Особенности функционального состояния сердца и иммунного статуса больных острым коронарным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Радова, Наталья Федоровна

• Радова, Наталья Федоровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Радова, Наталья Федоровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЦА ПРИ ОБОСТРЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

1.1 Концепция острого коронарного синдрома. Патогенез и механизмы развития.

1.2 Роль иммунной системы в атсрогенезс и прогресснровашш ишемнческон болезни сердца.

1.3 Методы функциональной диагностики при остром 23 коронарном синдроме в оценке факторов риска.

1.4 Вариабельность ритма сердца н ее прогностическое 27 значение.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И 37 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Методы инструментального исследования.

2.3 Исследование иммунного статуса.

2.4 Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО

СОСТОЯНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ И СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

3.1 Результаты 24 — часового монпторирования ЭКГ и нх 58 сравнение в исследуемых группах.

3.2 Оценка толщины миокарда левого желудочка и его 61 сократимости при эхокардиографнческом обследовании сердца

3.3 Анализ и сравнение показателей вариабелыюсти ритма сердца при суточном мониторпровании ЭКГ.

3.4 Комплексная функциональная оценка состояния сердца 68 по данным ХМ ЭКГ, Эхо КГ и анализа показателен вариабельности ритма сердца у больных острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА У 73 БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ И СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

4.1 Анализ и сравнение основных параметров иммунного ста- 73 туса у больных разными формами ИБС.

4.1.1 Оценка абсолютных показателей иммунного 73 статуса.

4.1.2 Оценка относительных показателей иммунного 78 статуса.

4.2 Сопоставление результатов функционального обследова- 86 шш сердца и параметров иммунного статуса больных острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией.

ГЛАВА 5. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ РАЗНЫМИ ФОРМАМИ ИБС

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности функционального состояния сердца и иммунного статуса больных острым коронарным синдромом»

Острый коронарный синдром (ОКС) продолжает представлять серьезную опасность для здоровья и остается актуальной проблемой кардиологии. Примерно у 75 % больных развитию инфаркта миокарда предшествует симптомо-комплекс предвестников, таких как появление или быстрое нарастание частоты, интенсивности и продолжительности приступов стенокардии, возникновение их при значительно меньшей нагрузке или в покое. Данное состояние, классифицируется как «нестабильная стенокардия» и отражает дестабилизацию течения коронарной болезни сердца. Среди больных с диагностированной нестабильной стенокардией в течение года умирает 9-12% и у 12-14% развивается нефатальный инфаркт миокарда.

Существуют тесные причинно-следственные связи между ишемией миокарда или жизнеугрожающими желудочковыми аритмиями и внезапной сердечной смертью, особенно у пациентов, перенесших инфаркт миокарда [1], в силу чего возникла необходимость выявления факторов предопределяющих повышенный проаритмический эффект. Суточное мониторирование ЭКГ позволяет выявить сложные желудочковые аритмии, эпизоды транзиторной ишемии и способствует выявлению пациентов с острым коронарным синдромом, имеющих повышенный риск нежелательных исходов [2]. Наиболее полное представление о больном дает комплексная оценка данных анамнеза, результатов лабораторных и функциональных методов исследования.

За последние годы были выявлены существенные взаимосвязи между вегетативной нервной системой и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, включая внезапную сердечную смерть [3 - 6]. Все активнее используются возможности анализа вариабельности ритма сердца, наиболее информативного неинвазивного метода количественной оценки экстракардиальной регуляции и степени вегетативного дисбаланса в пользу симпатического отдела, возникающего уже в ранние сроки острого инфаркта миокарда (ОИМ) и при нестабильной стенокардии (НС). Метод с успехом применяется для выявления предрасположенности к летальным аритмиям, для изучения возможных механизмов прогрессирования ИБС и выявления факторов риска.

Вариабельность ритма сердца (ВРС) обладает независимой прогностической ценностью в определении риска смерти, особенно у больных, перенесших ИМ [7-9].

Прогностическая ценность возрастает при одновременном исследовании ряда функциональных показателей - известных факторов риска сердечнососудистых заболеваний (депрессия сегмента ST ишемического типа, снижение фракции выброса < 40%, желудочковая экстрасистолия высоких градаций), снижение показателей вариабельности ритма сердца и др.

Полученные данные о решающей роли воспаления в патофизиологии ОКС [10 - 15], являются отправной точкой для изучения иммунных реакций, обусловленных, с одной стороны местным воспалительным процессом, ответственным за восстановление гомеостаза сосудистой стенки за счет продвижения элиминации поврежденной ткани и последующей ее репарации, с другой -сохраняющейся иммуно-воспалительной реакцией, усиливающейся различными компонентами иммунного ответа и повышением уровней моноцитосвязан-ных воспалительных медиаторов, способных внести активный вклад в понимание патогенеза ОКС и постинфарктной левожелудочковой дисфункции.

Увеличение уровней растворимых молекул адгезии (sICAM-1) ассоциируются с неблагоприятным прогнозом заболевания и может служить маркером повышенного сердечно-сосудистого риска и дестабилизации при ОКС. При оценке признаков прогрессирования ОКС представляется целесообразным не только изучение иммунного статуса с исследованием фенотипа клеток иммунной системы, медиаторов эндотелиального воспаления, неспецифических маркеров активности воспалительного процесса и процессов апоптоза, но и сопоставление их с показателями функционального состояния сердца.

