. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase null mouse cells synthesize ADP-ribose polymers // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, № 46. - P. 30069-30072.

175. Shiokawa D., Maruta H., Tanuma S. Inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase suppress nuclear fragmentation and apoptotic-body formation during apoptosis in HL-60 cells // FEBS Lett. 1997. - Vol. 413, № 1. -P. 99-103.

176. Simbulan-Rosenthal C.M., Rosenthal D.S., Iyer S. et al. Transient poly(ADP-ribosyl)ation of nuclear proteins and role of poly(ADP-ribose) polymerase in the early stages of apoptosis // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273.-P. 13703-13712.

177. Simbulan-Rosenthal C.M., Haddad B.R., Rosenthal D.S. et al. Chromosomal aberrations in PARP-/- mice: genome stabilization in immortalized cells by reintroduction of PARP cDNA // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999. - Vol. 96. -P. 13191-13196.

178. Simbulan-Rosenthal C.M., Ly D.H., Rosenthal D.S. et al. Misregulation of gene expression in primary fibroblasts lacking poly (ADP-ribose) polymerase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. -Vol. 97.-P. 11274-11279.

179. Smith S., Giriat I., Schmitt A., de Lange T. Tankyrase,, a poly(ADP-ribose) polymerase at human telomeres // Science. — 1998. — Vol. 282, № 5393. P. 1484-1487.

180. Smith S., de Lange T. Cell cycle dependent localization of the telomeric PARP, tankyrase, to nuclear pore complexes and centrosomes // J. Cell Sci. 1999. Vol. 112. - P. 3649-3656.

181. Sohnle P.G., Gambert S.R. Thermoneutrality: an evolutionary advantage against ageing? // Lancet. 1982. - Vol. 1, № 8281. - P. 1099-1100.

182. Sonoda E., Sasaki M.S., Morrison C. et al. Sister chromatid exchanges are mediated by homologous recombination in vertebrate cells // Mol. Cell Biol. 1999. - Vol. 19, №7. - P. 5166-5169.

183. Sugimura Т., Fujimura S., Hasegawa S., Kawamura Y. Polymerization of the adenosine 5-diphosphate ribose moiety of NAD by rat liver nuclear enzyme // Biochim. Biophys. Acta. — 1967. Vol. 138, №2. -P. 438-41.

184. Susse S., Scholz C.J., Biirkle A., Wiesmuller L. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP-1) and p53 independently function in regulating double-strand break repair in primate cells // Nucleic Acids Res. 2004. - Vol. 32, № 2. - P. 669-680.

185. Szabo C., Lim L.H., Cuzzocrea S. et al. Inhibition of poly (ADP-ribose) synthetase attenuates neutrophil recruitment and exerts antiinflammatory effects // J. Exp. Med. 1997. - Vol. 186. - P. 1041-1049.

186. Szabo C., Virag L., Currocrea S. et al. Protection against peroxynitrite-induced fibroblast injury and arthritis development byinhibition of poly(ADP-ribose) synthase // Natl. Acad. Sci. U.S.A. — 1998.-Vol. 95. P. 3867-3872.

187. Takahashi S., Nakae D., Yokose Y. et al. Enhancement of DEN initiation of liver carcinogenesis by inhibitors of NAD+ ADP ribosyl transferase in rats // Carcinogenesis. 1984. - Vol. 5, № 7. - P. 901906.

188. Talanian R.V., Quinlan C., Trautz S. et al. Substrate specificities of caspase family proteases // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 15. -P. 9677-9682.

189. Tanaka Y., Yoshihara K., Tohno Y. et al. Inhibition and down-regulation of poly(ADP-ribose) polymerase results in a marked resistance of HL-60 cells to various apoptosis-inducers // Cell Mol. Biol. 1995. - Vol. 41, № 6. - P. 771-781.

190. Tentori L., Graziani G. Chemopotentiation by PARP inhibitors in cancer therapy // Pharmacol. Res. 2005. - Vol. 52, № 1. - P. 25-33.

191. Thung P.J., Boot L.M., Muhlbock O. Senile change in the estrous cycle and in ovarian structure in some inbred strains of mice // Acta. Endocrinol. 1956. - Vol. 23. - P. 8-32.

192. Tong W.-M., Galendo D., Wang Z.-Q. Role of DNA break-sensing molecule poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) in cellular function and radiation toxicity // Cold Spring Harbor Symp. Quantitative Biology. 2000. -Vol. 65. - P. 583-591.

