Оптимизация ведения беременных женщин с резус-отрицательной кровью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Маркелова, Анастасия Николаевна

• Маркелова, Анастасия Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Маркелова, Анастасия Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ

ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО (обзор литературы)

1.1 Принципы ведения беременных женщин с резус-отрицательной кровью в России на современном этапе

1.2 Неинвазивная пренатальная диагностика резус-фактора плода

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клинико-лабораторные и дополнительные методы исследования

2.3. Методика неинвазивного определения резус-фактора плода

по крови матери

2.4. Методы статистического анализа и математического моделирования

2.5 Методы доказательной медицины

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Ретроспективный анализ исхода беременности у женщин с резус-отрицательной кровью

3.2. Эффективность метода диагностики резус-фактора плода по крови матери

3.3. Оценка дифференцированного подхода к ведению беременных с резус-отрицательной кровью в зависимости

от Ш1-фактора

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация ведения беременных женщин с резус-отрицательной кровью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Впервые отек, анемия и желтуха у новорожденных были описаны как симптомокомплекс одного заболевания в 1932 году (Levine Р., Katzin Е.М., Burnham L., 1941). P. Levine обнаружил антирезусные антитела на эритроцитах пораженных плодов, тем самым установив причину заболевания. В настоящее время общепринятым считается следующее определение: гемолитическая болезнь плода/новорождённого (ГБП/ГБН) — заболевание, характеризующееся гемолизом эритроцитов и/или угнетением гемопоэза под влиянием антител (AT), образующихся у матери к антигенам (АГ) эритроцитов плода, взаимно проникающих через плацентарный барьер, проявляющееся анемией, увеличением числа бластных форм эритроцитов, часто билирубина в крови плода/новорождённого (Национальное руководство по акушерству. Под редакцией Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой, - 2009).

Проблеме гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБПиН) посвящено много научных работ (Михайлов A.B. и соавт., 1996; Савельева Г.М., 2006, Коноплянников А.Г., 2009, D.K. James, 2006, Levine, 1941).

Несмотря на то, что патогенез и клиника данной патологии в настоящее время хорошо изучены, процент резус-сенсибилизированных женщин в России продолжает оставаться высоким - 1,2% ( Сидельникова В.М. и соавт. 2004; Савельева Г.М. и соавт. 2006, Коноплянников А.Г., 2008 ) по сравнению со странами Европы - до 0,1-0,2% (Minon J.M., Gerard С. et all, 2008). В Самарской области в 2009 году наблюдалось 123 резус-иммунизированных женщин, в 2012 году — 186. При этом диагноз ГБП в 2009 году был поставлен 157 новорожденным, а в 2012 году - 195.

В Европе столь низкий процент резус- сенсибилизации был достигнут с помощью введения антирезус-иммуноглобулина всем беременным женщинам с резус-отрицательной кровью (Pilgrim, 2009). В России эта практика развита плохо, так как применение данного препарата не входило в стандарты ведения беременных и покупать этот дорогостоящий препарат приходится женщинам самостоятельно, следовательно не все могут себе это позволить (стоимость антирезус-иммуноглобулина колеблется в пределах 9000-12000рублей).

Однако, введение данного препарата всем резус-отрицательным женщинам не оправдано, так как, когда отец гетерозиготен по гену RHD, а мать резус-отрицательна, в 50% случаев ребенок рождается резус-положительным, в 50%- резус-отрицательным. Таким образом, зная резус-фактор плода, начиная с ранних сроков беременности, можно будет решить ряд экономических, психологических и социальных проблем.

Определение резус-фактора плода по крови резус-отрицательных беременных с ранних сроков гестации в нашей стране не выполняется, так как нет отечественных тест-систем для проведения данного обследования.

В связи с этим, остается актуальный вопрос создания отечественных праймеров для определения внеклеточного RHD гена плода в крови резус-отрицательной беременной и внедрения данного метода в клиническую практику акушеров-гинекологов.

Цель исследования

Оптимизация наблюдения беременных женщин с резус-отрицательной кровью, основанная на определении резус-фактора плода с ранних сроков беременности с помощью отечественных тест-систем «ДНК-резус ребенка».

Задачи исследования

1. Изучить исходы беременности у женщин с резус-отрицательной кровью по данным специализированного по этой проблеме родильного дома ГКБ №2 им. H.A. Семашко.

2. Определить специфичность и чувствительность отечественных диагностических ПЦР-систем для определения RHD-статуса плода по фетальной ДНК в крови матери.

3. Провести клиническую оценку метода диагностики резус-фактора плода по фетальным клеткам, выделенным из крови беременной женщины.

4. Изучить течение беременности в зависимости от определенного Rh-фактора плода в ранние сроки беременности.

5. Предложить алгоритм ведения беременных женщин с учетом раннего определения Rh-фактора плода.

Научная новизна

Впервые в акушерской практике применена отечественная технология определения RHD-статуса плода у матерей с резус-отрицательной кровью на ранних сроках беременности (получено регистрационное удостоверение на диагностическую тест-систему № ФСР 2010/09565 от 23 декабря 2010 года, Федеральным агентством по техническому регулированию и методологии выдан сертификат соответствия № РОСС RU ИМ 28 Н 00925 № 007 6582 от 29.12.2010 г.).

Определена чувствительность и специфичность отечественной тест- " системы для диагностики RHD-статуса плода по крови беременной.

Доказана целесообразность определения RHD-статуса плода у резус-отрицательных женщин с ранних сроков беременности.

Оптимизирован процесс диспансеризации беременных с резус-отрицательной кровью в зависимости от ЯЬЮ-статуса плода, определенного с ранних сроков гестации.

Практическая значимость

Разработано новое для России направление неинвазивной диагностики Ш-ГО-статуса плода, основанное на определении резус-фактора плода по фетальной ДНК, выделенной из крови беременной женщины.

Оптимизация наблюдения беременных женщин с резус-отрицательной кровью позволит четко определить врачебную тактику ведения беременности в каждом конкретном случае, что решает психологические и экономические проблемы ведения данной категории женщин.

Новые отечественные диагностические наборы для идентификации гена резус-фактора плода в крови матери могут быть использованы в акушерской практике.

Внедрение разработанного алгоритма ведения резус-отрицательных беременных в деятельность акушеров-гинекологов позволит оптимизировать акушерско-гинекологическую помощь данным женщинам и улучшить исходы беременности для матери и плода.

Методология и методы исследования

Основным методологическим принципом работы явился комплексный подход к диспансеризации беременных женщин с резус-отрицательной кровью путем анализа данных о резус-принадлежности плода с ранних сроков беременности.

В работе использованы описательный и аналитический виды исследования.

Для получения исходных данных использованы клинико-лабораторные и инструментальные методы: для выявления гена резус-фактора применялась

ПЦР в реальном времени с использованием диагностических наборов для идентификации гена резус-фактора плода в крови матери «ДНК-резус ребенка» производства ООО «Ген-технология» (Россия, РУ № ФСР2010/09565) и комплексное обследование беременных женщин согласно стандартам их ведения в женской консультации.

Для научного анализа использованы ретроспективный, проспективный, статистический методы и элементы доказательной медицины.

Положения, выносимые на защиту

1. Количество резус-конфликтной беременности не имеет тенденции к снижению за последние годы и остается на одном уровне, что связано с недостаточной профилактикой резус-сенсибилизации.

2. Чувствительность и специфичность метода диагностики Юг-фактора плода по фетальным ДНК являются высокими, и с увеличением срока беременности стремятся к 100%.

3. Метод диагностики определения резус-фактора плода по крови резус-отрицательной беременной с помощью отечественной тест-системы можно считать высокоинформативным.

