Оптимизация подхода к переносу одного эмбриона в программах экстракорпорального оплодотворения у пациенток с хорошим овариальным резервом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Сараева Наталья Владимировна

• Сараева Наталья Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Сараева Наталья Владимировна

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Медико-социальные аспекты многоплодной беременности

1.2 Факторы риска многоплодной беременности в программах ВРТ

1.3 Перенос одного эмбриона в программах ВРТ как способ снижения частоты многоплодной беременности

1.4 Способы выбора эмбриона на перенос

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика женщин основной и контрольной групп

2.2 Проведение эмбриологического этапа программы ЭКО

2.3 Статистическая обработка материала

Глава 3 Результаты собственных исследований

3.1 Характеристика факторов бесплодия при проведении программы ЭКО бесплодия

3.2 Влияние качества перенесенных эмбрионов на вероятность наступления беременности в программе ЭКО

3.3 Криоконсервация эмбрионов

3.4 Исходы проведенных программ ЭКО

3.4.1 Исходы программы ЭКО в зависимости от возраста женщины

3.4.2 Исходы программы ЭКО в зависимости от фактора бесплодия

3.4.3 Исходы программы ЭКО в зависимости от референсного значения перенесенного эмбриона

3.4.4 Исходы программы ЭКО в зависимости от вида переноса эмбриона

Глава 4 Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация подхода к переносу одного эмбриона в программах экстракорпорального оплодотворения у пациенток с хорошим овариальным резервом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Консенсусом Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) определено, что целью репродуктивной медицины является помощь супружеским парам с бесплодием в рождении здорового ребенка. В репродуктивной медицине примером сочетания эффективности и безопасности лечения может являться показатель родов живым ребенком на начало лечения [154; 218].

Совершенствование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) за последние 15 лет привело к повышению частоты имплантации эмбрионов человека. Перенос нескольких эмбрионов в матку максимизирует уровень беременности, но приводит к недопустимо высокой частоте многоплодной беременности - до 20-25 % на процедуру переноса эмбриона [64]. Нет сомнений в том, что высокая частота многоплодной беременности является основным осложнением вспомогательных репродуктивных технологий и отвечает за значительную часть финансовых затрат и проблем со здоровьем со стороны детей и матери, соответственно, перенос одного эмбриона служит очевидным инструментом снижения показателя многоплодной беременности в программах ВРТ.

Попытки дифференцированного подхода к решению вопроса о переносе одного эмбриона решаются в нескольких направления. С одной стороны, рассматривают такие факторы, как возраст женщины [77], порядковый номер настоящей программы ЭКО [11 ;73], фактор бесплодия [73], количество полученных ооцитов [11; 127]. С другой стороны, достоверная морфологическая оценка качества эмбрионов также определяет возможность использования переноса одного эмбриона [205; 214; 162].

В качестве методик оценки качества эмбрионов и выбора эмбриона для переноса рассматриваются традиционная морфологическая оценка качества эмбрионов [98; 162; 183], селекция эмбриона с помощью проведения преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) [118; 181], выбор эмбриона с помощью электронной микроскопии с временным интервалом (time-lapse микроскопии - TLM). Внедрение TLM в лабораторию ЭКО является

новой эрой эмбриологии, благодаря которой возможна неинвазивная оценка морфологии эмбрионов в динамике с фиксацией изображения каждые несколько минут [44; 177; 152].

Степень разработанности темы исследования. Time-lapse микроскопия является одним из современных способов выбора качественного эмбриона на перенос. В настоящее время получены противоречивые данные о результатах использования TLM. Авторы текущих ретроспективных и проспективных исследований подчеркивают и преимущество этой технологии с многообещающими результатами [35; 84; 177], и отсутствие различий по сравнению с традиционной морфологической оценкой качества эмбрионов [43; 155]. Следует отметить, что почти все публикации, посвященные time-lapse микроскопии, были сфокусированы на определении времени конкретных событий деления эмбриона и последующем использовании этой информации для создания алгоритмов, помогающих выбрать эмбрион для переноса.

Вместе с тем другие факторы, которые могут повлиять на эффективность программы ЭКО с использованием TLM, освещены недостаточно. Остаются не в полной мере изученными данные о преимуществах использования TLM по сравнению с традиционным способом культивирования эмбрионов у пациенток разных возрастных групп, требует уточнения вопрос эффективности использования TLM в зависимости от факторов бесплодия и вида бесплодия, недостаточно информации о влиянии вида переноса одного эмбриона на пятые сутки культивирования (элективный и неэлективный) на эффективность применения TLM по сравнению с традиционным способом культивирования эмбрионов и не разработан вопрос преимущества использования TLM у пациенток с хорошим овариальным резервом.

Цель исследования: повысить эффективность программы экстракорпорального оплодотворения при переносе одного эмбриона у пациенток с хорошим овариальным резервом.

Задачи исследования 1. Оценить факторы бесплодия у пациенток с хорошим овариальным

резервом и сравнить эффективность программ ЭКО в зависимости от метода культивирования.

2. Сравнить эффективность программы ЭКО с использованием ТЬМ и с использованием традиционного способа культивирования и выбора эмбриона для переноса у пациенток с хорошим овариальным резервом.

3. Сравнить эффективность элективного и неэлективного вида переноса эмбриона в группе с использованием ТЬМ и в группе с использованием традиционного способа культивирования и выбора эмбриона для переноса у пациенток с хорошим овариальным резервом.

4. Оценить влияние методов культивирования эмбрионов (ТЬМ и использование традиционного способа культивирования) на возможность проведения криоконсервации эмбрионов у пациенток с хорошим овариальным резервом.

5. Проанализировать исходы программ ЭКО при использовании ТЬМ и традиционного способа культивирования и выбора эмбриона для переноса у пациенток с хорошим овариальным резервом.

6. Разработать алгоритм оптимизации исходов программы ЭКО с дифференцированным подходом к использованию TLM.

Научная новизна работы. Установлены факторы, которые могут влиять на эффективность программы ЭКО для снижения показателя многоплодной беременности.

Доказано, что при хорошем овариальном резерве использование ТЬМ по сравнению с традиционным способом культивирования эмбрионов обеспечивает более высокое качество переносимых эмбрионов, не дает преимущество по среднему количеству полученных эмбрионов и доле циклов с криоконсервацией эмбрионов.

Проведена оценка эффективности использования ТЬМ в зависимости от возраста и факторов бесплодия. Установлено, что применение TLM увеличивает частоту срочных родов при первичном бесплодии, отсутствуют различия в эффективности использования TLM в зависимости от факторов бесплодия и

возраста по сравнению с традиционным способом культивирования эмбрионов.

Впервые проведено сравнение эффективности вида переноса eSET и SET при разных методах культивирования эмбрионов и установлено, что эффективность применения TLM была высокой независимо от вида переноса эмбриона, при использовании традиционного способа культивирования эффективность была высокой при элективном переносе эмбриона.

Полученные данные определяют возможные способы повышения эффективности программы ЭКО с переносом одного эмбриона. Определены преимущества использования TLM в группе женщин позднего репродуктивного возраста (>35 лет) с первичным бесплодием и в группе женщин до 35 лет независимо от вида бесплодия при хорошем овариальном резерве.

Разработан алгоритм оптимизации исходов программы ЭКО у пациенток с хорошим овариальным резервом в зависимости от возраста, вида бесплодия и использования методик оценки качества эмбрионов и выбора эмбриона для переноса (time-lapse микроскопии по сравнению с традиционным способом).

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате проведенного исследования установлены факторы, влияющие на эффективность программы ЭКО при переносе одного эмбриона. Предложен для практического здравоохранения алгоритм дифференцированного подхода к использованию TLM или традиционного способа культивирования эмбрионов у женщин с хорошим овариальным резервом с целью снижения частоты многоплодной беременности с одновременным повышением числа срочных родов и улучшением перинатальных исходов.

Методология и методы диссертационного исследования. Статистическая обработка 208 амбулаторных карт пациенток проведена с помощью статистического пакета SPSS25 (IBM SPSS Statistics, США, лицензия № 5725-А54) и Microsoft Excel (Microsoft; США). Использованы описательные методы статистики, для сравнения групп применяли ранговый дисперсионный анализ Краскела - Уоллиса с последующими межгрупповыми сравнениями по критерию Манна - Уитни - Вилкоксона с поправкой Бонферрони (количественные

признаки, 3 и более групп) и критерий хи-квадрат Пирсона (номинальные признаки). В случае размерности таблицы сопряженности два на два использовали поправку Йетса либо точный метод Фишера. Для определения комбинации факторов положительного исхода лечения применялся метод редукции многофакторной размерности (multifactor dimensionality reduction, MDR). Проводили математическое моделирование с помощью одномерной и многомерной логистической регрессии.

Количественную оценку эффективности вмешательства проводили согласно принципам доказательной медицины по показателям повышения относительной и абсолютной пользы (ПОП и ПАП), отношения шансов (ОШ) и числа больных, которых необходимо лечить, чтобы помочь одному дополнительному больному (ЧБНЛ). Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование TLM в группе женщин с хорошим овариальным резервом способствует получению в 100 % случаев эмбрионов хорошего и отличного качества, не повышая количество эмбрионов.

2. Селекция эмбрионов, основанная на time-lapse критериях, не дает преимущества в снижении частоты случаев ранней потери беременности и преждевременных родов по сравнению с традиционным способом культивирования и выбора эмбриона для переноса.

3. Использование TLM ассоциировано с высокой частотой наступления клинической беременности и родов независимо от вида переноса эмбриона (элективного или неэлективного).

4. У женщин с хорошим овариальным резервом использование TLM увеличивает шанс на роды в 2,17 раза при проведении элективного переноса эмбриона на пятые сутки культивирования и в 2,41 раза в группе женщин позднего репродуктивного возраста (> 35 лет) с первичным бесплодием и в группе женщин до 35 лет независимо от вида бесплодия.

Степень достоверности результатов проведенных исследований.

Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов обусловлена использованием достаточной выборки, применением критериев доказательной медицины. Комиссия по проверке первичной документации заключила, что все материалы диссертации достоверны и получены лично автором, выполнявшим работу на всех этапах исследования.

