Особенности анемии и роль цитокиновой активации в ее формировании у больных с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Ткаченко Екатерина Игоревна

• Ткаченко Екатерина Игоревна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Ткаченко Екатерина Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Анемия при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и роль поражения почек в ее генезе

1.2. Вопросы этиопатогенетических механизмов формирования анемии у пациентов с ХСН

1.2.1. Взгляд на формирование анемии при ХСН

1.2.2. АХЗ и железодефицитные состояния у больных с ХСН

1.2.3. Роль нарушения функции почек в формировании анемии при ХСН

1.2.4. Роль провоспалительных цитокинов в генезе анемии при ХСН

1.2.5. Дефицит железа в генезе анемии у больных с ХСН

1.2.6. Влияние медикаментозной терапии ХСН на развитие анемии

1.2.7. Гемодилюция в формировании анемии

1.2.8. Мальабсорбция и анемия у больных с ХСН

1.3. Патогенетические подходы к лечению анемии при ХСН

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Структура и дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.1.1. Лабораторная характеристика анемии

2.2.1.2. Характеристика и определение функционального состояния почек

2.2.1.3. Лабораторная характеристика сердечной недостаточности

2.2.1.4. Определение цитокинов и гепсидина

2.2.2. Инструментальная характеристика ХСН

2.3. Характеристика проводимой терапии

2.4. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ С АНЕМИЕЙ ПРИ ХСН

И ХБП

3.1. Взаимосвязь анемии и тяжести ХСН

3.2. Особенности функционального состояния почек у больных с анемией,

патогенетически связанной с ХСН

3.3 Влияние анемии при ХСН на структурно-функциональное состояние миокарда

левого желудочка (ЛЖ) у больных с ХСН

ГЛАВА 4. ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА И ЭРИТРОПОЭТИНА (ЭПО) У БОЛЬНЫХ С АНЕМИЕЙ ПРИ ХСН И ХБП

4.1. Показатели обмена железа у больных с анемией при ХСН в зависимости от функционального состояния почек

4.2. Показатели ЭПО у больных с анемией при ХСН в зависимости от

функционального состояния почек

ГЛАВА 5. ПОКАЗАТЕЛИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ И

ГЕПСИДИНА У БОЛЬНЫХ С АНЕМИЕЙ ПРИ ХСН И ХБП

ГЛАВА 6. ПУТИ КОРРЕКЦИИ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ХСН И ХБП

6.1. Базисная терапия ХСН

6.2. Применение препаратов железа и ЭПО

6.3. Перспективы лечения анемии при ХСН с использованием антагонистов и

ингибиторов экспрессии гепсидина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

146

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности анемии и роль цитокиновой активации в ее формировании у больных с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

За последние годы отмечается непрерывный рост больных, имеющих хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Это объясняется как снижением смертности больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающими современную терапию, так и с увеличением доли старших возрастных групп, в целом, в популяции. При этом ХСН является одной из главных причин заболеваемости, снижения качества жизни, госпитализации, инвалидизации и смертности среди населения в России и в мире [19, 61].

Согласно современным представлениям, ХСН имеет ряд междисциплинарных аспектов для специалистов различных областей клинической медицины, не являясь при этом исключительно кардиологической проблемой. Одной из патологий, усугубляющих течение ХСН, является анемия, распространенность которой по разным данным варьирует в широких пределах (от 7 до 79%) [24, 91, 107, 108, 112, 119]. Большинством исследователей анемия при ХСН признана независимым фактором риска тяжелого течения и даже увеличения смертности. При этом замечено, что особый вклад в течение сердечной недостаточности вносит именно патогенетически связанная, возникшая как ее следствие, анемия, которая по своей сути является анемией хронических заболеваний (АХЗ) (^гк P.R., et б1, 2003) [127].

Механизмы развития анемии при ХСН, в целом, изучались. Однако внутренние патогенетические аспекты ее развития до настоящего времени остаются до конца не ясными. Подчеркивалась роль абсолютного и функционального дефицита железа (ДЖ), гемодилюции, снижения продукции эритропоэтина (ЭПО), синдрома мальабсорбции, сердечной кахексии, ряда ятрогенных факторов и непосредственного влияния гипоперфузии на костный мозг из-за снижения насосной функции сердца. Также уделялось внимание роли почек

в развитии анемического синдрома у больных ХСН (так называемый, хронический кардиоренальный синдром II типа (Ronco С., et. al, 2010)) [90].

Установлено, что и анемия и хроническая болезнь почек (ХБП) сами по себе увеличивают риск смерти и число госпитализаций при ХСН (Go A.S., et al., 2006; Núñez J., et al, 2016) [133, 150]. При этом роль почечных механизмов в патогенезе анемии при ХСН остается до конца неизученной. Продолжается исследование влияния качественной и количественной продукции ЭПО, а также роли ЭПО-резистентности у пациентов с ХСН на фоне коморбидных состояний (Montero D., et. al, 2019) [172].

В последние годы активно обсуждается роль системного воспаления у пациентов с ХСН. Это основано на «цитокиновой» теории патогенеза ХСН [99, 181, 197]. В ряде экспериментальных работ показано, что цитокиновый каскад активирует синтез большого количества провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (ФНОа), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-ip (ИЛ-1Р)), участвующих в формировании АХЗ у больных ХСН [104, 176]. Под их воздействием происходит угнетение гемопоэза, усиление апоптоза клеток и уменьшается продолжительность жизни эритроцитов. Однако, до конца не ясна роль гепсидина - железо-регуляторного гормона, обладающего свойствами отрицательного регулятора обмена железа в организме, блокирующего транспорт железа из макрофагов в кровоток. Основным активатором синтеза гепсидина является ИЛ-6 [230].

В доступной литературе встречаются немногочисленные и противоречивые данные о роли провоспалительных цитокинов и гепсидина в генезе анемического синдрома у больных ХСН с ХБП. A. Martínez-Ruiz (2012), Н.И. Соломахина (2018) сообщали об увеличении уровня гепсидина при утяжелении ХСН и снижении гемоглобина [12, 47, 206]. При этом выявляли положительные корреляции с концентрацией ИЛ-6 и отрицательные между гепсидином и уровнем гемоглобина, а также между гепсидином и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). M. Matsumoto (2010), V. Divakaran, (2011) определяли более низкую концентрацию

гепсидина у больных ХСН при наличии анемии без взаимосвязи концентрации гепсидина и ИЛ-6 [137, 157]. Наличие и степень ХБП при этом тоже не изучались.

В этой связи можно констатировать, что роль цитокиновой активации и гепсидина в формировании анемии у пациентов с ХСН в зависимости от функционального состояния почек до настоящего времени остается мало изученной. Это побуждает к дальнейшему исследованию патогенетических механизмов формирования анемии у данной категории пациентов.

Степень разработанности темы

Патогенетические механизмы формирования анемии у пациентов с ХСН продолжают оставаться вопросами для активного изучения. Большое внимание уделяется роли функции почек и нефропротективных мероприятий при сердечнососудистых заболеваниях. Отдельно стоит отметить интерес к роли провоспалительных цитокинов в генезе различных заболеваний, в том числе АХЗ, у пациентов с ХСН. Вместе с тем, в большинстве исследований обсуждаются пациенты с анемией при ХСН только со сниженной фракцией выброса и не учитывается наличие и стадия ХБП.

Анемия, патогенетически связанная с ХСН, сложно поддается терапии, но все же является важным потенциально обратимым фактором риска среди данной группы пациентов. Дальнейший анализ роли цитокиновой активации в развитии анемии при сердечно-сосудистых заболеваниях будет способствовать детализации механизма возникновения и пониманию его комплексного воздействия на организм, в целом, с целью создания новых патогенетически обоснованных и безопасных подходов к лечению. Это определило цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования:

Исследовать особенности анемии и вклад цитокиновой активации в ее развитие у больных с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и клинические особенности анемии у больных с ХСН, имеющих признаки ХБП.

2. Оценить показатели обмена железа (железо сыворотки и сывороточный ферритин) и эритропоэтина при этой анемии.

3. Исследовать показатели провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа) и гепсидина у больных с анемией при ХСН в зависимости от функционального состояния почек.

4. Проанализировать вклад цитокиновой активации по показателям ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа и гепсидина в развитие анемии у больных с ХСН и ХБП.

Научная новизна

Впервые проведена оценка показателей провоспалительных цитокинов и гепсидина при анемии у больных с ХСН, имеющих ХБП.

Установлено, что при формировании анемии, патогенетически связанной с ХСН, в условиях наличия ХБП провоспалительные цитокины играют значимую роль. Их активация влияет на повышение уровня гепсидина, нарушающего обмен железа, что способствует развитию анемии.

Найдено, что для анемии, патогенетически связанной с ХСН, при наличии ХБП на фоне повышения гепсидина, характерно отсутствие дефицита железа или его функциональный дефицит при нормальных или повышенных уровнях эндогенного эритропоэтина.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты диссертации демонстрируют значимую частоту распространения патогенетически связанной с ХСН анемии. При этом по мере снижения функционального состояния почек степень тяжести и частота этой анемии у таких больных нарастает. Для анемии при ХСН и наличии ХБП характерен как дефицит железа, в том числе, функциональный, так и его отсутствие по показателям сывороточного железа и сывороточного ферритина. При этом регистрируются нормальные или умеренно повышенные уровни эндогенного ЭПО. Цитокиновая активация и гепсидин оказывают значимое влияние на снижение гемоглобина у

больных с ХСН, особенно при наличии ХБП. Этот механизм реализуется за счет формирования функционального дефицита железа и развития АХЗ у данной категории больных.

Полученные данные определяют необходимость и целесообразность всестороннего комплексного обследования пациентов с анемией при ХСН особенно с признаками ХБП, включающего в себя не только оценку в динамике результатов анализаторного анализа крови (концентрацию гемоглобина, гематокрит, количество эритроцитов, средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН)), но и показатели обмена железа (сывороточное железо и сывороточный ферритин). Это позволит выявить больных с дефицитом железа или его отсутствием, соответственно дифференцированно подходить к лечению и использованию препаратов железа.

Методология и методы диссертационного исследования Диссертантом проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме исследования, сформулированы цели и задачи, разработаны дизайн и методика работы, проведено обследование больных, статистическая обработка результатов и формулировка выводов научной работы.

Настоящее исследование проводилось в течение 12 месяцев (2016-2017) на базе кардиологического отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Нижегородской области «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко» (ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко») Нижнего Новгорода. Проспективно обследовано 873 человека (чел.). Из них 191 имели анемию: 95 чел. - с установленными причинами снижения гемоглобина (исключены из исследования), у 96 анемия расценена как патогенетически связанная с ХСН. В дальнейшем последняя группа рассматривалась как основная.

ХСН оценивали согласно рекомендациям Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН, 2018) с использованием классификации В.Х. Василенко - Н.Д. Стражеско с дополнениями, для описания выраженности симптомов ХСН использовали функциональные классы (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (КУНА) с учетом шкалы оценки

клинического состояния (ШОКС). Группу контроля составили пациенты с ХСН без анемии (35 чел.).