Исходя из вышесказанного и ввиду отсутствия системных исследований, посвященных этой проблеме, оценка функционального состояния сердца, особенностей иммунного статуса и прогноза при ОКС, а также обнаружение возможных ассоциаций между сердечно-сосудистыми факторами риска и неблагоприятными иммунологическими изменениями, способствующими прогресси-ровашпо ИБС, представляется нам чрезвычайно актуальной.

Цель исследования

Оценить показатели функционального состояния сердца и параметры иммунного статуса и их прогностическое значение у больных острым коронарным синдромом.

Задачи исследования

1. Изучить изменения показателей вариабельности ритма сердца и оценить признаки вегетативного дисбаланса у больных острым инфарктом миог карда, нестабильной и стабильной стенокардией на фоне постинфарктного кардиосклероза.

2. Оценить результаты 24-часового мониторирования ЭКГ и данные ЭхоКГ и сопоставить их с изменениями ВРС у больных острым коронарным синдромом.

3. Изучить у этих больных иммунофенотип лейкоцитов периферической крови, в том числе определить уровни экспрессии межклеточных молекул адгезии (CD50, CDllb) - неспецифических маркеров активности воспалительного процесса, оценить степень активации клеточного иммунитета (CD25, HLA-DR).

4. Изучить экспрессию Fas - антигена (CD95), опосредующего апоптоз, на клетках иммунной системы у больных острым коронарным синдромом.

5. Сопоставить изменения, выявленные при оценке функционального состояния сердца больных острым коронарным синдромом, и параметры иммунного статуса и оценить их прогностическое значение. "ч » -»r>, Iff J»i » e ,-r? « e> t ' e* V .'1/ Mfxi. t «ь „ ,

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Радова, Наталья Федоровна

выводы

1. У больных острым инфарктом миокарда в отличие от больных стенокардией чаще выявлялось умеренное (у 74%) и значительное (у 10%) снижение вариабельности ритма сердца, что считается прогностически неблагопрюшшм фактором риска внезапной сердечной смерти.

2. У больных острым инфарктом миокарда, нестабильной и стабильной стенокардией отмечалась разная степень снижения низкочастопшх (LF) и высокочастотных (HF) спектральных показателей вариабельности ритма сердца, у больных острым коронарным синдромом они достоверно ниже (р < 0,05). При остром инфаркте миокарда по сравнению с больными стенокардией выявлено более значительное снижение HF и тесно коррелирующего с ним показателя RMSSD, что отражает угнетение вагусной активности.

3. Прогностически неблагоприятные изменения показателей вариабельности ритма сердца (снижение SDNN и TI) значительно чаще наблюдались у больных с зарегистрированными эпизодами ишемической депрессии сегмента ST (90%) по сравнению с больными без эпизодов депрессии сегмента ST (41%). Те же изменения показателей вариабельности ритма сердца выявлялись у всех больных с систолической дисфункцией левого желудочка с ФВ ЛЖ < 45% и почти у половины (48%) больных с ФВ ЛЖ > 45%.

4. У всех больных острым коронарным синдромом и у 1/2 больных стабильной стенокардией выявлено увеличение уровней экспрессии межклеточных молекул адгезии sICAM-3 (CD 50) на лимфоцитах - маркеров неспецифического воспаления. Абсолютное число CD 16 + лимфоцитов у больных острым инфарктом миокарда было выше (р < 0,03) по сравнению со здоровыми лицами.

5. У больных острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией выявлена разная степень снижения экспрессии Fas-антигена (CD 95) на нейтрофилах как фактора прогрессирования ИБС. Наиболее значительное снижение CD 95 (р < 0,04) по сравнению со здоровыми лицами отмечалось у больных острым инфарктом миокарда.

6. У больных острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией,

108 имевших повторные коронарные события, достоверно чаще (р < 0,05) выявлялись такие признаки, как низкая фракция выброса левого желудочка, снижение двух показателей ВРС - SDNN и TI, нарушения иммунного статуса, а также сочетание прогностически неблагоприятных изменений вариабельности ритма сердца и иммунного статуса.

Практические рекомендации.

1. Для оценки факторов дестабилизации и прогрессирования заболевания у больных острым коронарным синдромом, в качестве дополнительного исследования, целесообразно определение таких иммунологических показателей как уровни экспрессии антигенов CD50 (ICAM-3) на лимфоцитах и CD 95 (Fas-рецептора) на нейтрофилах. Анализ в этих целях стандартных параметров иммунного статуса при обострении ИБС представляется не достаточно информативным.

2. У больных острым коронарным синдромом для выявления факторов неблагоприятного прогноза заболевания в качестве одного из диагностических алгоритмов, целесообразно проведение комплексной оценки функциональных и иммунологических показателей с анализом вариабельности ритма сердца (SDNN и TI) и уровней экспрессии межклеточных молекул адгезии CD50 на лимфоцитах и антигена апоптоза CD95 на нейтрофилах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Радова, Наталья Федоровна, 2006 год

1. Meinertz Т., Zehender М. Risk assessment in coronary heart disease: ventricular arrhythmias, myocardial ischemia and sudden cardiac death. // Z-Kardiol.-1998; 87 Suppl. 2: P.106-15

2. Patton JA., Funk M. Survey of use of ST-segment monitoring in patients with acute coronary syndromes. //Am. J. Crit. Care. -2001 Jan; 10(1): 23-32; quiz 33-4.

