Определение роли системной эндотоксинемии в атерогенезе с использованием ультразвуковых методов исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Покусаева Дарья Павловна

• Покусаева Дарья Павловна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Покусаева Дарья Павловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История изучения патогенеза атеросклероза

1.2 Факторы риска прогрессирования и развития атеросклероза

1.3 Воспалительная теория атеросклероза

1.4 Эндотоксин как индуктор воспаления при атеросклерозе

1.5 Методы оценки показателей системной эндотоксинемии

1.6 Заключение по обзору литературы

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клинический материал

2.2 Методы лабораторной диагностики

2.3 Методы инструментальной диагностики

2.4 Методы статистической обработки

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Сравнение групп пациентов с группой здоровых добровольцев

3.2 Сравнение групп пациентов с разной степенью выраженности

атеросклеротического поражения БЦА

3.3. Прогнозирование вклада различных факторов в распределение пациентов

по группам по степени выраженности атеросклероза

3.4 Проспективный анализ атерогенеза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Приложение Б

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А11 - ангиотензин 2 АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АСБ - атеросклеротическая бляшка АТ - антитела

АТ-ЛПС - антитела к липополисахариду

АТ-ЛПС-ФИЛ -антитела к гидрофильной части молекулы липополисахарида

АТ-ЛПС-ФОБ - антитела к гидрофобной части молекулы липополисахарида

АЭИ - антиэндотоксиновый иммунитет

БЦА - экстракраниальный отдел брахиоцефальных артерий

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГМК - гладкомышечные клетки медиа

Гр- - грамнегативные бактерии

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ 1 - интерлейкин

ИЛ 6 - интерлейкин

ИЛ-8 - интерлейкин

ЛПС - липополисахарид

НАДФ-оксидаза - никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидаза

ОХС - общий холестерин

ПЯЛ - полиморфно-ядерные лейкоциты

рН - кислотность среды

СРБ - с-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССР - сердечно-сосудистый риск

СЭЕ - системная эндотоксинемия

ТГ - триглицериды

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа У.е.о.п. - условные единицы оптической плотности

УЗДГ БЦА - ультразвуковое дуплексное сканирование экстракраниального

отдела брахиоцефальных артерий

УЗИ-сканер - ультразвуковой сканер

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ФНО-Р - фактор некроза опухоли бетта

ХБП - хроническая болезнь почек

ХС ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ХС ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЭА - эндотоксиновая агрессия

ЭТ - эндотоксин

ЭЦ - эндотелиоцит

Blimp-1 - ген репрессор транскрипции

CCR5 - с-с-рецептор хемокина

ENA - анализ нейтрализации эндотоксина

GM-CSF - полипептидный цитокин

ICAM-1 - молекула адгезии лейкоцита

IgG - иммуноглобулин Джи

IgM - иммуноглобулин М

IRF5 - регуляторный фактор интерферона

ЛАЛ-тест - люмилюс тест лизат

LBP - липополисахарид связывающий белок

M-CSF - колониестимулирующий фактор

МСР-1 - моноцитарный хемотаксический фактор

NF-ßB - транскрипционный фактор каппа-в

NO - окись азота

SCORE - Systemic Coronary Risk Evaluation. Оценка десятилетнего риска

развития сердечно-сосудистых событий

TLR-4 - толл-лайк рецептор

TRIF - внутриклеточный адаптерный белок

VCAM-1 - молекулы адгезии лейкоцитов

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение роли системной эндотоксинемии в атерогенезе с использованием ультразвуковых методов исследования»

Актуальность темы исследования

Атеросклероз является причиной развития таких фатальных заболеваний, как инфаркт миокарда и инсульт головного мозга [Fuster V. 2009]. В последнее время отмечается снижение смертности от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) в России, но, тем не менее, по данному показателю мы существенно отстаем от развитых стран запада [Бокерия Л.А. 2015]. Эти заболевания связаны чаще всего с атеросклеротическим поражением сосудистой стенки и развитием коронарного и церебрального стенозирующего атеросклероза [Beaglehole R. 2008]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) «атеросклероз - это изменения внутренней оболочки артерий (интимы), включающие накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, отложение солей кальция и сопутствующие изменения средней оболочки (медии) в артериальной стенке» [World Health Organization 2014]. Это определение характеризует морфологическую природу атеросклероза, но не отражает его этиологию и патогенез. Отмечается системный характер данного заболевания, который проявляет себя в брахиоцефальных и коронарных артериях, аорте, артериях нижних конечностей, ренальных и мезентериальных приносящих сосудах [Belcaro G. 2001]. Считается, что при атеросклеротическом поражении периферических артерий, повышается риск атеросклероза коронарных артерий [Бузиашвили Ю.И. 1996]. В тоже время пациенты, имеющие поражение периферических артерий при отсутствии клинических проявлений заболевания, не получают должной терапии. Профилактика ССЗ является менее дорогостоящим мероприятием, чем лечение осложнений [Barton Р. 2011]. Таким образом, раннее выявление ССЗ (основой которых является атеросклероз) на субклинической стадии с бессимптомным течением, определение факторов риска и способов их коррекции представляется целесообразным как с научно-практической, так и

с экономической точек зрения. Для выбора адекватной тактики ведения пациентов и назначения оптимальной терапии, разработана шкала оценки сердечно-сосудистого риска (ССР) - SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation), в которую включены такие показатели как возраст, пол, курение, уровень систолического артериального давления (АД) и уровень общего холестерина (ОХС), как проявление дислипедемии [Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. 2017].

Существенное место в современных рекомендациях по терапии дислипидемий отводится визуализирующим методикам, которые дают возможность определить стадию атеросклеротического процесса в доклинической фазе его развития [Goff D.C. 2013]. Для достижения этой цели рекомендуется (в первую очередь) проведение ультразвукового дуплексного сканирования сонных артерий (УЗДГ БЦА), но данное исследование относится к вспомогательным и приводит к увеличению материальных затрат [Zannad F. 2012]. Особенно это актуально для пациентов средней возрастной группы (мужчины 40-50 лет, женщины 50-60 лет), большая часть из которых относится к среднему ССР (1-5% шкала SCORE). Для этой когорты пациентов отмечается завышение или наоборот снижение степени риска и неадекватное назначение медикаментозного лечения [Rundek T. 2008].

Используемые в настоящее время модели оценки ССР имеют ряд ограничений: они представляют собой чаще всего бальную систему без учета уровня вклада каждого фактора в распределение пациентов по группам [Mozaffarian D. 2015]. Такие важные факторы ССР, как гиперхолестеринемия, курение и артериальная гипертония (АГ) не отражают события, происходящие в сосудистой стенке, что обусловливает необходимость поиска новых маркеров, которые могут участвовать в индукции атеросклероза и/или его прогрессировании.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время холестериновая концепция атерогенеза не является доминирующей, а ведущим механизмом развития атеросклероза считается хроническое воспаление, на разных стадиях которого происходит активация клеток иммунной системы [Ross R. 1999; Hansson G.K. 2011]. С этой точки зрения интересным представляется изучить роль эндотоксина (ЭТ) в развитии атеросклероза. ЭТ или липополисахарид (ЛПС) - это обязательный компонент наружной части клеточной мембраны всех грам-негативных бактерий (Гр-) [Westphal O. 1975]. В физиологических условиях (отсутствие верифицированных заболеваний) в общем кровотоке условно здоровых людей всегда присутствует определённое количество ЭТ [Яковлев М.Ю. 19S7-2013; Findlay L. 2015]. Он способен активировать и поддерживать хроническое воспаление через Toll-рецепторы [Neves A.L. 2013; Horseman M.A. 2017; Yu L. 201S; Yakovlev M.Yu. 199б]. Имеются работы, в которых изучался механизм действия ЛПС на эндотелий с его повреждением и активацией миграции лейкоцитов в субэндотелиальный слой, пути формирования пенистых клеток под влиянием ЭТ и пролиферация гладкомышечных клеток медии стенки артерий [Яковлев М.Ю. 19S0-19S5; Костина Д.А. 2015; Stoll L.L. 200б; McIntyre C.W. 2011; Jiang D. 2017]. Есть экспериментальные исследования на животных, включающие использование генномодифицированных особей, в которых выявлено влияние состава микробиоты на течение атеросклероза [Wang X. 2010; Lehr H.A. 2001; Cani P.D. 200S; Li J. 201б; Manco M. 2010; Yamashita T. 201б; Chistiakov D.A. 201б]. Единственное исследование, удовлетворяющее современным принципам изучения биомаркеров развития заболеваний, где в роли фактора риска атеросклероза выступал ЭТ - это исследование «Bruneck» [Wiedermann C.J. 1999]. Исследование является клиническим, проспективным, рандомизированным, с большим числом наблюдений. Полученные сведения показали, что увеличение концентрации ЛПС более 50 пг/мл является

независимым фактором риска прогрессирования атеросклероза экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий (БЦА) без влияния факта курения, наличия АГ или пола обследованных. Кроме того, были проведены исследования по изучению взаимосвязей концентрации ЭТ и наличия таких факторов риска атеросклероза, как ожирение, сахарный диабет, заболевания почек, пол обследуемых [Яковлев М.Ю. 1987-1988; Лазебник Л.Б. 2009; Конев Ю.В. 2015; Аниховская И.А. 2014a, 2016, 2019; Мешков М.В. 2011, 2012; Anderson T.J. 2007; Amar J. 2008; Miller Y.I. 2009]. Однако, в доступных литературных источниках отсутствуют данные об изучении роли антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) в атерогенезе и возможности применения его интегральных показателей: концентрации антител (АТ) к гидрофобной (АТ-ЛПС-ФОБ) и гидрофильной части молекулы ЛПС (АТ-ЛПС-ФИЛ) в оценке риска развития атеросклероза у бессимптомных пациентов. Это может быть связано с трудностями определения концентрации этих АТ в системном кровотоке [Лиходед В.Г. 2007; Бондаренко В.М. 2012; Poxton I.R. 1995; Munford R.S. 2016]. Эндотоксиновая концепция атерогенеза [Аниховская И.А. 2015d; Likhoded V.G. 2001] включает в себя практически все известные теории патогенеза атеросклероза. В связи с этим, изучение роли системной эндотоксинемии (СЭЕ) в атерогенезе представляется весьма перспективным и требует изучения проблемы на системном (организменном) уровне.