Оценивали наличие и тяжесть анемии (по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 2011) [128].

Определяли наличие и стадию ХБП, согласно рекомендациям KDIGO (2012), и расчету скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, 2011) [165].

Проводилось общеклиническое обследование, электрокардиограмма (ЭКГ), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), ультразвуковое (УЗИ) исследование почек. Также в основной и контрольной группе определяли N-концевой пропептид натриуретического гормона (В-типа) (NT-proBNP), железо сыворотки (СЖ) и сывороточный ферритин (СФ), эритропоэтин (ЭПО), оценивали цитокиновый профиль (концентрацию ИЛ-lß, ИЛ-6, ФНОа) и уровень гепсидина. Статистическая обработка полученных данных произведена с использованием пакета программы STATISTICA 12.0 (StatSoft Inc., США).

Основные положения, выносимые на защиту

1. В половине случаев анемия при ХСН патогенетически связана с сердечной недостаточностью. В подавляющем большинстве случаев (80%) она развивается при наличии ХБП.

2. Анемия при ХСН характеризуется как наличием, так и отсутствием дефицита железа, независимо от функционального состояния почек. Дефицит железа у таких больных в половине случаев является функциональным. Показатели ЭПО при этом нормальные или умеренно повышенные.

3. При наличии ХБП у больных с анемией при ХСН отмечаются высокие показатели провоспалительных цитокинов и гепсидина.

4. В генез анемии у больных ХСН и ХБП значимый вклад вносит активация цитокинов и повышение гепсидина. Повышение уровня цитокинов вызывает увеличение образования гепсидина, который приводит к формированию функционального дефицита железа и развитию АХЗ у этих больных.

Степень достоверности работы

Настоящее исследование проведено на репрезентативном объеме материала. С целью получения статистически значимых результатов были использованы современные лабораторные и инструментальные методы исследований, а также медицинской статистической обработки полученных данных.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены на 6-й Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2017); II и IV Всероссийских научно-практических конференциях РКО «Нижегородская зима» кардиологических форумах «Практическая кардиология: достижения и перспективы» (Нижний Новгород, 2018, 2020); XIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2018); IV и V Съездах терапевтов ПФО (Нижний Новгород, 2017, 2019); IV научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической терапии» (Нижний Новгород, 2019); Всероссийском Кардиологическом форуме «Практическая кардиология: достижения и перспективы» (Нижний Новгород, 2020).

Апробация работы проведена 24 апреля 2020 г. (протокол №6) на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России).

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертационного исследования используются при проведении практических занятий у студентов пятых и шестых курсов лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии и общей врачебной практики им. В.Г. Вогралика ФГБОУ ВО «ПИМУ» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Результаты диссертационной работы внедрены в лечебную и диагностическую работу кардиологического отделения ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко» города Н. Новгорода.

Личное участие автора

Настоящая работа самостоятельно осуществлялась диссертантом на всех этапах научного исследования. Личное участие автора заключалось в анализе актуальной литературы по теме диссертации, разработке идеи, постановке цели и задач, разработке дизайна исследования, выборе его методов, отборе больных, клиническом обследовании пациентов, контроле забора, хранения и выполнения лабораторных анализов сыворотки крови с использованием коммерческих тест-систем, создании базы данных по пациентам, статистической обработке результатов и последующей интерпретацией полученных данных, написании текста диссертации. Анализ и оценка результатов, формулировка выводов и рекомендаций были произведены лично автором работы. Диссертантом самостоятельно подготовлены и доложены результаты исследования в печатных материалах и устных докладах.

Публикации по теме диссертации По теме проведенных исследований опубликовано 16 научных работ. Из них 3 статьи опубликованы в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 149 страницах машинописного текста. Она оформлена в традиционном стиле и содержит введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, описание и анализ результатов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы, библиографический список и список сокращений. Работа включает в себя 28 таблиц, иллюстрирована 20 рисунками. Список литературы включает 235 источников, из них 60 отечественных и 175 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Анемия при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и роль

поражения почек в ее генезе

ХСН занимает одну из лидирующих позиций в структуре заболеваемости, инвалидизации, смертности и причин госпитализаций населения в России. ХСН -это синдром, связанный с нарушением структуры или функции миокарда, в результате которого сердце становится не способным перекачивать объем крови, удовлетворяющий метаболические потребности организма в кислороде в состоянии покоя и/или при нагрузке [19].

По данным последних эпидемиологических исследований известно, что распространенность ХСН I-IV ФК в РФ составила до 7% случаев (около 7,9 млн. человек). При этом она значительно увеличивается с возрастом [19]. Надо отметить, что число пациентов с ХСН в настоящее время растет во всех развитых странах [60]. Это связано, с одной стороны, с увеличением среди населения доли старших возрастных групп, а с другой стороны, с повышением выживаемости пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне адекватной базисной терапии [19, 60].

ХСН не является исключительно «кардиологической» проблемой и имеет ряд междисциплинарных аспектов для специалистов различных областей клинической медицины. Поэтому важной задачей в лечении таких больных является своевременная диагностика и лечение состояний, негативно влияющих на тяжесть сердечной недостаточности. Анемия у пациентов с ХСН является одной из них.

Анемический синдром довольно широко распространен у пациентов с ХСН. Так, по данным многочисленных многоцентровых (SOLVD, ELITE II, ValHeFT, COPERNICUS, COMET) и клинических исследований, анемия встречается от 7 до 79 % больных с сердечной недостаточностью [24, 56, 91, 107, 108, 112, 119]. При этом значительный разброс этих показателей распространенности объясняется отсутствием единого подхода к диагностике анемий, степенью тяжести ХСН,

неоднородными демографическими данными пациентов и коморбидностью у исследуемых. Среди них были лица с хронической почечной недостаточностью (ХПН), артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД) [12, 23]. Данные литературы свидетельствуют о том, что анемия встречалась у больных с сохраненной и со сниженной систолической функцией с одинаковой частотой. У пожилых больных она выявлялась чаще [23, 69, 94, 103, 123]. Было показано, что распространенность анемии увеличивалась с утяжелением сердечной недостаточности [91, 167]. Есть данные о большей распространенности анемии у женщин [6]. Однако некоторые исследователи выяснили, что среди людей молодого возраста с анемией превалируют женщины, в то время как в возрасте старше 85 лет имеет место обратная закономерность: у мужчин в 27-40% случаев и у женщин в 16-21% [70, 191]. Исходя из вышеизложенного, следует, что требуются дальнейшие исследования и анализ в этом направлении.

Авторы проведенных исследований признают негативный вклад анемии в клиническую картину заболевания, ее влияние на течение, скорость прогрессирования ХСН и даже считают ее независимым предиктором смертности. При этом не находят связи с состоянием фракции сердечного выброса [1, 73, 153, 180, 207]. Фремингемское исследование одно из первых показало, что анемия является важным фактором риска у лиц с ХСН [162]. А результаты исследования SOLVD продемонстрировали отрицательную обратную связь уровня гематокрита (Ht) со смертностью при ХСН. Так, за время наблюдения (33 месяца) смертность больных составила 22, 27 и 34% для величин гематокрита, равных 40-44, 35-39 и менее 35% соответственно [108]. Крупный мета-анализ 153180 больных из 111 исследований продемонстрировал достоверное увеличение летальности при анемии: скорректированное ОР=1,46 (95% ДИ: 1,26-1,69; p<0,001) [152].

Есть данные, что клиническая картина пациентов с ХСН, имеющих анемию, характеризуется ухудшением систолической и диастолической дисфункции сердца и более тяжелым ее функциональным классом, довольно быстрым темпом снижения функции почек, худшим качеством жизни, низким индексом массы тела [189, 220, 222].

В исследованиях Э. БИуегЬе^ показано, что снижение гематокрита на 1% приводит к возрастанию риска смерти у пациентов ХСН Ш-^ ФК на 11% [216]. А по данным 3-летнего наблюдения М. СегеБа с соавт., смертность от кардиальных причин и вероятность развития тяжелых коронарных событий среди лиц с ХСН и анемией составила 39%, в то время как у больных без анемии - 27%) [75]. Была найдена связь между наличием анемии у пациентов ХСН, частотой госпитализаций по поводу ее декомпенсации и стоимостью лечения [69, 94, 132]. По данным анализа 91316 историй болезни лиц, госпитализированных в связи с декомпенсацией ХСН, наличие ишемической болезни сердца (ИБС) с хирургической пластикой коронарных артерий, или АГ оказалось менее сильным предиктором необходимости ранней повторной госпитализации, чем анемия [191].

Большинство больных с ХСН имеет легкое течение анемии [70]. С учетом единства некоторых патогенетических аспектов развития анемии и ХСН целесообразно было бы предполагать прогрессирование степени тяжести анемии со степенью тяжести ХСН. Эта закономерность показана в некоторых исследованиях. При этом редко наблюдается нарастание степени тяжести анемии до средней или тяжелой, а чаще имеет место большая встречаемость анемии легкой степени при нарастании степени тяжести и ФК ХСН [1, 167].

Судя по данным литературы, было замечено, что негативное влияние на течение сердечной недостаточности оказывает именно патогенетически связанная, возникшая, как ее следствие, анемия. Исследование Каг1а, включающее 552 пациента с недавно возникшей сердечной недостаточностью, которая еще не могла привести к анемии, показало, что прогноз заболевания не зависел от наличия снижения гемоглобина [127].

Несмотря на то, что замечена самостоятельная роль анемии для более тяжелого течения сердечно-сосудистой патологии, в то же время, обсуждается и возможность того, что снижение гемоглобина - это лишь признак наличия коморбидных заболеваний, которые сами по себе являются причиной более тяжелого течения ХСН [74].

Известно, что нередко при ХСН развивается почечная дисфункция. В настоящее время большое внимание уделяют возможному вкладу наличия поражения почек как органа-мишени при ХСН в развитие анемии [81, 212]. Понимание прочной взаимозависимой связи между ХСН, почечной недостаточностью и анемией, позволяют объединить все три состояния в понятие кардиоренального анемического синдрома (КРАС), предложенного D.S. Silverberg в 2003 году [212].

Исследования последних лет показывали, что существует связь стадии хронической болезни почек (ХБП) и распространенности анемии [83, 187]. Так, снижение гемоглобина имело место у 5% пациентов с 1-2-й, у 15-73% - с 3-й, у 5087% пациентов - с 4-й и у 80-87% - с 5-й стадией ХБП [196]. В исследовании J.J. Fadrowski et al. была установлена линейная связь уменьшения уровня гемоглобина при снижении СКФ. Так, на каждое снижение гемоглобина на 10 г/л происходило уменьшение СКФ на 5 мл/мин, но не ниже СКФ 43 мл/мин/1,73 м2. Далее уменьшение гемоглобина происходило на 30 г/л на каждые 5 мл/мин снижения СКФ [132].