4. Предложенный алгоритм ведения беременных женщин с учетом раннего определения Ш1-фактора плода является наиболее приемлемым и в дальнейшем приведет к снижению числа резус-сенсибилизированных женщин.

Степень достоверности и апробация материалов диссертации

Объем фактического материала, совокупность использованных методов исследования, статистическая обработка полученных результатов адекватны поставленной цели и решаемым задачам. Исследования выполнены на

сертифицированном лабораторном оборудовании, данные обработаны с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows (v. 8.0).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV общероссийской научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине (г. Сочи, 2011 год), международной научной конференции «Инновационные медицинские технологии» (г. Москва, 2011 год), XII Всероссийский научный форум «Мать и дитя» (г. Москва 2011 год), седьмом региональном научном форуме «Дитя и мама» (г. Самара, 2012год), XVII Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (г.Самара 2012 год), Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые медицине» Аспирантские чтения 2012 (г. Самара 2012год), XIV Международной научной конференции «Инновационные медицинские технологии» (г. Москва 2012 год), V Всероссийский конгресс ««Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (г. Москва 2013 год).

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, акушерства и гинекологии №2, акушерства и гинекологии ИПО ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России.

Личный вклад автора

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования: в получении исходных данных; в проведении клинических, лабораторных и инструментальных обследований; в ретроспективном изучении 2503 карт и историй беременных с резус-отрицательной кровью, в клиническом обследовании и наблюдении беременных с резус-отрицательной кровью. Автором лично осуществлялась статистическая и графическая обработка всего материала, апробация результатов исследования, подготовка научных публикаций по выполненной работе.

Публикации и внедрения

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России.

Проведение неинвазивной диагностики резус-фактора плода в соответствии с приложением 1 к приказу министерства здравоохранения Самарской области от 27.08.2013 №1159 проводится всем резус-отрицательным беременным за счет средств областного бюджета в 2013 году, а так же было одобрено комиссией для внедрения в программу обязательного медицинского страхования Самарской области в 2014 году.

Результаты научных исследований внедрены в работу государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Самарский областной центр планирования семьи и репродукции».

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии №1.

Объем и структура

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор литературы, главы материалы и методы, результаты собственных исследований и их обсуждения, заключение, выводы, практические рекомендации, 21 таблица, 10 рисунков. Список литературы содержит 151 источник (40 отечественных и 111 зарубежных авторов).

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ (номер государственной регистрации: 01201053583 «Адаптация медико-организационных технологий к охране репродуктивного здоровья семьи»).

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО (обзор литературы)

1.1. Принципы ведения беременных женщин с резус-отрицательной

кровью в России в настоящее время

Диагностику гемолитической болезни плода (ГБП) в России проводят, основываясь на следующих параметрах: клинико-анамнестическом обследовании, определении титра анти Б резус-антител в крови у матери, эхографическом и допплерометрическом исследованиях, кардиомониторном наблюдении, биофизическом профиле плода, оценки оптической плотности билирубина, данных кордоцентеза.

Бесспорным является необходимость выявления титра анти-Э-резус-антител и характера его изменений в процессе беременности. У пациенток с резус-отрицательной кровью необходимо это делать с ранних сроков (6-12 недель) или при первом обращении в женскую консультацию и повторять раз в 2 месяца. При явлениях сенсибилизации 1 раз в месяц до 32 недель, два раза в месяц с 32 по 35 недели и далее еженедельно, в соответствии с

приказом Минздравсоцразвития России №808н от 02.10.2009 года. Несмотря

на относительную диагностическую значимость времени появления, динамики и величин титра АТ при определении степени тяжести ГБП в выборе тактики ведения пациенток с резус-сенсибилизацией, данный метод

следует считать скриннинговым и его необходимо проводить всем беременным с резус-отрицательной кровью (Черепнина Н.Ю., 1999; Коноплянников А.Г., 2009; Саакян E.H., 2000).

При резус-сенсибилизации можно определять подклассы анти-D резус-антител (IgG). Основное значение в развитии ГБП и ГБН имеют антитела к иммуноглобулинам класса G (IgG) ( Коноплянников А.Г., 2009; Митря И.В., 2010). Антитела связываются с антигеном эритроцитов, образуя комплекс, который распознается Fc-рецепторами эффекторных клеток (моноциты, макрофаги, лимфоциты) ретикуло-эндотелиальной системы и посредством фагоцитоза лизируют эритроциты плода. Данный процесс зависит от типа субклассов IgG.

Существует 4 подкласса IgG: IgGl, IgG2, IgG3, IgG4. Все эти субклассы активно переносятся к плоду и увеличивают уровень материнских антител в кровотоке плода. Но, несмотря на это, IgGl и IgG3 намного легче & взаимодействуют с Fc-рецепторами клеток. Поэтому только они имеют диагностическое значение. Именно количество IgGl и IgG3 будет определять степень риска гемолиза эритроцитов (Хватова A.B., Коноплянников А.Г., Алексеенкова М.В., 2005). Для тяжелых форм ГБП характерно сочетание двух подклассов антител IgGl и IgG3. В то же время, при отсутствии ГБ или ее легком течении чаще выявляются антитела IgG2 и IgG4. Изучение IgGl и IgG3 позволяет определить степень риска гемолиза эритроцитов, и направленно на выявление степени сенсибилизации и раннюю диагностику гемолитической болезни плода. Независимо от величины титра резус-антител, степень риска гемолиза эритроцитов плода может быть высокой как при самых высоких титрах, так и при самых низких.

Включенная в комплекс обследования беременных с резус-сенсибилизацией эхография открыла новые возможности в антенатальной диагностике гемолитической болезни и позволила выработать основные критерии различных степеней тяжести заболевания (Frigoletto, 1986, Mari,2000).

Первое УЗИ проводится в 10-14 недель беременности, повторное в 2024 недели, далее в 32-34 недели и в 36-37 недель (приказ Минздравсоцразвития России №808н от 02.10.2009 года). При подозрении на тяжелую форму ГБП — каждые 3 дня.

Ультразвуковые признаки ГБП: увеличение толщины плаценты — превышение нормальной для срока беременности толщины плаценты на 0,51,0 см, увеличение размеров печени, селезёнки плода, многоводие (Айламазян Э.К., Павлова Н.Г., 2007). Еще одним ультразвуковым критерием заболевания является расширенная вена пуповины (более 10 мм). Критериями отечной формы ГБП являются выраженная плацентомегалия (до 6,0-8,0 см), гепатоспленомегалия, многоводие, асцит. К патологическим ультразвуковым признакам при выраженной водянке плода относятся кардиомегалия и перикардиальный выпот, гидроторакс, отёк подкожной клетчатки головы, туловища и конечностей плода, повышенная эхогенность кишечника вследствие отёка его стенки (Mari, 1995).

Одним из неинвазивных методов оценки состояния плода является допплерометрия кровотока в пуповине, сосудах плода, маточных артериях. Наибольший интерес в данной области представляют исследования кровотока в средней мозговой артерии плода ( Павлова Н.Г., Шелаева Е.В., Нагорнева C.B., 2007, Mari, 2005, Van Wijk, 2000, Hudak, 1986). Пик систолической скорости (peak systolic velocity) в средней мозговой артерии находится в прямой зависимости от степени тяжести гемолитической болезни, в первую очередь, с уровнем гематокрита плода .

Кардиомониторное наблюдение так же относится к неинвазивным методам оценки состояния плода при ГБП для своевременного выявления его гипоксии. При легкой форме ГБ существенных изменений сердечной деятельности плода нет, при тяжелом течении - наблюдаются признаки гипоксии (монотонность ритма в виде мгновенных и медленных колебаний) (Черепнина Н.Ю., Коноплянников А.Г., 1999). Данный метод широко

используется в качестве преиатальной диагностики состояния плода в России (Баранов, B.C. 2011).