193. Tong W.-M., Cortes U., Wang Z.-Q. Poly (ADP-ribose) polymerase a guardian angel protecting the genome and suppressing tumorigenesis // Biochim. Biophys. Acta—2001. Vol. 1552.-P. 27-37.

194. Tong W.-M., Hande M.P., Lansdorp P.M., Wang Z.-Q. DNA strand break-sensing molecule poly(ADP-ribose) polymerase cooperates with p53 in telomere function, chromosome stability, and tumor suppression//Mol. Cell. Biol.-2001b.-Vol. 21.-P. 4046-4054.

195. Tong W.-M., Cortes U., Hande M.P. et al. Synergistic role of Ku80 and poly(ADP-ribose) polymerase in suppressing chromosomal aberrations and liver cancer formation // Cancer Res—2002-Vol. 62 — P. 6990-6996.

196. Tong W.-M., Ohgaki H., Huang H. et al. Null mutation of DNA strand break-binding molecule poly(ADP-ribose) polymerase causes medulloblastomas in p53(-/-) mice // Am. J. Pathol. 2003. - Vol. 162. -P. 343-352.

197. Tong W.M., Yang Y.G., Cao W.H. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 plays a role in suppressing mammary tumourigenesis in mice // Oncogene. 2007. - Vol. 26, № 26. - P. 3857-3867.

198. Trucco C., Oliver F.J., de Murcia G., de Murcia J.M. DNA repair defect in poly(ADP-ribose) polymerase-deflcient cell lines // Nucleic Acids Res. 1998. - Vol. 26, № 11. - P. 2644-2649.

199. Tsujiuchi Т., Tsutsumi M., Denda A. et al. Possible involvement of poly ADP-ribosylation in phenobarbital promotion of rat hepatocarcinogenesis // Carcinogenesis. 1990. - Vol. 11, № 10. - P. 1783-1787.

200. Tsutsumi M., Masutani M., Nozaki T. et al. Increased susceptibility of poly (ADP-ribose) polymerase-1 knockout mice to nitrosamine carcinogenicity // Carcinogenesis. 2001. — Vol. 22. - P. 1-3.

201. Turusov V., Mohr U. (eds.). Tumours of the Mouse, 2nd Edition, Pathology of Tumours in Laboratory Animals. Vol. 2.-IARC Sci. Publ., No. 111.— Lyon:.IARC, 1994.

202. Vijg J. Somatic mutations and aging: a re-evaluation // Mutat. Res. -2000. Vol. 447. -P. 117-135.

203. Vijg J., Dolle M.E.T. Large genome rearrangements as a primary cause of aging // Mech. Agening Dev. 2002. Vol. 123. - P. 907-915.

204. Vijg J. Impact of genome instability on transcription regulation of aging and senescence // Mech. Ageing Dev. — 2004. — Vol. 125. — P. 747-753.

205. Virag L., Szabo C. The therapeutic potential of poly(ADP-Ribose) polymerase inhibitors // Issue.-—2002.—Vol. 54, № 3. P. 375-429.

206. Walford R.L. Immunologic theory of aging // Fed.Proc. -1974. -Vol. 33.-P. 2020-2027.

207. Wang Z-Q., Auer В., Stingl L. et al. Mice lacking ADPRT and poly (ADP-ribosyl) ation develop normally but are susceptible to skin disease // Genes Development. 1995. - Vol. 9. - P. 509-520.

208. Wang Z.-Q., Stingl L., Morrison C. et al. PARP is important for genomic stability but dispensable in apoptosis // Genes Dev. — 1997. — Vol. 11.-P. 2347-2358.

209. Wang X., Ohnishi K., Takahashi A., Ohnishi T. Poly(ADP-ribosyl)ation is required for p53-dependent signal transduction induced by radiation // Oncogene. 1998. - Vol. 17. - P. 2819-2825.

210. Wang M., Wu W., Wu W. et al. PARP-1 and Ku compete for repair of DNA double strand breaks by distinct NHEJ pathways // Nucleic. Acids Res. 2006. - Vol. 34, № 21. - P. 6170-6182.

211. Wang X.G., Wang Z.Q., Tong W.M., Shen Y. PARP1 Val762Ala polymorphism reduces enzymatic activity // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - Vol. 354. - P. 122-126.