Цель исследования

Оценить роль системной эндотоксинемии в атерогенезе как фактора риска развития и/или прогрессирования атеросклеротического процесса в брахиоцефальных артериях.

Задачи исследования

1. Оценить различия между пациентами средней группы сердечнососудистого риска и здоровыми добровольцами по общепризнанным факторам риска атеросклероза и интегральным показателям системной эндотоксинемии.

2. Определить различия между пациентами с разной степенью выраженности атеросклеротического поражения сонных артерий по общепризнанным факторам риска атеросклероза и показателям системной эндотоксинемии.

3. Оценить информативность показателей системной эндотоксинемии в прогнозировании стадии атеросклеротического поражения сонных артерий.

4. Определить влияние изменений показателей системной эндотоксинемии на прогрессирование атеросклероза сонных артерий.

Научная новизна исследования

Впервые на клиническом материале были выявлены различия в интегральных показателях активности АЭИ у пациентов средней группы риска развития ССЗ и здоровых добровольцев.

Впервые выявлены различия в показателях СЭЕ между пациентами с разной морфологической стадией развития атеросклеротического поражения сонных артерий.

Впервые определены взаимосвязи между показателями СЭЕ, параметрами липидного профиля и общепризнанными факторами риска развития атеросклероза.

Впервые (при помощи ранжирования факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза) было выявлено, что показатели СЭЕ являются ведущими факторами риска формирования атеросклеротических бляшек.

Впервые оценена роль эндотоксиновой агрессии (ЭА) в прогрессировании морфологических изменений стенки артерий у пациентов без клинических проявлений атеросклероза, но с наличием общепринятых факторов риска его развития.

Впервые построены простые бинарные модели для прогнозирования степени выраженности атеросклероза БЦА у пациентов средней группы ССР, адаптированные для практического применения.

Теоретическая и практическая значимость

Наиболее важное теоретическое достижение исследования - это подтверждение ведущей (если не инициирующей) роли ЭТ в атерогенезе и установленный на клиническом материале факт участия АЭИ в реализации патогенного эффекта ЛПС при прогрессировании атеросклероза.

Результаты исследования могут быть использованы для дальнейшего изучения патогенеза атеросклероза и выявления роли гипертриглицеридемии и дислипопротеинемии в реализации патогенного действия хронической ЭА.

Разработаны практические рекомендации по применению показателей СЭЕ в прогнозировании степени выраженности атеросклеротического поражения БЦА до проведения дуплексного ультразвукового исследования.

Результаты исследования могут стать основой для создания рациональных схем ведения пациентов без клинических проявлений заболевания, что, в свою очередь, повысит эффективность диагностики и профилактики болезней атеросклеротической природы при снижении материальных затрат.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявленные достоверные различия параметров СЭЕ у пациентов без клинических проявлений атеросклероза подтверждают правомочность эндотоксиновой концепции атерогенеза и дают возможность рассматривать

хроническую ЭА как важный фактор риска развития и прогрессирования заболеваний атеросклеротической природы.

2. Показатели СЭЕ не являются независимыми факторами риска развития атеросклероза, так как имеется необходимость внесения поправок на пол и группу по состоянию стенки при выявлении взаимосвязей между показателями СЭЕ, параметрами липидного профиля и возрастом пациентов.

3. При проведении многофакторного анализа с оценкой рисков прогрессирования атеросклеротического поражения БЦА фактор «Возраст» стоит на первом месте для всех групп пациентов, а следующим ведущим фактором выступает снижение активности АЭИ ниже нормативных показателей. Это свидетельствует о важной роли иммунитета в минимизации патогенного эффекта СЭЕ (хронической ЭА) и прогрессировании атеросклеротического процесса.

4. Выявленные динамические изменения структуры стенки при аналогичной логарифмической динамике показателей липидного профиля и СЭЕ среди групп, дают основания предполагать возможную обратимость атеросклероза за счет «воздействия» на интегральные показатели СЭЕ, устраняющие ЭА или минимизирующие её патогенный эффект.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 6 в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 133 страницах текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, 2 приложений. Работа иллюстрирована 29 таблицами, 21 рисунком. Список литературы включает 245 источника, из которых 85 отечественных и 160 зарубежных.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно определил цель исследования и принял участие в формулировке задач, разработке дизайна, проведении лабораторных исследований. Автором самостоятельно собран материал и проведены все инструментальные исследования, освоены методы постановки лабораторных анализов по определению показателей СЭЕ. Автором самостоятельно сформирована база данных, проведена статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных результатов.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 История изучения патогенеза атеросклероза

Термин атеросклероз (от греч. "athere" — кашица и "skleros" — твердый) введен в употребление лишь в 1904 году Феликсом Маршандом [Marchand F. 1904], хотя сам факт утолщения и уплотнения стенки крупных артерий был известен уже в древние времена. При рассмотрении исторических трудов, можно определить некоторые этапы в развитии теории атеросклероза. Первым учёным, который обнаружил (в 1755 году) жировые отложения в стенке сосуда, был А. Галлер. Далее эти исследования были продолжены австрийским патологом Рудольфом Вирховым, который даже предложил воспаление, как этиологический фактор повреждения сосудов в виде «инкрустации» фибрина и тромботических включений в стенку сосудов, описанную К. Ротиканским. Его работы продолжил Ю.Конгейм (1839-1884), который поддерживал идею участия хронического воспаления сосудистой стенки с исходом в жировую дистрофию, склероз и кальциноз [Бородулин В.И. 2013]. В 1883 году Ж.Лобштейн ввел в научную семантику термин «артериосклероз», который отражал на тот момент идею отсутствия единой теории патогенеза характерных изменений в стенке артерий. Первые морфологические данные об изменениях в стенке артерий с точки зрения развития атеросклероза были предложены немецким патологом Л. Ашоффом. Он описывает морфологию типичных отложений холестерина в стенке артерий эластическо-мышечного типа. Наиболее подробное описание изменений сосудистой стенки при атеросклерозе принадлежит В.Д.Цинзерлингу и соавторам, впервые описавшим пять стадий атеросклероза (липоидоз, липосклероз, атероматоз, атерокальциноз, атероматозная язва). В середине 60-х годов ХХ века А.Л.Мясниковым и А.М.Вихертом была описана «долипидная стадия», отражающаяся в повреждении эндотелиального слоя сосудов [Кухарчук В.В. 2010].

В 1908 году А.Игнатовский предложил первую модель отложения ОХС в стенке артерий кроликов, которым скармливали молоко и желтки яиц. В 1913 году эта модель была уточнена Н.Н.Аничковым и С.С.Халатовым, которые скармливали кроликам чистый холестерин, что авторы посчитали достаточным для формулировки холестериновой теории атеросклероза [Gofman J.W. 1950; Anichkov N.N. 1965], которая занимает одно из главенствующих положений по сей день [Anderson K.M. 1987; Grundy S.M. 2004]. Однако, развитие и прогрессирование атеросклероза отмечается как у людей с дислипидемией, так и без нее, как с наличием эпизодов повышения давления, так и при их отсутствии, а также даже у людей с кахексией [Коваленко В.Н. 2010; Glass C.K. 2001]. Имеется много спорных моментов относительно холестериновой теории атеросклероза на данный момент [Бондаренко В.М. 2001; Ravnskov U. 2002]. В исследованиях середины 90-х годов было отмечено отсутствие связи между гиперхолестеринемией и повышением смертности от ИБС [Orchard T.J. 1996; Steinberg D. 2005], или связь имела обратный характер [Shestov D.B. 1993], а в некоторых наблюдениях отмечалось, что при повышении содержания ОХС в кровотоке было снижение кардиальной и общей смертности, и даже признаки долгожительства [Schatz I.J. 2001]. И.В.Давыдовским было высказано предложение о неизбежном развитии атеросклероза, как естественном признаке старения [Давыдовский И.В. 1966]. Напротив, в 1984 году по результатам крупного рандомизированного двойного слепого исследования Coronary Primary Prevention Trial, где изучалось действие препарата, способного связывать желчные кислоты, снижение гиперхолестеринемии сопровождалось достоверным уменьшением риска развития ИБС тяжелого течения [Steinberg D. 2006; Hsia J. 2008]. С этого исследования началась эпоха изучения механизмов действия статинов и эра обширных исследований антилипидемической терапии [LaRosa J.C. 2005], результаты которых весьма противоречивы. В исследованиях Неа11: Prоtеctiоn Studу и Mirad (Myocardial

Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) не отмечалось достоверное снижение концентрации ОХС среди групп пациентов, употребляющих статины [Stone N.J. 2013]. Однако, было выявлено снижение частоты развития осложнений ССЗ и замедление степени прогрессирования ИБС [Schwartz G.G. 2001; Chen S. 2015], что послужило толчком к изучению не самого ОХС в патогенезе атеросклероза, а его метаболитов и поиска новых возможных точек приложения терапии. Исследования перешли с уровня патоморфологии на изучение клинических, патофизиологических и биохимических аспектов процесса. В конце ХХ века американские ученые М.С.Браун и Дж.Л.Гольдстайн работали над выяснением механизмов регуляции метаболизма холестерина и открыли рецепторы к липопротеинам низкой плотности (ХС ЛПНП) [Brown L. 1999; Reiner Z. 2011]. Следующим этапом изучения ХС ЛПНП было обнаружение факта, что не все липопротеины захватываются макрофагами, а только их модифицированная фракция [Кузнецов В.В. 2012; Harchaoui K.E. 2007], в то время как инкубация неизмененных ХС ЛПНП с макрофагами не приводит к образованию «пенистых клеток» [Memon R.A. 2000]. Данное открытие дало возможность связать холестериновую теорию с гипотезой «ответа на повреждение». Только нет вразумительного ответа на вопрос: какой агент «повреждает» (модифицирует) ХС ЛПНП?

На настоящий момент имеет общепризнанное значение две концепции атеросклероза: холестериновая (инфильтрационная) и концепция «повреждения эндотелия» [Ross R. 1976; Фефелова Е.В. 2013], которая в последствие получила название «эндотелиальная дисфункция» [Савельев В.С. 2009]. В рамках объединения этих двух концепций идет поиск новых факторов риска, расширяются наши представления о патогенезе атеросклероза, выдвигаются новые теории и проводится все большее число исследований. Однако, процесс познания истины затрудняется, по мнению профессора М.Ю. Яковлева, ангажированностью существенной части

научного сообщества, которая прямо или косвенно финансируется фирмами-производителями, и отсутствием финансовой поддержки «независимых учёных». Быть может это и является причиной резкого заявления главного редактора очень авторитетного журнала Lancet о том, что половина публикаций является фальшивкой?

1.2 Факторы риска прогрессирования и развития атеросклероза

За более чем 150-летнюю историю изучения атеросклероза стало ясно, что на данном этапе развития науки ученые не могут сформулировать единую концепцию патогенеза атеросклероза. Наверное, именно поэтому (в отсутствии верифицированного индуктора атеросклероза) были выделены основные факторы риска и на их основе разработана шкала оценки ССР SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation), куда включены такие показатели как возраст, пол, курение, уровень систолического артериального давления и уровень ОХС (приложение А) [Modena M.G. 2002]. Эта таблица разработана на основании результатов 12 эпидемиологических исследований, проведенных в Европе, в том числе и в России с участием более 205.000 человек [Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. 2017; Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 highrisk individuals: a randomized placebo-controlled trial. 2002].

Достижением науки ХХ века следует считать разработку методов визуализации атеросклеротического поражения стенки артерий -ультразвуковое дуплексное исследование артерий различных бассейнов. Данный метод позволил наглядно оценивать степень поражения артериального русла даже без наличия клинических проявлений [Гайсенок О.В. 2011; Prabhakaran S. 2007]. Исходно в арсенале ученых имелись только методики оценки максимальных пиковых скоростей потоков, что помогало в

диагностике критических стенозов и изгибов, но не давало возможности проследить морфологические изменения стенки артерии [Lorenz M.W. 2010]. В современном ультразвуковом приборе для исследования структуры стенки артерий применяется метод прямой визуализации атеросклеротической бляшки в серошкальном режиме, оценка допплеровским методом помимо максимальной скорости потока так же параметров сопротивления стенки артерий, есть режимы цветного и энергетического допплера, что помогает в оценке «мягких» бляшек, трудно поддающихся простой визуализации [Crouse J. R. 1995; Kitamura A. 2004]. В первую очередь для уточнения степени ССР рекомендуется проведение ультразвукового дуплексного сканирования сонных артерий, но данное исследование относится к вспомогательным и приводит к увеличению материальных затрат на пациента [Johnsen S.H. 2007; Развитие здравоохранения НСО на 2013-2020 годы: отчеты о реализации государственной программы].

Было показано, что утолщение комплекса интима-медиа (ТИМ) является важным маркером прогрессирования атеросклероза, о чем свидетельствует Cardiovascular Health Study [Bots M. 2003]. Отмечено увеличение ТИМ с возрастом и для каждого периода были разработаны свои нормативные показатели, превышение которых расцениваются как признак атеросклеротического поражения артерий и увеличение степени ССР, что приводит к необходимости назначения лекарственной терапии, несмотря на, возможно, незначительные изменения липидного профиля [Яковина И.Н. 2017; Baldassarre D. 2007].

Имеются данные исследований, где доказано влияние табакокурения на развитие хронической ишемии нижних конечностей с прогрессированием атеросклероза бедренных артерий в зависимости от интенсивности курения [Criqui M.H. 2001]. Для развития коронарного атеросклероза курение является менее важным фактором риска, чем для атеросклероза нижних конечностей [Ingolfsson I.O. 1994].

Имеются данные о влиянии генетических изменений, связанных с модификацией апоЕ- и апоВ- белка или изменением рецепторов к ХС ЛПНП и развитием спонтанного атеросклероза [Combadiere C. 2003; Davey S.G. 2003; Wassmann S. 2004; Davidson M.H. 2008].

Было отмечено некоторыми исследователями, что инфекционные агенты могут являться пусковым моментом для развития атеросклероза [Савельев В.С. 2005; Lassenius M.I. 2011]. Роль инфекционных агентов в прогрессировании атеросклероза изучается с середины 19 века [Ross R. 1999; Buja L.M. 1996; Kol A. 1999]. В структуре атеросклеротических бляшек верифицировались инфекционные агенты почти в 50% наблюдений. Но при попытках коррекции атеросклеротического поражения применением антибиотиков, не было достигнуто однозначного положительного изменения [Mizuno Y. 2011; Brown J.M. 2015]. Утверждение о роли инфекции в атерогенезе было выдвинуто на основании наблюдений о наличии атеросклероза и одновременном присутствии возбудителя инфекции, который определялся с помощью иммуногистохимических и молекулярных методов или при наличии серологических данных по анализу крови человека [Netea M.G. 2002]. Имеются данные о взаимосвязи цитомегаловирусной инфекции и развитием субклинического атеросклероза у случайной выборки пациентов [Knoflach M. 2003]. Полученные результаты были статистически значимы только при оценке с поправкой на другие общепризнанные факторы риска. При исследовании схожих инфекционных агентов, таких как вирус простого герпеса 1 и 2 типов, взаимосвязи с развитием атеросклероза выявлено не было [Wu M.Y. 2017].

Порядка 20 лет назад в структуре атеросклеротической бляшки были верифицированы активированные Т-лимфоциты, а в эндотелиоцитах (ЭЦ) отмечена продукция цитокинов. Эти два фактора навели на мысль о ведущей роли иммунных механизмов в атерогенезе [Yan Z-Q 2007; Hansson G.K. 2011].

Доминирующей на сегодняшний день является воспалительная теория атеросклероза, как проявление хронического поражения сосудистой стенки иммунными клетками [Burut D.F. 2010].

1.3 Воспалительная теория атеросклероза

Основоположником воспалительной теории атеросклероза считается Р.Росс. Он оценивает развитие атеросклероза, как реакцию локального воспаления в стенке сосуда [Ross R. 1999; Witztum J.L. 1994]. Воспаление при атеросклерозе имеет ряд особенностей: оно хроническое, носит системный характер, длительное время протекает латентно при равновесии повреждающих и репаративных систем [Гусев Е.Ю. 2007; Binder C.J. 2002]. Современные представления о патогенезе атеросклероза рассматривают воспалительную теорию и взаимосвязь с гиперхолестеринемией как два зависимых процесса [Карпов Ю.А. 2003; Weber M. 2006]. Отмечен интересный факт снижения иммунного ответа при гипохолестеринемии, что выражается в уменьшении общего числа Т-лимфоцитов, СD4+ и CD8+ клеток при снижении уровня ОХС в кровотоке [Muldoon M.F. 1997]. Имеется мнение, что гиперхолестеринемия при воспалении может даже иметь защитный характер [Navab M. 2004]. При остром воспалительном процессе выявлен транспорт ОХС к макрофагам с возрастанием их активности [Caesar R. 2010]. Однако, при хроническом течении воспалительного процесса происходит срыв адаптации и идет формирование атеросклеротической бляшки [Libby P. 2002a, Battson M.L. 2018].