Внедрение в клиническую практику амниоцентеза предоставило новые диагностические возможности, на основании которых акушеры оценивают состояние плода при гемолитической болезни новорожденных (Михайлов A.B., 1996, Айламазян Э.Л., Баранов B.C., 2006, Michailov, 1993, Mujezinovic, 2007, Soothill, 1987). Околоплодные воды, полученные с помощью амниоцентеза, позволяют определить в них оптическую плотность билирубина (ОПБ), которая повышается при ГБП (Михайлов A.B., 1996). Для этого использовался фотоэлектроколориметр (ФЭК) с длиной волны 450 нм. Однако, исследование околоплодных вод с использованием ФЭК возможно не раньше 34 недель беременности (И.К. Гоголевская, П.А. Гоголевский, Е.Г. Лебедева и др., 2005).

В 1957 году Walker предложил методику определения ОПБ в % околоплодных водах с помощью спектрофотометра (СФ) с длиной волны 400-700 нм, что позволило применять его с 24 недели гестации. Используя * данный прибор, на основании значений ОПБ Liley в 1961 году создал градацию тяжести предполагаемой ГБП (Liley, 1961). С помощью шкапы * Лили можно прогнозировать тяжелую ГБП (Nicolaides, 1986). Значения ОПБ, соответствующие 3-й зоне, являются показанием к кордоцентезу (Найденова И.Е., Коноплянников А.Г., 2003).

Савельевой Г.М., Коноплянниковым А.Г. и др. была предложена модификация шкалы Лили. II зону подразделили на 3 сегмента: А, В, С. Это повысило прогностическую ценность метода. Если значения ОПБ находятся в зоне IIA, то повторять амниоцентез необходимо через 4 недели; при соответствии зоне IIB - через 1-2 недели. Значения ОПБ, находящиеся в пределах зоны IIC, являются показанием к диагностическому кордоцентезу и, возможно, ВПК (при снижении уровня гематокрита более, чем на 15%). При соответствии ОПБ III зоне шкалы Лили осуществляли внутриутробное переливание крови или родоразрешение.

Среди инвазивных методов оценки состояния плода при гемолитической болезни самым информативным является исследование плодовой крови, полученной путем кордоцентеза (Саакян E.H. и др, 2002; Айламазян Э.К. и др., 1993, Демин Г.С., 2008, Weiner, 1991). Коноплянниковым А.Г. были уточнены показания к проведению кордоцентеза: отягощенный акушерский анамнез; титр антител более 1:16; ультразвуковые признаки ГБП; значения ОПБ, соответствующие зоне IIC и III шкалы Лили; величина максимальной скорости кровотока в средней мозговой артерии плода, соответствующая зоне А. Противопоказаниями следует расценивать: угрозу прерывания беременности, выраженные нарушения свертывающей системы крови у матери (Найденова И.Е., Коноплянников А.Г., 2003).

Для оценки степени изоиммунизации плода в клинической практике используют прямую реакцию Кумбса.

Не вызывает сомнения то, что кордоцентез сопряжен со множеством осложнений (плодово-материнское кровотечение, брадикардия, кровотечение из вены пуповины, хорионамнионит, перинатальная гибель плода и т.д.), так как является инвазивной процедурой, частота которых 0,1-40% по данным литературы (Конопляников А.Г., 2005).

Несмотря на осложнения, исследование пуповинной крови, полученной путем кордоцентеза, используется и сейчас, так как является наиболее точным способом, позволяющим у беременных с резус-сенсибилизацией четко и в оптимальные сроки установить диагноз, оценить тяжесть заболевания, и определить показания к трансфузионной терапии (Михайлов A.B., 1996, Rizzo, 1996).

Хотелось бы коснуться вопроса лечения ГБП. До сих пор применяются методы, не оказывающие влияния на тяжесть и исход гемолитической болезни, что доказано (Grab, 1999). К ним относятся: десенсибилизирующая терапия антигенами, пересадка кожного лоскута от мужа, гемосорбция, плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулинов, иммуноабсорбция

(Коноплянников А.Г., 2009). Однако, Митря И.В. и др. считают, что одним из методов снижения титра Rh-антител и уменьшения Rh-сенсибилизации является лечебный плазмаферез (Митря И.В., Федорова Т.А., Рогачевский О.В., 2006). Известно, что плазмаферез способствует снижению уровня циркулирующих антител, предупреждает развитие фетоплацентариой недостаточности, улучшает микроциркуляцию в системе мать-плацента-плод за счет нормализации реологических и коагуляционных свойств крови (И.В. Митря, Т.А. Федорова, Т.С. Фотеева и др., 2004). В комплексное лечение Rh-сенсибилизации, после проведения плазмафереза, по мнению Митря И.В., целесообразно включать иммуноглобулинотерапию (Ig-терапию). Применение иммуноглобулина считается патогенетически обоснованым, так как он, будучи введенным в больших дозах, обладает способностью ингибировать продукцию антител (Митря И.В., 2010). Включение в комплексную терапию резус-сенсибилизированных беременных лечебного i плазмафереза в сочетании с иммуноглобулинотерапией дает возможность пролонгировать беременность до оптимального срока родоразрешения, снизить процент рождения недоношенных новорожденных, предупредить развитие тяжелых форм ГБП и ГБН, в 2 раза уменьшить частоту заменного , переливания отмытых эритроцитов у новорожденных и как следствие улучшить перинатальные исходы (Митря И.В., 2004).

Самым действенным методом лечения ГБП, по современным представлениям, является внутриутробное переливание крови плоду (ВПК) (Федорова Т.А., 2008, Nicolaides, 1986, Van Kamp, 2005). В нашей стране метод не получил достаточного распространения (Савельева Г.М., Курцер М.А., Панина О.Б. и др., 2004). Показанием к проведению ВПК является снижение показателей гематокрита у плода более чем на 15% по сравнению с гестационной нормой (Хватова A.B., 2004).

Доказано, что внутриутробные гемотрансфузии уменьшают смертность у плодов с тяжелыми формами ГБ, влияя, в первую очередь, на состояние

ЦНС (Коноплянников А.Г., 2009, Mesogitis, 2005, Rodeck, 1981, Weiner, 1996).

Частота осложнений при ВПК соответствует таковой при кордоцентезе и равняется 25,5%. В то же время, антенатальная гибель чаще замечена после ВПК, чем после диагностического кордоцентеза, что обусловлено большей инвазией гемотрансфузии и вероятностью возникновения кровотечения из пунктированного сосуда в Вартонов студень сразу после извлечения иглы с образованием гематомы пуповины (Шелаева Е.В., Павлова Н.Г. , 2009; Коноплянников и соавт, 2009).

В литературе имеются сообщения о возможности выполнения парацентеза при наличии асцита у плода (Коноплянников А.Г., 2009).

Множество работ посвящено методам и особенностям родоразрешения при резус-конфликтной беременности (Саакян Е.Н., Коноплянников А.Г., Евтеев В.Б., Горюшина Н.Б., 2000; Митря И.В., Федорова Т.А., Рогачевский ^ О.В., 2006; Сидельникова В.М., Антонов А.Г., 2004). Способ родоразрешения зависит от различных факторов: состояния плода, срока беременности, * паритета родов и готовности родовых путей. Как правило, при тяжелых формах ГБ родоразрешение проводится на 33-36 неделях беременности.

Исследование отдаленных результатов у детей, перенесших ГБП, показало, что у всех обследованных с тяжелыми формами ГБ, у которых роды произошли в срок, на первом году жизни выявлены различные неврологические нарушения, что, вероятно, связано с длительностью воздействия на ЦНС патогенных факторов (Коноплянников А.Г., 2009). В связи с чем, возможно расширить показания к кесареву сечению при тяжелых формах ГБП.