Апробация результатов исследования. Основные положения работы доложены и обсуждены на межрегиональном научном форуме «Мы и наши дети» (Самара, 2016); научно-практических конференциях «Аспирантские чтения» (Самара, 2017), «Аспирантские чтения» (Самара, 2018), «Аспирантские чтения» (Самара, 2019 г); на XXVI Международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека (Москва, 2016); на XXVII Международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека (Санкт-Петербург, 2017); на XI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2017); на XII Международном конгрессе по Репродуктивной медицине (Москва, 2018); на XXIX Международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека (Ростов-на-Дону, 2019); на 72-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицины и фармации» (Витебск, 2020); на XXI Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2020).

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационного исследования используются в лечебно-диагностической работе отделения лечения бесплодия Медицинской компании ИДК, группы компаний «Мать и дитя» и отделения лечения бесплодия Клиники инновационных технологий (г. Ставрополь), а также в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии ИПО и кафедре репродуктивной медицины, клинической эмбриологии и генетики федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора заключается в проведении программы ЭКО, сборе информации по теме диссертации, анализе амбулаторных карт пациенток, анализе статистической обработки и обобщении результатов исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.01.01 -Акушерство и гинекология (медицинские науки). Результаты диссертации соответствуют области исследования специальности, а именно пунктам 3 (Исследование эпидемиологии, этиологии, патогенеза гинекологических заболеваний) и 4 (Разработка и усовершенствование методов диагностики и профилактики осложненного течения беременности и родов, гинекологических заболеваний) паспорта специальности.

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета. Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 14.01.01 - Акушерство и гинекология. Работа выполнена в рамках комплексной научной темы кафедры акушерства и гинекологии ИПО ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России. Диссертационная работа выполнена согласно плану комплексной НИР федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации «Клинические аспекты и медико-организационные технологии сохранения репродуктивного здоровья семьи» (номер государственной регистрации 01201053583).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 22 научных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК России и 2 в научных журналах единой базы данных Scopus.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа имеет в своем составе введение, главу «Обзор литературы», главу «Материалы и методы исследования», главу «Результаты собственных исследований», главу «Заключение», выводы, практические рекомендации и список использованной

литературы. Диссертация изложена на 96 страницах и 28 страницах списка сокращений и списка литературы. Общий объем рукописи 124 страницы. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками и 30 таблицами. В списке литературы содержится 34 отечественных и 195 иностранных источников. Всего - 229 источников.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Медико-социальные аспекты многоплодной беременности

Консенсусом Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (БЗИКЕ) определено, что целью репродуктивной медицины является помощь супружеским парам с бесплодием в рождении здорового ребенка [131].

Для достижения этой цели методы лечения бесплодия должны быть эффективными и безопасными. Поэтому оценка эффективности и безопасности вмешательств является одним из важнейших элементов клинических исследований. Эффективность связана с тем, насколько хорошо лечение помогает пациенту достичь своей цели - рождения здорового ребенка. Безопасность относится к возможным негативным последствиям лечения для матери и/или для ребенка, возникающим либо непосредственно вследствие самого лечения, либо в результате осложнений беременности, либо как воздействие лечения на долгосрочное здоровье матери или ребенка.

Для рождения здорового ребенка после неосложненной беременности необходимо, чтобы лечение было эффективным и безопасным и для ребенка, и для матери [59]. В репродуктивной медицине примером сочетания эффективности и безопасности лечения может являться показатель одноплодной беременности иродов на начало лечения [154; 218].

Совершенствование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) привело к повышению частоты имплантации эмбрионов человека, что повлекло за собой рост частоты многоплодной беременности.

Нет сомнений в том, что основным осложнением вспомогательных репродуктивных технологий является высокая частота многоплодной беременности, которая отвечает за значительную часть финансовых затрат и проблем со здоровьем. Перенос нескольких эмбрионов в матку повышает вероятность беременности, но приводит к недопустимо высокой частоте

многоплодной беременности [54; 64]. Растущая доступность методов ВРТ в течение последних 20 лет получила большое внимание общества не только из-за этических последствий, неравенства в доступе к услугам бесплодия и проблем безопасности, но и из-за высокой стоимости лечения и его последствий, связанных с многоплодной беременностью.

Установлено, что с увеличением количества плодов возрастает риск преждевременных родов и низкого веса детей (менее 2500 граммов). Так, при одноплодных родах из одноплодной беременности частота преждевременных родов составила 11 %, а низкий вес детей был в 9,2 % случаев. При одноплодных родах из двойни эти показатели были 16,6 и 16 % соответственно [65], то есть даже дети при одноплодных родах из двуплодной беременности имеют повышенный риск преждевременных родов и недоношенности.

По мере увеличения числа плодов продолжительность беременности уменьшается в среднем на 3 недели на каждый дополнительный плод. Преждевременные роды наступали в 95,9 % случаев для троен (средний гестационный возраст - 32,7 недели) и 53,8 % для двоен (средний гестационный возраст - 35,6 недели). Частота ранних преждевременных родов (< 32 недель) была в 5 раз выше при двуплодных беременностях и в 17 раз выше при трехплодных беременностях по сравнению с одноплодными [164; 146].

Многоплодная беременность достоверно повышает риск развития анемии из-за дефицита железа и фолиевой кислоты [17; 39; 144]. По сравнению с одноплодной беременностью риск артериальной гипертензии, вызванной беременностью, и преэклампсии при многоплодной беременности в пять и десять раз выше у первородящих и повторнородящих соответственно [6; 12; 4; 48]. Еще в 1998 году Malone с соавторами описал возрастание риска развития тяжелой преэклампсии, HELLP синдрома и эклампсии на 24, 9 и 2 % соответственно для трехплодных беременностей [144].

Распространенность гестационного диабета связана с количеством плодов: 3 % для одноплодных беременностей, 5-8 % для двоен и более 10 % для троен [8; 167].

Постнатальные проблемы, такие как социальная изоляция, депрессивные состояния и жестокое обращение с детьми, также чаще наблюдаются после многоплодных беременностей, особенно в случае преждевременных родов [39; 102; 62].

Низкий вес при рождении и преждевременные роды выступают наиболее важными факторами, влияющими на рост перинатальной смертности и заболеваемость при многоплодных беременностях по сравнению с одноплодными [2; 24; 15; 18]. Перинатальная смертность при многоплодной беременности в 3-4 раза выше, чем при одноплодной [25; 5; 33].

Церебральный паралич является одним из наиболее важных неврологических нарушений, связанных с преждевременными родами и многоплодной беременностью, и встречается, соответственно, в 5-6 и 17-20 раз чаще при двуплодной и трехплодной беременности по сравнению с одноплодной [26; 41; 60; 87].

Риск развития инвалидности растет с увеличением числа плодов. Инвалидность у одного из детей встречается в 7,4 % случаев среди двоен и в 21,6 % случаев среди троен [225]. У двоен и троен выше относительный риск младенческой смертности в 6,6 и 19,4 раза соответственно [19; 23; 175; 226; 116].

Важным аспектом в лечении методами ВРТ является экономическая составляющая. Затраты, связанные с лечением бесплодия, включают стоимость процедур ВРТ и медицинского обслуживания беременных женщин и их детей с учетом возможной экономии при использовании альтернативных методов лечения [74].

Немало исследований посвящено анализу экономической эффективности переноса одного и двух эмбрионов в программах ВРТ [67; 115; 213].

В работе L. Van Loendersloot с соавторами использована экономическая модель для оценки затрат с точки зрения поставщика медицинских услуг и частоты наступления беременности. В первом варианте осуществлялся перенос одного свежего эмбриона, при отсутствии беременности проводился перенос размороженного эмбриона. Во втором варианте проводился перенос двух свежих

эмбрионов. По полученным данным, у женщин до 32 лет первый вариант оказался предпочтительной стратегией: в этом случае лечение было менее дорогостоящим и более эффективным с точки зрения отсутствия многоплодной беременности. У женщин старше 32 лет перенос двух эмбрионов выявил более высокий показатель клинической беременности, однако привел к росту частоты многоплодной беременности, что в итоге повышало затраты государства на оказание медицинской помощи детям из двойни [213].

Для двуплодных и трехплодных беременностей расходы на акушерскую помощь в 2,1 и 4,5 раза выше по сравнению с одноплодными беременностями [159]. Преждевременные роды являются основным предиктором затрат на ребенка в течение первых 5 лет жизни [174].

1.2 Факторы риска многоплодной беременности в программах ВРТ

Одним из главных факторов, влияющих на вероятность беременности, в том числе при лечении методами ВРТ, является возраст женщины, то есть возраст яйцеклетки. Так, для женщин в возрастной группе до 35 лет при переносе эмбрионов отличного качества частота наступления беременности может колебаться от 40 до 58 % с риском многоплодной беременности до 18-25 % [105; 65; 22].

Сутки переноса во многом определяют количество переносимых эмбрионов. По данным регистра ASRM, доля циклов с переносом одного эмбриона на третьи сутки культивирования составила 20,1 %, двух - 51,2 %, трех - 20,1 %, четырех эмбрионов и более - 8,6 %. На пятые сутки культивирования перенос одного эмбриона проведен в 38,6 % случаев; двух - в 54,6 % случаев и трех эмбрионов - в 5,8 % случаев [64].

Частота наступления беременности и родов во многом зависит от суток переноса эмбрионов. Так, для женщин до 35 лет при переносе эмбрионов на третьи сутки культивирования частота родов составила 34,9 % по сравнению с

50,3 % при переносе эмбриона на стадии бластоцисты. В возрастной группе 35-37 лет - 29,6 % при переносе на 3-и сутки и 43,6 % при переносе на пятые сутки; 3840 лет - 21,7 и 32,4 %; 41-42 года - 12 и 19,6 % и для женщин 43-44 года - 5 и 9,1 % соответственно. У пациенток с хорошим репродуктивным прогнозом частота многоплодной беременности при переносе двух эмбрионов на 5 сутки культивирования может достигать 44,7 % [64].

С 2005 по 2015 год показатель многоплодных родов снизился с 34 до 24 % в возрастной группе до 35 лет, с 30 до 23 % - для женщин 35-37 лет, с 23 до 20 % -для женщин 38-40 лет. Но в возрастных группах 41-42 года и старше 42 лет этот показатель колеблется в пределах 14-18 % и 8-12 % соответственно [45; 46]. Это демонстрирует тот факт, что, несмотря на рост частоты имплантации за последние 10 лет, у женщин позднего репродуктивного возраста врачи продолжают переносить более одного эмбриона для повышения вероятности беременности и родов.