В норме эндотелий интактен для лейкоцитов, но при атерогенной диете происходит экспрессия на поверхности ЭЦ молекул адгезии для различных классов лейкоцитов (VCAM-1) c дальнейшей инфильтрацией стенки артерий макрофагами, формированием пенистых клеток и разрастанием внеклеточного матрикса под действием цитокинов и факторов роста [Cesari M. 2003; Slocum C. 2014]. Наиболее выражен воспалительный процесс в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Покусаева Дарья Павловна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аймагамбетова А.О. Атерогенез и воспаление. Обзор литературы// Наука и Здравоохранение. -2016. -№1. - С. 24-39.

2. Аниховская И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета // Автореф. дис. канд. мед. наук. - Москва. - 2001. - 18стр.

3. Аниховская И.А., Вышегуров Я.Х., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Повышение титра антител к бифидумбактериям как маркер дисбактериоза кишечника // Физиология человека. - 2005. - Т.31. - №2. - С.132-134.

4. Аниховская И.А., Вышегуров Я.Х., Усов И.А., Яковлев М.Ю. Бифидумбактерии как средство профилактики и лечения «эндотоксиновой агрессии» у пациентов с хроническими заболеваниями в стадиях ремиссии и обострения // Физиология человека. - 2004. - Т.30. - №6. - С. 125-127.

5. Аниховская И.А., Голышев И.С., Теблоев К.И., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксиновой агрессии в патогенезе острого инфаркта миокарда // Физиология человека. -2014a. - Т. 40. - №3. - С. 129-132.

6. Аниховская И.А., Двоеносов В.Г., Жданов Р.И., и др. Психоэмоциональный стресс как клиническая модель начальной фазы общего адаптационного синдрома // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2015a. - Т.59. - №4. - С.87-93

7. Аниховская И.А., Кубатиев А.А., Майский И.А., и др. Направления поиска средств снижения концентрации эндотоксина в общей гемоциркуляции // Патогенез. - 2014b. - Т.12. - №4. - С.25-30

8. Аниховская И.А., Кубатиев А.А., Салахов И.М., и др. Динамика концентрации эндотоксина в сыворотке крови у больных с острым неосложнённым Q-инфарктом миокарда // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2015b. - Т.59. - №3. - С.55-61

9. Аниховская И.А., Кубатиев А.А., Хасанова Г.Р., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый компонент патогенеза хронических вирусных заболеваний // Физиология человека. - 2015c. - Т.41. - №3. - С.118-126.

10. Аниховская И.А., Кубатиев А.А., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая теория атеросклероза // Физиология человека. - 2015d. - Т.41. - №1. - С.106-116.

11. Аниховская И.А., Опарина О.Н., Яковлева М.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома // Физиология человека. - 2006. - Т.32. -№2. - С.87-91

12. Аниховская И.А., Салахов И.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин и стресс в адаптации и старении // Вестник РАЕН. - 2016. - Т.16. - №1. -С.19-24.

13. Аниховская И.А., Салахов И.М., Яковлев М.Ю. Способ диагностики скрытопротекающих заболеваний на основании показателей системной эндотоксинемии// Патент на изобретение RUS 2609763

14. Апполонин А.В., Яковлев Ю., Рудик А.А., и др. Эндотоксин связывающие системы крови // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 1990. - Т.67. - №11. - С.100-106.

15. Арабидзе Г.Г. Клиническая иммунология атеросклероза - от теории к практике // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. - Т.10. - №1 - С. 4-19

16. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Болезни системы кровообращения и сердечно-сосудистая хирургия в Российской Федерации. Состояние и проблемы // Аналитический вестник Совета Федерации Федерального собрания РФ. - 2015. - №44. - С. 9-18

17. Бондаренко В.М. Гинцбург А.Л., Лиходед В.Г. Роль инфекционного фактора в патогенезе атеросклероза // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001. - №1. - С. 7-12

18. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в физиологии и патологии человека // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал). - 2012. - №3. Интернет ресурс: https://cyberleninka.ru/article/v/rol-endotoksina-kishechnoy-mikroflory-v-fiziologii-i-patologii-cheloveka. Дата обращения: 24.03.2018

19. Бородулин В.И., Толопянский А.В. К научным итогам ХХ века: роль отечественных исследователей в разработке проблемы атеросклероза // Клиническая медицина. - 2013. - Т.91. - №11. - С. 70-73

20. Бузиашвили Ю.И., Бусденко Н.С., Спиридонов А.А., и др. Диагностика и тактика лечения больных мультифокальным атеросклерозом при доминирующей ишемической болезни сердца // Грудная и сердечнососудистая хирургия. - 1996. - №3. - С.96-101

21. Вышегуров Я.Х., Аниховская И.А., Батманов Ю.Е., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин в патогенезе воспалительной патологии глаза и антиэндотоксиновая составляющая ее лечения // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2007. - №1. - С.12-14.

22. Вышегуров Я.Х., Аниховская И.А., Расческов А.Ю., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия как облигатный фактор патогенеза иридоциклитов различного происхождения и ее этиология // Физиология человека. - 2006. -Т. 32. - № 6. - С.109-113

23. Гайсенок О.В., Марцевич С.Ю. Толщина интима-медиа — предиктор выявления ишемической болезни сердца и независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых событий // Клиницист. - 2011. - №4. - С. 5-10

24. Гордиенко А.И., Белоглазов В.А., Кубышкин Н.В., и др. Дисбаланс гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета как вероятный фактор патогенеза аутоиммунных заболеваний // Физиология человека. -2019. -Т.45. -№ 3. - С.1-6.

25. Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т.6. - №4. - С.9-21

26. Давыдовский И.В. Геронтология. // Медицина. -1966. - М. - С. 204— 218

27. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Российские рекомендации VI пересмотр. - Москва. - 2017.

28. Душкин М.И., Кудинова Е.Н., Шварц Я.Ш. Интеграция сигнальных путей регуляции липидного обмена и воспалительного ответа // Цитокины и воспаление. - 2007. - № 2. - С. 29-37.

29. Елисеева Л.Н., Халафян А.А., Сафонова С.Г. Применение методов классификационного анализа для определения функционального класса хронической сердечной недостаточности больных, страдающих ишемической болезнью сердца // Экологический вестник научных центров Черноморского экономического сотрудничества. - 2005. - № 3. - С.52-57

30. Зинкевич О.Д., Аниховская И.А., Сафина Н.А., и др. Способ определения активности эндотоксина (варианты) // Патент на изобретение RUS 2169367. - 16.08.2000.

31. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы // Сердце. - 2003. - Т.2. - №4. - С. 190-192

32. Коваленко В.Н., Талаева Т.В., Братусь В.В. Холестерин и атеросклероз: традиционные взгляды и современные представления // Украинский кардиологический журнал. - 2010. - №3. - С.7-35

33. Конев Ю.В., Лазебник Л.Б. Роль эндотоксина кишечной микробиоты в патогенезе атеросклероза // Терапия. - 2015. - №2 (2). - С.19-27

34. Конев Ю.В., Лазебник Л.Б., Яковлев М.Ю. Антибиотико-ассоциированный дисбиоз у лиц пожилого и старческого возраста// Клиническая геронтология. - 2001. - №4. - С.7-12.

35. Конев Ю.В., Лазебник Л.Б., Яковлев М.Ю., Аниховская И.А. Атеросклероз и эндотоксин // Клиническая геронтология. - 2004. - Т.10. - №7. - С. 36-42.

36. Костина Д.А., Покровская Т.Г., Мартынова О.В., и др. Роль метаболической эндотоксинемии в развитии сердечно-сосудистых и обменных заболеваний // Научный результат. - 2015. - №3. - С.164-171

37. Крупник А.Н., Яковлев М.Ю. Моделирование транзиторного коронароспазма в условиях острого опыта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1987. - №8. - С.247

38. Кузнецов В.В., Гуляев Н.И. Атеросклероз и дислипидемии (клиника, диагностика, лечение): учебно-методическое пособие // ВМА. СПб. - 2012. -82с.

39. Кухарчук В.В., Тарарак Э.М. Атеросклероз: от А.Л. Мясникова до наших дней// Кардиологический вестник. - 2010. - Т.5. - №1(17). - С. 12—20

40. Лазебник Л.Б., Конев Ю.В. Метаболизм эндотоксина в организме и его роль в процессах инволюции // Клиническая геронтология. - 2009. - Т.15. -№1. - С. 39-46

41. Лиходед В.Г., Бондаренко В.М. Антиэндотоксиновый иммунитет в регуляции численности эширихиозной микрофлоры кишечника // М.: Медицина. - 2007

42. Лиходед В.Г., Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л. Рецепторная теория атеросклероза // Вестник Российской АМН. - 2010. - №5. - С. 11-15.

43. Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю., Аполлонин А.В., и др. Способ оценки состояния антиэндотоксинового иммунитета в отношении грамотрицательных бактерий (ЛПС-тест-ИФА) // Патент на изобретение RUS 2088938 от 18.04.1994

44. Маркелова М.М., Рюмина И.И., Салахов И.М., Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия и показатели жирового обмена у новорожденных детей: одномоментное исследование // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2017. - Т.61. -№3. - С.91-96.

45. Мешков М.В., Аниховская И.А., Яковлева М.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин в регуляции активности системы гемостаза и патогенезе ДВС-синдрома // Физиология человека. - 2005. - Т.31. - №6. -С.91-96

46. Мешков М.В., Гатауллин Ю.К., Иванов В.Б., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия как причина послеоперационных осложнений в детской хирургии // Новые лечебно-диагностические технологии. Москва. -2007. - книга 2

47. Мешков М.В., Гатауллин Ю.К., Файзулин А.К., Яковлев М.Ю. Современный взгляд на профилактику послеоперационных осложнений у детей с обструктивными уропатиями // Андрология и генитальная хирургия.

- 2011. - Т.12. - №1. - С. 59-64.

48. Мешков М.В., Файзулин А.К., Гатауллин Ю.К., и др. Антиэндотоксиновая составляющая в профилактике послеоперационных осложнений у детей с обструктивной уропатией // Детская хирургия. - 2012.

- №2. - С. 37-41.

49. Окороков П.Л., Аниховская И.А., Волков И.Э., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин в индукции сахарного диабета первого типа // Физиология человека. - 2011. - Т.37. - №2. - С.138-141

50. Окороков П.Л., Аниховская И.А., Яковлева М.М., и др. Алиментарный фактор как вероятный индуктор воспаления или липидный компонент механизма транспорта кишечного эндотоксина // Физиология человека. -2012. - Т. 38. - № 6. - С. 105-112.

51. Паклин Н. Логистическая регрессия и ROC-анализ - математический аппарат. Электронный ресурс: https://basegroup.ru/community/articles/logistic. Дата обращения: 14.09.2018г.

52. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. Патология органов пищеварения и системная эндотоксинемия // Архив патологии. - 1989а. - Т.51. - №12. - С.74-79.

53. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. Сердце при эндотоксиновом шоке // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1990. - Т.34. -№2. - С.45-48.

54. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Миронюк А.А. Эндотоксин кишечной микрофлоры в патологии печени // Архив патологии. - 1989b. - Т.51. - №9. -С.3-9.

55. Писарев В.Б., Богомолова Н.В., Новочадов В.В. Бактериальный эндотоксикоз: взгляд патолога // Волгоград. - 2008. - 307с.

56. Развитие здравоохранения НСО на 2013-2020 годы: отчеты о реализации государственной программы. Электронный ресурс: http://www.zdrav.nso.ru/page/2372. Дата обращения: 27.04.2019 г.

57. Репин В.С. Клеточные механизмы атеросклероза // Соросовский образовательный журнал. - 1998. - Т.4. - №9. - С. 34-44

58. Репин В.С. Стволовые клетки сердечно-сосудистой системы и атеросклероз // Патогенез. - 2004. - Т.2. - №1. - С.9-20.

59. Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М., и др. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией // Пособие для практикующих врачей. Москва, издательский дом «Атмосфера». - 2008.

60. Савельев В.С., Петухов В.А., Каралкин А.В., Сон Д.А., Подачин П.В., Романенко К.В., Иванов В.В. Синдром кишечной недостаточности в ургентной абдоминальной хирургии: новые методические подходы к лечению // Трудный пациент. -2005. -Т.3 - №4. - С. 30-37.

61. Савельев В.С., Петухов В.А., Магомедов М.С. Липидный дистресс-синдром. МАКС Пресс. М. 2007. 438с

62. Савельев В.С., Петухов В.А., Ан Е.С., Семенов Ж.С., Миронов А.В. Дисфункция эндотелия при липидном дистресс-синдроме и дисметаболических последствиях перитонита // Российский Медицинский Журнал. - 2009. - Т.17. - №14. - С. 881-890.

63. Салахов И.М., Аниховская И.А., Майский И.А., и др. Нормативные показатели системной эндотоксинемии как базисный элемент определения роли липополисахаридов кишечной микрофлоры в общей патологии // Патогенез. - 2015. - Т.13. - №1. - С.18-27

64. Таболин В.А., Яковлев М.Ю., Ильина А.Я. Патогенетические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры (обзор литературы) // Российский медицинский журнал. - 2003. - Т.11. - №3. - С. 126-129.

65. Урузаев Р.А., Крупник А.Н., Яковлев М.Ю. Эндотоксинемия в раннем периоде адаптации новорожденных и их матерей // Казанский медицинский журнал. - 1992. - №2. - С.114.

66. Урузаев Р.А., Яковлев М.Ю., Аниховская И.А. и др. Способ оценки резистивности организма // Патент на изобретение RUS 2011993

67. Фефелова Е.В., Хышиктуев Б.С., Максименя М.В., и др. Содержание окисленных липопротеинов низкой плотности и антител к ним у здоровых лиц и у пациентов с сердечно-сосудистой патологией // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - №1. - С.6-8.

68. Халафян А.А., Елисеева Л.Н., Сафонова С.Г., Фищенко Д.В. Определение функционального класса хронической сердечной недостаточности у больных, страдающих ишемической болезнью сердца // Успехи современного естествознания. - 2006. - №11. - С. 16-18.

69. Чернихова Е.А., Аниховская И.А., Гатауллин Ю.К., и др. Энтеросорбция как важное средство устранения хронической

эндотоксиновой агрессии // Физиология человека. - 2007. - Т.33. - № 3. -С.135-136

70. Чижиков Н.В., Аниховская И.А., Лиходед В.Г., Салахов И.М., Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в патогенезе атеросклероза // Успехи современной биологии. - 2001. -Т.121. -№3. - С.266-274.

71. Чижиков Н.В., Лиходед В.Г., Светухин А.М., Яковлев М.Ю. Эндотоксин кишечной микрофлоры в клинике и патогенезе хронической ишемии нижних конечностей. Пенза. Издательство ПГПУ им.В.Г.Белинского. 2002. 169с.

72. Шварц Я.Ш. Роль эндотоксинемии в атерогенезе // Атеросклероз. -2005. Т.1. - №1. - С.18-31

73. Энукидзе Г.Г., Аниховская И.А., Марачев А.А., Яковлев М.Ю. Антиэндотоксиновое направление в лечении хронического воспаления и женского бесплодия // Москва. 2007. Сер. Новые лечебно-диагностические технологии. Том книга 3.

74. Энукидзе Г.Г., Аниховская И.А., Марачев А.А., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе хронических неспецифических воспалительных заболеваний органов малого таза или антиэндотоксиновое направление их терапии // Акушерство и гинекология. -2005. - №3. - С. 42-45

75. Яковина И.Н., Баннова Н.А., Каштанова Е.В., и др. Новые методы и модели оценки риска развития ишемической болезни сердца // Анализ риска здоровью. - 2017. - №3. - С.40-47.

76. Яковлев М.Ю, Кишичный липополисахарид: системная эндотоксинемия - эндотоксиновая агрессия - SIRS - полиорганная недостаточность как звенья одной цепи // Бюллетень Волгоградского научного центра Российской академии медицинских наук и Администрации Волгоградской области. - 2005. - №1. - С.15-18.

77. Яковлев М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных // Успехи современной биологии. - 2003a. - Т.123. - №1. - С.31-40.

78. Яковлев М.Ю. Воспоминания о лучшем или об истоках эндотоксиновой теории// Актуальные проблемы общей патологии. Юбилейная научно-практическая конференция. - Казань. - 2015. - С.68-79

79. Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин и воспаление // Дерматовенерология. Национальное руководство (краткое издание). М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2013. - Глава 8, с.70-76

80. Яковлев М.Ю. Морфология миокарда при эндотоксиновом шоке // Архив патологии. - 1985. - Т.47. - №7. - С.34-40.

81. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления // Казанский медицинский журнал. - 1988. - Т.69. - №5. - С.353-358.

82. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемии в физиологии и патологии человека // Автореферат дис. Доктора медицинских наук. - Москва. - 1993.

83. Яковлев М.Ю. Функциональная морфология миокарда при экспериментальном токсикоинфекционном шоке // Автореф. дис. канд. мед. наук. - Москва. - 1980. - 25стр.

84. Яковлев М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. - 2003b. - Т.29. - №4. - С.98-109.

85. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок // Казанский медицинский журнал. 1987. - Т.68. - №3. - С.207-211

86. Amar J., Burcelin R., Ruidavets J.B., et al. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men // Am J Clin Nutr - 2008. - Vol.87. - №5-р.1219-1223

87. Anderson K.M., Castelli W.P., Levy D. Cholesterol and mortality 30 years of follow-up from the Framingham study // JAMA. - 1987. - Vol. 257. - №16- P. 2176-2180

88. Anderson T.J., Gregoire J., Hegele R.A., et al. 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult // Can J Cardiol. - 2013. -Vol. 29. - №2. - p.151-167

89. Anichkov N.N. Osnovnye theoreticheskie polozhenia k dalneishemu izucheniu problemy atherosclerosa // Atheroscleros. — L.: Med., 1965. — P. 14— 21

90. Azzam K.M., Fessler M.B. Crosstalk between reverse cholesterol transport and innate immunity // Trends in endocrinology and metabolism: TEM. - 2012. -Vol.23. - P.169-178.