Особое внимание стоит уделять профилактике резус-сенсибилизации (Курцер, М.А. 2008, Contreras, 1998). Во-первых, всем женщинам с резус-отрицательной кровью необходимо переливать кровь с учетом ее резус-принадлежности; во-вторых рекомендуется сохранять первую беременность.

Специфическая профилактика резус-сенсибилизации заключается во введении антирезусного гамма-глобулина женщинам с резус-отрицательной кровью без явлений сенсибилизации (Оловникова Н.И., Белкина Е.В., Дризе Н.И. и др., 1997). Иммуноглобулин человека антиреусный представляет собой иммунологически активную белковую фракцию, выделенную из человеческой плазмы или сыворотки доноров, проверенных на отсутствие антител к вирусу гепатита С, вирусу иммунодефецита человека и поверхностного антигена гепатита В. Иммуноглобулин G, содержащий неполные анти-ЯШ-антитела, является активным компонентом препарата. Введение данного препарата рекомендовано после каждого инвазивного вмешательства беременной (National Institute for Clinical Excellence, 2005). Будь то искусственное прерывание беременности, биопсии хориона, амниоцентеза, кордоцентеза, при травме брюшной полости, при угрозе прерывания беременности, сопровождающейся кровяными выделениями (Савельева Г.М., 2005). И, конечно же, после родов через естественные родовые пути или прошедшие путем операции кесарева сечения, ручного отделения плаценты. Согласно Кокрановскому руководству анти-D-иммуноглобулин, вводимый в первые 72 часа после родов, снижает риск RHD-аллоиммунизации у резус-отрицательных женщин, родивших Rh-положительного ребенка. Однако убедительных данных об оптимальных дозах анти-О-иммуноглобулина недостаточно. Считается, что в одной дозе препарата 300 мкг (1500 ME) содержится достаточное количество антител для предотвращения сенсибилизации к резус-фактору, если объем эритроцитов плода, попавших в кровоток матери, не превышает 15 мл. Кроме того, в настоящее время препараты анти-О-иммуноглобулина рекомендуют вводить на 28 недели беременности несенсибилизированным беременным женщинам. Так как трансплацентарный переход эритроцитов плода в материнский кровоток замечен с 28 недели беременности и сенсибилизация может начаться до родоразрешения. Однако в соответствии с Кокрановским руководством риск аллоиммунизации во время или сразу после завершения

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маркелова, Анастасия Николаевна, 2013 год

Список литературы

1. Айламазян, Э.К. Современные представления о патогенезе и ультразвуковой диагностике анемии у плода [Текст] / Э.К. Айламазян, Н.Г. Павлова // Пренатальная диагностика. - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 172175.

2. Актуальные вопросы доказательной медицины [Текст] : практическое руководство для врачей / под ред. акад. РАМН Г.П. Котельникова, к.м.н. Г.Н. Гридасова. - Самара, 2012. - 117 с.

3. Баранов, B.C. Успехи, трудности и перспективы пренатальной диагностики в России [Текст] / B.C. Баранов // Генетика человека и патология. Актуальные вопросы современной цитогенетики : сб. науч. тр. / ред. В.П. Пузырев. - Томск : Печатная литература, 2011. - С. 23-26.

4. Ведение беременности при иммунологическом конфликте [Текст] / E.H. Саакян, А.Г. Коноплянников, В.Б. Евтеев [и др.] // Материалы I Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2000. - С. 62-63.

5. Внутриутробное переливание крови и перинатальные исходы при резус-конфликтной беременности [Текст] / A.B. Хватова, М.В. Феоктистова, А.Г. Коноплянников [и др.] // Тез. 36-го конгресса Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. - М., 2004. - С. 97.

6. Возможности применения методов гемафереза в профилактике и лечении гемолитической болезни плода и новорожденного [Текст] / И.В. Митря, Т.А. Федорова, Т.С. Фотеева [и др.] // Материалы 36-го ежегодного Конгресса Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. - М., 2004. - С. 258.

7. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предикторной медицины [Текст] / ред. B.C. Баранов. - СПб.: Изд-во H-JI, 2009. - 527 с.

8. Диагностика, лечение, профилактика гемолитической болезни плода при резус-сенсибилизации [Текст] / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, О.Б. Панина [и др.] // Росс, вестн. перинат. и пед. - 2006. - № 6. - С. 73-78.

9. Иммуноглобулин G моноклональный человеческий анти-резус для профилактики Rh-несовместимости [Текст] / Н.И. Оловникова, Е.В. Белкина, Н.И. Дризе [и др.] // Клин, медицина. - 1997. - № 7. - С. 39^3.

10. Конопляников, А.Г. Гемолитическая болезнь плода при резус-сенсибилизации: современные аспекты диагностики, лечения и профилактики [Текст] / А.Г. Конопляников // Акуш. и гин. - 2005. - № 6. -С. 63-68.

И. Конопляников, А.Г. Новые технологии в диагностике, и профилактике гемолитической болезни плода и новорожденного [Текст]: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А.Г. Конопляников. - М., 2009. - 23 с.

12. Конопляников, А.Г. Современные аспекты патогенеза гемолитической болезни плода и новорожденного [Текст] / А.Г. Конопляников // Вестн. РГМУ. - 2008. - № 6. - С. 38-42.

13. Кордоцентез: четырехлетний опыт применения в целях пренатальной диагностики и лечения заболеваний плода [Текст] / Э.К. Айламазян [и др.] // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 1993. - № 3. - С. 33-39.

14. Курцер, М.А. Профилактика гемолитической болезни [Текст] / М.А. Курцер, А.Г. Коноплянников // Вестн. РГМУ. - 2008. - № 6. - С. 43-47.

15. Малышева, О.В. Применение метода ПЦР в реальном времени для молекулярно-генетической диагностики моногенных наследственных болезней [Текст] / О.В. Малышева, A.B. Киселев, Н.С. Осиновская // Молекулярно-генетические технологии в медицинской практике / ред. А.Б. Масленников. - Новосибирск, 2010. - Вып. 14. - С. 133-142.

16. Митря, И.В. Динамика титра Rh-антител у беременных женщин с резус-сенсибилизацией под влиянием плазмафереза [Текст] / И.В. Митря, Т.А. Федорова, М.В. Аппалуп // Тр. тринадцатой конф. Московского общества гемафереза. - М., 2005. - С. 27-28.

17. Митря, И.В. Оптимизация методов профилактики, диагностики и лечения резус-сенсибилизации [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.В. Митря. - М., 2010. - 21 с.

18. Митря, И.В. Резус-сенсибилизация: оптимизация методов диагностики, профилактики и лечения [Текст] / И.В. Митря, Т.А. Федорова, О.В. Рогачевский // Материалы IV Всероссийской междисциплинарной научно-практич. конф., посвященной памяти выдающегося акушера-гинеколога Кёртиса Лестера Мендельсона (1913-2002). - СПб., 2006. - С. 473—480.

19. Михайлов, A.B. Внутриматочные вмешательства под ультразвуковым контролем во время беременности [Текст] / A.B. Михайлов // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. - М.: Видар, 1996. - Т. 2. - С. 280-302.

20. Найденова, И.Е. Диагностическая значимость шкалы Лили для оценки тяжести ГБП [Текст] / И.Е. Найденова, А.Г. Коноплянников // Вестн. РГМУ. - 2003. - Т. 28, № 2. - С. 92.

21. Национальное руководство по акушерству [Текст] / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1200 с.

22. Определение группы крови и резус-фактора плода по околоплодным водам при помощи ПЦР у беременных с резус-сенсибилизацией [Текст] / И.К. Гоголевская, П.А. Гоголевский, Е.Г. Лебедева [и др.] // Материалы VII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2005. — С. 258.