За последние 5 лет мы наблюдаем увеличение доли женщин позднего репродуктивного возраста, обращающихся с проблемой бесплодия. Так, по данным регистра РАРЧ, 32 % всех циклов ЭКО приходится на возрастную группу женщин 30-39 лет; доля женщин старше 40 лет составила 13 % [21; 22].

Для женщин позднего репродуктивного возраста многоплодная беременность ассоциируется с более высоким риском осложнений, таких как гестационный диабет [221] и преэклампсия [187]. У женщины с преэклампсией старше 35 лет в три раза выше риск смертности, связанной с беременностью, чем у женщин более молодого возраста [140], поэтому именно для этой группы пациенток беременность в идеале должна быть одноплодной.

Несомненно, что для женщин в возрасте 40 лет и старше увеличение количества переносимых эмбрионов повышает вероятность клинической беременности и живорождения. Так, в работе N. Л1аБтаг1 с соавторами показано, что частота беременности при переносе до трех эмбрионов составила 25 % для женщин 40 лет, 20 % - для женщин 41 года, 16 % - для 42 лет, 17 % - для 43 лет, 8 % - для 44 лет, 6 % - для 45 лет и 0 % - для женщин 46 лет. У женщин старше

44 лет не было ни одного случая родов, и только у пациенток в возрасте до 42 лет были случаи многоплодной беременности [38]. Снижение показателя частоты клинической беременности и родов, рост доли ранних потерь беременности по мере увеличения возраста женщины связаны, прежде всего, с хромосомными нарушениями в ооцитах и эмбрионах [1; 30; 28]

S. Тапдш с коллегами провели исследование по оценке репродуктивных исходов после переноса одного и двух эмбрионов у женщин позднего репродуктивного возраста. Показатель многоплодных родов был ниже в группе элективного переноса одной бластоцисты (0 против 16 %, p = 0,02). В группе женщин с элективным переносом двух бластоцист показан более высокий показатель живорождения (30,6 % против 20 %) (OR 2,32; 95 % ДИ, 1,16-4,68). При этом частота многоплодных родов составила 22 % по сравнению с отсутствием многоплодных родов в группе переноса одной бластоцисты ф = 0,001). Таким образом, при наличии эмбрионов отличного качества у женщин позднего репродуктивного возраста оправдан перенос одного эмбриона с криоконсервацией оставшихся «лишних» эмбрионов для снижения частоты многоплодной беременности [204].

1.3 Перенос одного эмбриона в программах ВРТ как способ снижения частоты многоплодной беременности

Во всех странах мира за последние десять лет структура циклов ВРТ по количеству переносимых эмбрионов значительно изменилась. Так, по данным регистров Американской ассоциации репродуктивной медицины (ASRM), в 2005 году доля переноса одного эмбриона составила 10,7 % от всех циклов ВРТ, перенос двух эмбрионов был в 46 % случаев, трех - в 27,6 % и четырех эмбрионов - в 15,8 % случаев. А в 2015 году один эмбрион перенесен в 33,5 % случаев, два эмбриона - в 52,3 %, 3 эмбриона - в 10,5 % и 4 эмбриона - в 3,7 % случаев [64; 65]. Перенос одного эмбриона в 97,9 % случаев приводил

к одноплодным родам, и только в 2,1 % роды были многоплодными. При переносе двух эмбрионов частота одноплодных родов составила 65,7 %, двуплодных родов - 33,6 %.При переносе трех эмбрионов в 75 % случаев роды были одноплодными, в 22 % случаев - двуплодными и в 3 % случаев были рождены тройни [64].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сараева Наталья Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Боярский, К.Ю. Патофизиологические механизмы старения репродуктивной функции у женщин после 40 лет / К.Ю. Боярский, С.Н. Гайдуков // Проблемы репродукции. 2011. - № 3. - С.6-15.

2. Висаитов, М.Б. Течение беременности и родов, перинатальные исходы при двойне: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.Б. Висантов. - Москва, 2003; -26 с.

3. Глинкина, Ж.И. Преимплантационная генетическая диагностика методом сравнительной геномной гибридизации - новый подход к профилактике рождения детей с врожденной и наследственной патологией в рамках программы ВРТ / Ж.И. Глинкина, Г.М. Махмудова, М.В. Кибанов // Проблемы репродукции. - 2014. - № 4. - С. 68-72.

4. Егорова, А.Т. Сравнительная оценка течения беременности при индуцированном и спонтанном многоплодии. Российский вестник акушера-гинеколога / А.Т. Егорова, Н.И.Руппель, Д.А.Маисеенко[и др.]. - 2015. - № 15(3). - С. 40-43. - Режим доступа: https://doi.org/10.17116/rosakush201515340-43 (дата обращения: 12.03.2019).

5. Жарова, А.А. Состояние фетоплацентарного комплекса и перинатальные исходы при многоплодной беременности: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.А. Жарова. - Москва, 2010. - 26 с.

6. Жданова, Ю.А. Многоплодная беременность/ Ю.А. Жданова// Вестник РГМУ. - 2001. - №2/17. -С. 75.

7. Зубова, Ю.Г. Результаты проведения преимплантационной генетической диагностики эмбрионов методом сравнительной геномной гибридизации на микрочипах / Ю.Г. Зубова, Ю.В.Струков, С.В. Вяткина [и др.] // Проблемы репродукции. - 2013. - № (3). - С. 49-51.

8. Капустина, М.В. Экстракорпоральное оплодотворение и гестационный сахарный диабет: новая проблема / М.В. Капустина, В.А. Петрухин,

Ф.Ф. Бурумкулова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. -№ 11(1). - С. 73-76.

9. Краснопольская, К.В. Использование различных методов биопсии эмбриона для преимплантационного генетического тестирования (обзор литературы)/ К.В. Краснопольская, Н.И. Сесина, Е.Ю. Воскобоева // Проблемы репродукции. - 2019. - № 25(6). - С. 44-50. - Режим доступа: https://doi.org/10.17116/repro20192506144 (дата обращения: 15.02.2020).

10. Краснощока, О.Е. Клинические и эмбриологические аспекты селективного переноса одного эмбриона / О.Е. Краснощока, В.Ю. Смольникова, Е. А. Калинина// Проблемы репродукции. - 2015. - № 2. - С. 51-57.

11. Краснощока, О.Е. Рациональный выбор стратегии селективного переноса одного эмбриона в программе ЭКО / О.Е. Краснощока,

B.Ю. Смольникова, Е.А. Калинина // Проблемы репродукции. - 2014. - № 6. -

C. 17-22.

12. Мартыненко, П.Г. Перинатальные исходы при многоплодной беременности / П.Г. Мартыненко, В.Г. Волков, H.H. Гранатович // Мать и дитя:матер. VII рос. форума. - Москва, 2005. - 150с.

13. Мелкозерова, О.А. Репродуктивные и перинатальные исходы применения криотехнологий в программах экстракорпорального оплодотворения (обзор литературы) / О.А. Мелкозерова, Н.В. Башмакова, И.В. Данькова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2019. - № 25(3). - С. 82-90. - Режим доступа: https://doi.org/10.17116/repro20192503182 (дата обращения: 11.04.2020).

14. Мотырева, П.Ю. Преимплантационный генетический скрининг при выборе эмбриона / П.Ю. Мотырева, М.В. Серкова, К.О. Синьков [и др.] // Проблемы репродукции. - 2015. - № 21(6). - С. 137-141. - Режим доступа: https://doi.org/10.17116/repro2015216129-133 (дата обращения: 14.04.2020).

15. Никитин, А.И. Еще раз о здоровье детей после ЭКО (обзор литературы) / А.И. Никитин //Проблемы репродукции. - 2019. - № 25(3). - С. 28-33.

16. О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению: приказ Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н.

17. Папикова, К.А. Многоплодная беременность как медико-социальная проблема (социально-гигиеническое исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук / Папикова Каринэ Александровна. - Ставрополь, 2004. - 28 с.

18. Папышева,Е.И.Проблема многоплодной беременности при лечении бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий / Е.И. Папышева, Е.Я. Караганова, Л.Е. Бреусенко //Акушерство и гинекология. -2019. - № 5. - С. 137-143.

19. Прибушеня, О.В. Перинатальные исходы при многоплодной беременности (обзор литературы) / О.В. Прибушеня // Проблемы репродукции. -2013. - № 5. - С. 30-34.

20. Романова, Н.В. Роль преимплантационной генетической диагностики эмбрионов в перинатальных исходах программы ЭКО у пациенток с повторными неудачами имплантации / Н.В. Романова, В.Ю. Смольникова, Ж.И. Глинкина // Проблемы репродукции. - 2014. - № 2. - С. 66-71.

21. Российская Ассоциация Репродукции Человека (РАРЧ). Регистр ВРТ. Отчет за 2013 год [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rahr.ru/d_registr_otchet/registr_2015.pdf (дата обращения: 02.03.2019).

22. Российская Ассоциация Репродукции Человека (РАРЧ). Регистр ВРТ. Отчет за 2017 год [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrART 2017.pdf (дата обращения: 02.03.2019).

23. Савельева, Г.М. Вспомогательные репродуктивные технологии: перинатальные исходы и состояние детей / Г.М. Савельева, Г.В. Касьянова, М.А. Дронова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2014. - № 6. - С. 35-39..

24. Савельева, Г.М. Здоровье детей, рожденных после ЭКО / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, Е.М. Карачунская, М.Е. Младова [и др.] // Акушерство и гинекология. -2010. - № 5. - С. 49-54

25. Савельева, Г.М. Многоплодная беременность: перинатальный исход / Г.М. Савельева // XVI Европейский конгресс по акушерству и гинекологии. -Москва, 2001. - С. 58.

26. Сазонова, А. Неонатальные исходы после применения экстракорпорального оплодотворения / А. Сазонова // Проблемы репродукции. -2016. - № 22(2). - С. 65-72. - 001: 10.17116/repro201622265-72.

27. Сараева, Н.В. Опыт снижения показателя многоплодной беременности в программах ЭКО и ИКСИ / Н.В. Сараева, Н.В. Спиридонова, М.Т. Тугушев [и др.] // Аспирантский вестник Поволжья. - 2018 - № 5-6. - С. 65-70.