В другом исследовании продемонстрировано, что летальность у больных с КРАС более, чем в 1,5 раза выше, чем при ХСН в целом - 73,5 и 45,8% соответственно. При анализе структуры более 20 прогностических факторов анемия и ХБП оказались наиболее значимыми [89].

Таким образом, исходя из вышеизложенного, проблема анемии у больных с ХСН остается актуальной. Наличие ХБП у таких больных в данном случае является частой и патогенетически обусловленной при ХСН. Поэтому требуются дальнейшие исследования в этом направлении и разработка подходов к диагностике и лечению таких больных.

1.2. Вопросы этиопатогенетических механизмов формирования анемии у

пациентов с ХСН

1.2.1. Взгляд на формирование анемии при ХСН

На сегодняшний день патогенез анемического синдрома у пациентов с ХСН до конца не ясен. Патогенетические механизмы, лежащие в основе развития анемии, мультифакторны. Среди них рассматриваются нарушение функции почек (КРАС), гемодилюция, ятрогенные факторы (применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), ацетилсалициловой кислоты (АСК), бета-адреноблокаторов (БАБ)), влияние провоспалительных цитокинов и синдром мальабсорбции. Кроме того, имеет место непосредственное угнетение работы костного мозга, вследствие его гипоперфузии при нарушении насосной функции сердца [101, 180].

Условно можно разделить механизмы снижения уровня гемоглобина у пациентов с ХСН на две категории: те, которые приводят к АХЗ (КРАС, влияние провоспалительных цитокинов) и те, которые способствуют развитию дефицита железа (ДЖ) (воздействие лекарственных препаратов, сердечная кахексия и синдром мальабсорбции). Удельный вес этих причин неодинаков у пациентов с ХСН.

При рассмотрении причин анемического синдрома среди больных с ХСН авторы отмечают различную структуру анемий.

Крупное исследование канадских ученых с участием 12065 пациентов посвященное распространенности анемии у больных с ХСН показало превалирование АХЗ - 58%. У 21% больных была верифицирована железодефицитная анемия (ЖДА), в 8% - В12 и фолиеводефицитная анемия, у 13% в диагнозе фигурировали другие уточненные причины анемии [119].

По данным отечественных ученых у 23,5-36,9% пациентов анемия расценивалась как железодефицитная, у 3,9-6,5% как В12-дефицитная, у 3,9-10,9% имелись другие уточненные причины анемии. У 45,6-68,9% пациентов анемия не

была уточнена, однако соответствовала критериям АХЗ [23, 38]. По данным Г.П. Арутюнова при ХСН около 50% анемий у больных с ХСН могут быть расценены как АХЗ [6].

Патогенетические звенья развития анемии у больных ХСН с ХБП до конца не изучены. К ним относят гемодилюцию, влияние различных лекарственных препаратов, неинфекционного воспаления, сопровождающегося цитокиновой агрессией. Это заслуживает особого внимания.

1.2.2. АХЗ и железодефицитные состояния у больных с ХСН

Известно, что АХЗ имеет чаще всего нормоцитарный, нормохромный характер, реже может быть умеренно гипохромный или гипохромно-микроцитарный [122, 156]. Количество ретикулоцитов при этом нормальное или сниженное. Костный мозг характеризуется нормальным или сниженным количеством эритрокариоцитов, макрофагами с высоким содержанием сидеробластов и гемосидериновыми включениями. При АХЗ отмечают умеренное снижение сывороточного железа или нормальный его уровень, снижение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС). Трансферрин, коэффициент насыщения трансферрина железом и уровень ферритина могут иметь как нормальные, так и повышенные значения, отражающие отсутствие ДЖ или его функциональный дефицит. В целом, при АХЗ показатели обмена железа могут варьировать довольно в широком интервале, так как напрямую зависят от уровня воспаления, для которого характерно повышение ферритина [34, 205].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ткаченко Екатерина Игоревна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, Е. Б. Хроническая сердечная недостаточность у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца: возрастные и гендерные аспекты / Е. Б. Александрова // Кардиология. - 2013. - Т. 53, № 7. - С. 40-44.

2. Амосова, Е. Н. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных с хронической сердечной недостаточностью коронарного генеза с сопутствующей железодефицитной анемией / Е. Н. Амосова, Л. Л. Сидорова, В. Н. Царалунга // Сердце и сосуды. - 2017. - № 3. - С. 71-80.

3. Анемия и железодефицит у больных с хронической сердечной недостаточностью / Н. Т. Ватутин, Г. Г. Тарандин, И. В. Канишева, В. В. Венжега // Кардиология. - 2019. - Т. 59, № Б4. - С. 4-20.

4. Анемия хронических заболеваний: особенности патогенеза и возможности терапевтической коррекции (обзор литературы и результаты собственных исследований) / В. Т. Сахин, Е. Р. Маджанова, Е. В. Крюков [и др.] // Онкогематология. - 2018. - Т. 13, № 1. - С. 45-53.

5. Ардаматский, Н. А. Показатели инфекционного процесса при атеросклерозе / Н. А. Ардаматский, Ю. В. Абакумова // Российский кардиологический журнал. - 1998. - № 6. - С. 3-8.

6. Арутюнов, Г. П. Анемия у больных с ХСН / Г. П. Арутюнов // Сердечная недостаточность. - 2003. - Т. 4, № 5. - С. 224-227.

7. Арутюнов, Г. П. Питание больных хронической сердечной недостаточностью / Г. П. Арутюнов, О. И. Костюкевич // Международный медицинский журнал. - 2006. - Т. 12, № 4. - С. 48-55.

8. Беленков, Ю. Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания / Ю. Н. Беленков, Ф. Т. Агеев, В. Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. - 2000. - Т. 1, № 4. - С. 135-138.

9. Блиндарь, В. Н. Анемический синдром и основные метаболиты феррокинетики (ферритин, растворимый рецептор трансферрина, прогепсидин,

гепсидин-25 и эндогенный эритропоэтин) / В. Н. Блиндарь, Г. Н. Зубрихина, И. И.Матвеева // Медицинский алфавит. - 2015. - Т. 2, № 8. - С. 16-19.

10. Быкова, О. В. Ведение пациентов с хронической сердечной недостаточностью: акцент на анемический синдром / О. В. Быкова, Н. В. Орлова, М. В. Соловьева // Справочник поликлинического врача. - 2018. - № 1. - С. 18-21.

11. Вялов, С. С. Эффективность и безопасность липосомального железа в лечении анемии после резекции желудка или кишечника / С. С. Вялов // Клиническая фармакология и терапия. - 2016. - Т. 25, № 4. - С. 42-46.

12. Гепсидин и его связь с воспалением у больных с анемией хронических заболеваний на фоне ХСН в пожилом и старческом возрасте / Н. И. Соломахина, Е. С. Находнова, Е. П. Гитель [и др.] // Кардиология. - 2018. - Т. 58, № S2. - С. 4-11.

13. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа / А. А. Левина, Т. В. Казюкова, Н. В. Цветаева [и др.] // Педиатрия. - 2007. - Т. 87, № 1. - С. 67-74.

14. Затонский, С. А. Патогенетическое значение цитокинов при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза и влияние кардиоваскулярной терапии на иммунологические показатели / С. А. Затонский, А. А. Кастанян // Современные проблемы науки и образования : электронный журнал. - 2013. - № 6. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=11133. -Дата публикации: 17.12.2013.

15. Захидова, К. Х. Анемия при хронической сердечной недостаточности: нерешенные проблемы лечения / К. Х. Захидова, Ф. А. Кулиев // Свгг медицини та бюлогп. - 2013. - Т. 9, № 3, ч. 1. - С. 107-112.

16. Захидова, К. Х. Выбор оптимальной терапии при коррекции анемического синдрома у больных с хронической сердечной недостаточностью / К. Х. Захидова // Кардиология. - 2018. - Т. 58, № 1. - С. 25-31.

17. Казанцева, Т. А. Анемия при сердечной недостаточности : влияние ее на кардиоренальный статус, ее коррекция препаратами железа и кардиотропными средствами : 14.01.04 : 14.03.06 : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Казанцева Татьяна Анатольевна ; науч. руководители Ж. Д. Кобалава, В. С. Моисеев. - М., 2010. - 19 с.

18. Клинические ассоциации анемии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Р. Раджеш, А. Гаскина С. Виллевальде, Ж. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. - 2018. - Т. 27, № 4. - С. 12-16.

19. Клинические рекомендации ОССН - РКО - РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение / В. Ю. Мареев, И. В. Фомин, Ф. Т. Агеев [и др.] // Кардиология. - 2018. - Т. 58, № Б6. - С.1-164.

20. Колмакова, Е. В. Хроническая болезнь почек : учебное пособие / Е. В. Колмакова, В. Р. Шумилкин, И. Н. Конакова. - СПб. : Изд-во СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2012. - 47 с.

21. Кузнецов, О. Е. Индикатор функции почек - цистатин С / О. Е. Кузнецов, О. М. Волкович, Ю. А. Кузьмина // Актуальные научные исследования в современном мире. - 2016. - № 9, ч. 5. - С. 92-95.

22. Кузник, Б. И. Цитокины, атеросклероз, инфаркт миокарда и атеротромбоз / Б. И. Кузник // Проблемы клинической медицины. - 2012. - № 1/4.

- С. 18-26.

23. Ларина, В. Н. Анемический синдром у больных с хронической сердечной недостаточностью / В. Н. Ларина, Б. Я. Барт, Э. Л. Балабанова // Российский кардиологический журнал. - 2010. - Т. 15, № 3. - С. 34-40.

24. Ларина, В. Н. Анемия в практике врача-терапевта: новый взгляд на старую проблему / В. Н. Ларина // Российский медицинский журнал. - 2019. - Т. 27, № 12. - С. 44-50.

25. Метаболизм железа и гепсидина у пациентов с хронической болезнью почек 5Д стадии / Е. С. Лапина, М. М. Батюшин, К. С. Гуржиева, Е. С. Нассер эль Дин // Нефрология. - 2015. - Т. 19, № 5. - С. 81-85.

26. Напалков, Д. А. Анемический синдром у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Д. А Напалков, А. С. Панферов // Фарматека. - 2011.

- № 15. - С. 35-39.

27. Напалков, Д. А. Особенности обмена железа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Д. А. Напалков, А. С. Панферов,

Е. Н. Головенко // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2009. - Т. 49, № 4. - С. 37-39.

28. Насонов, Е. В. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека / Е. В. Насонов, М. С. Елисеев // Научно-практическая ревматология. - 2016. - T. 54, № 1. - С. 60-77.

29. Насонов, Е. Л. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли / Е. Л. Насонов, М. Ю. Самсонов // Журнал Сердечная недостаточность. - 2000. - Т. 1, № 4. - С. 139-143.

30. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Журнал Сердечная недостаточность. -2013. - Т. 81, № 7. - С. 379-472.