23. Особенности пренатальной диагностики хромосомных болезней с помощью метода количественной флюоресцентной ПЦР [Текст] / Г.С. Демин [и др.] // Медицинская генетика. - 2008. - № 5. - С. 20-25.

24. Павлова, Н.Г. Доплерометрия мозгового кровотока плода для диагностики тяжелых форм гемолитической болезни [Текст] / Н.Г. Павлова, Е.В. Шелаева, C.B. Нагорнева // Пренатальная диагностика. -2007.-Т. 6,№ 3. - С. 176-180.

25. Плазмаферез в профилактике и лечении гемолитической болезни плода и новорожденного [Текст] / И.В. Митря, Т.А. Федорова, Т.С. Фотеева [и др.] // Тр. XII конф. московского общества гемафереза. - М., 2004. - С. 70.

26. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней [Текст] / ред. Э.Л. Айламазян, B.C. Баранов. - М. : МЕДпресс-информ, 2006.-415 с.

27. Проблема резус-сенсибилизации: современные подходы [Текст] / Г.М. Савельева, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинава [и др.] // Вестн. РГМУ. - 2006. -Т. 51,№4.-С. 59-63.

28. Савельева, Г.М. Резус-сенсибилизация. Старые проблемы. Новые решения [Текст] / Г.М. Савельева, А.Г. Коноплянников, М.А. Курцер // Вопр. гин., акуш. и перинат. - 2005. - Т. 4, № 3. - С. 89-93.

29. Сидельникова, В.М. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного [Текст] / В.М. Сидельникова, А.Г. Антонов. - М. : Триада-Х, 2004. - 192 с.

30. Современные методы диагностики, лечения гемолитической болезни плода и новорожденного при резус-сенсибилизации [Текст] : пособие для врачей / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, О.Б. Панина [и др.]. - М. : Изд-во МЗ РФ, 2004. - 28 с.

31. Современные технологии в акушерстве и гинекологии [Текст] / Т.А. Федорова, О.В. Рогачевский, Т.С. Фотеева [и др.] // Здравоохранение и медицинские технологии. - 2008. - № 2. - С. 40-41.

32. Состояния плода у беременных с резус-сенсибилизацией при проведении диагностического кордоцентеза и внутриутробного переливания крови [Текст] / E.H. Саакян [и др.] // Проблемы беременности. - 2002. - № 5. - С. 43-49.

33. Сухобокова JI.C. Эффективность многокомпонентной системы индивидуальной подготовки супружеской пары к беременности и партнерским родам [Текст] : автореф. дис. ... к-та мед. наук / JI.C. Сухобокова. - Самара, 2010. - 23 с.

34. Токарева, А.Г. Исследование фетальной и материнской ДНК при нормальной беременности и при нарушениях развития плода [Текст] : дис.... канд. биол. наук / А.Г. Токарева. - Томск, 2006. - 234 с.

35. Хватова, A.B. Прогностическое значение подклассов анти D-антител при ГБН [Текст] / A.B. Хватова, А.Г. Коноплянников, М.В. Алексеенкова // Вопр. гин., акуш. и перинат. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 60-64.

36. Черепнина, Н.Ю. Диагностика и лечение ГБП: новый взгляд [Текст] / Н.Ю. Черепнина, А.Г. Коноплянников // Вестн. РГМУ. - 1999. - № 2. -С. 59.

37. Шелаева, Е.В. Внутриутробные переливания в терапии Rh-аллоиммунизации [Текст] / Е.В. Шелаева, Н.Г. Павлова // Проблемы репродукции. - 2009. - Спец. вып. - С. 134.

38. Шелаева, Е.В. Перинатальные исходы при лечении тяжелых форм Rh-аллоиммунизации [Текст] / Е.В. Шелаева, Н.Г. Павлова // Журнал акушерства и гинекологических болезней. - 2009. - Т. LVII, вып. 5. - С. М107-М108.

39. Шилова, Н.В. Клетки плода в крови матери [Текст] / Н.В. Шилова // Мед. генетика.-2002.-№1.-С. 57-64.

40. Эхография в акушерстве и гинекологии. Теория и практика [Текст] : [пер. с англ.] / под ред. А. Флейшера [и др.]. - М.: Видар-М, 2005. -Ч. 2 , -1344 с.

41. 44 Single-nucleotide polymorphisms expressed byplacental RNA: assessment for use in noninvasive prenatal diagnosis of trisomy 21 [Text] / A.T.J.I. Go, A. Visser, M.A.M. Mulders [et al.] // Clin. Chem. - 2007. - Vol. 53. - P. 2223-2224.

42. A non-invasive test for prenatal diagnosis based on fetal DNA present in maternal blood: a preliminary study [Text] / R. Dhallan, X. Guo, S. Emche [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 369. - P. 474-481.

43. A prospective analysis of cell-free fetal DNA concentration in maternal plasma as an indicator for adverse pregnancy outcome [Text] / M. Bauer, G. Hutterer, M. Eder [et al.] // Prenat. Diagn. - 2006. - Vol. 26. - P. 831-836.

44. Accurate and robust quantitation of circulating fetal and total DNA in maternal plasma from 5 to 41 weeks of gestation [Text] / L. Birch, C.A. English, K. O'Donoghue [et al.] // Clin. Chem. - 2005. - Vol. 51. - P. 312320.

45. Amicucci, P. Prenatal diagnosis of myotonic dystrophy using fetal DNA obtained from maternal plasma [Text] / P. Amicucci, M. Gennarelli, B. Dallapiccola // Clin. Chem. - 2000. - Vol. 46. - P. 301-302.

46. Anti-D administration after childbirth for preventing Rhesus alloimmunisation [Electronic resources] / Caroline A Crowther, Philippa Middleton // The Cochrane library. - DOI: 10.1002/14651858.CD000021. - 2009 - . - Access mode: http://onlinelibrarv.wilev.com

47. Anti-D administration after spontaneous miscarriage for preventing Rhesus alloimmunisation [Electronic resources] / Laxminarayan Karanth, Sharifah Halimah Jaafar, Sachchithanantham Kanagasabail [et al.] // Cochrane summaries. - DOI: 10.1002/14651858.CD009617.pub2. - 2013 - . - Access mode: http://summaries.cochrane.org/

48. Avent, N.D. Non-invasive diagnosis of fetal sex; utilization of free fetal DNA in maternal plasma and ultrasound [Text] / N.D. Avent, L.S. Chitty // Prenat. Diag. - 2006. - Vol. 26. - P. 598-603.

49. Avent, N.D. The Rh blood group system: a rewiew [Text] / N.D. Avent, M.E. Reid // Blood. - 2000. - Vol. 95, № 2. - P. 375-387.

50. Avent, N.D. The Rh blood group system: Insights from recent avnces in molecular biology [Text] / N.D. Avent // Trunsfus. Med. Rev. - 1999. - Vol. 13.-P. 245-266.

51. Barrett, A.N. Implementing prenatal diagnosis based on cell-free fetal DNA: accurate identification of factors affecting fetal DNA yield [Text] / A.N. Barrett // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 10. - E. 25202.

52. Bianchi, D.W. Fetal cells in the maternal circulation: feasibility for prenatal diagnosis [Text] / D.W. Bianchi // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol. 105. - P. 574-583.

53. Bichoff, F.Z. Cell-free DNA in maternal blood: Ginetics, source and structure [Text] / F.Z. Bichoff, D.E. Lewis, J.L. Simpson // Hum. Reprod. Update. -2005.-Vol. 11.-P. 59-67.

54. Both maternal and fetal cell-free DNA in plasma fluctuate [Text] / S. Hahn, X.Y. Zhong, M.R. Burk [et al.] // Ann. NY Acad. Sei. - 2001. - Vol. 945. - P. 141-144.