28. Смирнова, А.А. Возрастные изменения и риск хромосомных аномалий в ооцитах человека (обзор литературы) / А.А. Смирнова, Н.А. Зыряева, М.Б. Аншина // Проблемы репродукции. - 2019. - № 25(2). - С. 16-26.

29. Смирнова, А.А. Исходы селективного переноса одного эмбриона в стимулированном цикле и после витрификации: сравнительное исследование / А.А. Смирнова, М.Б. Аншина, Н.Л. Шамугия [и др.] // Проблемы репродукции. -2015. - № 21(1). - С. 66-69. - Б01: 10.17116/repro20152166-69.

30. Спиридонова, Н.В. Взаимосвязь неразвивающейся беременности с хромосомной патологией плода / Н.В. Спиридонова, О.Б. Калинкина, Ф.Н. Гильмиярова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 5. - С. 748-751

31. Тишкевич, О.Л. Эффективность ЭКО и частота многоплодной беременности в зависимости от числа и качества переносимых эмбрионов у женщин разного возраста / О.Л. Тишкевич, А.Б. Жабинская // Проблемы репродукции. - 2008. - Т. 14, № 2.- С. 22-28.

32. Феськов, А.М. Анализ частоты формирования бластоцист для эуплоидных и анеуплоидных эмбрионов при проведении преимплантационного генетического скрининга / А.М. Феськов, Е.С. Жилкова, А.Н. Зозулина [и др.] // Проблемы репродукции. - 2012 - № (3). - С. 50-52.

33. Цивцивадзе, Е.Б. Многоплодная беременность: современный взгляд на проблему ведения беременности и родов (обзор литературы) / Е.Б. Цивцивадзе, С.В. Новикова // Мать и дитя. - 2014. - №1. - С. 16.

34. Шурыгина, О.В. Витрификация гамет и эмбрионов - эффективный инструмент повышения результативности программа вспомогательных репродуктивных технологий / О.В. Шурыгина, М.Т. Тугушев, А.А. Байзарова, Н.В. Сараева // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 4.

35. Adamson, G.D., Abusief, M.E., Palao, L.M., Gvakharia, M. Improved implantation rates of day 3 embryo transfers with the use of an automated time-lapse-enabled test to aid in embryo selection. Fertil Steril, 2015;105:369-75.

36. Adler, A., Lee H.L., McCulloh, D.H., Ampeloquio, E., Clarke-Williams, M., Wertz, B.H., Grifo, J. Blastocyst culture selects for euploid embryos: comparison of blastomere and trophectoderm biopsies. Reprod Biomed Online, Apr. 2014;28(4):485-91.

37. Ahlstrom, A, Westin, C, Reismer, E, Wikland, M, Hardarson, T. Trophectoderm morphology: an important parameter for predicting live birth after single blastocyst transfer. Hum Reprod, Dec. 2011;26(12):3289-96.

38. Alasmari, Nouf M. Son, Weon-Young, Dahan, Michael H. The effect on pregnancy and multiples of transferring 1 -3 embryos in women at least 40 years old. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, September 2016;33(9): 1195-1202.

39. Albrecht, J.L. and Tomich, P.G. (1996). The maternal and neonatal outcome of triplet gestations. Am J Obstet Gynecol, 1996;174:1551-1556.

40. Alfarawati, S., Fragouli, E., Colls, P., Stevens J., Gutiérrez-Mateo C., Schoolcraft W.B., Katz-Jaffe M.G., Wells D. The relationship between blastocyst morphology, chromosomal abnormality, and embryo gender. Fertil Steril, Feb2011; 95(2):520-4.

41. Anderson, P., and Doyle, L.W. Victorian Infant Collaborative Study Group. Neurobehavioral outcomes of school-age children born extremely low birth weight or very preterm in the 1990s. J Am Med Assoc, 2003;289:3264-3272.

42. Apter, S., Ebner, T., Freour, T., Guns, Y., Kovacic, B., Le, Clef N., et al. Good practice recommendations for the use of time-lapse technology. Human Reproduction Open, 2020;2:hoaa008. - DOI: 10.1093/hropen/hoaa008.

43. Armstrong, S., Bhide, P., Jordan, V., Pacey, A., Marjoribanks J., Farquhar, C. Time-lapse systems for embryo incubation and assessment in assisted reproduction. Cochrane Database of Systematic Reviews, May 29 2019;5:CD011320. - DOI: 10.1002/14651858.CD011320.pub4.

44. Armstrong, S., Vail, A., Mastenbroek, S., Jordan, V., Farquhar, C. Time-lapse in the IVF-lab: how should we assess potential benefit? Hum Reprod, 2015b;30:3-8.

45. ART 2005 Fertility Clinic Success Rates Report [Electronic resourse]. -Available at: https://www.cdc.gov/art/Archived-PDF-Reports/2005ART508.pdf (accessed 21.08.2019).

46. ART 2015 Fertility Clinic Success Rates Report [Electronic resourse]. -Available at:^p://ftp.cdc.gov/pub/Publications/art/ART-2015-Clinic-Report-Full.pdf (accessed 21.08.2019).

47. Ata, B, Seli, E. A universal freeze all strategy: why it is not warranted. Curr Opin Obstet Gynecol, 2017;29:136-145.

48. Aziz, S., Soomro, N. Twin births and their complications in women of low socioeconomic profile. J Pak Med Assoc, 2012;62(11):1204-1208.

49. Baart, E.B., Martini E., van den Berg I., Macklon N.S., Galjaard R.J., Fauser B.C., et al. Preimplantation genetic screening reveals a high incidence of aneuploidy and mosaicism in embryos from young women undergoing IVF. Human Reproduction, 2006;21 (1):223-33.

50. Barnhart, K., Dunsmoor-Su, R., Coutifaris, C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril, 2002;77:1148-55.

51. Basile, N., Nogales, del C., Bronet, F., Florensa, M., Riqueiros, M., Rodrigo, L., Garda-Velasco, J., Meseguer, M. Increasing the probability of selecting chromosomally normal embryos by time-lapse morphokinetics analysis. Fertility and Sterility, 2014;101:699-704.

52. Basile, N., Vime, P., Florensa, M., Aparicio, Ruiz B., Garcia Velasco, J.A., Remohi J., et al. The use of morphokinetics as a predictor of implantation: a multicentric study to define and validate an algorithm for embryo selection. Hum Reprod, 2015;30:276-83.

53. Bavister, B.D. Culture of preimplantation embryos: facts and artifacts. Hum Reprod Update, 1995;1:91-148.

54. Bergh, C. Single embryo transfer: a mini-review. Hum Reprod, 2005;20:323-

327.

55. Boivin, J., Bunting, L., Collins, J.A., and Nygren, K.G. International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care. Hum Reprod, 2007;22:1506-1512.

56. Bono, S., Biricik, A., Spizzichino, L., Nuccitelli, A., Minasi, M.G., Greco, E., Spinella, F., Fiorentino, F.. Validation of a semiconductor next-generation sequencing-based protocol for preimplantation genetic diagnosis of reciprocal translocations. Prenat Diagn, Oct. 2015;35(10):938-44.

57. Bosdou, J., Venetis, C., Tarlatzis, B., Grimbizis, G., Kolibianakis, E.. Higher probability of pregnancy after frozen-embryo transfer using a freeze-all policy compared to fresh-embryo transfer in high, but not in normal responder patients: a meta-analysis. Hum Reprod, 2018;33:i132.

58. Botros, R.M.B. Rizk and Hassam, N. Sallam (eds.). Clinical Infertility and In Vitro Fertilization. - First edition. - New Delhi, India: Jaypee Brothers Medical Pub, 2012, 407p.

59. Braakhekke, M., Kamphuis, E.I., Mol, F., Norman, R.J., Bhattacharya, S., van der Veen, F., Mol, B.W.J. Effectiveness and safety as outcome measures in reproductive medicine. Human Reproduction, 2015;30:2249-2251.

60. Bracewell, M., and Marlow, N. (2002) Patterns of motor disability in very preterm children. Ment RetardDev Disabil Res Rev, 2002;8:241-248.

61. Brison, D.R., Houghton, F.D., Falconer, D., Roberts, S.A., Hawkhead, J., Humpherson, P.G., et al. Identification of viable embryos in IVF by non-invasive

measurement of amino acid turnover. Human Reproduction, 2004;19(10):2319-24. -DOI: 10.1093/humrep/deh409.

62. Bryan, E. The psychological impact of multiple gestation on the host family. Reprod Biomed Online, 2003; 7(Suppl. 2): 10-11.

63. Campbell, A., Fishel, S., Bowman, N., Duffy, S., Sedler, M., Thornton, S. Retrospective analysis of outcomes after IVF using an aneuploidy risk model derived from time-lapse imaging without PGS. Reproductive BioMedicine Online, 2013;27:140-146.

64. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. 2005 Assisted Reproductive Technology Success Rates: National Summary and Fertility Clinic Reports. - Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, 2007.

65. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. 2015 Assisted Reproductive Technology National Summary Report. - Atlanta (GA): US Dept of Health and Human Services; 2017.

66. Chambers, G.M., Hoang, V.P., Sullivan, E.A., Chapman, M.G., Ishihara, O., Zegers-Hochschild, F., et al.The impact of consumer affordability on access to assisted reproductive technologies and embryo transfer practices: an international analysis. Fertil Steril, 2014;101:191-19.

67. Chambers, G.M., Ledger, W. The economic implications of multiple pregnancy following ART. Semin Fetal Neonatal Med,Aug. 2014;19(4):254-61. - DOI: 10.1016/j.siny.2014.04.004. Epub 2014 Jun 3.

68. Chambers, G.M., Sullivan, E.A., Ishihara, O., Chapman, M.G., and Adamson, G.D. The economic impact of assisted reproductive technology: a review of selected developed countries. Fertil Steril, 2009;91:2281-2294.

69. Chavez, S.L., Loewke, K.E., Han, J., Moussavi, F., Colls, P., Munne, S., Behr, B., Reijo, Pera, RA. Dynamic blastomere behaviour reflects human embryo ploidy by the four-cell stage. Nature Communications, 2012;3:1251.

70. Chawla, M., Fakih, M., Shunnar A., Bayram, A., Hellani A., Perumal V., Divakaran, J., Budak, E. Morphokinetic analysis of cleavage stage embryos and its relationship to aneuploidy in a retrospective time-lapse imaging study. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2015;32:69-75.