31. Нефрология. Клинические рекомендации / под ред. Е. М. Шилова, А. В. Смирнова, Н. Л. Козловской. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 816 с. - ISBN 978-59704-3714-8.

32. Обмен железа, железодефицитная анемия и кардиоренальный анемический синдром у больных пожилого и старческого возраста / А. Н. Богданов, С. Г. Щербак, Д. Павлович, Е. В. Ломоновсова // Вестник СЗГМУ им. И. И. Мечникова. - 2017. - Т. 9, № 4. - С. 46-52.

33. Особенности аспирин-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракта у больных хронической ишемической болезнью сердца и возможные пути их коррекции / Н. Ю. Боровкова, М. В. Буянова, В. В. Терехова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - Т. 19, № 2. - С. 42-48.

34. Особенности показателей обмена железа (гепсидина, ферритина, HIF) при смешанных анемиях / Л. М. Мещерякова, А. А. Левина, М. М. Цыбульская [и др.] // Тенденции развития науки и образования. - 2017. -№ 27, ч. 1. - С. 21-26.

35. Панахова, Д. З. Анемия хронических заболеваний / Д. З. Панахова // Вестник гематологии. - 2017. - Т. 12, № 1. - С. 33-39.

36. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью / Л. Ю. Милованова, А. Ю. Николаев, Т. А. Козлова [и др.] // Нефрология и диализ. - 2004. - № 1. - С. 54-57.

37. Райдинг, Э. Эхокардиография : практическое руководство / Э. Райдинг. - М. : МЕДпресс - информ, 2012. - 277 с. - ISBN 978-5-98322-795-8.

38. Распространенность и структура анемий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в терапевтическом стационаре / Д. А. Напалков, А. С. Панферов, А. В. Воронкина [и др.] // Кардиология. - 2009. - Т. 49, № 4. - С. 37-39.

39. Реактанты острой фазы воспаления и провоспалительные цитокины при различных осложнениях инфаркта миокарда / В. Н. Зорина, К. П. Белоконева, Н. А. Бичан [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 1. - С. 28-30.

40. Резник, Е. В. Эхокардиография в практике кардиолога / Е. В. Резник, Г. Е. Гендлин, Г. И. Сторожаков. - М. : Практика, 2013. - 212 с. - ISBN 978-5-89816119-4.

41. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца / R. Lang, M. Bierig, R. Devereux [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2012. - Т. 17, № 3. - Приложение 1. - С. 1-28.

42. Роль фактора некроза опухолей-альфа в иммунопатогенезе заболеваний различной этиологии и его значимость в развитии антицитокиновой терапии моноклональными антителами / Е. В. Воронина, Н. В. Лобанова, И. Р. Яхин [и др.] // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, № 6. - С. 797-806.

43. Рындина, Н. Г. Почечная дисфункция и особенности метаболизма железа у больных с хронической сердечной недостаточностью различного функционального класса с анемией и хронической болезнью почек / Н. Г. Рындина // Международный медицинский журнал. - 2013. - Т. 19, № 1. - С. 50-52.

44. Сидерал форте - первый опыт патогенетической терапии анемий при воспалительных заболеваниях кишечника / Н. И. Стуклов, И. Г. Басиладзе, А. В. Пивник [и др.] // Вестник последипломного медицинского образования. -2016. - № 4. - С. 21-30.

45. Симбирцев, А. С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека / А. С. Симбирцев // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13, № 3. - С. 18-41.

46. Согласованное мнение экспертов по поводу роди дефицита железа у больных с хронической сердечной недостаточностью, а также о современных подходах к его коррекции / В. Ю. Мареев, С. Р. Гиляревский, Ю. В. Мареев [и др.] // Кардиология. - 2020. - Т. 60, № 1. - С. 99-106.

47. Соломахина, Н. И. Анемия хронических заболеваний и железодефицитная анемия: сравнительная характеристика показателей феррокинетики и их связь с воспалением у больных ХСН в пожилом и старческом возрасте / Н. И. Соломахина, Е. С. Находнова, Ю. Н. Беленков // Кардиология. -2018. - Т. 58, № S8. - С. 58-64.

48. Структура анемического синдрома и особенности трофологического статуса у больных с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек / П. Г. Кравчун, О. А. Ефремова, Н. Г. Рындина [и др.] // Научные ведомости БелГУ. - 2013. - № 11. - С. 102-106.

49. Струтынский, А. В. Эхокардиограмма: анализ и интерпретация : учебное пособие / А. В. Струтынский. - М. : МЕДпресс-информ, 2019. - 208 с. -ISBN 978-5-00030-612-3.

50. Стуклов, Н. И. Дефицит железа и анемия у больных хронической сердечной недостаточностью / Н. И. Стуклов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13, № 5. - С. 651-660.

51. Стуклов, Н. И. Железодефицитные синдромы при заболеваниях желудочно-кишечного тракта: перспективы лечения / Н. И. Стуклов // Клиническая медицина. - 2016. - Т. 94, № 6. - С. 410-418.

52. Суворова, С. А. Анемический синдром у стационарных больных ишемической болезнью сердца: маркер воспаления или фактор патогенеза? / С. А. Суворова, Е. В. Пархонюк, Ю. Г. Шварц // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т. 6, № 3. - С. 596-600.

53. Суржикова, Г. С. Гепсидин-25: новые возможности в диагностике железодефицитных анемий и анемий хронических заболеваний / Г. С. Суржикова, С. А. Клочкова-Абельянц // Клиническая лабораторная диагностика. - 2017. - Т. 62, № 7. - С. 414-417.

54. Тихомиров, А. Л. Проблема железодефицитной анемии у женщин: пути решения / А. Л. Тихомиров, С. И. Сарсания // РМЖ. Мать и дитя. - 2020. - Т. 3, № 1. - С. 44-50.

55. Ткаченко, Е. И. Анемия при хронической сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью: патогенетические аспекты / Е. И. Ткаченко, Н. Ю. Боровкова, Н. Н. Боровков // Клиническая медицина. - 2019. - Т. 97, № 10. -С. 657-666.

56. Ткаченко, Е. И. Анемия при хронической сердечной недостаточности: взгляд на патогенез и пути коррекции / Е. И. Ткаченко, Н. Ю. Боровкова, М. В. Буянова // Доктор. Ру. - 2019. - № 2. - С. 31-36.

57. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению : национальные рекомендации / под ред. А. В. Смирнова. - СПб. : Изд-во «Левша. Санкт-Петербург», 2013. - 51 с. - ISBN 978-5-93356-129-3.

58. Хруцкая, М. С. Клинико-патогенетические аспекты анемического синдрома у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / М. С. Хруцкая // Медицинский журнал. - 2014. - № 3 - С. 134-138.

59. Цитокин-индуцированное воспаление при анемии у больных хронической сердечной недостаточностью / Е. И. Ткаченко, Н. Ю. Боровкова, М. В. Буянова, Н. Н. Боровков // Клиническая медицина. - 2020. - Т. 98, № 2. - С. 122129.

60. «Цитокиновая» модель патогенеза хронической сердечной недостаточности и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных / Ю. А. Васюк, О. П. Дударенко, Е. Н. Ющук [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2006. - Т. 2, № 4. - С. 63-70.

61. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC / P. Ponikowski,

A. A. Voors, S. D. Anker [et al.] // European heart journal. - 2016. - Vol. 37, № 27. - P. 2129-2200.

62. A first-in-human phase 1 study of a hepcidin monoclonal antibody, LY2787106, in cancer-associated anemia / S. Vadhan-Raj, R. Abonour, J. Goldman [et al.] // Journal of hematology and oncology : electronic journal. - 2017. - Vol. 10, № 73.

- P. 1-12. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5361694/. - Дата публикации: 21.03.2017.

63. A fully human anti-hepcidin antibody modulates iron metabolism in both mice and nonhuman primates / K. Cooke, B. Hinkle, H. Salimi-Moosavi [et al.] // Blood.

- 2013. - Vol. 122, № 17. - P. 3054-3061.

64. A mouse model of anemia of inflammation: complex pathogenesis with partial dependence on hepcidin / A. Kim, E. Fung, S. Parikh [et al.] // Blood. - 2014. -Vol. 123, № 8. - P. 1129-1136.

65. A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart / C. Parsa, A. Matsumoto, J. Kim [et al.] // The journal of clinical шnvestigations. - 2003. - Vol. 112, № 7. - P. 999-1007.

66. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease / M. A. Pfeffer, E. A. Burdman, C. Y. Chen [et al.] // The New England journal of medicine.

- 2009. - Vol. 361, № 21. - Р. 2019-2032.

67. Absolute iron deficiency without anaemia in patients with chronic systolic heart failure is associated with poorer functional capacity / J. Pozzo, P. Fournier, C. Delmas [et al.] // Archives of cardiovascular diseases. - 2017. - Vol. 110, № 2. -Р. 99-105.

68. Adequacy of endogenous erythropoietin levels and mortality in anaemic heart failure patients / P. Van der Meer, D. J. Lok, J.L. Januzzi [et al.] // European heart journal. - 2008. - Vol. 29, № 12. - P. 1510-1515.

69. Anaemia is an independent predictor of mortality in patients with left ventricular systolic dysfunction following acute myocardial infarction / N. Valeur, O. Nielsen, J. McMurray [et al.] // European journal of heart failure. - 2006. - Vol. 8, № 6. - P. 577-584.

70. Anand, I. Anemia and iron deficiency in heart failure: current concepts and emerging therapies / I. Anand, P. Gupta // Circulation. - 2018. - Vol. 138, № 1. - P. 8098.

71. Anderson, G. J. Current understanding of iron homeostasis / G. J. Anderson, D. M. Frazer // The American journal of clinical nutrition. - 2017. - Vol. 106. - Suppl. 6. - P. 1559S-1566S.

72. Anemia and left ventricular hypertrophy with renal function decline and cardiovascular events in chronic kidney disease / J. M. Chang, S. C. Chen, J. C. Huang [et al.] // The American journal of the medical scientist. - 2014. - Vol. 347, №2 3. - P. 183189.

73. Anemia and mortality in heart failure patients: a systematic review and metaanalysis / H. Groenveld, J. Januzzi, K. Damman [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2008. - Vol. 52, № 10. - P. 818-827.

74. Anemia as a risk factor for ischemic heart disease / A. Zeidman, Z. Fradin, A. Blecher [et al.] // The Israel Medical Association journal. - 2004. - Vol. 6, № 1. -P. 16-18.

75. Anemia in chronic heart failure patients: comparison between invasive and non-invasive prognostic markers / M. Ceresa, S. Capomolla, G. Pinna [et al.] // Monaldi archieves of chest diseasts - 2005. - Vol. 64, № 2. - P. 124-133.

76. Angiotensin II infusion increases plasma erythropoietin levels via an angiotensin II type 1 receptor-dependent pathway / J. Gossmann, R. Burkhardt, S. Harder [et al.] // Kidney international. - 2001. - Vol. 60, № 1. - P. 83-86.