55. Cell-free fetal DNA levels in maternal plasma after elective first-trimester termination of pregnancy [Text] / T. Wataganara, A.Y. Chen, E.S. LeShane [et al.] // Fértil. Steril. - 2004. - Vol. 81. - P. 638-644.

56. Chinnapapagari, S.K.R. Treatment of maternal blood samples with formaldehyde does not alter the proportion of circulatory fetal nucleic acids (DNA and mRNA) in maternal plasma [Text] / S.K.R. Chinnapapagari, W. Holzgreve, O Lapaire, B. Zimmermann, S. Hahn // Clin. Chem. - 2005. - Vol. 51.-P. 652-655.

57. Contreras, M. The prevention of Rh haemolytic of the fetus and newborn -general background [Text] / M. Contreras // Brit. J. Obstet. Gynecol. - 1998. -Vol. 105.-P. 7-10.

58. Costa, J.M. New strategy for prenatal diagnosis of X-linked disorders [Text] / J.M. Costa, A. Benachi, E. Gautier // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 1502.

59. Chung, G.T.Y. Lack of dramatic enrichment of fetal DNA in maternal plasma by formaldehyde treatment [Text] / G.T.Y. Chung, R.W.K. Chiu, K.C.A. Chan, T.K. Lau, T.N. Leung, Y.M.D. Lo // Clin. Chem. - 2005. - Vol. 51. -P. 655-658.

60. Daniels, G. The molecular genetics of blood group polymorphism [Text] / G. Daniels // Transplant. Immunol. - 2005. - Vol. 14. - P. 143-153.

61. Detection of Y chromosome-specific DNA in the plasma and urine of pregnant women using nested polymerase chain reaction [Text] / M.K. Al-Yatama, A.S. Mustafa, S. Ali [et al.] // Prenat. Diag. - 2001. - Vol. 21. - P. 399-402.

62. Detection and characterization of placental MicroRNAs in maternal plasma [Text] / S.S.C. Chim, T.K.F. Shing, E.C.F. Hung [et al.] // Clin. Chem. -2008. - Vol. 54. - P. 482-490.

63. Detection of fetal DNA in maternal plasma By microarray coupled with emulsions PCR [Text] / Q. Ge, Y. Bai, Z. Liu [et al.] // Clin. Chim. Acta. -2006.-Vol. 369.-P. 82-88.

64. Development of noninvasive fetal DNA diagnosis from nucleated erythrocytes circulating in maternal blood [Text] / A. Sekizawa, Y. Purwosunu, A. Farina [et al.] // Prenat. Diagn. - 2007. - Vol. 27. - P. 846848.

65. Differential DNA methylation between fetus and mother as a strategy for detecting fetal DNA in maternal plasma [Text] / L.L.M. Poon, T.N. Leung, T.K. Lau [et al.] // Clin. Chem. - 2002. - Vol. 48. - P. 35-41.

66. Early detection of cell-free fetal DNA in maternal plasma [Text] / S. Illanes, M. Denbow, C. Kailasam [et al.] // Early Hum. Dev. - 2007. - Vol. 83. - P. 563-566.

67. Effects of blood-processing protocols of fetal and total DNA quantitation in maternal plasma [Text] / R.W.K. Chiu, L.L.M. Poon, T.N. Leung [et al.] // Clin. Chem. -2001. - Vol. 47. - P. 1607-1613.

68. ESK MS analysis of single-nucleotide differences in circulating nucleic acids: application to noninvasive prenatal diagnosis [Text] / C. Ding, R.W.K. Chiu, T.K. Lau [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 10762-10767.

69. Evaluation of prenatal RHD typing strategies on cell-free fetal DNA from maternal plasma [Text] / M.G.H.M. Grootkerk-Tax, A.A. Soussan, M. de Haas [et al.] // Transfusion. - 2006. - Vol. 46. - P. 2142-2148.

70. Fan, H.C. Analysis of the size distributions of fetal and maternal cell-free DNA by paired-end sequencing [Text] / H.C. Fan // Clin. Chem. - 2010. -Vol. 56, № 8. - P. 1279-1286.

71. Farina, A. Testing normality of fetal DNA concentration in maternal plasma at 10-12 completed weeks gestation: a preliminary approach to a new marker for genetic screening [Text] / A. Farina // Prenat. Diag. - 2002. - Vol. 22. - P. 148-152.

72. Feasibility study of using fetal DNA in maternal plasma for non-invasive prenatal diagnosis [Text] / F.M. Liu, X.Y. Wang, X. Feng [et al.] // Acta Obset. Gyn. Scand. - 2007. - Vol. 86. - P. 535-541.

73. Fetal DNA detection in maternal plasma throughout gestation [Text] / S. Galbiati, M. Smid, D. Gambini [et al.] // Hum. Genet. - 2005. - Vol. 117. - P. 243-248.

74. Fetal genotyping for the K (Kell) and Rh C, c, and E blood groups on cell-free fetal DNA in maternal plasma [Text] / K. Finning, P. Martin, J. Summers [et al.] // Transfusion. - 2007. - Vol. 47. - P. 2126-2133.

75. Free fetal DNA in maternal circulation: a potential prognostic marker for chromosome adnormalities? [Text] / A. Gerovassili, C. Garner, K.H. Nicolaides [et al.] // Prenat. Diagn. - 2007. - Vol. 27. - P. 104-110.

76. Free fetal DNA in maternal plasma in anembrionic pregnancies: Confirmation that the origin is the trophoblast [Text] / M. Alberry, D. Maddocks, M. Abdel Hadi [et al.] // Prenat. Diag. - 2007. - Vol. 27. - P. 415-418.

77. Frequencies of the blood groups ABO, Rhesus, D category VI. Kell, and of clinically relevant high-frequency antigens in south-western Germany [Text] / F.F. Wagner, D. Kasulke, M. Kerowgan [et al.] // Infusionsther.m Transfusionsmed. - 1995. - Vol. 22. - P. 285-290.

78. Frigoletto, F.D. Ultrasonographic fetal surveillance in the management of the issoimmunized pregnancy [Text] / F.D. Frigoletto, M.F. Greene, B.R. Benaccerraf// N. Engl. J. Med. - 1986. - Vol. 315. - P. 430^132.

79. Geifman-Holzman, O. Diagnostic accuracy of noninvasive fetal Rh genotyping from maternal blood - a meta-analysis [Text] / O. Geifman-Holzman, C.A. Grotegut, J.P. Gaughan // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. -Vol. 195.-P. 1163-1173.

80. Go, A.TJ.I. Detection of placental transcription factor mRNA in maternal plasma [Text] / A.TJ.I. Go, A. Visser, M.A.M. Mulders, M.A. Blankenstein, J.M.G. van Vught, C.B.M. Oudejans // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50. - P. 1413-1414

81. Grab, D. Treatment of fetal erythroblastosis by intravascular transfusions: outcome at 6 years [Text] / D. Grab // Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 93. - P. 165-168.

82. Guidance on the use of routine antenatal anti-D prophylaxis for RhD-negative women: technology appraisal guidance 2002-2005 [Text] / National Institute for Clinical Excellence. - London, 2005. -N 41. - 20 p.

83. Hahn, S. Fetal cells and cell free fetal nucleic acids in maternal blood: new tools to study abnormal placentation? [Text] / S. Hahn, B. Huppertz, W. Holzgreve // Placenta. - 2005. - Vol. 26 - P. 515-526.

84. Have Liley charts outlived their usefulness? [Text] / K.H. Nicolaides, C.H. Rodeck, R.S. Mibashan [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1986. - Vol. 155. -P. 90-94.