3. Lown В., Verrier R.L. Neural activity and ventricular fibrillation. N Engi. //J. Med. -1976; 294: P. 1165-70.

4. Schwartz P.J., Priori S.G. Sympathetic nervous system and cardiac arrhythmias. In: Zipes DP. //J Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside. Philadelphia: W.B.Saunders.-1990; P. 330-43.

5. Levy M.N., Schwartz P.J. Vagal control of the Heart: Experimental basis and clinical implications. Armonk, NY: // Futura. -1994; P. 123-31.

6. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. Standarts of measurements, 3hysiologic nmterpretation, and clinical Use. // Circulation. -1996; 93: P. 1043-65.

7. Appel M.L., Berger R.D., Saul J.P. Beat-to-Beat Variability of Cardiovascular Variables: Noise or Music? //J. Am. Coll .Cardiol. -1989; 14: P. 1139-48.

8. Ewing D.J. Heart Rate Variability: New Risk Factor in Patients Following Myocardial Infarction. //Clin Cardiol. -1991; 14: P.683-5.

9. Bermejo-Garsia, J; Martinez- Martinez, P. Inflammation and infection in stable coronary disease and acute coronary syndrome. //Rev-Esp-Cardiol. -2001; Apr; 54(4): P.453-9.

10. Godfrey S. Getz. Thematic Review Series: The Immune System in Atherogenesis Overview: Immune Function in Atherogenesis Department of Pathology,

11. Biochemistry and Molecular Biology, University of Chicago. // J Lipid. Res. -2005; Apr; 46(4): P.619-22.

12. Ratckliff N.R., Kennedy S.M., Morganelli P.M. Immunocytochemical detection of Fcr gamma receptors in human atherosclerotic lesions. // Immunol-Lett. -2001; Jul 2; 77(3): P.169-74.

13. Panagiotakos D.B., Pitsavos C., Chrysohoou C. An integrated assessment of family history on the risk of developing acute coronary syndromes (CARDI02000 study). //ActaCardiol. -2004; Aug; 59(4): P.383-90.

14. Caligiuri G. Role of the immune response in atherosclerosis and acute coronary syndromes. //Sci (Paris). -2004; Feb; 20 (2): P.175-81.

15. Mulvihill N.T., Foley JB. Inflammation in acute coronary syndromes. // Heart. -2002; Mar; 87(3): P.201-4.

16. Guray U., Erbay A.R., Guray Y., Yilmaz M.B. Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis. // Int. J. Cardiol. -2004; Aug; 96 (2): P.235-40.

17. Mulvihill N.T., Foley J.B., Murphy R.T. Evidence of prolonged inflammation in patients with unstable angina and non Q-wave myocardial infarction. // Citation Supplement to Journal of the American College of Cardiology. -2000; Feb; Vol. 35 (2): P. 274.

18. Braunwald E. et al. Diagnosing and Managing Unstable Angina. // Circulation. -1994; Jul; 90(1): P. 613-22.

19. Fuster V., Badimon L., Badimon J., Chesebro J. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. // N. Engl. J Med. -1992; 326: 242-50, P.10-8.

20. Tracy R.P. Inflammation in cardiovascular disease. // Circulation.- 1998; 97: 2000-2002; P.310-8.

21. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. // Circulation. -2001; 104: P.365-72.

22. Goldstein J.A., Demetriou D., Grines CL,, Pica M., WW. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction. // N Engl. J. Med. 2000; 343: P. 915-22.

23. Foo RS., De-Bono DP. Concepts in acute coronary syndromes. / Singapore J. Med. -2000; Dec; 41(12): P.606-10.

24. Панченко E. Механизмы развития острого коронарного синдром. // Русский медицинский журнал. Том 8, -2000; 8: с. 359-64.

25. Corti R, Hutter R, Badimon J.J, Fuster V. Evolving concepts in the triad of atherosclerosis, inflammation and thrombosis. // J Thromb. Thrombolysis. -2004; Feb; 7(1): P.35-44.

26. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death. N. EngL. //J/Med.- 1984; 310: P.1137-40.

27. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis. //Br Heart J. -1983; 50: P.127-334.

28. Davies M.J. A macro and micro view of coronary view of coronary vascular insult in ischemic heart disease. // Circulation.- 1990; 82 (suppl.III): P.38-46.

29. Ambrose J.A., Winters .S.L., AroraR.R. et al. Angiographic evolution of coronary artery morphology in unstable angina. // J. AM. Coil. Cardiol. -1986; 7: P.472-78.