77. Angiotensin II stimulates proliferation of normal early erythroid progenitors / M. Mrug, T. Stopka, B. Julian [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1997. -Vol. 100, № 9. - P. 2310-2314.

78. Angiotensin-converting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia, and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunction / A. Ishani, E. Weinhandl, Z. Zhao [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2005. - Vol. 45, № 3. - P. 391-399.

79. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia / B. J. Sasu, K. S. Cooke, T. L. Arvedson [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, № 17. - P. 3616-3624.

80. Arezes, J. Hepsidin and iron disorders: new biology and clinical approaches / J. Arezes, E. Nemeth // International journal of laboratory hematology. - 2015. - Vol. 37. - Suppl. 1. - P. 92-98.

81. Artunc, F. Serum erythropoietin concentrations and responses to anaemia in patients with or without chronic kidney disease / F. Artunc, T. Risler // Nephrology, dialysis, transplantation. - 2007. - Vol. 22, № 10. - P. 2900-2908.

82. Assessment of the American society of echocardiography - European association of echocardiography guidelines for diastolic function in patients with depressed ejection fraction: an echocardiographic and invasive haemodynamic study / H. Dokainish, J. Nguyen, J. Bobek [et al.] // European Journal of Echocardiography. - 2011. - Vol. 12, № 11. - P. 857-864.

83. Atkinson, M. A. Anemia in children with chronic kidney disease / M. A. Atkinson, S. L. Furth // Nature reviews. Nephrology. - 2011. - Vol. 7, № 11. - P. 635-641.

84. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency / P. Ponikowski, D. van Veldhuisen, J. Comin-Colet [et al.] // European heart journal. -2015. - Vol. 36, № 11. - P. 657-668.

85. Beta-adrenergic blockade in developing heart failure: effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling / S. Prabhu, B. Chandrasekar, D. Murray, G. Freeman // Circulation. - 2010. - Vol. 101, № 12. - P. 2103-2109.

86. Biggar, P. Treatment of renal anemia: erythropoiesis stimulating agents and beyond / P. Biggar, G. Kim // Kidney reserch and clinical practice. - 2017. - Vol. 36, № 3. - P. 209-223.

87. Biosimilar erythropoietin alpha is effective as originator epoietin-a plus liposomal iron (Sideral ®) and B12 and folates in patients with refractory anemia: a

retrospective real-life approach / G. Giordano, P. Mondello, R. Tambaro [et al.] // Molicular and clinical oncology. - 2015. - Vol. 3, № 4. - P. 781-784.

88. Cardiac remodeling in response to chronic iron deficiency: role of the erythropoietin receptor / Y. Naito, H. Sawada, M. Oboshi [et al.] // Journal of hypertension. - 2015. - Vol. 33, № 6. - Р. 1267-1275.

89. Cardiorenal anemia syndrome and survival among heart failure patients in Tanzania: a prospective cohort study / P. Pallangyo, F. Fredrick, S. Bhalia [et al.] // BMC Cardiovascular disorers : electronic journal. - 2017. - Vol. 17. - URL: https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-017-0497-2. -Дата публикации: 14.02.2017.

90. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative / C. Ronco, P. McCullough, S. Anker [et al.] // European heart journal. - 2010. - Vol. 31, № 6. - P. 703-711.

91. Carson, P. Effect of Valsartan on hospitalization: results from Val-HeFT / P. Carson, G. Tognoni, J. Cohn // Journal of cardiac failure. - 2003. - Vol. 9, № 3. - P. 164171.

92. Cellular iron metabolism and regulation / G. Gao, J. Li, Y. Zhang, Y. Chang // Brain iron metabolism and CNS disease / ed. Y. Chang. - Singapore : Springer, 2019. - P. 21-23.

93. Circulating erythropoietin levels and prognosis in patients with congestive heart failure: comparison with neurohormanal and inflammatory markers / J. Gorg, S. Patal, D. Wexler [et al.] //Archieves of internal medicine. - 2005. - Vol. 165, № 11. -P. 1304-1309.

94. Clinical correlates and consequences of anemia in a broad spectrum of patients with heart failure: results of the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Program / Е. O'Meara. T. Clayton, M. McEntegart [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 113, № 7. - Р. 986-994.

95. Comparison of blood volume characteristics in anemic patients with low versus preserved left ventricular ejection fraction / D. Abramov, R. Cohen, S. Katz [et al.] // American journal of cardiology. - 2008. - Vol. 102, № 8. - P. 1069-1072.

96. Correction of iron deficiency in the cardio renal syndrome / D. Silverberg, D. Wexler, A. Iaina, D. Schwartz // International journal of nephrology : electronic journal. - 2011. - Vol. 2011. - URL: https://www.hindawi.com/journals/ijn/2011/365301/. - Дата публикации: 19.04.2011.

97. Coyne, D. Hepcidin: utility as a diagnostic tool and therapeutic target / D. Coyne // Kidney international. - 2011. - Vol. 80, № 3. - P. 240-244.

98. Crielaard, B. J. Targeting iron metabolism in drug discovery and delivery / B. Crielaard, T. Lammers, S. Rivella // Nature reviews. Drug discovery. - 2017. - Vol. 16. - P. 400-423.

99. Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy / P. Aukrust, T. Ueland, E. Lien [et al.] // The American journal of cardiology. - 1999. - Vol. 83, № 3. - P. 376-382.

100. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone trial (VEST) / А. Deswal, N. Petersen, A. Feldman [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103, № 16. - Р. 2055-2059.

101. Decreased hematopoiesis in bone marrow of mice with congestive heart failure / P. Iversen, P. Woldbaek, T. T0nnessen, G. Christensen // American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology. - 2002. - Vol. 282, № 1. - P. 166-172.

102. Deletion of BMP6 worsens the phenotype of HJV-deficient mice and attenuates hepcidin levels reached after LPS challenge / C. Latour, C. Besson-Fournier, O. Gourbeyre [et al.] // Blood. - 2017. - Vol. 130, № 21. - P. 2339-2343.

103. Diez-Villanueva, P. Heart failure in the elderly / P. Diez-Villanueva, F. Alfonso // Journal of geriatric cardiology. - 2016. - Vol. 13, № 2. - P. 115-117.

104. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha / T. Kubota, C. McTiernan, C. Frye [et al.] // Circulation research. - 1997. - Vol. 81, № 4. - P. 627-635.

105. Distinct roles for hepcidin and interleukin-6 in the recovery from anemia in mice injected with heat-killed Brucella abortus / S. Gardenghi, T. Renaud, A. Meloni [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123, № 8. - P. 1137-1145.

106. Echocardiography assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy finding / R. B. Devereux, D. R. Alonso, E. M. Lutas [et al.] // The American journal of cardiology. - 1986. - Vol. 57, № 6. - P. 450-458.

107. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvediol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study / M. Packer, M. Fowler, E. Roecker [et al.] // Circulation - 2002.

- Vol. 106, № 17. - P. 2194-2199.

108. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure / SOLVD Investigators, S. Yusuf, B. Pitt [et al.] // The New England journal of medicine. - 1991. - Vol. 325, № 5. - P. 293-302.

109. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure / D. Mancini, S. Katz, C. Lang [et al.] // Circulation. - 2003.

- Vol. 107, № 2. - P. 294-299.

110. Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity in patients with chronic heart failure and iron deficiency / D. van Veldhuisen, P. Ponikowski, P. van der Meer [et al.] // Circulation. - 2017. - Vol. 136, № 15. - P. 1374-1383.

111. Effect of high-versus low-dose angiotensin converting enzyme inhibition on cytokine levels in chronic heart failure / L. Gullestad, P. Aukrust, T. Ueland [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1999. - Vol. 34, № 7. - P. 2061-2067.

112. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial - the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II / B. Pitt, P. Poole-Wilson, R. Segal [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 355, № 9215. - P. 1582-1587.

113. Effect of oral iron repletion on exercise capacity in patients with heart failure with reduced ejection fraction and iron deficiency: the IRONOUT HF randomized clinical trial / G. Lewis, R. Malhotra, A. Hernandez [et al.] // Journal of the American Medical Association. - 2017. - Vol. 317, № 19. - P. 1958-1966.

114. Effect of the antihepcidin Spiegelmer lexaptepid on inflammation-induced decrease in serum iron in humans / L. T. van Eijk, A. S. John, F. Schwoebel [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 124, № 17. - P. 2643-2646.

115. Effects of beta-blockers on circulating levels of inflammatory and antiinflammatory cytokines in patients with dilated cardiomyopathy / T. Ohtsuka, M. Hamada, G. Hiasa [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2001. -Vol. 37, № 2. - P. 412-417.

116. Erythroferrone inhibits the induction of hepcidin by BMP6 / J. Arezes, N. Foy, K. McHugh [et al.] // Blood. - 2018. - Vol. 132, № 14. - P. 1473-1477.

117. Etiology of anemia in patients with advanced heart failure / J. Nanas, C. Matsouka, D. Karageorgopoulos [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2006. - Vol. 48, № 12. - P. 2485-2489.

118. Evaluation and long-term prognosis of new-onset, transient, and persistent anemia in ambulatory patients with chronic heart failure / W. H. Tang, W. Tong, A. Jain [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2008. - Vol. 51, № 5. - P. 569-576.

119. Ezekowitz, J. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12065 patients with new-onset heart failure / J. Ezekowitz, F. McAlister, P. Armstrong // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 2. - P. 223225.

120. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency / S. Anker, J. Colet, G. Filippatos [et al.] // The New England journal of medicine. - 2009. - Vol. 361, № 25. - Р. 2436-2448.

121. First-in-human Phase I studies of PRS-080#22, a hepcidin antagonist, in healthy volunteers and patients with chronic kidney disease undergoing hemodialysis / L. Renders, K. Budde, C. Rosenberger [et al.] // PLoS One : electronic journal. - 2019. -Vol. 14, № 3. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6436791/. - Дата публикации: 27.03.2019.

122. Fraenkel, P. G. Anemia of inflammation: a review / P. G. Fraenkel // The Medical clinics of North America. - 2017. - Vol. 101, № 2. - Р. 285-296.

123. Functional aging in health and heart failure: the COmPLETE study / J. Wagner, R. Knaier, D. Infanger [et al.] // BMC cardiovascular disorders : electronic journal. - 2019. - Vol. 19, № 180. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6664502/. - Дата публикации: 30.07.2019.

124. Ganzoni, A. Intravenous iron-dextran: therapeutic and experimental possibilities / A. Ganzoni // Schweizerische medicinische Wochenschrift. - 1970. - Vol. 100, № 7. - Р. 301-303.

125. Ginzburg, Y. Z. Hepcidin-ferroportin axis in health and disease / Y. Z. Ginzburg // Vitamines and hormones. - 2019. - Vol. 110. - P. 17-45.

126. Goodnough, L. Detection, evaluation, and management of iron-restricted erythropoiesis / L. Goodnough, E. Nemeth, T. Ganz // Blood. - 2010. - Vol. 116, № 23.

- p. 4754-4761.