212. Ward J.M., Mahler J.F., Maronpot R.R., Sunderberg J.P. Pathology of Genetically Engineered Mice. — Ames.:Iowa State University Press, 2000.

213. Watson A.J., Askew J.N., Benson R.S. Poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibition prevents necrosis induced by

214. Н202 but not apoptosis // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109, № 2. -P. 472-482.

215. Weindruch R., Sohal R.S. Seminars in medicine of the Beth Israel Deaconess Medical Center. Caloric intake and aging //N. Engl., J. Med. 1997. - Vol. 337, № 14. - P. 986-994

216. Wesierska-Gadek J., Schmid G., Cerni C. ADP-ribosylation of wild-type p53 in vitro: binding of p53 protein to specific p53 consensus sequence prevents its modification // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - Vol. 224, № 1. p. 96-102.

217. Whalen M.J., Clark R.S., Dixon C.E. et al. Traumatic brain injury in mice deficient in poly-ADP(ribose) polymerase: a preliminary report // Acta. Neurochir. Suppl. 2000. - Vol. 76. - P. 61-64.

218. Willers H., McCarthy E.E., Alberti W. et al. Loss of wild-type p53 function is responsible for upregulated homologous recombination in immortal rodent fibroblasts // Int. J. Radiat. Biol. 2000. - Vol. 76, №8.-P. 1055-1062.

219. Wilson G.L., Patton N.J., McCord J.M. et al. Mechanisms of streptozotocin- and alloxan-induced damage in rat В cells // Diabetologia. 1984. - Vol. 27, № 6. - P. 587-591.

220. Woon E.C., Threadgill M.D. Poly(ADP-ribose)polymerase inhibition where now? // Curr. Med. Chem. - 2005. - Vol. 12, № 20. -P. 2373-2392.

221. Yamamoto H., Uchigata Y., Okamoto H, Streptozotocin and alloxan induce DNA strand breaks and poly(ADP-ribose) synthetase in pancreatic islets // Nature. 1981. - Vol. 294, № 5838. - P. 284-286.

222. Yang Y.G., Cortes U., Patnaik S. et al. Ablation of PARP-1 does not interfere with the repair of DNA double-strand breaks, but compromises the reactivation of stalled replication forks // Oncogene. -2004. Vol. 23, № 21. - P. 3872-3882.

223. Yoon Y.S., Kim J.W., Kang K.W. et al. Poly(ADP-ribosyl)ation of histone HI correlates with internucleosomal DNA fragmentation during apoptosis // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, №15. - P. 91299134.

224. Yu S.W., Wang H., Poitras M.F. et al. Mediation of poly(ADP-ribose) polymerase-1-dependent cell death by apoptosis-inducing factor // Science. -2002. Vol. 297. - P. 259-263.

225. Yu S.W., Andrabi S.A., Wang H. et al. Apoptosis-inducing factor mediates poly(ADP-ribose) (PAR) polymer-induced cell death // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006. - Vol. 103.-P. 18314-18319.

226. Yu С. E., Oshima J., Fu Y.H. et al. Positional cloning of the Werner's syndrome gene // Science. 1996. - Vol. 272, № 5259. - P. 258-262.

227. Zhai X., Liu J., Hu Z. et al. Polymorphisms of ADPRT Val762Ala and XRCC1 Arg399Glu and risk of breast cancer in Chinese women: a case control analysis // Oncol. Rep. 2006. — Vol. 15.-P. 247-252.

228. Zhang J. Are poly (ADP-ribosyl)ation by PARP-1 and deacetylation by Sir2 linked? // BioEssays. 2003. - Vol. 25. - P. 808814.

229. Zhang X., Miao X., Liang G. et al. Polymorphisms in DNA base excision repair genes ADPRT and XRCC1 and risk of lung cancer // Cancer Res. 2005. - Vol. 65. - P. 722-726.

230. Zhang Z., Miao X.P., Tan W. et al. Correlation of genetic polymorphisms in DNA repair genes ADPRT and XRCC1 to risk of gastric cancer // Ai. Zheng. 2006. - Vol. 25, № 1. - P. 7-10.

231. Zingarelli В., Cuzzocrea S., Zsengeller Z. et al. Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly (ADP-ribose) synthetase // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol. 36. - P. 205-215.