30. Ambrose J.A., Weinrauch M. Thrombosis in ischemic heart disease. // Arch. Intern. Med.-1996; 156: P.382-94.

31. Witztum J.L. Thematic reviews on the pathogenesis of atherosclerosis. // J. Lipid. Res.-2004; 45:P.991-2.

32. Glass C.K., and J.L. Witztum. // Atherosclerosis the road ahead. -2001; Cell.104: P.503-16.

33. Binder, C. J., M. K. Chang MK. et al. Innate and acquired immunity in atherogenesis. //Nat. Med. -2002; 8: P.1218-26.

34. Hansson G.K. Immune mechanisms in atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2001; 21: P.1876-90.

35. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. // N. Engl. J Med.-1999; 340: P.115-118.

36. Virmani R., Kolodgie F.D., Burke A.P. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2000; 20: P. 1262-75.

37. Hansson, G.K., P. Libby P., Schonbeck U. Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. //Circ. Res .- 2002; 91: P.281-91.

38. Millonig, G., Malcom, and G. Wick. Early inflammatory-immunological lesions in juvenile atherosclerosis from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY)-study. // Atherosclerosis.- 2002; 160: P.441-8.

39. Meyer В J., Claeys D. Etiology of acute coronary syndrome—unstable plaque. // Ther Umsch. -2002; Feb; 59 (2): P.61-5.

40. Plutzky J. Inflammatory pathways in atherosclerosis and acute coronary syndromes. //Am. J. Cardiol. -2001; 88: P. 10-15

41. Farsi A., Domeneghetti M.P., Brunelli T. Activation of the immune system and coronary artery disease: the role of anti-endothelial cell antibodies. // Atherosclerosis. -2001; Feb 1; 154(2): P.429-36.

42. Zhou, X., Paulsson G., Stemme S., and Hansson G.K. Hypercholesterolemia is associated with a T helper (Th) 1/Th2 switch of the autoimmune response in atheroscleroticapoE-knockoutmice. //J. Clin. Invest.- 1998; 101: P.1717-25

43. Caligiuri, G.A. Nicoletti, B. Poirier, and Hansson G.K. Protective immunity against atherosclerosis carried by В cells of hypercholesterolemic mice. // J. Clin. Invest.- 2002; 109: P.745-53.

44. Hansson G.K. Atherosclerosis: cell biology and lipoproteins. // Curr. Opin. Lipidol. -1998; 9: P. 73-5.

45. Ланкин В.З. «Роль перекисного окисления липидов в этиологии патогенеза атеросклероза». // «Вопросы медицинской химии». -1989; № 3, с. 18-24.

46. Steinberg D. Oxidative modifi9ation of LDL and atherosclerosis. // Circulation. -1997; 95: P. 1062-72.

47. Ильинская О.П., Балясникова И.В., Локтионова C.A. Пролиферативное поведение культивированных эндотелиальных клеток аорты человека и экспрессия молекул адгезии. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1996; 8: с. 214-17.

48. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. // BM J. -2000; 321: P. 199-204.

49. Hernandez Caselles Т., Rubio G,, Companero M.R., del-Pozo M.A. ICAM-3, the third LFA-1 ounterreceptor, is а со- stimulatory molecule for both resting and activated T lymphocytes. //Eur.J.Immunol. -1993; v.23,N 11: P.2799-2806.

50. Kawamura A., Miura S., Murayama T. Changes in the expression of leukocyte adhesion molecules throughout the acute phase of myocardial infarction. // J. Atheroscler. Thromb.- 2004; 11(1): P.29-34.

51. Kukielka G.L., Youker K.A., Michael L.H. Role of early reperfusion in the induction of adhesion molecules and cytokines in previously ischemic myocardium. //Mol. Cell. Biochem. -1995; Jun 7-21;147(l-2): P. 5-12.

52. Murphy R.T, Foley J.B, Crean P. Reciprocal activation of leukocyte-endothelial adhesion molecules in acute coronary syndromes. // Int J Cardiol. -2003; Aug; 90(2-3): P.247-52.

53. Llodra J., Angeli V., J. Liu, Trogan E., Fisher E.A and G. J. Randolph. Emigration of monocyte- derived cells from atherosclerotic lesions characterizes regressive, but not progressive, plaques. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 2004; 101: P.l 1779-84.

54. Van der Wal AC., Piek J.J., De Boer O.J. Recent activation of the plaque immune response in coronary syndromes. //Heart. 1998; Jul; 80 (1): P. 14-8.

55. Biasucci L.M., Colizzi C, Rizzello V. Role inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery diseases. // Scand. J. Clin. Lab. Invest Suppl. -1999; 230: P. 12-22.

56. Peng D.Q., Zhao S.P., Li YE. Levated soluble CD40 ligand is related to the endothelial adhesion molecules in patients with acute coronary syndrome. // Clin. Chim. Acta. -2002; May 7; 319 (1): P. 19-26.

57. Ghazalpour, A.,S. Doss S., Yang X. Thematic review series: The Pathogenesis of Atherosclerosis. Toward a biological network for atherosclerosis. // J. Lipid. Res. -2004; 45: P. 1793-805.

58. Dansky H.M., Charlton S.A., Harper M.M. T and В lymphocytes play a minor role in atherosclerotic plaque formation in the apolipoprotein ETdeficient mouse. // Proc. Natl. Acad. -1997; 94: P.4642-6.