127. Haemoglobin concentration and prognosis in new cases of heart failure in men / P. R. Karla, Т. Collier, M. R. Cowie [et al.] // Lancet. - 2003. - Vol. 362, № 9379.

- P. 211-212.

128. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity / World Health Organization. - URL: https://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin/en/ (дата обращения: 14.09.2020).

129. Heeney, M. M. Iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA) / M. M. Heeney, K. E. Finberg // Hematology/oncology clinics of North America. - 2014.

- Vol. 28, № 4. - P. 637-652.

130. Hemmelgarn, B. A decade after the KDOQI CKD guidelines: a perspective from Canada / B. Hemmelgarn, B. Manns, M. Tonelli // American journal of kidney disease. - 2012. - Vol. 60, № 5. - P. 723-724.

131. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure / A. S. Androne, S. D. Katz, L. Lund [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 2. - P. 226229.

132. Hemoglobin decline in children with chronic kidney disease: baseline results from the chronic kidney disease in children prospective cohort study / J. J. Fadrowski, C. B. Pierce, S. R. Cole [et al.] // Clinical journal of American Society of Nephrology : CJASN. - 2008. - Vol. 3, № 2. - Р. 457-462.

133. Hemoglobin level, chronic kidney disease, and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure: the anemia in chronic heart failure: outcomes and resource utilization (ANCHOR) study / A. Go, J. Yang, L. Ackerson [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 113, № 23. - P. 2713-2723.

134. Hepcidin - a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease / J. Zaritsky, B. Young, H.-J. Wang [et al.] // Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. - 2009. - Vol. 4, № 6. - P. 1051-1056.

135. Hepcidin antagonists for potential treatments of disorders with hepcidin excess / M. Poli, M. Asperti, P. Ruzzenenti [et al.] // Frontiers pharmacology : electronic journal. - 2014. - Vol. 5, № 86. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4009444/. - Дата публикации: 28.04.2014.

136. Hepcidin as a predictive factor and therapeutic target in erythropoiesis-stimulating agent treatment for anemia of chronic disease in rats / M. Theurl, M. Nairz, A. Schroll [et al.] // Haematologica. - 2014. - Vol. 99, № 9. - P. 1516-1524.

137. Hepcidin in anemia of chronic heart failure / V. Divakaran, S. Mehta, D. Yao [et al.] // American journal of hematology. - 2011. - Vol. 86, № 1. - Р. 107-109.

138. Hepcidin upregulation by inflammation is independent of Smad1/5/8 signaling by activin B / C. Besson-Fournier, A. Gineste, C. Latour [et al.] // Blood. -2017. - Vol. 129, № 4. - P. 533-536.

139. Hepcidin: from discovery to differential diagnosis / E. Kemna, Н. Tjalsma, H. Willems, D. Swinkels // Haematologica. - 2008. - Vol. 93, № 1. - P. 90-97.

140. Hepcidin-mediated hypoferremic response to acute inflammation requires a threshold of Bmp6/Hjv/Smad signaling / C. Fillebeen, N. Wilkinson, E. Charlebois [et al.] // Blood. - 2018. - Vol. 132, № 17. - P. 1829-1841.

141. High-throughput screening of small molecules identifies hepcidin antagonists / E. Fung, P. Sugianto, J. Hsu [et al.] // Molecular pharmacology. - 2013. -Vol. 83, № 3. - P. 681-690.

142. Hoek, F. J. A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate / F. J. Hoek, F. A. Kemperman, R. T. Krediet // Nephrology, dialysis, transplantation. - 2003. - Vol. 18, № 10. - P. 2024-2031.

143. Hypoxia and oxidative stress markers in pediatric patients undergoing hemodialysis: cross section study / E. A. Hamed, T. B El-Abaseri, A. O. Mohamed [et al.] // BMC nephrology : electronic journal. - 2012. - Vol. 136. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3509393/. - Дата публикации: 13.10.2012.

144. Identification of antibody and small molecule antagonists of ferroportin-hepcidin interaction / S. Ross, K. Biswas, J. Rottman [et al.] // Frontiers pharmacology : electronic journal. - 2017. - Vol. 8. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5702341/. - Дата публикации: 21.11.2017.

145. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism / L. Kautz, G. Jung, E. Valore [et al.] // Nature genetics. - 2014. - Vol. 46. - P. 678-684.

146. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin / I. Ikonomidis, F. Androetti, E. Economou [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 100, № 8. - P. 793-798.

147. Inflammation, T-cell phenotype, and inflammatory cytokines in chronic kidney disease patients under hemodialysis and its relationship to resistance to recombinant human erythropoietin therapy / E. Costa, M. Lima, J. Alves [et al.] // Journal of clinical immunology. - 2008. - Vol. 28, № 3. - P. 268-275.

148. Innovative oral iron supplement (Sucrosomial Iron) is able to dounregulate hepsidin release during inflammation: in vitro study / G. Tarantino, E. Brilli, G. Giordano [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 126, № 23. - P. 4563-4565.

149. Iron deficiency and health-related quality of life in chronic heart failure: results from a multicenter European study / C. Enjuanes, I. Klip, J. Bruguera [et al.] // Internal journal cardiology. - 2014. - Vol. 174, № 2. - P. 268-275.

150. Iron deficiency and risk of early readmission following a hospitalization for acute heart failure // J. Nunez, J. Comin-Colet, G. Minana [et al.] // European journal of heart failure. - 2016. - Vol. 18, № 7. - Р. 798-802.

151. Iron deficiency impairs contractility of human cardiomyocytes through decreased mitochondrial function: impaired contractility in iron-deficient cardiomyocytes / M. F. Hoes, N. G. Beverborg, J. D. Kijlstra [et al.] // European journal of heart failure. - 2018. - Vol. 20, № 5. - Р. 910-919.

152. Iron deficiency in a multi-ethnic asian population with and without heart failure: prevalence, clinical correlates, functional significance and prognosis: iron deficiency in asian heart failure / T. J. Yeo, P. S. Yeo, R. C.-C. Wong [et al.] // European journal of heart failure. - 2014. - Vol. 16, № 10. - 1125-1132.

153. Iron deficiency in community-dwelling US adults with self-reported heart failure in the National Health and Nutrition Examination Survey III: prevalence and associations with anemia and inflammation / A. Parich, S. Natarjan, S. Lipsitz, S. Katz // Circulation. Heart failure. - 2011. - Vol. 4, № 5. - P. 599-606.

154. Iron deficiency in heart failure: an overview / S. von Haehling, N. Ebner, R. Evertz [et al.] // JACC. Heart failure. - 2019. - Vol. 7, № 1. - Р. 36-46.

155. Iron deficiency in the elderly population, revisited in the hepcidin era / F. Busti, N. Campostrini, N. Martinelli, D. Girelli // Frontiers in pharmacology : electronic journal. - 2014. - Vol. 5. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4006029/. - Дата публикации: 23.04.2014.

156. Iron deficiency or anemia of inflammation? Differential diagnosis and mechanisms of anemia of inflammation / M. Nairz, I. Theurl, D. Wolf, G. Weiss // Wiener medizinische Wochenschriftt. - 2016. - Vol. 166, № 13/14. - Р. 411-423.

157. Iron regulatory hormone hepcidin decreases in chronic heart failure patients with anemia / M. Matsumoto, T. Tsujino, M. Lee-Kawabata [et al.] // Circulacion journal.

- 2010. - Vol. 74, № 2. - Р. 301-306.

158. Iron status in chronic heart failure: impact on symptoms, functional class and submaximal exercise capacity / C. Enjuanes, J. Bruguera, M. Grau [et al.] // Revista española de cardiología. - 2016. - Vol. 69, № 3. - P. 247-255.

159. Is nutritional intake adequate in chronic heart failure patients? / R. Aquilani, C. Opasich, M. Verri [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2003. -Vol. 4, № 7. - P. 1218-1223

160. Jankowska, E. Iron deficiency treatment in patients with heart failure / E. Jankowska, M. Drozd, P. Ponikowski // Handbook of experimental pharmacology. -2017. - Vol. 243. - P. 561-576.

161. Kalliolias, G. D. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies / G. D. Kalliolias, L. V. Ivashkiv // Nature reviews. Rheumatology.

- 2016. - Vol. 12, № 1. - P. 49-62.

162. Kannel, W. Epidemiology and prevention of cardiac failure: Framingham Study insights / W. Kannel // European heart journal. - 1987. - Vol. 8. - Suppl. F. - Р. 23-29.

163. Katsarou, A. Hepcidin therapeutics (review) / A. Katsarou, K. Pantopoulos // Pharmaceuticals : electronic journal. - 2018. - Vol. 11, № 4. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6316648/. - Дата публикации: 21.11.2018.

164. Katz, S. Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure / S. Katz // Congestive heart failure. - 2004. - Vol. 10, № 5. - Р. 243-247.

165. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease // Kidney international supplements. - 2013. - Vol. 3, № 1. -P. 1-150

166. Krum, H. Tumor necrosis factor alpha blockade as a therapeutic strategy in heart failure (RENEWAL and ATTACH): unsuccessful, to be specific / H. Krum // Journal of cardiac failure. - 2002. - Vol. 6, № 8. - Р. 365-368.

167. Lipsic, E. Erithropoietin, iron, or both in heart failure: FAIR-HF in perspective / E. Lipsic, P. van der Meer // European journal of heart failure. - 2010. -Vol. 12, № 2. - P. 104-105.

168. Long-term effects of iron deficiency in patients with heart failure with or without anemia: the RAID-HF follow-up study / H. Wienbergen, O. Pfister, M. Hochadel [et al.] // Clinical research in cardiology. - 2019. - Vol. 108, № 1. - P. 93-100.

169. LY2928057, an antibody targeting ferroportin, is a potent inhibitor of hepcidin activity and increases iron mobilization in normal cynomolgus monkeys / D. Witcher, D. Leung, K. Hill [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 122, № 21. - P. 3433.

170. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the prevention of acute coronary events / P. Ridker, N. Rifai, M. Clearfield [et al.] // The New England journal of medicine. - 2011. - Vol. 344, № 26. - P. 1959-1965.

171. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) / P. Ridker, P. Libby, J. MacFadyen [et. al.] // European heart journal. - 2018. - Vol. 39, № 38. - P. 34993507.

172. Montero, D. Erythropoietin response to anaemia in heart failure / D. Montero, T. Haider, A. Flam // European journal of preventive cardiology. - 2019. -Vol. 26, № 1. - P. 7-17.

173. Mouse model of anemia of inflammation: complex pathogenesis with partial dependence on hepcidin / A. Kim, E. Fung, S. Parich [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123, № 8. - P. 1129-1136.

174. Murphy, S. T. The impact of anemia correction on cardiovascular disease in end-stage renal disease / S. T. Murphy, P. S. Parfrey // Seminars in nephrology. - 2000. -Vol. 20, № 4. - P. 350-355.