71. Chen, M., Wei, S., Hu, J., Quan, S. Can comprehensive chromosome screening technology improve IVF/ICSI outcomes? A meta-analysis. PLoS, 2015, ONE 10 e0140779.

72. Christianson, M.S., Sun, F., Zhang, H., Stern, J.E., Polotsky, A.J. Trends in utilization of cryopreserved embryos in the United States from 2004-2013: an analysis of 411,811 cycles. Hum Reprod, 2017;32:i496-i497.

73. Cohen, J. Associated multiple gestation-ART. Clin Obstet Gynecol, 2003; 46:363-374.

74. Collins, J., and Graves G. The economic consequences of multiple gestation pregnancy in assisted conception cycles. Hum Fertil (Camb), 2000;3:275-283.

75. Costa-Borges, N., Belles, M., Meseguer, M., Galliano, D., Ballesteros, A., Calderon, G. Blastocyst development in single medium with or without renewal on day 3: a prospective cohort study on sibling donor oocytes in a time-lapse incubator. Fertil Steril, 2016;105:707-713.

76. Coulam,C.B., Jeyendran, R.S., Fiddler, M., and Pergament, E. Discordance among blastomeres renders preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy ineffective. J Assist Reprod Genet, Jan. 2007;24(1):37-41.

77. Crawford, Sara, PhD, Sheree, L. Boulet, Dr.P.H., M.P.H., Mneimneh, Allison S., M.P.H., Kiran, M., Perkins, M.D., M.P.H., Denise, J., Jamieson, M.D., M.P.H., Zhang, Yujia, PhD, and Kissin, Dmitry M., M.D., M.P.H. Costs of achieving live birth from assisted reproductive technology: a comparison of sequential single and double embryo transfer approaches. Fertility and Sterility, 2016;105(2), February.

78. Cummins, J.M., Breen, T.M., Harrison, K.L., Shaw, J.M., Wilson, L.M., Hennessey, J.F. A formula for scoring human embryo growth rates in in vitro fertilization: its value in predicting pregnancy and in comparison with visual estimates of embryo quality. In Vitro Fert Embryo Transf, 1986;3:284-295.

79. Cutting, R. Single embryo transfer for all.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2018 Nov;53:30-37. - DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2018.07.001. Epub 2018 Jul. 31.

80. Dahdouh, E.M., Balayla, J., Garda-Velasco, J.A. Impact of blastocyst biopsy and comprehensive chromosome screening technology on preimplantation genetic screening: a systematic review of randomized controlled trials. Reproductive BioMedicine Online, 2015;30:281-289.

81. Darren, K. Griffin and Cagri, Ogur. Chromosomal analysis in IVF: just how useful is it? Reproduction, 2018;156(1):29-50.

82. Del Carmen Nogales, M., Bronet, F., Basile, N., Martinez, E.M., Linan, A., Rodrigo, L., Meseguer, M. Type of chromosome abnormality affects embryo morphology dynamics. Fertility and Sterility, 2017;107:229-235.

83. Dhont, M. Single-embryo transfer. Semin ReprodMed, 2001;19:251-258.

84. Diamond, M.P., Suraj, V., Behnke, E.J., Yang, X., Angle, M.J., Lambe-Steinmiller, J.C., et al. Using the Eeva Test™ adjunctively to traditional day 3 morphology is informative for consistent embryo assessment within a panel of embryologists with diverse experience. J Assist Reprod Genet, 2015;32:61-68.

85. Dieamant, F.C., Petersen, C.G., Mauri, A.L., Comar, V., Mattila, M., Vagnini, L.D., Renzi, A., Petersen, B., Nicoletti, A., Oliveira, J.B.A., et al. Fresh embryos versus freeze-all embryos - transfer strategies: nuances of a meta-analysis. JBRA Assist Reprod, 2017;21:260-272.

86. Drakopoulos, P, Blockeel, C., Stoop, D., Camus, M., de Vos, M., Tournaye, H., Polyzos, N.P. Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for IVF/ICSI. How many oocytes do we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos? Hum Reprod, 2016;31:370-376.

87. Duyos, Mateo I., de la Calle, M., Revello, R., et al. Fetal complications and early neonatal outcomes on 147 triplets. Ginecol. Obstet. Mex., 2013;81(2):86-91.

88. Ebner, T., Tritscher, K., Mayer, R.B., Oppelt, P., Duba, H.C., Maurer, M., Schappacher-Tilp, G., Petek, E., Shebl, O. Quantitative and qualitative trophectoderm

grading allows for prediction of live birth and gender. J Assist Reprod Genet, 2016 Jan.;33(1):49-57. - DOI: 10.1007/s10815-015-0609-9. Epub 2015 Nov 14.

89. Edwards, R.G., Fishel, S.B. Cohen, J.C., Fehilly, B., Purdy, J.M. Factors influencing the success of in vitro fertilization for alleviating human infertility. J In Vitro Fert Embryo Transf, 1984; 1: 3-23.

90. Fanchin, R., Ayoubi, J.M., Righini, C., Olivennes, F., Schönauer, L.M.,Frydman, R. Uterine contractility decreases at the time of blastocyst transfers. Human Reproduction, 2001;16(6): 1115-9.

91. Faramarzi, A., Khalili, M.A., Micara, G., and Agha-Rahimi, A. Revealing the secret life of pre-implantation embryos by time-lapse monitoring: A review. Int J ReprodBiomed (Yazd), May2017;15(5):257-264.

92. Feichtinger, M., Vaccari, E., Carli, L., Wallner, E., Mädel, U., Figl, K., Palini, S., Feichtinger, W.Non-invasive preimplantation genetic screening using array comparative genomic hybridization on spent culture media: a proof-of-concept pilot study. Reproductive BioMedicine Online, 2017;34:583-589.

93. Ferraretti, A.P., Goossens, V., de Mouzon, J., Bhattacharya, S., Castilla, J.A., Korsak, V., et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2008: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod, 2012;27:2571-2584

94. Fiorentino, F., Bono, Sara, Biricik, Anil, Nuccitelli, Andrea, Cotroneo, Ettore, Cottone, Giuliano, Kokocinski, Felix, Claude-Edouard, Michel Maria, Minasi, Giulia, Greco, Ermanno. Application of next-generation sequencing technology for comprehensive aneuploidy screening of blastocysts in clinical preimplantation genetic screening cycles. Human Reproduction, 1 Dec. 2014;29(12):2802-2813.

95. Fragouli, E., Alfarawati, S., Spath, K., Wells, D. Morphological and cytogenetic assessment of cleavage and blastocyst stage embryos. MHR: Basic science of reproductive medicine, 1 Feb. 2014;20(2):117-126.

96. Gardner, D.K., and Balaban, B. Assessment of human embryo development using morphological criteria in an era of time-lapse, algorithms and 'OMICS': is looking good still important? Molecular Human Reproduction, 2016;22(10):704-718.

97. Gardner, D.K., Lane, M., Stevens, J., Schoolcraft, W.B. Noninvasive assessment of human embryo nutrient consumption as a measure of developmental potential. Fertil Steril, 1 Dec. 2001;76(6):1175-1180.

98. Gardner, D.K., Schoolcraft, W.B.. Culture and transfer of human blastocysts. Curr Opin Obstet Gynecol, Jun. 1999;11(3):307-11.

99. Gardner, D.K., Lane, M. Culture and selection of viable blastocysts: a feasible proposition for human IVF. Hum Reprod Update, 1997;3:367-382.

100. Gardner, D.K., Lane, M., Stevens, J., Schlenker, T., Schoolcraft, W.B. Blastocyst score affects implantation and pregnancy outcome: towards a single blastocyst transfer. Fertil Steril, 2000;73:1155-1158.

101. Gardner, D.K., Meseguer, M., Rubio, C., Treff, N.R. Diagnosis of human preimplantation embryo viability. Hum Reprod Update, 2015;21:727-747.

102. Garel, M., Salobir, C., and Blondel, B. Psychological consequences of having triplets: a 4-year follow-up study. Fertil Steril, 1997;67:1162-1165.

103. Gerris, J., and Van Royen, E. Avoiding multiple pregnancies in ART: a plea for single embryo transfer. Hum Reprod, 2000;15:1884-1888.

104. Gerris, J., De Neubourg, D., De Sutter, P., Van Royen, E., Mangelschots, K., and Vercruyssen, M. Cryopreservation as a tool to reduce multiple birth. ReprodBiomed Online, 2003;7:286-294.

105. Gerris, J., De Neubourg, D., Mangelschots, K., Van Royen, E., Van de Meerssche, M., and Valkenburg, M. Prevention of twin pregnancy after in-vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection based on strict embryo criteria: a prospective randomized clinical trial. Hum Reprod, 1999;14:2581-2587.

106. Geyter,Ch.De., Calhaz-Jorge,C., Kupka,M.S., Wyns,C, Mocanu,E., Motrenko,T., Scaravelli, G., Smeenk, J., Vidakovic, S., Goossens, V. ART in Europe, 2014: results generated from European registries by ESHRE: The European IVF-monitoring Consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Human Reproduction, Sept. 2018;33(9):1586-1601.

107. Gleicher, N., Kushnir, V.A., Barad, D.H. Preimplantation genetic screening (PGS) still in search of a clinical applications: a systematic review. Reprod Biol Endocrinol, 2014;12:22.

108. Gleicher, N., Kushnir, V.A., Weghofer, A., and Barad, D.H. The "graying" of infertility services: an impending revolution nobody is ready for. Reproductive Biology and Endocrinology, 2014. - DOI: 10.1186/1477-7827-12-63.

109. Glujovsky, D., Farquhar, C., Quinteiro Retamar, A.M., Alvarez Sedo, C.R., Blake, D. Cleavage stage versus blastocyst stage embryo transfer in assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev, Jun. 30 2016;6.

110. Goodman, L.R., Goldberg, J., Falcone, T., Austin, C., Desai, N. Does the addition of time-lapse morphokinetics in the selection of embryos for transfer improve pregnancy rates? A randomized controlled trial. Fertility Sterility, Feb. 2016; 105(2):275-85.e10. - DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.10.013. Epub 2015 Oct 29.

111. Griffin Darren, K., and Ogur, Cagri. Chromosomal analysis in IVF: just how useful is it? Reproduction, 2018;156(1):29-50.

112. Hamdan, M., Dunselman, G., Li, T.C., Cheong, Y. The impact of endometrioma on IVF/ICSI outcomes: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, Nov.-Dec. 2015;21(6):809-25.