91. Bahador M., Cross A.S. From therapy to experimental model: a hundred years of endotoxin administration to human subjects // Journal of Endotoxin Research. - 2007. - Vol.13. - P.251-279

92. Baldassarre D., Amato M., Pustina L., et al. Measurement of carotid artery intima-media thickness in dyslipidemic patients increases the power of traditional risk factors to predict cardiovascular events // Atherosclerosis. - 2007. - Vol. 191.

- №2. - P.403- 408

93. Barton P., Andronis L., Briggs A., et al. Effectiveness and cost effectiveness of cardiovascular disease prevention in whole populations: modelling study // BMJ -2011. - p.343

94. Battson M.L., Lee D.M., Weir T.L., Gentile C.L. The Gut Microbiota as a Novel Regulator of Cardiovascular Function and Disease // Jnb. - 2017;

95. Baumgart D.C., Sandborn W.J. Crohn's disease // Lancet- 2012. - Vol.380. -P. 1590-1605

96. Beaglehole R., Bonita R. Global public health: a scorecard // Lancet. - 2008.

- Vol.372. - P.1988-1996

97. Belcaro G., Nicolaides A.N., Ramaswami G. et al. Carotid and femoral ultrasound morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects: a

10-year follow-up study (the CAFES-CAVE study(1)) // Atherosclerosis. - 2001. -Vol.156. - P. 379- 387.

98. Binder C.J., Chang M.K., Shaw P.X., et al. Innate and acquired immunity in atherogenesis // Nat Med. - 2002. - Vol.8. - №11. - P.1218-26.

99. Blomkalns A., Stoll L.L. Shaheen W. Low Level Bacterial Endotoxin Activates Two Distinct Signaling Pathways in Human peripheral blood mononuclear cells // Journal of Inflammation. - 2011 - Vol.8. - P.4

100. Bondarenko V.M., Likhoded V.G., Iakovlev M.I. Detection of the endotoxin of gram-negative bacteria in human blood // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2002. - №2. - С.83-89.

101. Bots M. L., Evans G.W., et al. Carotid Intima-Media Thickness Measurements in Intervention Studies// Stroke. - 2003. - Vol. 34. - P. 2985-2994

102. Boutagy N.E., McMillan R.P., Frisard M.I., Hulver M.W. Metabolic endotoxemia with obesity: Is it real and is it relevant? // Biochimie. - 2016. -Vol.124. - P.11-20.

103. Brown J.M., Hazen S.L. The gut microbial endocrine organ: bacterially derived signals driving cardiometabolic diseases // Annu Rev Med. - 2015. -Vol.66. - P.343-359.

104. Brown L., Rosner B., Willet W., Sacks S.M. Cholesterol-lowering effects of dietary fiber: a meta-analysis // Am J Clin Nutr - 1999. - Vol.69. - P.30- 42

105. Buja L.M. Does Atherosclerosis Have an Infectious Etiology? // J Circulation - 1996. - Vol. 94. - P.872-873

106. Burut D.F., Karim Y., Ferns G.A. The role of immune complexes in atherogenesis // Angiology. - 2010. - Vol. 61. - P.679-89.

107. Caesar R., Fak F., Backhed F. Effects of gut microbiota on obesity and atherosclerosis via modulation of inflammation and lipid metabolism // J Intern Med. - 2010. - Vol. 268. - P.320-328.

108. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance // Diabetes. - 2007. - Vol.56. - № 7. - P.1761-1772.

109. Cani P.D., Bibiloni R., Knauf C., et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice// Diabetes - 2008. - Vol.57. - P. 1470-1481

110. Cesari M., Penninx B.W., Newman A.B., et al. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study // Circ. -2003. -Vol. 108. - № 19. - P. 2317-2322

111. Chen S., Liu B., Kong D., et al. Atorvastatin calcium inhibits phenotypic modulation of PDGF-BB-induced VSMCs via down-regulation the Akt signaling pathway // PLoS ONE. - 2015. - P. 10:e0122577.

112. Chistiakov D.A., Orekhov A.N., Bobryshev Y.V. Links between atherosclerotic and periodontal disease // Experimental and Molecular Pathology. -2016. - Vol.100. - № 1. -P.220-235.

113. Cochet F., Peri F. The role of carbohydrates in the lipopolysaccharide (LPS)/Toll-Like Receptor 4 (TLR4) signalling // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18. - № 11. - P. 2318.

114. Combadiere C., Potteaux S., Gao J., et al. Decreased atherosclerotic lesion formation in CX3CR1/apolipoprotein E double knockout mice // Circulation -2003. - Vol.107. - P.1009-1016.

115. Costanzo P., Perrone-Filardi P., Vassallo E. et al. Does carotid intima-media thickness regression predict reduction of cardiovascular events? A meta-analysis of 41 randomized trials// J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol.56. - P. 2006- 2020

116. Criqui M.H. Peripheral arterial disease—epidemiological aspects // Vasc Med - 2001. -Vol.6. - P.3-7

117. Crouse J. R., Craven T.E. et al., Association of Coronary Disease with segment-specific intimal-medial thickening of the Extracranial Carotid Artery // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P.1141-1147

118. Davey S.G., Ebrahim S. 'Mendelian randomization': can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease? // Int J Epidemiol. - 2003. - Vol.32. - P. 1-22

119. Davidson M.H. Is LDL-C passed its prime? The emerging role of Non-HDL, LDL-P, and apoB in CHD risk assessment // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2008. - Vol. 28. - P. 1582-1586.

120. Dehua J., Yu Yang, Dongye Li. Lipopolysaccharide induced vascular smooth muscle cells proliferation: A new potential therapeutic target for proliferative vascular diseases // J. Cell Proliferation - 2017. - Vol.50. - P.1-8.

121. Diks S.H. et al. Lipopolysaccharide recognition, internalisation, signalling and other cellular effects // Journ.of Endotoxin Research. - 2001. - Vol.7. - №5. -P.335-348

122. Ding J. L., Ho B. Endotoxin detection from Limulus amebocyte lysate to recombinant factor // C. Subcell. Biochem. - 2010. - Vol.53. - P.187-208

123. Fabris N. Plasticity of neuroendocrine-immune interactions during aging // Acta Neurol (Napoli). - 1991. - Vol.13. - № 5. - P.403-409

124. Findlay L, Desai T, Heath A et al. Collaborative study for the establishment of the WHO 3(rd) International Standard for Endotoxin, the Ph. Eur. endotoxin biological reference preparation batch 5 and the USP Reference Standard for Endotoxin Lot H0K354 // Pharmeur. Bio. Sci. Notes. - 2015.- P.73-98

125. Fuster V, Mearns B.M. The CVD paradox: mortality vs prevalence // Nat Rev Cardio. - 2009. - Vol.6. - P.669.

126. Geng S., Yuan R, Li L. Chronic Polarization of Inflammatory Monocytes by Super-Low Grade Endotoxin Aggravates the Pathogenesis of Atherosclerosis // J Circ. - 2017. - Vol.136. - P. А20934

127. Glaros T.G., Chang S., Gilliam E.A., et al. Causes and consequences of low grade endotoxemia and inflammatory diseases// Front Biosci (Schol Ed). - 2013. -Vol.5. - P.754-65

128. Glass C.K., Witztum J.L. Atherosclerosis. The road ahead // Cell. - 2001. -Vol.104. -№ 4. - P.503-16.

129. Gnauck A., Lentle R.G., Kruger M.C. Chasing a ghost?--Issues with the determination of circulating levels of endotoxin in human blood // Critical reviews in clinical laboratory sciences. - 2016. - Vol.53. - P.197-215

130. Gnauck A., Lentle R.G., Kruger M.C. The characteristics and function of bacterial lipopolysaccharides and their endotoxic potential in humans // Int Rev Immunol. - 2015. - Vol.35. - № 3. - P.189-218

131. Goff D.C. Guideline on the assessment of cardiovascular risk. A report of the American college of cardiology/American heart association task force on practice guidelines // Circulation. - 2013. - P. 51

132. Gofman J.W., Jones H.B., Lindgren F.T., et al. Blood lipids and human atherosclerosis // Circ. - 1950. - Vol.2. - P.161—78.

133. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 149-161.

134. Gunti S., Notkins AL. Polyreactive antibodies: function and quantification // J. Infect. Dis. - 2015. - Vol.212. - Suppl 1. - P. 42-S46.

135. Gutsmann T., Howe J., Za'hringer U., et al. Structural prerequisites for endotoxic activity in the Limulus test as compared to cytokine production in mononuclear cells // Innate Immun - 2010. - Vol.16. - 39-47

136. Hansson G.K., Hermansson A. The immune system in atherosclerosis // Nat. Immunol. - 2011. - Vol.12. - № 3. - P. 204-212

137. Harchaoui K.E., van der Steeg W.A., Stroes E.S. et al. Value of low-density lipoprotein particle number and size as predictors of coronary artery disease in apparently healthy men and women. The EPIC-Norfolk prospective population study // J. Amer. Coll. Cardiology. - 2007. - Vol.49. - P.547-553.