175. Myocardial extracellular matrix remodeling in transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor alpha can be modulated by anti-tumor necrosis factor alpha therapy / Y. Li, Y. Feng, T. Kadokami [et al.] // Proceedings of the National

Academy of Science of the United States of America. - 2000. - Vol. 97, № 23. - P. 12746-12751.

176. Myocardial gene expression of leukaemia inhibitory factor, interleukin-6 and glycoprotein 130 in end-stage human heart failure / H. G. Eiken, E. Oie, J. K. Damas [et al.] // European journal of clinical investidations. - 2001. - Vol. 31, № 5. - P. 389-397.

177. Nangaku, M. Hypoxia and the HIF system in kidney disease / M. Nangaku, K. Eckardt // Journal of molecular medicine. - 2007. - Vol. 85, № 12. - Р. 1325-1330.

178. Non-transferring bound iron: key role in iron overload and iron toxicity / P. Brissot, M. Ropert, L. Lee, O. Loreal // Biochimica et biophysica acta. - 2012. - Vol. 1820, № 3. - P. 403-410.

179. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women / D. Moretti, J. Goede, C. Zeder [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 126, № 17. - P. 1981-1989.

180. Outcomes of patients with anemia and acute decompensated heart failure with preserved versus reduced ejection fraction (from the ARIC study community surveillance) / M. Caughey, C. Avery, H. Ni [et al.] // The American journal of cardiology. - 2014. - Vol. 114, № 12. - P. 1850-1854.

181. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats / B. Bozkurt, S. Kribbs, F. Clubb [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 97, № 14. - P. 1382-1391.

182. Pharmacodynamic model of hepcidin regulation of iron homeostasis in cynomolgus monkeys / W. Krzyzanski, J. Xiao, B. Sasu [et al.] // The American association of pharmateutical scientists journal : electronic journal. - 2016. - Vol. 18, № 3. - P. 713-727. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5256605//. -Дата публикации: 25.02.2016.

183. Physiology of iron metabolism / S. Waldvogel-Abramowski, G. Waeber, C. Gassner [et al.] // Transfusion medicine and hemotherapy. - 2014. - Vol. 4, № 3. - Р. 213-221.

184. Plasma volume is normal but heterogeneously distributed, and true anemia is highly prevalent in patients with stable heart failure / N. Petro, F. Verbrugge, P. Bertrand [et al.] // Journal of cardiac failure. - 2017. - Vol. 23, № 2. - P. 138-144.

185. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control / S. Akselrod, D. Gordon, F. Ubel [et al.] // Science. - 1981. - Vol. 213, № 4504. - P. 220-222.

186. Prevalence of chronic kidney disease and decrease kidney function in adult / J. Coresh, B. Astor, T.Green [et al.] // American journal of kidney disease. - 2003. -Vol. 41, № 91. - P. 1 -12.

187. Prognostic impact of cardio-renal-anemia syndrome in patients at risk for heart failure / M. Minamisawa, T. Miura, H. Motoki [et al.] // Circulation. - 2018. - Vol. 136, № 1. - URL: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.136.suppl_1.14876 (дата обращения: 14.09.2020).

188. Prognostic significance of endogenous erythropoietin in long-term outcome of patients with acute decompensated heart failure: Endogenous erythropoietin in acute heart failure / T. Nagai, K. Nishimura, T. Honma [et al.] / European journal of heart failure. - 2016. - Vol. 18, № 7. - Р. 803-813.

189. Prospective evaluation of the association between hemoglobin concentration and quality of life in patients with heart failure / K. Adams, I. Pina, G. Ghali [et al.] // American heart journal. - 2009. - Vol. 158, № 6. - P. 965-971.

190. Przybyszewska, J. The role og hepcidin, ferroportin, HCP1 and DNT1 protein in iron absorbtion in human digestive tract / J. Przybyszewska, E. Zekanowska // Przeglad gastroenterologiczny. - 2014. - Vol. 9, № 4. - Р. 208-213.

191. Race/ethnick differences in outcomes among hospitalized medicare patients with heart failure and preserved ejection fraction / B. Ziaeian, P. Heidenreich, H. Xu [et al.] // JACC. Heart failure. - 2017. - Vol. 5, № 7. - P. 483-493.

192. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a, in patients with moderate-to-severe heart failure results of the anti-TNF therapy against congestive heart failure

(ATTACH) trial / E. Chung, M. Packer, K. Lo [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 25. - P. 3133-3140.

193. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the american society of echocardiography and the European Association of cardiovascular imaging echocardiography / M. L. Roberto, L. P. Badano, V. Mor-Avi [et al.] // Journal of the American Society of Echocardiography. - 2015. -Vol. 28, № 1. - P. 1-39.

194. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / S. F. Nagueh, O. A. Smiseth, C. P. Appleton [et al.] // European Journal of Echocardiography. - 2016. - Vol. 17, № 12. - P. 1321-1360.

195. Renal function, erythropoietin, and anemia of older persons: the InCHIANTI study / A. Ble, J. Fink, R. Woodman [et al.] // Archieves of internal medicine. - 2005. -Vol. 165, № 19. - P. 2222-2227.

196. Risk for anemia in pediatric chronic kidney disease patients: a report of NAPRTCS / M. Atkinson, K. Martz, B. Warady, A. Neu // Pedatric nephrology. - 2010. - Vol. 25, № 9. - P. 1699-1706.

197. Ross, R. Atherosclerosis - an inflammatory disease / R. Ross // New England journal of medicine. - 1999. - Vol. 340, № 2. - P. 115-126.

198. Roth, M.-P. Regulators of hepcidin expression / M.-P. Roth, D. Meynard, H. Coppin // Vitamines and hormones. - 2019. - Vol. 110. - P. 101-129.

199. Ruchala, P. The pathophysiology and farmacology of hepcidin / P. Ruchala, E. Nemeth // Trends in pharmacological sciences. - 2014. - Vol. 35, № 3. - P. 155-161.

200. Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the anti-hepcidin Spiegelmer lexaptepid pegol in healthy subjects / M. Boyce, S. Warrington, B. Cortezi [et al.] // British lournal of pharmacology. - 2016. - Vol. 173, № 10. - P. 1580-1588.

201. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of an anti-ferroportin antibody in patients with anemia due to chronic renal failure / P. Barrington, M. Sheetz, S. Callies [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 128, № 22. - P. 1280.

202. Sangkhae, V. Regulation of the iron homeostatic hormone hepcidin / V. Sangkhae, E. Nemeth // Advances in nutrition. - 2017. - Vol. 8, № 1. - Р. 126-136.

203. Sebastiani, G. Pharmacological targeting of the hepcidin/ferroportin axis / G. Sebastiani, N. Wilkinson, K. Pantopoulos // Frontiers in pharmacology : electronic journal. - 2016. - Vol. 7. - P. 160. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4914558/. - Дата публикации: 21.06.2016.

204. Serum erythropoietin levels and their correlation with the erythropoetic system in hemodialysis patients and renal allogragt recipients / H. Khosroshahi, M. Shoja, R. Tubbs [et al.] // Transplantation proceedings. - 2007. - Vol. 39, № 4. - Р. 1051-1053.

205. Serum ferritin concentrations for the assessment of iron status and iron deficiency in populations / World Health Organization. - URL: https://www.who.int/vmnis/indicators/ferritin/en/ (дата обращения 14.09.2020).

206. Soluble TNFa receptor type I and hepcidin as determinants of development of anemia in the long term follow up of heart failure patients / A. Martínez-Ruiz, P. Tornel-Osorio, J. Sánchez-Más [et al.] // Clinical biochemistry. - 2012. - Vol. 45, № 16/17. - Р. 1455-1458.

207. Stamos, T. Management of anaemia in heart failure / T. Stamos, M. Silver // Current opinion in cardiology. - 2010. - Vol. 25, № 2. - P. 148-154.

208. Sucrosomial iron supplementation can be a useful support treatment in patients with heart failure and anemia / S. Marazia, S. Loderi, F. Magliari [et al.] // Expert review of hematology. - 2017. - Vol. 10, № 1. - P. 33-35. (209)

209. Sucrosomial iron: a new generation iron for improving oral supplementation / S. Gómez-Ramírez, E. Brilli, G.Tarantino, M. Muñoz // Pharmaceuticals. - 2018. - Vol. 11, № 97. - P. 1-23.

210. Tarantino, G. New delivery system for high bioavailable iron supplements / G. Tarantino // Nutrafoods. - 2013. - Vol. 12. - P. 71-78.

211. The C19S substitution enhances the stability of hepcidin while conserving its biological pandur / E. Pandur, Z. Fekete, K. Tamasi [et al.] // The protein journal. -2018. - Vol. 37. - P. 113-121.

212. The cardio renal anemia syndrome: correcting anemia in patients with resistant congestive heart failure can improve both cardiac and renal functional and reduce hospitalizations / D. Silverberg, D.Wexler, M. Blum, A. Iaina // Clinical nephrology. - 2003. - Vol. 60. - Suppl. 1. - P. 93-102.

213. The Cardiorenal anaemia syndrome in systolic heart failure: prevalence, clinical correlates, and long-term survival / D. Scrutinio, A. Passantino, D. Santoro, R. Catanzaro // Europen journal of heart failure. - 2011. - Vol. 13, № 1. - P. 61-67.

214. The cardiovascular effects of erythropoietin / K. Smith, A. Bleyer, W. Little, D. Sane // Cardiovascular research. - 2003. - Vol. 59, № 3. - P. 538-548.

215. The CREATE trial - building the evidence / N. Clyne, T. Drueke, K. U. Eckardt [et al.] // Nephrology dialisis transplantation. - 2001. - Vol. 16. - Suppl. 2. - P. 16-18.

216. The effect of correction of anemia in diabetic and non diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneus erythropoietin and intravenous iron / D. Silverberg, D. Wexler, M. Blum [et al.] // Nephrology, dialysis, transplantation. - 2003. - Vol. 18, № 1. - P. 141-146.

217. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study / D. Silverberg, D. Wexler, D. Sheps [et al.] // Journal of the American college of cardiology. - 2001. - Vol. 37, № 7. - P. 1775-1780.

218. The effects of the anti-hepcidin spiegelmer NOX-H94 on inflammation-induced anemia in cynomolgus monkeys / F. Schwoebel, L. van Eijk, D. Zboralski [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 121. - P. 2311-2315.

219. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation / G. Nicolas, C. Chauvet, L. Viatte [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2002. - Vol. 110, № 7. - P. 1037-1044.

220. The impact of iron deficiency and anaemia on exercise capacity and outcomes in patients with chronic heart failure. Results from the studies investigating comorbidities aggravating heart failure / N. Ebner, E. Jankowska, P. Ponikowski [et al.] // Internation journal of cardiology. - 2016. -Vol. 205. - P. 6-12.

221. The impact of new onset anaemia on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from COMET / M. Komajda, S. Anker, A. Charlesworth [et al.] // European heart journal. - 2006. - № 27. - P. 1440-1446.