85. Hudak, M.L. Effect of hematocrit on cerebral blood flow [Text] / M.L. Hudak, R.C. Koehler, A.A. Rosenberg // Am. J. Physiol. - 1986. - Vol. 251. -P. 63-70.

86. Hypermethylated RASSFIA in maternal plasma: a universal fetal DNA marker that improves the reliability of noninvasive prenatal diagnosis [Text] / K.C.A. Chan, C. Ding, A. Gerovassili [et al.] // Clin. Chem. - 2006. - Vol. 52. -P. 2211-2218.

87. Impact of formaldehyde on the in vitro proportion of fetal DNA in maternal plasma and serum [Text] / A. Benachi, A. Yamgnane, M. Olivi [et al.] // Clin. Chem. - 2005. - Vol. 51. - P. 242-244.

88. Isolation of fetal DNA from nucleated erythrocytes in maternal blood [Text] / D.W. Bianchi, A.F. Flint, M.F. Pizzimenti [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1990. - Vol. 87. - P. 3279-3283.

89. Jackson, L. Fetal cells and DNA in maternal blood [Text] / L. Jackson // Prenat. Diag. - 2003. - Vol. 23. - P. 837-846.

90. Jahr, S. DNA fragmentsin the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells [Text] / S. Jahr, H. Hentze, S. Englisch, D. Hardt [et al.] // Cacer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 1659-1665.

91. Leon, S.A. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy [Text] / S.A. Leon, B. Shapiro, D.M. Sklaroff, M.J. Yaros // Cacer Res. -1977. - Vol. 37. - P. 646 - 650.

92. Levine, P. Isoimmunization in pregnancy its possible bearing on the etiology of Erythroblastosis fetalis [Text] / P. Levine, E.M. Katzin, L. Burnham // JAMA. - 1941. - Vol. 116. - P. 825-830.

93. Li, Y. Size separation of circulation DNA in maternal plasma permits ready detection of fetal DNA polymorphisms [Text] / Y. Li, B. Zimmermann, A. Kang [et al.] // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50. - P. 1002-1011.

94. Li, Y. Detection of paternally inherited fetal point mutations for ß-thalassemia using size-fractionated cell-free DNA in maternal plasma [Text] / Y. Li, E. di Naro, A. Zimmermann [et al.] // JAMA. - 2005. - Vol. 293. - P. 843-849.

95. Li, Y. Genotyping fetal paternally inherited SNPs by MALDI-TOF using cellfree fetal DNA in maternal plasma: influence of size fractionation [Text] / Y. Li, F. Wenzel, W. Holzgreve [et al.] // Electrophoresis. - 2006. - Vol. 27. - P. 3889-3896.

96. Liley, A.W. Liquor amnii analisis and management of pregnancy complicated by rhesus immunization [Text] / A.W. Liley // Am. J. Obstet. Gynecol. -1961.-Vol. 82.-P. 1359-1368.

97. Liu. F.M. Feasibility study of using fetal DNA in maternal plasma for noninvasive prenatal diagnosis [Text] / F.M. Liu, X.Y. Wang, X. Feng [et al.] // Acta. Obstet. Gyn. Scand. - 2007. - Vol. - 86. - P. 535 - 541.

98. Lo, Y.M.D. Circulating nucleic acids in plasma and serum: an ovtrview [Text] / Y.M.D. Lo // Ann. N.Y. Acad. Sei. - 2001. - № 5. - P. 945.

99. Lo, Y.M.D. Prenatal diagnosis of the fetal RHD status by molecular analysis of maternal plasma [Text] / Y.M.D. Lo // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 399. -P. 1734-1738.

100. Lo, Y.M.D. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum [Text] / Y.M.D. Lo // Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P. 485-487.

101.Lurie, S. Red blood cell survival and kinetics during pregnancy [Text] / S. Lurie, Y. Mamet // European J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2000. - Vol. 93.-P. 185-192.

102. Mandel, P. Les acides nucleiques du plasma sanguine chez l'homme [Text] / P. Mandel, P. Metasis // C. R. Acad. Sei. Paris. - 1948. - Vol. 142. - P. 241243.

103.Mari, G. Diagnosis of fetal anemia with Doppler ultrasound in the pregnancy complicated by maternal blood groop immunization [Text] / G. Mari // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 5. - P. 400^05.

104. Mari, G. Middle cerebral artery peak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story [Text] / G. Mari // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 25. - P. 323-330.

105. Mari, G. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal redcell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses [Text] / G. Mari, R.L. Deter, R.L. Carpenter // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 9-14.

106. Mayor, S. Denmark halves Down's births by non-invasive screening in early pregnancy [Text] / S. Mayor // Br. Med. J. - 2007. - Vol. 334. - P. 1291.

107.Mesogitis, S. Fetal intravascular transfusion for hydropic disease due to rhesus isoimmunization [Text] / S. Mesogitis // Fetal Diagn. Ther. - 2005. -Vol. 20.-P. 431-436.

108. Methods to increase tha percentage of free fetal DNA recovered from the maternal circulation [Text] / R. Dhallan, W.C. Au, S. Mattagajasingh [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 291. - P. 1114-1119.

109.Michailov, A.V. Fetal hemolytic disease and intrauterine intervention [Text] / A.V. Michailov, E.V. Shelaeva // Fetal Diagn. Ther. - 1993. - Vol. 8, suppl. 2.-P.51.

110.mRNK of placental origin is readily detectable in maternal plasma [Text] / E.K.O. Ng, N.B.Y. Tsui, T.K. Lau [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -2003. - Vol. 100. - P. 4748^1753.

111.Mujezinovic, F. Procedure-related complications of amniocentesis and chorionic villous sampling: a systematic review [Text] / F. Mujezinovic, Z. Alfirevic // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 110. - P. 687-694.

112.Newson, A.J. Ethical aspects arising from non-invasive fetal diagnosis [Text] / A.J. Newson // Sem. Fetal Neonatal Med. - 2008. - Vol. 13. - P. 103-108.

113.Non-invasive antenatal RHD typing [Text] / C.E. Van der Schoot, A.A. Soussan, J. Koelewijn [et al.] // Transfus. Clin. Biol. - 2006. - Vol. 13. - P. 53-57.

114. Noninvasive diagnosis of fetal aneuploidy by shotgun sequencing DNA from maternal blood [Text] / H.C. Fan, Y.J. Blumenfield, U. Chitkara [et al.] // PNAS. - 2008. - doi: 10.1073/ pnas.08083191105.

115. Noninvasive fetal RHD genotyping from maternal plasma; use of a new developed Free DNA fetal kit RhD [Text] / C. Rouillac-Le Sciellour, V. Serazin, Y. Brossard [et al.] // Transfus. Clin. Biol. - 2007. - Vol. 14. - P. 572-577.

llö.Norbury, G. Non-invasive prenatal diagnosis of single gene disorders: how close are we [Text] / G. Norbury, C.J. Norbury // Sem. Fetal. Neonat. Med. -2008.-Vol. 13.-P. 76-83.

117. Numerous erythroblasts in maternal blood are impervious to fluorescent in situ hibridisation analysis, feature related to a dense compact nucleus with apoptotic character [Text] / T. Babochkina, S. Mergenthaler, G. De Napoli [et al.] // Haematologica. - 2005. - Vol. 90. - P. 740-745.

118. Oudejans, C.B.M. Detection of chromosome 21-enconded mRNA of placental origin in maternal plasma [Text] / C.B.M. Oudejans, A.T.J.J. Go, A. Visser [et al.] // Clin. Chem. - 2003. - Vol. 49. - P. 1445 - 1449.

119. Page-Christiaens, L.G.C. Use of bi-allelic insertion/deletion polymorphisms as a positive control for fetal genotyping in maternal blood: first clinical experience [Text] / L.G.C. Page-Christiaens, B. Bossers, C.E. van der Schoot, M. de Haas // Ann. NY Acad. Sei. - 2006. - Vol. 1075. - P. 123-129.