138. Harris H.W., Grunfeld C., Feingold K.R., Rapp J.H. Human very low density lipoproteins and chylomicrons can protect against endotoxin-induced death in mice // J Clin Invest - 1990. - Vol.86. - P.696-702

139. Harris H.W., Johnson J., Wigmore S. Endogenous lipoproteins impact the response to endotoxin in humans // Critical Care Medicine. - 2005. - Vol.30. - №1.

- P.23-31

140. Harris K., Kassis A., Major G., Chou Ch.J. Is the Gut Microbiota a New Factor Contributing to Obesity and Its Metabolic Disorders? // J. of Obesity. -2012. - Article ID 879151, 14 pages.

141. Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 highrisk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 7-22.

142. Horseman M.A., Surani S., Bowman J.D. Endotoxin, toll-like receptor-4, and atherosclerotic heart disease // Current Cardiology Reviews. - 2017. - Vol.13.

- №2. - P.86-93

143. Hsia J., Otvos J.D., Rossouw J.E. et al. for the Women's Health Initiative Research Group. Lipoprotein particle concentrations may explain the absence of coronary protection in the Women's Health Initiative Hormone Trials // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 1666-1671.

144. Hughes G.R.V. Thrombosis, abortion, cerebral disease and the lupus anticoagulant // Br Med J - 1983. - Vol.287. - P.1088-1089

145. Huittinen T., Leinonen M., Tenkanen L. et al. Autoimmunity to human heat shock protein 60, Chlamydia pneumoniae infection, and inflammation in predicting coronary risk // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2002. - Vol.22. - № 3. - P.431-437.

146. Ingar H., Are A.H., Hammar Niklas H., et al. Inflammatory markers, lipoprotein components and risk of major cardiovascular events in 65,005 men and women in the Apolipoprotein Mortality Risk study (AMORIS) // Atherosclerosis-2010. - Vol.213. - P.299-305.

147. Ingolfsson I.O., Sigurdsson G., Sigvaldason H., et al. A marked decline in the prevalence and incidence of intermittent claudication in Icelandic men 1968-

1986: a strong relationship to smoking and serum cholesterol—the Reykjavik Study // J Clin Epidemiol - 1994. - Vol.47. - P.1237-1243

148. Jacob A.I., Goldberg P.K., Bloom N., et al. Endotoxin and bacteria in portal blood // Gastroenterology - 1977. - Vol.72. - P.1268-1270

149. Ji Y., Liu J., Wang Z., Li Z. PPARgamma agonist rosiglitazone ameliorates LPS-induced inflammation in vascular smooth muscle cells via the TLR4/TRIF/IRF3/IP-10 signaling pathway // Cytokine. - 2011. - Vol.55. - P.409-419

150. Jiang D., Yang Y., Li D. Lipopolysaccharide induced vascular smooth muscle cells proliferation: A new potential therapeutic target for proliferative vascular diseases // J. Cell Proliferation. - 2017. - Vol. 50. - P. e12332.

151. Johnsen S.H., Mathiesen E.B., Joakimsen O. et al. Carotid atherosclerosis is a stronger predictor of myocardial infarction in women than in men: a 6-year follow-up study of 6226 persons: the Tromso Study // Stroke - 2007. - Vol.38.-P.2873- 2880

152. Kambayashi J., Yokota M., Sakon M., et al. A novel endotoxin-specific assay by turbidimetry with Limulus amoebocyte lysate containing beta-glucan // J. Biochem. Biophys. Methods - 1991. - Vol.22. - P.93-100.

153. Kitamura A., Iso H., Imano H. et al. Carotid intima-media thickness and plaque characteristics as a risk factor for stroke in Japanese elderly men // Stroke -2004. - Vol.35. - P.2788- 2794

154. Knoflach M. M., Kiechi S. Cardiovascular risk factors and atherosclerosis in young males: ARMY study (Atherosclerosis Risk-Factors in Male Youngsters) // J Circulation - 2003. - Vol.108. - №9. - P.1064-1069

155. Kol A., Bourcier T., Lichtman A.H., Libby P. Chlamydial and human heat shock protein 60s activate human vascular endothelium, smooth muscle cells, and macrophages // J Clin Invest. - 1999. - Vol.103. - № 4. -P.571-577

156. Krutzik S.R., Tan B., Li H., et al. TLR activation triggers the rapid differentiation of monocytes into macrophages and dendritic cells // Nat. Med. -2005. - Vol.11. - № 6. - P.653-660.

157. Lamina C., Meisinger C., Heid I.M. et al. Association of ankle-brachial index and plaques in the carotid and femoral arteries with cardiovascular events and total mortality in a population-based study with 13 years of follow-up // Eur. Heart J. - 2006. - Vol.27. - P.2580- 2587.

158. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary artery disease // New Engl. J. Med. -2005. - Vol. 352. - P. 1425-1435

159. Lassenius M.I., Pietiläinen K.H., Kaartinen K., et al. Bacterial endotoxin activity in human serum is associated with dyslipidemia, insulin resistance, obesity, and chronic inflammation // Diabetes Care - 2011. - Vol.34. - № 8. -P.1809-1815e

160. Laugerette F., Vors C., Ge'loe'n A., et al. Emulsified lipids increase endotoxemia: possible role in early postprandial low-grade inflammation // J Nutr Biochem - 2011. -Vol.22. - P.53-59.

161. Lehr H.A., Sagban N.A., Ihling C., et al. Immunopathogenesis of atherosclerosis // Circulation. - 2001. - Vol.104. - P.914-920.

162. Lemos J.A., Morrow D.A., Blazing M.A., et al. Serial measurement of monocyte chemoattractant protein-1 after acute coronary syndromes: results from the A to Z trial // J Am Coll Cardiol - 2007. - Vol.50. - № 22. - P.2117-24

163. Levin J., Poore T. E., Zauber N. P., Oser R. S. Detection of endotoxin in the blood of patients with sepsis due to gran-negative bacteria // N. Engl. J. Med. -1970. - Vol.283. - P.1313-1316.

164. Li J., Lin S., Vanhoutte P.M. et al. Akkermansia Muciniphila Protects Against Atherosclerosis by Preventing Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in Apoe-/-Mice // Circulation. - 2016. - Vol.133. -P.2434-2446

165. Liao W. Endotoxin: Possible roles in initiation and development of atherosclerosis // The Journal of Laboratory and Clinical Medicine. - 1996. -Vol.128. - №5. - P. 452 - 460

166. Liao W., Floren C.Y. Endotoxin, cytokines, and hyperlipidemia // Scand J Gastroenterol. - 1993. - Vol.28. - № 2. - P. 97-103

167. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature (Lond). - 2002. - Vol. 420. - P. 868-874

168. Libby P., Ridker P.M, Maseri F. Inflammation and Atherosclerosis // J Circulation - 2002. - Vol.105. - P.1135-1143.

169. Likhoded V.G., Iakovlev M.I. The role of endotoxin of gram negative bacteria in the pathogenesis of atherosclerosis // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2001. - №6. - С.105-109.

170. Likhoded V.G., Yuschuk N.D., Yakovlev M.Yu. Role of gram-negative bacteria endotoxin in infectious and non-infectious pathology // Архив патологии. - 1996. - Т.58. - №2. - С.8-13.

171. Lorenz M.W., Schaefer C., Steinmetz H., Sitzer M. Is carotid intima media thickness useful for individual prediction of cardiovascular risk? Ten-year results from the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS) // Eur. Heart J. -

2010. - Vol.31. - P. 2041- 2048

172. Lu M., Munford R. S. The transport and inactivation kinetics of bacterial lipopolysaccharide influence its immunological potency in vivo // J. Immunol. -

2011. - Vol.187. - P. 3314-3320

173. Lumsden A.B., Henderson J.M., Kutner M.H. Endotoxin levels measured by a chromogenic assay in portal, hepatic and peripheral venous blood in patients with cirrhosis // Hepatology - 1988. - Vol.8. - P.232-236.

174. Manco M., Putignani L., Bottazzo G.F. Gut microbiota, lipopolysaccharides, and innate immunity in the pathogenesis of obesity and cardiovascular risk // Endocr Rev. - 2010. - Vol.31. - P.817-844

175. Marchand F. Ueber Atherosclerosis // Verhandlungen der Kongresse fuer Innere Medizin. 21 Kongresse. - 1904

176. McIntyre C.W., Harrison L.E., Eldehni M.T., et al. Circulating endotoxemia: a novel factor in systemic inflammation and cardiovascular disease in chronic kidney disease // Clin J Am Soc Nephrol. - 2011. - Vol.6. - №1. - P.133-141

177. Memon R.A., Staprans I., Noor M. et al. Infection and inflammation induce LDL oxidation in vivo. Arterioscler // Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 1536-1542

178. Michelsen K.S., Arditi M. Toll-like receptor signaling and atherosclerosis // Curr Opin Hematol. - 2006. - Vol.13. - № 3. -P.163-168.