113. Harb, H., Gallos, I., Chu, J., Harb, M., Coomarasamy, A. The effect of endometriosis on in vitro fertilisation outcome: a systematic review and meta-analysis. BJOG, 2013;120:1308-1320.

114. Hardarson, T., Caisander, G., Sjögren, A., Hanson, C., Hamberger, L., Lundin, K. A morphological and chromosomal study of blastocysts developing from morphologically suboptimal human pre-embryos compared with control blastocysts. Human Reproduction, 1 Feb. 2003;18(2):399-407.

115. Heesch, van M.M., van Asselt, A.D., Evers, J.L., van der Hoeven, M.A., Dumoulin, J., van Beijsterveldt, C.E., Bonsel, G.J., Dykgraaf, R.H., van Goudoever, J.B., Koopman-Esseboom, C., Nelen, W.L., Steiner, K., Tamminga, P., Tonch, N., Torrance, H.L., Dirksen, C.D. Cost-effectiveness of embryo transfer strategies: a decision analytic model using long-term costs and consequences of singletons and

multiples born as a consequence of IVF. Hum Reprod, Nov. 2016;31(11):2527—2540. Epub 2016 Oct 6.

116. Helmerhorst, F.M., Perquin, D.A.M., Donker, D., and Keirse, M.J.N.C. Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies. BMJ, 2004;328:261-265.

117. Hill, M.J., Richter, K.S., Heitmann, R.J., Graham, J.R., Tucker, M.J., DeCherney, A.H., Browne, P.E., Levens, E.D. Trophectoderm grade predicts outcomes of single-blastocyst transfers. Fertil Steril, Apr. 2013;99(5):1283-1289.e1. - DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.12.003. Epub 2013 Jan 8.

118. Huang, J., Yan, L., Lu, S., Zhao, N.,Xie, X.S.,Qiao, J. Validation of a next-generation sequencing-based protocol for 24-chromosome aneuploidy screening of blastocysts. Fertil. Steril, 2016;105:1532-1536.

119. Insua, M.F., Cobo, A.C., Larreategui, Z., Ferrando, M., Serra, V., Meseguer, M. Obstetric and perinatal outcomes of pregnancies conceived with embryos cultured in a time-lapse monitoring system. Fertil Steril, Sept. 2017;108(3):498-504. -DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.06.031.

120. Ishihara, O., Araki, R., Kuwahara, A., Itakura, A., Saito, H., Adamson, G.D. Impact of frozen-thawed single-blastocyst transfer on maternal and neonatal outcome: an analysis of 277,042 single-embryo transfer cycles from 2008 to 2010 in Japan. Fertil Steril, 2014;101:128-133.

121. Iwasaki, S.,Mizuno, J., Kobayashi, K., Yoshikane, Y., Hayashi, T. Changes in morphology and cell number of inner cell mass of porcine blastocysts during freezing. Theriogenology, 1994;42(5):841-848.

122. Johnson, D.S., Cinnioglu, C., Ross, R., Filby, A., Gemelos, G., Hill, M., Ryan, A., Smotrich, D., Rabinowitz, M., Murray, M.J. Comprehensive analysis of karyotypic mosaicism between trophectoderm and inner cell mass. Mol Hum Reprod, 2010;16:944-949.

123. Kahraman, S., Qetinkaya, M., Pirkevi, C., Yelke, H., Kumtepe, Y. Comparison of blastocyst development and cycle outcome in patients with eSET using either conventional or time lapse incubators. A prospective study of good prognosis

patients.Journal of Reproductive Biotechnology and Fertility, 2003. - DOI: 10.1177/205891581200300204.

124. Kang, H.J., Melnick, A.P., Stewart, J.D., Xu, K., Rosenwaks, Z. Preimplantation genetic screening: who benefits? Fertil Steril, Sept. 2016;106(3):597-602.

125. Kang, S.M., Lee, S.W., Jeong, H.J., Yoon, S.H., Koh, M.W., Lim, J.H., Lee, S.G. Clinical outcomes of elective single morula embryo transfer versus elective single blastocyst embryo transfer in IVF-ET. J Assist Reprod Genet, May 2012;29(5):423-8.

126. Khosravi, P., Kazemi, E., Zhan, Q., Malmsten, J.E., Toschi, M., Zisimopoulos, P., Sigaras, A., Lavery, S., Cooper, L.A.D., Hickman, C., et al. Deep learning enables robust assessment and selection of human blastocysts after in vitro fertilization. NPJDigital Med, 2019;2:21.

127. Kissin, D.M., Kulkarni, A., Mneimneh, A., Warner, L., Boulet, S.L., Crawford, S., et al. Embryo transfer practices and multiple births resulting from assisted reproductive technology: an opportunity for prevention. Fertil Steri, 2015;103:954-961.

128. Kosteria, I., Anagnostopoulos, Athanasios K., Kanaka-Gantenbein, Ch., George, P. Chrousos, and Tsangaris,George T.The Use of Proteomics in Assisted Reproduction. In Vivo, May-Jun.2017;31(3):267-283.

129. Kovacs, P., Matyas, S., Forgacs, V., Sajgo, A., Molnar, L., Pribenszky, C. Non-invasive embryo evaluation and selection using time-lapse monitoring: results of a randomized controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2019;233:58-63.

130. Kuliev,Anver, Rechitsky,Svetlana. Preimplantation genetic testing: current challenges and future prospects. Expert Review of Molecular Diagnostics, 2017;17(12): 1071-1088.

131. Land, J.A. Risks and complications in assisted reproduction techniques: report of an ESHRE consensus meeting. Hum Reprod, 2003;18:455-457.

132. Lane, M., Gardner, D.K. Differential regulation of mouse embryo development and viability by amino acids. J. Reprod Fertil, Jan. 1997;109(1):153-64.

133. Lee, A.M., Connell, M.T., Csokmay, J.M., Styer, A.K. Elective single embryo transfer - the power of one. Contracept Reprod Med, 2016; 1:11.

134. Lee, E., Illingworth, P., Wilton, L., Chambers, G.M. The clinical effectiveness of preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy in all 24 chromosomes (PGD-A): systematic review. Human Reproduction, 2015;30:473-483.

135. Lemos, E.V., Zhang, D., van Voorhis, B.J., and Hu, X.H. Healthcare expenses associated with multiple vs singleton pregnancies in the United States. Am JObstet Gyneco., 2013;209:586.e1-586.e11.

136. Li, Z., Sullivan, E.A., Chapman, M., Farquhar, C., Wang, Y.A. Risk of ectopic pregnancy lowest with transfer of single frozen blastocyst. Hum Reprod, 2015;30:2048-2054.

137. Li, Z., Wang, Y.A., Ledger, W., Edgar, D.H., Sullivan, E.A. Clinical outcomes following cryopreservation of blastocysts by vitrification or slow freezing: a population-based cohort study. Hum Reprod, 2014;29:2794-2801.

138. Liu, W., Liu, J., Du, H., Ling, J., Sun, X., Chen, D. Non-invasive preimplantation aneuploidy screening and diagnosis of beta thalassemia IVSII 654 mutation using spent embryo culture medium. Annals of Medicine, 2017;49:319-328.

139. Lundqvist, M., Johansson, U., Lundqvist, O., Milton, K., Westin, C., and Simberg, N. Does pronuclear morphology and/or early cleavage rate predict embryo implantation potential.ReprodBiomed Online, 2001;2:12-16.

140. Mackay, A.P., Berg, C.J., Atrash, H,K. Pregnancy-related mortality from preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol., 2001;97:533-8.

141. Magli, M.C., Jones, G.M., Gras, L., Gianaroli, L., Korman, I., Trounson, A. Chromosome mosaicism in day 3 aneuploid embryos that develop to morphologically normal blastocysts in vitro. Human Reproduction, 2000;15:1781-6.

142. Maheshwari, A., McLernon, D., Bhattacharya, S. Cumulative live birth rate: time for a consensus? Hum Reprod, 2015;30:2703-2707.

143. Maheshwari, A., Pandey, S., Amalraj, Raja E., Shetty, A., Hamilton, M., Bhattacharya, S. Is frozen embryo transfer better for mothers and babies? Can

cumulative meta-analysis provide a definitive answer? Hum Reprod Update, 2018;24:35-58.

144. Malone, F.D., Kaufman, G.E., Chelmow, D., Athanassiou, A., Nores, J.A., and D'Alton, M.E. Maternal morbidity associated with triplet pregnancy. Am J Perinatol, 1998;15:73-77.

145. Martikainen, H., Tiitinen, A., Tomas, C., Tapanainen, J., Orava, M., Tuomivaara, L., Vilska, S., Hyden-Granskog, C., and Hovatta, O. One versus two embryo transfer after IVF and ICSI: a randomized study. Hum Reprod, 2001;16:1900-1903.

146. Martin, J.A., Hamilton, B.E., Ventura, S.J., Menacker, F., Park, M.M., and Sutton, P.D. Births: final data for 2001. Natl Vital Stat Rep,2002;51:1-102.

147. Mascarenhas, M., Fox, S.J., Thompson, K., Balen, A.H. Cumulative live birth rates and perinatal outcomes with the use of time-lapse imaging incubators for embryo culture: a retrospective cohort study of 1882 ART cycles. BJOG, 2019;126:280-286.

148. Mastenbroek, S., Twisk, M., van Echten-Arends, J., Sikkema-Raddatz, B., Korevaar, J.C., Verhoeve, H.R., Vogel, N.E., Arts, E.G., de Vries, J.W., Bossuyt, P.M., Buys, C.H., Heineman, M.J., Repping, S., van der Veen, F. In vitro fertilization with preimplantation genetic screening. N Engl J Med, 5 Jul. 2007;357(1):9-17. Epub 2007 Jul 4.

149. Matalliotakis, I.M., Cakmak, H., Mahutte, N., Fragouli, Y., Arici, A., Sakkas, D. Women with advanced-stage endometriosis and previous surgery respond less well to gonadotropin stimulation, but have similar IVF implantation and delivery rates compared with women with tubal factor infertility. Fertil Steril, Dec. 2007;88(6):1568-72. Epub 2007 Mar 8.