120. PCR quantitation of fetal cells in maternal blood in normal and aneuploidy pregnancies [Text] / D.W. Bianchi, J.M. Williams, L.M. Sullivan [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 61. - P. 822-829.

121.Pertl, B. Detection of male and female fetal DNA in maternal plasma by multiplex fluorescent polymerase chain reaction amplification of short tandem repeats [Text] / B. Pertl, A. Sekizawa, O. Samura [et al.] // Hum. Genet. -2000.-Vol. 106.-P. 45-49.

122. Pilgrim, H. Routine antenatal anti-D prophylaxis for RhD-negative women [Text] / H. Pilgrim, M. Lloyd-Jones, A. Rees // Health Technol Assess. -2009.-Vol. 13(10).-P. 1-126.

123.Post-genomics studies and their application to non-invasive prenatal diagnosis [Text] / N.D. Avent, Z.E. Plumer, T.E. Madgett [et al.] // Sem. Fetal Neonat. Med.-2008.-Vol. 13.-P. 91-98.

124. Prenatal diagnosis of fetal RhD status by molecular analysis of maternal plasma [Text] / Y.M.D. Lo, N.M. Hjeim, C. Fidler [et al.] // N. Engl. J. Med. -1998.-Vol. 339.-P. 1734-1738.

125. Prenatal DNA diagnosis of a single-gene disorder from maternal plasma [Text] / H. Saito, A. Sekizawa, T. Morimoto [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 356.-P. 1170.

126. Prenatal genotyping of RHD and CRY using maternal blood [Text] / I. Randon, R. Hauge, J. Kjeldsen-ragh [et al.] // Vox. Sang. - 2003. - Vol. 85. -P. 300-306.

127. Presence of fetal DNA in maternal plasma decades after pregnancy [Text] / P. Invernizzi, M.L. Biondi, P.M. Battezzati [et al.] // Hum. Genet. - 2002. - Vol. 110.-P. 587-591.

128. Presence of fetal RNA in maternal plasma [Text] / L.L.M. Poon, T.N. Leung, T.K. Lau [et al.] // Clin. Chem. - 2000. - Vol. 46. - P. 1832-1834.

129. Quantitative analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum: implications for noninvasive prenatal diagnosis [Text] / Y.M.D. Lo, M.S.C. Tein, T.K. Lau [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62. - P. 768-775.

130. Rapid clearance of fetal DNA from maternal plasma [Text] / Y.M.D. Lo, J. Zhang, T.N. Leung [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64. - P. 218224.

131. Rh disease: intravascular fetal blood transfusion by cordocentesis [Text] / K.H. Nicolaides, P.W. Soothill, C.H. Rodeck [et al.] // Fetal Ther. - 1986. -Vol. l.-P. 185-192.

132.Rizzo, G. Release of vasoactive agents during cordocentesis: differences between normally grown and growth-restricted fetuses [Text] / G. Rizzo, A. Capponi, D. Rihaldo // Obstet. Gynecol. - 1996. - Vol. 175. - P. 563-570.

133.Rodeck, C.H. Direct intravascular fetal blood transfusion by fetoscopy in severe rhesus isoimmunization [Text] / C.H. Rodeck, C.A. Holman, J. Karnieki // Lancet. - 1981. - Vol. l.-P. 652-654.

134. Routine fetal RHD genotyping with maternal plasma: a four-year experience in Belgium [Text] / J.M. Minon, C. Gerard, J.M. Senterre [et al.] // Transfusion. - 2008. - Vol. 48. - P. 373-381.

135. Size distributions of maternal and fetal DNA in maternal plasma [Text] / K.C.A. Chan, J. Zhang, A.B.Y. Yui [et al.] // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50. -P. 88-92.

136. Soothill, P.W. Relationship of fetal hemoglobin and oxygen content to lactate concentration in sensitized pregnancies [Text] / P.W. Soothill, K.H. Nicolaides, C.H. Rodeck // Obstet. Gynecol. - 1987. - Vol. 69. - P. 268-271.

137. Successful diagnosis of fetal gender using conventional PCR analysis of maternal serum [Text] / H. Honda, N. Miharu, Y. Ohashi [et al.] // Clin. Chem. - 2001. - Vol. 47. - P. 41-^6.

138. Systematic micro-array based identification of placental mRNK in maternal plasma: towards non-invasive prenatal gene expression profiling [Text] / N.B.Y. Tsui, S.S.C. Chim, R.W.K. Chiu [et al.] // J. Med. Genet. - 2004. -Vol. 41.-P. 461-467.

139. The origin and mechanism of circulating DNA [Text] / M. Stroun, P. Maurice, V. Vasioukhin [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. - 2000. - Vol. 906. - P. 161168.

140. Time profile of appearance and disappearance of circulating placenta-derived mRNA in maternal plasma [Text] / R.W.K. Chiu, Wb. Lui, Mc. Cheung [et al.] // Clin. Chem. - 2006. - Vol. 52. - P. 313-316.

141.Tjoa, M.L. trophoblastic oxidative stress and the release of cell-free fetoplacental DNA [Text] / M.L. Tjoa, T. Cindrova-Davies, O. Spasic-Boskovic [et al.] // Am. J. Pathol. - 2006. - Vol. 169. - P. 400-404

142.Tomaiuolo, M. Early identification in maternal blood of fetal sex in the presence of fetal DNA from previous pregnancies [Text] / M. Tomaiuolo, P. Greco, E. Grandone // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2007. - Vol. 96. - P. 202-203.

143. Traeger-Synodinos, J. Real-time PCR for prenatal and preimplantation genetic diagnosis of monogenic diseases [Text] / J. Traeger-Synodinos // Mol. Aspects. Med. - 2006. - Vol. 27. - P. 176-191.

144. Two-way celltraffic between mother and fetus: biologic and clinical implications [Text] / Y.M.D. Lo, E.S. Lo, N. Watson [et al.] // Blood. - 1996. -Vol. 88.-P. 4390—4395.

145. Van Kamp, I.L. Complications of intrauterine intravascular transfusion for fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization [Text] / I.L. Van Kamp // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 192. - P. 171-177.

146. Van Wijk, I.J. Detection of apoptotic fetal cells in plasma of pregnant women [Text] /1. J. Van Wijk // Clin. Chem. - 2000. - Vol. 46. - P. 729-731.

147. Vyas, S. Doppler examination of the middle cerebral artery in anemic fetuses [Text] / S. Vyas, K.H. Nicolaides, S. Campbell // Am. J. Obstet. Gynecol. -1990.-Vol. 162.-P. 1066-1068.

148.Weiner, C.P. Manegement of fetal hemolytic disease by cordocentesis. Outcome of treatment [Text] / C.P. Weiner, R.A. Williamson, K.D. Wenstrom //Am. J. Obstet. Gynecol.-1991.-Vol. 165.-P. 1302-1307.

149.Weiner, C.P. Manegement of fetal hemolytic disease by cordocentesis: outcome of affected neonates not requiring transfusion [Text] / C.P. Weiner // Fetal. Diag. Ther. - 1996. - Vol. 12. - P. 176-178.

150. Workshop report on the extraction of foetal DNA from maternal plasma [Text] / T.J. Legier, Z. Liu, A. Mavrou [et al.] // Prenat. Diag. - 2007. - Vol. 27.-P. 824-829.

151. Zolotukhina, T.V. Analysis of cell-free DNA in plasma and serum of pregnant women [Text] / T.V. Zolotukhina, N.V. Shilova, E.Y. Voskoboeva // J. Histochem. Cytochem. - 2005. - Vol. 53, № 3. - P. 297-299.