222. The interaction between heart failure and other heart diseases, renal failure, and anemia / D. Silverberg, D. Wexler, A. Iaina, D. Schwartz // Seminars in nephrology.

- 2006. - Vol. 26, № 4. - P. 296-306.

223. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease / D. Papanicolaou, R. Wilder, S. Manolagas, G. Chrousos // Annals of internal medicine. -1998. - Vol. 128, № 2. - P. 127-137.

224. The solution structure of human hepcidin, a antimicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis / H. Hunter, D. Fulton, T. Ganz, H. Vogel // The journal of biological chemistry. - 2002. - Vol. 277, № 40. - P. 3759737603.

225. The type I BMP receptor Alk3 is required for the induction of hepatic hepcidin gene expression by interleukin-6 / C. Mayeur, L. Lohmeyer, P. Leyton [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123. - P. 2261-2268.

226. Time course analysis of hepcidin, serum iron, and plasma cytokine levels in humans injected with LPS / E. Kemna, P. Pickkers, E. Nemeth [et al.] // Blood. - 2005. -Vol. 106, № 5. - P. 1864-1866.

227. Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure (RED-HF) / K. Swedberg, J. Young, I. Anand [et al.] // The New England journal of medicine.

- 2013. - Vol. 368, № 13. - P. 1210-1219.

228. Treatment of Heicobacter pylori and chlamydia pneumoniae infections decreases fibrinogen plasma level in patients with ischemic heart disease / G. Torgano, R. Cosentini, C. Mandelli [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 12. - P. 1555-1559.

229. Troutt, J. Hepcidin-25 concentrations are markedly increased in patients with chronic kidney disease and are inversely correlated with estimated glomerular filtration rates / J. Troutt, A. Butterfield, R. Konrad // Journal of clinical laboratory analisys. -2013. - Vol. 27, № 6. - P. 504-510.

230. Tumor necrosis factor-a confers cardioprotection through ectopic expression of keratins K8 and K18 / S. Papathanasiou, S. Rickelt, M. Soriano [et al.] // Nature medicine. - 2015. - Vol. 21, № 9. - P. 1076-1084.

231. Ueda, N. Role of hepcidin-25 in chronic kidney disease: anemia and beyond / N. Ueda, K. Takasawa // Current medical chemistry. - 2017. - Vol. 24, № 14. - P. 14171452.

232. Use of cystatin C determination in clinical diagnostics / J. Mares, D. Stejskal, J. Vavrouskova [et al.] // Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia. - 2003. - Vol. 147, № 2. - P. 177-180.

233. Vaziri, N. Erythropoietin and transferrin metabolism in nephrotic syndrome / N. Vaziri // American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. - 2001. - Vol. 38, № 1. - P. 1-8.

234. Yankowska, E.A. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure / E. Yankowska, P. Rozentryt, A. Witkowska [et al.] // European heart journal. - 2010. - Vol. 31, № 15. - P. 1872-1876.

235. Zakhidova, K. Correlation between concentration of pathological cytokines and erythropoietin in patients with chronic heart failure with anemic syndrome / K. Zachidova // Annals of the Russian academy of medical sciences. - 2014. - Vol. 69, № 1/2. - P. 32-37.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 2.1 - Структура анемии с известными причинами у пациентов с ХСН (п =

95; в %)...........................................................................37

Рисунок 2.2 - Дизайн исследования..........................................................40

Таблица 2.1 - Основные нормативные значения измерений ЛЖ сердца по ЭХО-

КГ..................................................................................49

Таблица 2.2 - Показатели диастолической функции ЛЖ у здоровых лиц.............50

Рисунок 3.1 - Структура анемии у больных с ХСН (п = 191; в %о).......................53

Рисунок 3.2 - Структура сердечно-сосудистых заболеваний у больных с анемией

при ХСН (п = 96; в %).........................................................54

Таблица 3.1 - Распределение пациентов с анемией при ХСН и с ХСН без анемии по

возрасту с учетом классификации ВОЗ (2012), (п=131; в %)..........54

Таблица 3.2 - Распределение пациентов с анемией при ХСН и с ХСН без анемии по стадиям ХСН (Н.Д. Стражеско, В.Х. Василенко с доп.), (п=131; в

%).................................................................................55

Таблица 3.3 - Распределение пациентов с анемией при ХСН и с ХСН без анемии по

функциональным классам ХСН (КУНА, 1994), (п=131; в %).........55

Таблица 3.4 - Распределение больных с ХСН по степени тяжести анемии (ВОЗ,

2011), (п=96; в %)...............................................................55

Рисунок 3.3 - Распределение основной группы (п = 96) и группы контроля (п = 35)

по стадиям ХСН (А) и ФК ХСН (Б) (в %).................................56

Рисунок 3.4 - Зависимость уровня гемоглобина от ФК (А) и стадии (Б) ХСН у

пациентов с анемией при ХСН (п=96).....................................57

Таблица 3.5 - Корреляция уровня КТ-ргоВКР с клинико-лабораторными

показателями (корреляция Спирмена, р)..................................58

Рисунок 3.5 - Взаимосвязь между концентрацией гемоглобина и концентрацией

КГ-ргоВКР сыворотки крови (п = 28)......................................59

Таблица 3.6 - Распределение больных с анемией при ХСН по СКФ (п=96; в %)... .60

Рисунок 3.6 - Распределение больных с анемией при ХСН по стадиям ХБП

(мл/мин/1,73 м2, п = 77; в %).................................................60

Таблица 3.7 - Распределение больных с ХСН без анемии по СКФ (п=35; в 0%).......61

Рисунок 3.7 - Частота встречаемости стадий ХБП у пациентов с анемией при ХСН

(п=77; в %) и без анемии (п = 22; в %).......................................62

Таблица 3.8 - Корреляция уровня КТ-ргоВМР с показателями функционального

состояния почек у пациентов с ХСН (корреляция Спирмена, р)......63

Таблица 3.9 - Корреляция уровня КТ-ргоВМР с клинико-лабораторными

показателями (корреляция Спирмена, р)..................................64

Рисунок 3.8 - Зависимость уровня гемоглобина у больных с анемией при ХСН от

стадии ХБП.....................................................................65

Таблица 3.10 - Показатели гемоглобина (г/л) у пациентов с анемией при ХСН в зависимости от состояния почечной функции (п=77;

Ме ^25; Q75])..................................................................65

Рисунок 3.9 - Корреляции между концентрацией гемоглобина и креатинином сыворотки крови (А) (п=77), концентрацией гемоглобина и СКФ (Б) (п=77), концентрацией гемоглобина и цистатином С (В) (п=37) у

больных с анемией при ХСН с признаками ХБП........................66

Таблица 3.11 - Клинико-демографическая характеристика пациентов с ХСН в зависимости от наличия анемии (п=131; М±а или Ме ^25; Q75])...67 Таблица 3.12 - Клинико-демографическая характеристика пациентов с анемией при ХСН в зависимости от наличия ХБП (п=96; М±а или Ме ^25;

075])..............................................................................68

Рисунок 3.10 - Концентрация гемоглобина у пациентов с анемией при ХСН в

зависимости от наличия ХБП................................................69

Таблица 3.13 - Показатели структурно-функционального состояния миокарда у больных с ХСН в зависимости от наличия анемии (п=131; в % или

Ме ^25; Q75])..................................................................70

Таблица 3.14 - Показатели структуры миокарда у больных с анемией при ХСН в зависимости от наличия ХБП (п=96; в % или Ме ^25; Q75])........72

Таблица 3.15 - Показатели диастолической функции сердца у пациентов с ХСН

(п=112; в %, М±а или Ме [Q25; Q75])......................................73

Таблица 4.1 - Показатели феррокинетики у пациентов с ХСН в зависимости от

наличия анемии (п=131; Ме ^25; Q75])...................................74

Рисунок 4.1 - Зависимость уровня СЖ от стадии ХСН у пациентов с анемией при

ХСН (п=96)......................................................................75

Таблица 4.2 - Показатели СЖ (г/л) у пациентов с анемией при ХСН в зависимости

от стадии ХСН (п=96; Ме ^25; Q75]).....................................75

Таблица 4.3 - Показатели феррокинетики у пациентов с анемией при ХСН в зависимости от функционального состояния почек (п=96; Ме ^25;

075])..............................................................................76

Рисунок 4.2 - Распределение пациентов с анемией при ХСН с ДЖ, функциональным ДЖ (фДЖ) и без ДЖ (бДЖ) в зависимости от

наличия ХБП (п = 96; в %)....................................................77

Рисунок 4.3 - Распределение пациентов с ДЖ, с функциональным ДЖ (фДЖ) и без

ДЖ (бДЖ) с анемией при ХСН и ХБП (п = 77; в %)......................77

Таблица 4.4 - Корреляция уровня СФ с клинико-лабораторными показателями у пациентов с анемией при ХСН (корреляция Спирмена, р) [п=96]...79 Таблица 4.5 - Показатели СФ (нг/мл) у пациентов с анемией при ХСН в зависимости от состояния почечной функции (п=77; Ме ^25;

075])..............................................................................79

Рисунок 4.4 - Показатели ЭПО у пациентов с анемией при ХСН (п=35) и без нее

(п=20).............................................................................83

Таблица 5.1 - Концентрации провоспалительных цитокинов у пациентов с ХСН в

зависимости от наличия анемии (п=74; Ме ^25; Q75])................84

Таблица 5.2 - Перекрестные корреляции показателей воспалительного профиля у пациентов с анемией при ХСН (корреляция Спирмена, р) (п=54). 85 Таблица 5.3 - Концентрация ФНОа (пг/мл), гепсидина (нг/мл) и ИЛ-6 у (пг/мл) у пациентов с анемией при ХСН в зависимости от ФК ХСН (п=54).............................................................................86

Рисунок 5.1 - . Концентрация ИЛ-6 (А) и гепсидина (Б) у пациентов с анемией при

ХСН с СН-нФВ, СН-пФВ и СН-сФВ (п=54)..............................87

Рисунок 5.2 - Взаимосвязь концентрации цитокинов (ИЛ-1Р (А), ИЛ-6 (Б) и ФНОа (В)) и гепсидина (Г) с гемоглобином у пациентов с анемией при ХСН

(п=54).............................................................................89

Таблица 5.4 - Корреляция уровня цитокинов и гепсидина с клинико-лабораторными показателями у пациентов с анемией при ХСН

(корреляция Спирмена, р) (п=54)...........................................90

Таблица 5.5 - Концентрация воспалительных цитокинов у пациентов с анемией при ХСН в зависимости от наличия признаков ХБП (п=54; Ме ^25;

075])..............................................................................92

Таблица 5.6 - Корреляция уровня цитокинов и гепсидина с клинико-лабораторными показателями у пациентов с анемией при ХСН и

ХБП (корреляция Спирмена, р) (п=43)....................................92

Рисунок 6.1 - Влияние анемии и активации провоспалительных цитокинов на

течение ХСН......................................................................97

Рисунок 6.2 - Участие провоспалительных цитокинов в генезе КРАС...............98