59. Daugherty A., Pure E., Delfel-Butteiger D., Chen S. Roselaar and Rader D. J. The effects of total lymphocyte deficiency on the extent of atherosclerosis in apolipoproteinE-/-mice. //J Clin. Invest. -1997; 100: P. 1575-80.

60. Cassie S., Masterson M.F. Ischemia/reperfusion induces the recruitment of leukocytes from whole blood under flow conditions. // Free Radic. Biol. Med. -2004; May 1; 36 (9): P. 1102-11.

61. Soeki Т., Tamura Y., Shinohara H. Increased soluble platelet/endothelial cell adhesion molecule -1 in the early stages of acute coronary syndromes. // Int. J. Cardiol. 2003; Aug; 90(2-3): P.261-8.

62. Kaikita K., Ogawa H, Yasue H. Increased plasma soluble intercellular adhesion molecule-1 levels in patients with acute myocardial infarction. // Jp. Circ. J. -1997; Sep; 61(9): P.741-8.

63. De Graba T.J. Expression of inflammatory mediators and adhesion molecules in human atherosclerotic plaques. //Neurology. -1997; 49 (Suppl. 4): P.15-19.

64. Haught W.H., Mansour M., Rothlein R. et al. Alterations in circulating intercellular adhesion molecule-1 and L-selectin: further evidence for chronic inflammation in ischaemic heart disease. // Am. Heart J. -1996; 13: P. 1-8.

65. Bossowska A., Kiersnowska-Rogowska В., Bossowski A. Assessment of serum levels of adhesion molecules (sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectin) in stable and unstable angina and acute myocardial infarction. // Przegl Lek. -2003; 60(7): P.445-50.

66. Luc G., Arveiler D., Evans A. Circulating soluble adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 and incident coronary heart disease: the PRIME Study. // Atherosclerosis. 2004; Mar; 173(1): P. 151.

67. Lemos J.A., Hennekens C.H., Ridker P.M. Plasma concentration of soluble vascular cell adhesion molecule- 1 and subsequent cardiovascular risk. // J. Am. Coll. Cardiol. 2000; Aug; 36(2): P. 423 - 6.

68. Ridker P.M, Rifai N, Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. //Circulation. -2000;101: P.1767 -1772.

69. Hojo Y„ Shimada K. Role of cytokines in acute coronary syndrome. // Nippon Rinsho. -1998; Oct; 56(10): P.2500 3.

70. Суслова Т.Е. и др. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных с коронарным атеросклерозом и у лиц с отягощенной по атерорклерозу наследственностью. // Аллергология и иммунология.-2000; т. 1,2: с. 159.

71. Оранский С.П. и др. Содержание фактора некроза опухоли а и у интерферона у больных ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью. // Аллергология и иммунология. -2000; т.1, 2: с. 156.

72. Rizetto М. IX Trianal International Symposium on viral hepatitis and liver disease: //Abstracts.-Roma.-1996; P. 93.

73. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз). //Рос. онкол. Журнал. -1996; 1: с.58-61.

74. Kerr J.F.R., Wyllie А.Н., Currie А.Н. Apoptosis, a basic biological phenomenom with wider implications in tissue kinetics. // Br.J. Cancer. -1972; 26: P.239-245.

75. Wyllie A.H. Apoptosis (The 1992 Frank Rose Memorial Lecture). //Br. J. Cancer -1993; 67: P.205-208.

76. Wyllie A.H., Kerr J.F.R., Currie A.H. Cell death: the significance of apoptosis. // Int. Rev. Cytol. -1980; 68: P. 251-306.

77. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Колесникова H.B. и др. Апоптоз в иммунологических процессах. // Аллергология и иммунология, -2000; т,1,№1.с.15-23.

78. Arends M.J., Morris R.J., Wyllie A.H. Apoptosis: the role of the endonuclease. // J. Am. Pathol. -1990; 136: P. 593-608.

79. Коршунова A.M. и Преображенский И.С. Программировать смерть клеток -апоптоз. //Неврологический журнал. -1998; №1: с.40-46.

80. Evan G.L., Wyllie A.H. et al. Induction of apoptosis in fibroblasts by c-myc protein. // Cell. -1992; 69: P.l 19-129.

81. Lucchesi D.R., Werns S.M., Fantone J.C. The role of neutrophil and free radical in ischemic myocardial injury. //J. Mol. Cell, cardiol. -1989; 21: P. 1241-1251.

82. Garlichs C.D, Eskafi S., Cicha I. Delay of neutrophil apoptosis in acute coronary syndromes. //J. Leukoc. Biol. -2004;May; 75 (5): P.828-35.

83. Management of acute coronary syndromes acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J.- 2000; 21: P. 1406-1432.

84. Kleiger R.E., Miller J.P., Bigger T. et al. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infartion. // J. Am. Cardiol. -1987; 59: P. 256-262.

85. Mukchaiji J., Rude R.E Risk factors for sudden cardiac death after acute myocardial infartion: two-year follow-up. //Am. J. Cardiol.- 1984; P.54:31.

86. Dorian P.,Langer A.Morgan C. Importance of ST-segment depression as a determinant of ventricular premature complex frequency after thrombolysis for acute myocardial infarction. // Am. J. Cardiol.- 1994; 74: P.419-423.