150. Maxwell, S., Colls, P., Hodes-Wertz, B., McCulloh, D.H., McCaffrey, C., Wells, D., Munne, S., Grifo, J.A. Why do euploid embryos miscarry? A case-control study comparing the rate of aneuploidy within presumed euploid embryos that resulted in miscarriage or live birth using next-generation sequencing. Fertil. Steril, 2016; 106:1414-1419.

151. Mersereau, Jennifer, Stanhiser,Jamie, Coddington,Charles, Jones,Tiffany, Luke, Barbara, Brown, Morton B.Patient and cycle characteristics predicting high pregnancy rates with single-embryo transfer: an analysis of the Society for Assisted Reproductive Technology outcomes between 2004 and 2013. Fert Steril, Nov. 2017; 108(5):750-756.

152. Meseguer, M., Rubio, I., Cruz, M., Basile, N., Marcos, J., Requena, A. Embryo incubation and selection in a time-lapse monitoring system improves pregnancy outcome compared with a standard incubator: a retrospective cohort study. Fertility Sterility, Dec. 2012;98(6):1481-1489.e10.

153. Meseguer, Marcos. Time-lapse: the remaining questions to be answered. Fertility and Sterility, Feb. 2016;105(2):295-296.

154. Min, J.K., Breheny, S.A., MacLachlan, V., Healy, D.L. What is the most relevant standard of success in assisted reproduction? The singleton, term gestation, live birth rate per cycle initiated: the BESST endpoint for assisted reproduction. Hum Reprod, 2004;19:3-7.

155. Minasi, M.G., Colasante, A., Riccio, T., Ruberti, A., Casciani, V., Scarselli, F., Spinella, F., Fiorentino, F., Varricchio, M.T., Greco, E. Correlation between aneuploidy, standard morphology evaluation and morphokinetic development in 1730 biopsied blastocysts: a consecutive case series study. Hum Reprod, Oct. 2016;31(10):2245-54. - DOI: 10.1093/humrep/dew183. Epub 2016 Sep 2.

156. Minasi, M.G., Greco, E. Current aspects of blastocyst culture, biopsy and vitrification. CCE Curr Trends Clin Embryol, 2014;1:27-33.

157. Morin, S.J., Eccles, J., Iturriaga, A., Zimmerman, R.S. Translocations, inversions and other chromosome rearrangements.Fertil Steril, Jan. 2017;107(1): 19-26.

158. Motato, Y., de los Santos, M.J., Escriba, M.J., Ruiz, B.A., Remohi, J., Meseguer, M. Morphokinetic analysis and embryonic prediction for blastocyst formation through anintegrated time-lapse system. Fertil Steril, Feb. 2016;105(2):376-84.e9. - DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.11.001.

159. Mugford, M., and Henderson, J. Resource implications of multiple births. In: Ward R.H., and Whittle, M. (eds.) Multiple Pregnancy. - London: RCOG Press, 1995, pp. 334-345.

160. Munne, S., Sandalinas, M., Escudero, T., Marquez, C., Cohen, J. Chromosome mosaicism in cleavage-stage human embryos: evidence of a maternal age effect. Reproductive Biomedicine Online, 2002;4(3):223-32.

161. Myo, Sun Kim, Ji, Hee Kim, Byung, Chul Jee, Chang, Suk Suh, Seok, Hyun Kim. Factors affecting occurrence of twin pregnancy after double embryo transfer on day 3. Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2015;41:10.1111/jog.v41.8, 1223-1228.

162. Neubourg, De D. Des gamètes à l'embryon: y a-t-il des facteurs pronostiques de l'implantation? [Prognostic factors of implantation]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 2004;33(1 Pt 2):21-24. - D0I:10.1016/s0368-2315(04)96399-5.

163. Neubourg, De D., Bogaerts, K., Wyns, C., Alber,t A., Camus, M., Candeur, M., et al. The history of Belgian assisted reproduction technology cycle registration and control: a case study in reducing the incidence of multiple pregnancy. Hum Reprod, 2013;28:2709-2719.

164. Ombelet, W, De Sutter, P., Van der Elst, J.,Martens, G. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction-the Belgian project. Hum Reprod Update, 2005;11:3-14.

165. Orvieto, R., Shuly, Y., Brengauz, M., Feldman, B. Should pre-implantation genetic screening be implemented to routine clinical practice? Gynecol Endocrinol, Jun. 2016;32(6):506-8.

166. Ottolini, C., Rienzi, L., Capalbo, A. A cautionary note against embryo aneuploidy risk assessment using time-lapse imaging. Reproductive BioMedicine Online, 2014;28:273-275.

167. Ozturk, O., and Templeton, A., Multiple pregnancy in assisted reproduction techniques. In: Vayena, E., Rowe. P.J., and Griffin, P.D. (eds.) Current Practices and Controversies in Assisted Reproduction. - Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2002, pp. 220 -234.

168. Palmstierna, M., Murkes, D., Csemizdy, G., Andersson, O., Wramsby, H. Zona pellucida thickness variation and occurrence of visible mononucleated blastomeres in preembryos are associated with a high pregnancy rate in IVF treatments. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 1998;15(2):70-5.

169. Pandey, S., Shetty, A., Hamilton, M., Bhattacharya, S., and Maheshwari, A. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2012;18:485-503.

170. Parikh, F.R., Athalye, A.S., Naik, N.J., Naik, D.J., Sanap, R.R., Madon, P.F. Preimplantation Genetic Testing: Its Evolution, Where Are We Today? J Hum Reprod Sci, 2018;11 (4):306-314. - DOI: 10.4103/jhrs.JHRS_132_18.

171. Patel, D.V., Shah, P.B., Kotdawala, A.P., Herrero, J., Rubio, I., Banker, M.R. Morphokinetic behavior of euploid and aneuploid embryos analyzed by time-lapse in embryoscope. Journal of Human Reproductive Sciences, 2016;9:112-118.

172. Peeraer, K., Debrock, S., Laenen, A., De, L.P., Spiessens, C., De, N.D., et al. The impact of legally restricted embryo transfer and reimbursement policy on cumulative delivery rate after treatment with assisted reproduction technology. Hum Reprod, 2014;29(2):267-75.

173. Pennetta, F., Lagalla, C., Borini, A.. Embryo morphokinetic characteristics and euploidy. Curr Opin Obstet Gynecol, 2018;30:185-196.

174. Petrou, S. Economic consequences of preterm birth and low birthweight. Br J Obstet Gynaecol, 2003;110(Suppl. 20):17-23.

175. Pinborg, A., Loft, A., Schmidt, L., and Andersen, A.N. Morbidity in a Danish national cohort of 472 IVF/ICSI twins, 1132 non-IVF/ICSI twins and 634 IVF/ICSI singletons: health-related and social implications for the children and their families. Hum Reprod,2003;18:1234-1243.

176. Practice Committee of Society for Assisted Reproductive Technology, and Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Elective singleembryo transfer. Fertil Steril, 2012;97:835-842.

177. Pribenszky, C., Matyasb, S., Kovacsb, P., Losonczic, E., Zádori, J., Vajta, G. Pregnancy achieved by transfer of a single blastocyst selected by time-lapse monitoring. ReprodBiomed Online,2010;21(4):533-6.

178. Pribenszkya, C., Nilselid, A.M., Montag, M. Time-lapse culture with morphokinetic embryo selection improves pregnancy and live birth chances and reduces early pregnancy loss: a meta-analysis. Reprod Biomed Online, Nov. 2017;35(5):511-520.

179. Qing-Yun, Du., En-Yin, Wang, Yan, Huang, Xiao-Yi, Guo, Yu-Jing, Xiong, Yi-Ping, Yu., Gui-Dong, Yao., Sen-Lin, Shi., Ying-Pu, Sun. Blastocoele expansion degree predicts live birth after single blastocyst transfer for fresh and vitrified/warmed single blastocyst transfer cycles. Fertil Steril, April 2016;105(4):910-919.

180. Quinn, P. The development and impact of culture media for assisted reproductive technologies. Fertil Steril, 2004;81:27-29.

181. Rajesh, P.F., Athalye, A.S., Naik, N.J., Naik, D.J., Sanap, R.R., Madon, P.F. Preimplantation Genetic Testing: It's Evolution, Where Are We Today? J Hum ReprodSci, Oct.-Dec. 2018;11(4):306-314.

182. Reynolds, Mc.S., Vanderlinden, L., Stevens, J., Hansen, K., Schoolcraft, W.B., Katz-Jaffe, M.G. Lipocalin-1: a potential marker for noninvasive aneuploidy screening. Fertil Steril, Jun. 30 2011;95(8):2631-3.

183. Rhenman, A., Berglund, L., Brodin, T., Olovsson, M., Milton, K., Hadziosmanovic, N., Holte, J. Which set of embryo variables is most predictive for live birth? A prospective study in 6252 single embryo transfers to construct an embryo score for the ranking and selection of embryos. Hum Reprod, 2015;30:28-36.

184. Roseboom, T.J., Vermeiden, J.P., Schoute, E., Lens, J.W., Schats, R. The probability of pregnancy after embryo transfer is affected by the age of the patient, cause of infertility, number of embryos transferred and the average morphology score, as revealed by multiple logistic regression analysis. Human Reproduction, 1995;10(11):3035-41.

185. Rubio, I., Galán, A., Larreategui, Z., Ayerdi, F., Bellver, J., Herrero, J., et al. Clinical validation of embryo culture and selection by morphokinetic analysis: a randomized, controlled trial of the EmbryoScope. Fertil Steril, 2014;102:1287-1294.

186. Sachdev, N.M., Maxwell, S.M., Besser, A.G., Grifo, A.J. Diagnosis and clinical management of embryonic mosaicism. Fertil. Steril, 2017;107:6-11.

187. Saftlas, A.F., Olson, D.R., Franks, A.L., Atrash, H.K., Pokras, R. Epidemiology of preeclampsia and eclampsia in the United States, 1979-1986. Am J Obstet Gynecol, 1990;163:460-5.

188. Salha, O., Dada, T., Levett, S., Allgar, V., and Sharma, V. The influence of supernumerary embryos on the clinical outcome of IVF cycles. J Assist Reprod Genet, 2000;17:335-343.

189. Sazonova, A., Kallen, K., Thurin-Kjellberg, A., Wennerholm, U.B., Bergh, C. Obstetric outcome in singletons after in vitro fertilization with cryopreserved/thawed embryos. Hum Reprod, 2012;27:1343-1350.