87. Zanchi F., Piazza V., Prati F. et al. Transient myocardial ischemia detected by Holter monitoring during the early post-infarction period. // Coron. Artery Dis.-1995; 6: P.389-396.

88. Baszko A., Ochotny R., Blaszyk K. et al. Correlation of ST-segment depression during ambulatory electrocardiographic monitoring with myocardial perfusion and left ventricular function. //Am J Cardiol. -2001; 87(8): P. 959-63.

89. Fajfer D., Foit E., Strzalkowska D., Foit T. Detection of silent ischemia symptoms in patients with carbohydrate metabolism disorders. // Wiad. Lek. -2000; 53(11-12): P.611-6.

90. Tzivoni D., Gavish A. Prognostic significance of ischemic episodes in patients with previous myocardial infarction. // Am. J Cardiol.-1988; 62: P.661.

91. Tzivoni D., Weisz G. Comparison of mortality and myocardial infarction rates in stable angina pectoris with and without ischemic episodes during daily activities. //Am. J Cardiol. -1989; 63: P.273.

92. Yeung A., Barry J. Effects of asymptomatic ischemia of long-term prognosis in chronic stable coronary disease. // Circulation^ 1991; 83: P.1598.

93. Deedwania P., Carbajal E. Prevalence and patterns of silent myocardial ischemia during daily life is an independent predictor of mortality in stable angina. //Circulation.- 1990; 81: P.48.

94. Deedwania P. Asymptomatic ischemia during predischarge Holter monitoring predicts poor prognosis in the postinfarction period. // Am. J. Cardiol.-1993; 71: P.859.

95. Dwyer E.M., Greenberg H.M. Clinical characteristic and natural history of survivors of pulmonary congestion during acute myocardial infarction. //Am. J. Cardiol. -1989; 63(20): P. 1423-8.

96. Furlan R., Guzretti S., Crivellaro W. et al. Continious 24-hour assessmeof neural regulation of systolic arterial pressure and RR variabilities in ambulant subjects. // Circulation.- 1990; 81: P.537-547.

97. Hon E.H., Lee S.T. Electronic evaluations of the fetal heart rate patterns preceding fetal death, further observations. // Am. J. Obstet. Gynec. -1965; 87: P.814-26.

98. Wolf M.W., Varigos B.A. et al. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction. //Med. J. Austral. -1978; 2: P.52-53.

99. Schwartz P.J, Vanoli E., Stramba-Badiale Met al. Autonomic mechanisms and sudden death. New insights from the analysis of baroreceptor reflexes in conscious dogs with and without a myocardial infarction. // Circulation.-1988; 78: P.969-79.

100. Schwartz P.J, Pagani M., Lombardi Fet al.A cardio-cardiac sympatho-vagal reflex in the cat. // Circ. Res. -1973; 32: P.215-20.

101. Malliani A., Schwartz P.J, Zanchetti A. A sympathetic reflex elicited by experimental coronary occlusion. // Am. J. Physiol. -1969; 217: P.703?9.

102. Brown A.M, Malliani A. Spinal sympathetic reflexes initiated by coronary receptors. //J.Physiol.1971; 212: P.685-705.

103. Malliani A.Cardiovascular sympathetic afferent fibers. // Rev Physiol. Biochem. Pharmacol. -1982; 94: P. 11-74.

104. Malliani A, Recordati G, Schwartz PJ. Nervous activity of afferent cardiac sympathetic fibres with atrial and ventricular endings. // J. Physiol. -1973; 229: P.457-69.

105. Malliani A., Lombardi F., Pagani M. Power spectral analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms. // Br. Heart J. -1994; 71: P. 1-2.

106. Malik M., Camm A.J. Heart rate variability and clinical cardiology. // Br .Heart J.- 1994; 71: P.3-6.

107. Cripps T.R., Malik M., Farell T.G. Prognostic value of reduced heart rate variability after myocardial infarction: clinical evaluation of a new analysis methods. //Br. Heart J.-1991; 65:P. 14-19.

108. Farelli T.G., Bashir Y., Cripps T.R. Risk stratification arrhythmic events in postinfarction patients based on heart rate variability, ambulatory electrocardiographic variables and the SAECG. // J. Am. Cardiol. -1991; 18: P. 687-697.

109. Hermosillo A., Gomes V., Casanova J.M., Colin LZ. Identification of patients at risk of malignant arrhythmia in the first year after myocardial infarction. // Arch. Inst. Cardiol. Мех. -1994; 64: P.1457159.

110. Mattioni T.A. Long term prognosis after myocardial infarction. Who is at risk for sudden death? //Postgrad Med. J. - 1992; 92: P. 107-108.

111. Bigger J.T., Fleiss J.L., Steinman R.C. et al. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after miokardial infarction. // Circulation. -1992; Vol. 85. P. 64-71.

112. Rower M.T., Bigger J.T., Marcus F.I., Mortara A. et al. for the ATRAMI investigators. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. // Lancet. -1998; Vol. 351. P. 478484.

113. Халфен Э.Ш., Темкин Б.М. Клиническое значение исследования энтропии сердечнрго ритма у больных инфарктом миокарда. // Кардиология. 1983;9: С. 37-41.

114. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца.//М.;стар-Ко,-1998; С. 196.

115. Соболев А.В., Рябыкина Г.В. Киселева И.В. и др. Вариабельность ритма сердца у больных ИБС с поражением коронарных артерий. // Вестник аритмологии.- 2002; 27: С.72

116. Попов В.В., Капица Н.П., Опарин A.JI. Вариабельность сердечного ритма у больных, перенесших инфаркт миокарда: клиническое значение, проблемы и перспективы.// Клиническая медицина. -1998; т.76, №2: С. 15-19.

117. Zbilut J.P., Lawson L. Decreased hear rate variability in significant cardiac events. // Crit.Care Med. -1988; 16: P.64-66.

118. Odemuyima О., Malik M. Multifactorial prediction of arrhythmic events after myocardial infarction. Combination of heart rate variability and left ventricular ejection fraction with other variables. // CI. Electrophysiol.-1991;14: P. 1986-1991.

119. Odemuyima O., Malik M., Polonieck J. Et al. Frequency versus time domain analysis of signal-averaged electrocardiograms. Stratification of postinfarction patients for arrhythmic events. //J. Am. Coll. Cardiol.- 1992; 20: P. 144-150.

120. Bigger J.T., Fleiss J.L., Rolnitzky L.M. et al. Time Course of Recovery of Heart Period Variability After Myocardial Infarction. // J. Am. Coll. Cardiol. -1991; 18: P.1643- 1649.

121. Bigger J.T., Kleiger R.E., Fleiss J.L. et al. Components of Heart Rate Variability Measured During Healing of Acute Myocardial Infarction. // J. Am. Coll. Cardiol.-1988; 61: P.208-215.

122. Vanoli E., Adamson P.V., Ba -Lin et al. Heart Rate Variability During Specific Sleer Stages. A Comparison of Healthy Subjects With Patients After Myocardial Infarction. //Circulation. 1995; 91: P.1918-1922.

123. Lombardi F., Sandrone G., Mortara A.et al. Circadian variation of spectral indices of heart rate variability after myocardial infarction. // Am. Heart J. -1992; 123: P.1521-1529.

124. Heart rate variability for risk stratification of life-threatening arrhythmias. American College of Cardiology, Cardiovascular. Technology Assessment Committee. //J. Am. Coll. Cardiol.-1993; 118: P.948 950.

125. Molgaard H., Hoiberg S. The 24-hour heart rate variability. An important predictor of sudden death after myocardial infarction. // Ugeskr. Laeger. -1993;155:11: P. 769-774.

126. Dougherty C.M., Bwor R.W., Comparison of heart rate variability in survivors and nonsurvivors of sudden cardiac arrest. // Am. J.Cardiol.-1992;70: P.441 448.

127. Esler M. The autonomic nervous system and cardiac arrhythmias. // Clin. Auton. Res. -1992;2: P. 133-135.

128. Gieg I. Diural variability of heart rate in paroxysmal ventricular tachycardia: discovery of real clinical importance or only electrocardiographic feature? // Kardiol. Pol.-1992; 11: P.291 292.

129. Gill J.S., Lu F., Ward D.E. Relationship between spectral measures of heart rate variability and ventricular ectopic activity in patients with idiopathic ventricular tachycardia. // Clin. Electrophysiol. -1992;15: P. 2206-2210.

130. Huicuri H.V.,Valcame G.O., Airaksinen K.E. Frequency domain measures of heart rate variability before the onset of nonsustaned and sustained ventricular tachycardia in patients with coronary artery disease. // Circulation.- 1993;87: P. 485-492.

131. Molgaard H., Sorensen K. Attenuated 24-hour heart rate variability in apparently healthy subjects, subsecuently suffering sudden cardiac death. // Clin. Auton. Res. -1991; 22: P.223-237.

132. Malliani A., Lombardi F., Pagani M. Power spectral analysis of cardiovascular variability in patients at risk for sudden cardiac death. // J. Cardiovasc. Electrophysiol. -1994; 23: P.274-286.

133. Schechtman V.L., Raetz S.L. Dynamic analisis of cardiac RR intervals in normal infants and infants who subsequently succumbed to the sudden infant dealth syndrome. //Pediatr. Res. -1992;31:6: P.606-612.

134. Pipilis A., Flather M., Ormerod O. et al. Heart rate variability in acute myocardial infartion and its association with infarct site and clinical. // Course. Am. J. Cardiol. -1991; 67: P.1137r1139.

135. Casolo G.C, Stroder P., Signorini C. et al. Heart rate variability during the acute phase of myocardial infarction. //Circulation.- 1992; 85: P.2073-79.

136. Van Ravenswaaij-Arts C.M.A., Kollee L.A.A., Horman J.C.W. et al. Heart Rate Variability. //Ann Intern. Med.-1993;118: P.436-447.

137. Farelli T.G., Paul V., Cripps T.R. et al. Baroreflex sensitivity and electrophysiological correlates in patients after acute myocardial infartion. // Circulation.-1991; 83: P.945-952.

138. Malik М., Farell T.G., Cripps T.R. et al. Heart rate variability in relation to prognosis after myocardial infarction: selection of optimal processing techniques. //Ibid. -1989; 10: P. 1060-1074.

139. Junker A., Mickley H., Moller M. Prognostic significance of 24-hour heart rate variability and residual myocardial ischemia after first acute myocardial infarction. // Eur. Heart J.- 1994; P.15:45.

140. Hartikainen J., Malik M., Poloniecki J. et al. Distinction between arrhythmic and non arrhythmic mortality after acute myocardial infarction based on heart rate variability and left ventricular ejection fraction.// Eur. Heart J.-1995;16: P.431.

141. Copie X., Hnatkova K., Staunton A. et al. Heart rate or heart rate variability for risk stratification after myocardial infarction. // J. Am. Coll. Cardiol.-1996; 27:A: P.145.

142. Dambrink J.H.E., Tuininga Y.S.,Van Gilst W.H. et al. Association between reduced heart rate variability and left ventricular dilatation in patients with a first anterior myocardial infarction. // Br. Heart J,-1994;72: P.514-520.

143. Bruggemann Т., Andressen D.,Weis D. et al. Low heart rate variability from 24-hour electrocardiography is an independent risk factor in patients after acute myocardial infarction in the thrombolytic era. // Eur. Heart J.-1995;16: P.444.

144. Loricchio M.L., Borghi A., Rusticali G. et al. Heart rate variability, coronary morphology and prognosis of unstable angina. // Eur. Heart J.-1995;16: P.471.

145. Garcia J., Serrano-Sanchez J.A., del- Castillo-Arrojo S. et all. Predictors of sudden death in coronary artery disease. // Rev-Esp-Cardiol. 2000; Mar. 53(3): P.440-62.

146. Barron H.V., Viskin S. Autonomic markers and prediction of cardiac death after myocardial infarction (editorial). //Lancet. -1998; 351: P.461-462.

147. Явелов И.С., Грацианский H.A., Зуйков Ю.А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания (часть 1) //Кардиология. -1997; № 2. С.61-69.

148. Bugiardini R., Conti CR. Unstable angina: prognosis of the individual patient. // Clin. Cardiol. -1998; 21(10): P.706-10.

149. Kodama Y. Evalution of myocardial ischemia using Holter monitoring. // ukuoka-Igaku Zasshi.- 1995; 86(7), P.304-316.

150. Ellestad M.H., Lerman S., Thomas L.V. The limitations of the diagnostic power of exerscise testing. // American J. Noninvasc. Cardiol.- 1989; V.3, P. 139146.

151. Ambulatory Monitoring. /Cardiovascular System and Allied Applications. Ed Carlo Marchesi. Martinus Nijhoff Publ. For the commission of the European Communities. Pisa. Apr. 11-12. -1983; P. 105-113.

152. Berger R.D., Akselrod S., Gordon D., Cohen R.J. An efficient algorithm for spectral analysis of heart rate variability. // IEEE Trans. Biomed. Eng. -1986; 33: P.900-4.

153. Rottman J.N, Steinman R.C, Albrecht P. et al. Efficient estimation of the heart period power spectrum suitable for physiologic or pharmacologic studies. // Am. J. Cardiol.- 1990; 66: P. 1522- 4.

154. Malik M., Camm A.J. Components of heart rate variability. What they really mean and what we really measure. // Am. J. Cardiol.- 1993; 72: P.821-2.

155. Malliani A., Pagani M., Lombardi F., Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. // Circulation. -1991; 84: P. 1482-92.

156. Akselrod S., Gordon D., Ubel F.A. et al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat to beat cardiovascular control. // Science. -1981; 213: P.220-2.

157. Appel M.L., Berger R.D., Saul P. et al. Beat to beat variability in cardiovascular variables: Noise or music? // J. Am. Coil. Cardiol.- 1989; 14: P.l 139-1148.

158. Kamath M.V, Fallen E.L. Power spectral analysis of heart rate variability: a noninvasive signature of cardiac autonomic function. // Crit. Revs Bionied. Eng. -1993; 21: P.245-311.

159. Rimoldi O., Pierini S., Ferrari A. et al. Analysis of short-term oscillations of R-R and arterial pressure in conscious dogs. // Am J Physiol. -1990; 258: 967- 976.

160. Montano N., Gnecchi I., Ruscone T. et al. Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tilt. // Circulation. 1994; 90: P.826-31.

161. Ault K.A., Cannon C.P., Mitchell J. et al. Platelet activation in patients after an acute coronary syndrome: results from the TIMI-12 trial. Thrombolysis in myocardial infarction. //J. Am. Coll. Cardiol.- 1999;33: P.634 639.

162. Biasucci L.M., Luizzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predicte recurrent instability. // Circulation. -1999; 99: P.855 860.

163. Моисеев B.C., Барышников А.Ю., Терещенко C.H. и соавт. Влияние триметазидина на апоптоз и иммунологический фенотип у больных с острым инфарктом миокарда и застойной сердечной недостаточностью. // Кардиология. -1998; № 6: с.40 -43.

164. Simon A.D., Yazdani S., Wang W., Schwartz A., Rabbani L.E. Elevated plasma levels of interleukin -2 and soluble IL-2 receptor in ischemic heart disease. // Clin. Cardiol. -2001; Mar. 24(3): P. 253-6.