190. Schnorr, J.A., Doviak, M.J., Muasher, S.J., and Jones, H.W. Jr. Impact of a cryopreservation program on the multiple pregnancy rate associated with assisted reproductive technologies. Fertil Steril,2001;75:147-151.

191. Schoolcraft, W., Meseguer, M. Paving the way for a gold standard of care for infertility treatment: improving outcomes through standardization of laboratory procedures. Reprod Biomed Online,Oct. 2017;35(4):391-399. - DOI: 10.1016/j.rbmo.2017.06.023.

192. Schoolcraft, W.B., Gardner, D.K.Blastocyst versus day 2 or 3 transfer.Seminars in Reproductive Medicine, 2001;19:259-68.

193. Scott, L., Alvero, R., Leondires, M., Miller, B. The morphology of human pronuclear embryos is positively related to blastocyst development and implantation. Human Reproduction, 2000;15(11):2394-403.

194. Scott, R.T.Jr., Upham, K.M., Forman, E.J., et al. Blastocyst biopsy with comprehensive chromosome screening and fresh embryo transfer significantly increases in vitro fertilization implantation and delivery rates: a randomized controlled trial. Fertil Steril, 2013;100(3):697-703. - DOI:10.1016/j.fertnstert.2013.04.035.

195. Scott, Richard T.Jr., Kathleen, M., Upham, Eric, J. Forman, Tian, Zhao, Nathan R. TreffCleavage-stage biopsy significantly impairs human embryonic

implantation potential while blastocyst biopsy does not: a randomized and paired clinical trial. Fertility and Sterility, Sept. 2013;100(3):624-630.

196. Shamonki, M.I., Jin, H., Haimowitz, Z., Liu, L. Proof of concept: preimplantation genetic screening without embryo biopsy through analysis of cell-free DNA in spent embryo culture media. Fertility and Sterility, 2016;106:1312-1318.

197. Sjoblom, P., Menzes, J., Cummins, L., Mathiyalagan, B. Prediction of embryo developmental potential and pregnancy based on early stage morphological characteristics. Fertility and Sterility, 2006;86:848-61.

198. Staessen, C., Platteau, P., Van Assche, E., Michiels, A., Tournaye, H., Camus, M. Comparison of blastocyst transfer with or without preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in couples with advanced maternal age: a prospective randomised control trial. Human Reproduction, 2004; 19(12):2849-58.

199. Strandell, A., Bergh, C., and Lundin. K. Selection of patients suitable for one-embryo transfer may reduce the rate of multiple births by half without impairment of overall birth rates. Hum Reprod, 2000;12:2520-2525.

200. Sutter, P.D., Elst, J.Vd., Coetsier, T., Dhont, M.Single embryo transfer and multiple pregnancy rate reduction in IVF/ICSI: a 5-year appraisal. Reprod BioMed Online, 2003;6:464-469.

201. Swain, J.E. Optimal human embryo culture. Semin Reprod Med, 2015;33:103-117.

202. Swain, J.E., Lai, D., Takayama, S., Smith, G.D.Thinking big by thinking small: application of microfluidic technology to improve ART. Lab Chip, 2013; 13:1213-1224.

203. Taborin, M., Kovacic, B. Morphometric protocol for the objective assessment of blastocyst behavior during vitrification and warming steps. J Vis Exp, 2019.

204. Tannus, Samer, Weon-Young, Son, Dahan, Michael Haim. Elective single blastocyst transfer in advanced maternal age. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, June 2017; 34(6):741-748.

205. Templeton, A. IVF success rates - the importance of data presentation. ReprodBiomed Online, 2003;7(Suppl. 2): 14-16.

206. Thompson, S.M., Onwubalili, N., Brown, K., Jindal, S.K., McGovern, P.G. Blastocyst expansion score and trophectoderm morphology strongly predict successful clinical pregnancy and live birth following elective single embryo blastocyst transfer (eSET): a national study. J Assist Reprod Genet, Dec. 2013;30(12):1577-81. - DOI: 10.1007/s10815-013-0100-4. Epub 2013 Oct 10.

207. Thurin, A., Hausken, J., Hillensjo, T., Jablonowska, B., Pinborg, A., Strandell, A., Bergh, C. Elective single-embryo transfer versus double-embryo transfer in in vitro fertilization. N Engl J Med, 2004;351:2392-2402.

208. Tiitinen, A. Single embryo transfer: Why and how to identify the embryo with the best developmental potential.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, Feb. 2019;33(1):77-88. - DOI: 10.1016/j.beem.2019.04.001. Epub 2019 Apr 13.

209. Tiitinen, A., Unkila-Kallio, L., Halttunen, M., and Hyden-Granskog, C. Impact of elective single embryo transfer on the twin pregnancy rate. Hum Reprod, 2003;18:1449-1453.

210. Tran, D., Cooke, S., Illingworth, P.J., Gardner, D.K. Deep learning as a predictive tool for fetal heart pregnancy following time-lapse incubation and blastocyst transfer. Hum Reprod, 2019;34:1011-1018.

211. Ubaldi, F.M., Capalbo, A., Colamaria, S., Ferrero, S., Maggiulli, R., Vajta, G., Sapienza, F., Cimadomo, D., Giuliani, M., Gravotta, E., Vaiarelli, A., Rienzi, L. Reduction of multiple pregnancies in the advanced maternal age population after implementation of an elective single embryo transfer policy coupled with enhanced embryo selection: pre- and post-intervention study. Hum Reprod, Sep. 2015;30(9):2097-106.

212. Van den Abbeel, E., Balaban, B., Ziebe, S., Lundin, K., Cuesta, M.J., Klein, B.M., Helmgaard, L., Arce, J.C. Association between blastocyst morphology and outcome of single-blastocyst transfer. Reprod Biomed Online, Oct. 2013;27(4):353-61. - DOI: 10.1016/j.rbmo.2013.07.006. Epub 2013 Jul 18.

213. Van Loendersloot, Laura L., Moolenaar, Lobke M., van Wely, Madelon, Repping, Sjoerd, Bossuyt, Patrick M., Hompes, Peter G.A., van der Veen, Fulco, Mol, Ben Willem J. Cost-effectiveness of single versus double embryo transfer in IVF in relation to female age. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, July 2017;214:25-30.

214. Velez, M.P., Connolly, M.P., Kadoch, I.J., Phillips, S., and Bissonnette, F. Universal coverage of IVF pays off. Hum Reprod, 2014;29:1313-1319

215. VerMilyea, Matthew D., Tan, Lei, Anthony Joshua, T., Conaghan, Joe, Ivani, Kristen, Gvakharia, Marina, et al. Computer-automated time-lapse analysis results correlate with embryo implantation and clinical pregnancy: A blinded, multicentre study. ReprodBiomed Online, Dec. 2014;29(6):729-736.

216. Wale, P.L., Gardner, D.K. The effects of chemical and physical factors on mammalian embryo culture and their importance for the practice of assisted human reproduction. Hum Reprod Update, 2016;22:2-22.

217. Watson, A.J., Natale, D.R., Barcroft, L.C. Molecular regulation of blastocyst formation. Anim Reprod Sci, 2004;82-83:583-592.

218. Wennerholm, U.B., Bergh, C. What is the most relevant standard of success in assisted reproduction? Singleton live births should also include preterm births. Hum Reprod, 2004;19:1943-1945.

219. Wirka,Athayde K., Chen, A.A., Conaghan, J., Ivani, K., Gvakharia, M., Behr, B., Suraj, V., Tan, L., Shen, S. Atypical embryo phenotypes identified by time-lapse microscopy: high prevalence and association with embryo development. Fertil Steril, Jun. 2014;101(6):1637-48.

220. Wu, Y., Chen, W., Zhou, L., Gao, X., Xi, X.J. Single embryo transfer improve the perinatal outcome in singleton pregnancy. Matern Fetal Neonatal Med, Jan. 2019;27:1-6. - DOI: 10.1080/14767058.2019.1571029.

221. Xiong, X., Saunders, L.D., Wang, F.L., Demianczuk, N.N. Gestational diabetes mellitus: prevalence, risk factors, maternal and infant outcomes. Int J Gynaecol Obstet, 2001;75:221-8.

222. Yang, Lanlin, Sufen, Cai, Shuoping, Zhang, Xiangyi, Kong, Yifan, Gu, Changfu, Lu, Jing, Dai, Fei, Gong, Guangxiu, Lu, Ge, Lin. Single embryo transfer by Day 3 time-lapse selection versus Day 5 conventional morphological selection: a randomized, open-label, non-inferiority trial. Human Reproduction, 1 May 2018:33 (5):869-876. - DOI: 10.1093/humrep/dey047.

223. Yang, Z., Zhang, J., Salem, S., ALiu, X., Kuang, Y., Salem, R.D., Liu, J. Selection of competent blastocysts for transfer by combining time-lapse monitoring and array CGH testing for patients undergoing preimplantation genetic screening: a prospective study with sibling oocytes. BMC Medical Genomics, 2014;7:38.

224. Yanhe, Liu, Vincent, Chapple, Feenan, Katie, Roberts, Peter, Matson,Phillip. Time-lapse deselection model for human day 3 in vitro fertilization embryos: the combination of qualitative and quantitative measures of embryo growth. Fertil Steril, March 2016;105(3):656-662.

225. Yokoyama, Y., Shimizu, T., and Hayakawa, K. Incidence of handicaps in multiple births and associated factors. Acta Genet Med Gemellol (Roma), 1995;44:81-89.

226. Zaib-un-Nisa, S., Ghazal-Aswad, S., and Badrinath, P. Outcome of twin pregnancies after assisted reproductive techniques—a comparative study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio, 2003;109:51-54.

227. Zaninovic, N., Irani, M., Meseguer, M. Assessment of embryo morphology and developmental dynamics by time-lapse microscopy: is there a relation to implantation and ploidy? Fertil Steril, Nov. 2017;108(5):722-729. - DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.10.002.

228. Zhang, J.Q., Li, X.L., Peng, Y., Guo, X., Heng, B.C., and Tong, G.Q. Reduction in exposure of human embryos outside the incubator enhances embryo quality and blastulation rate. ReprodBiomed Online, 2010;20:510-515.

229. Zhao, J., Xu, B., Zhang, Q., Li, Y.P. Which one has a better obstetric and perinatal outcome in singleton pregnancy, IVF/ICSI or FET?: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol, 2016;14(1):51. - DOI:10.1186/s12958-016-0188-3.