179. Miller M.A., McTernan P.G., Harte A.L., et al. Ethnic and sex differences in circulating endotoxin levels: a novel marker of atherosclerotic and cardiovascular risk in a British multi-ethnic population // Atherosclerosis. - 2009. - Vol.203. - P. 494-502

180. Miller Y.I., Viriyakosol S., Binder C.J., et al. Minimally modified LDL binds to CD14, induces macrophage spreading via TLR4/MD-2, and inhibits phagocytosis of apoptotic cells // J Biol Chem. - 2003. - Vol.278. - №3. - P. 15618.

181. Mizuno Y., Jacob R.F., Mason R.P. Inflammation and the development of atherosclerosis // J Atheroscler Thromb - 2011. -Vol.18. - P.351-358.

182. Modena M.G., Bonetti L., Coppi F., et al. Prognostic role of reversible endothelial dysfunction in hypertensive postmenopausal women // J Am Coll Cardiol. - 2002. - Vol. 40. - P.505-551

183. Mozaffarian D. Heart disease and stroke statistics - 2015 update. A report from the American heart association // Circulation. - 2015. - № 131. - P.295

184. Mueller C.F.H, Nickenig G. Angiotensin II. One driving force behind atherogenesis// Hypertension. - 2008. - Vol.51. - P.175181.

185. Muldoon M.F., Marsland A., Flory J.D. et al. Immune system differences in men with hypo- or hypercholesterol emia // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1997.

- Vol. 84. - P. 145-149.

186. Munford R.S. Endotoxemia —menace, marker, or mistake? // J Leukoc Biol.

- 2016. - Vol.100. -№ 4. - P.687-698

187. Munford R.S. Severe sepsis and septic shock: the role of gram-negative bacteremia // Annu. Rev. Pathol. - 2006. - Vol.1. - P. 467-496.

188. Nambi V., Chambless L., Folsom A.R. et al. Carotid intima-media thickness and presence or absence of plaque improves prediction of coronary heart disease risk: the ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol.55. - P.1600- 1607

189. Navab M., Ananthramaiah G.M., Reddy S.T. et al. The oxidation hypothesis of atherogenesis: the role of oxidized phospholipids and HDL // J. Lipid Res. -2004. - Vol. 45. - P. 993-1007.

190. Netea M.G., Kullberg B.J., Galama J.M. et al. Non-LPS components of Chlamydia pneumoniae stimulate cytokine production through Toll-like receptor 2-dependent pathways // Eur J Immunol. - 2002. - Vol.32. - P. 1188-1195

191. Neves A.L., Coelho J., Couto L., et al. Metabolic endotoxemia: a molecular link between obesity and cardiovascular risk // J Mol Endocrinol. - 2013. - Vol.51.

- № 2. - P.R51-64

192. Olofsson P., Nylander G., Olsson P. Endotoxin: routes of transport in experimental peritonitis // Am. J. Surg. - 1986. - Vol. 151. - P.443-446.

193. Orchard T.J. The impact of gender and general risk factors on the occurence of atherosclerotic vascular disease in non-insulin dependent of diabetes mellitus // Ann. Med. - 1996. - Vol. 28. - P. 323333

194. O'Shaughnessy C.M., Micoli F., Gavini M., et al. Purification of antibodies to O antigen of Salmonella Typhimurium from human serum by affinity chromatography // J. Immunol. Methods - 2013. - Vol.387. - P.199-210

195. Packard R.R.S., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction // Clinical Chemistry. - 2008. -Vol.54. - №1. - P.24-38.

196. Peng J., Luo F., Ruan G., et al. Hypertriglyceridemia and atherosclerosis // Lipids in Health and Disease. - 2017. -Vol. 16. - P.233.

197. Poxton I.R. Antibodies to lipopolysaccharide // Journal of Immunological Methods. - 1995. - Vol.186. - № 1. - P. 1-15

198. Prabhakaran S., Singh R., Zhou X., et al. Presence of calcified carotid plaque predicts vascular events: the Northern Manhattan Study // Atherosclerosis - 2007. - Vol.195. - P.e197- e201.

199. Pussinen P.J., Havulinna A.S., Lehto M., et al. Endotoxemia is associated with an increased risk of incident diabetes // Diabetes Care - 2011. - Vol.34. -P.392-397

200. Raetz C.R., Whitfield C. Lipopolysaccharide endotoxins // Annu Rev Biochem - 2002. - Vol.71. - P.635-700.

201. Ravnskov U. Is atherosclerosis caused by high cholesterol? // Q. J. Med. -2002. - Vol. 95. - P. 397-403.

202. Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias // European Heart Journal. - 2011. - Vol.32. -№14. - P. 1769-1818

203. Rice J.B., Stoll L.L., Li W.-G., et al. Low level endotoxin induces potent inflammatory activation of human blood vessels: inhibition by statins // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. - 2003. - Vol.23. -P. 1576-1582.

204. Rittig N., Thomsen H.H., Bach E. et al. Hormone and Cytokine Responses to Repeated Endotoxin Exposures. No Evidence of Endotoxin Tolerance After 5 Weeks in Humans // Shock. - 2015. - Vol.44. - № 1. - P.32-35.

205. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease // N Engl J Med. - 1999. -Vol.340. - P.115-126

206. Ross R., Glomset J.A. The pathogenesis of atherosclerosis // N. Engl.J. Med.

- 1976. - Vol.295. - P.369—377, 420—425

207. Runde T., Ari H., Boden-Albal B., et al. Carotid plaque, a subclinical precursor of vascular events: the Northern Manhattan Study // Neurology - 2008. -Vol.70. - P.1200- 1207

208. Salachov I., Sozinov A., Abdulchakov S., et al. Endotoxin causes reversible activation of ito cells of the rat liver without transdifferentiation in myofibroblasts // Journal of Endotoxin Research. - 2000. - T. 6. - № 2. - C. 120

209. Salonen J.T., Salonen R. Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression // Circulation - 1993. - Vol.87. - P.II56-II65.

210. Schatz I.J., Masaki K., Yano K. et al. Cholesrterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study // Lancet. - 2001.

- Vol. 358. - P. 351-355

211. Schumann R.R., Leong S.R., Flaggs G.W., et al. Structure and function of lipopolysaccharide binding protein // Science - 1990. - Vol.249. - P. 1429-1431

212. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 1711-1718

213. Serrano M., Moreno-Navarrete J.M., Puig J., et al. Serum lipopolysaccharide-binding protein as a marker of atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2013. - Vol.230. - N2. - P.223-227.

214. Shestov D.B., Deev A.D., Klimov A.N. et al. Increased risk of coronary heart disease death in men with low total and low density lipoprotein cholesterol in the Russian Lipid Research Clinics Prevalence Follow-up Study // Circulation. -1993. - Vol. 88. - P. 846-853

215. Singh S., Singh H., Loftus E.V., Pardi D.S. Risk of cerebrovascular accidents and ischemic heart disease in patients with inflammatory bowel disease:

a systematic review and meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2014. -Vol.12. - P.382-393.

216. Slocum C., Coats S.R., Hua N., et al. Distinct lipid a moieties contribute to pathogen-induced site-specific vascular inflammation // P Lo S Pathog. - 2014. -Vol. 10. - P. e1004215.

217. Steinberg D. Thematic review series: The Pathogenesis of Atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part V: The discovery of the statins and the end of the controversy // J. Lipid Res. - 2006. - Vol. 47. - P. 13391351

218. Stock J. Gut microbiota: an environmental risk factor for cardiovascular disease // Atherosclerosis. - 2013. - Vol.229. - N2. - P.440-442.

219. Stoffers H.E., Rinkens P.E., Kester A.D., et al. The prevalence of asymptomatic and unrecognized peripheral arterial occlusive disease // Int J Epidemiol. - 1996. - Vol. - 25. - P.282-290.

220. Stoll G., Bendszus M. Inflammation and atherosclerosis: novel insights into plaque formation and destabilization // Stroke. - 2006. - Vol.37. - N7. - P.1923-

32.

221. Stoll L.L., Denning G.M., Weintraub N.L. Endotoxin, TLR4 Signaling and Vascular Inflammation: Potential Therapeutic Targets in Cardiovascular Disease // Current Pharmaceutical Design. - 2006. - Vol.12. - N32. - P. 4229-4245

222. Stoll L.L., Denning G. M., Weintraub N. L. Potential Role of Endotoxin as a Proinflammatory Mediator of Atherosclerosis // J Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology - 2004. - Vol. 24. - P.2227-2236.

223. Stone N.J Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults // Circulation. - 2013. - P.85

224. Suffredini A.F., Noveck R.J. Human endotoxin administration as an experimental model in drug development // Clin. Pharmacol. Ther. - 2014. -Vol.96. - P. 418-422.

225. Swann J.R. Systemic gut microbial modulation of bile acid metabolism in host tissue compartments // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2011. - Vol.108. - P.4523-4532.

226. Trebicka E., Jacob S., Pirzai W., Hurley B. P., Cherayil B. J. Role of antilipopolysaccharide antibodies in serum bactericidal activity against Salmonella enterica serovar Typhimurium in healthy adults and children in the United States // Clinical and vaccine immunology: CVI. - 2013. - Vol. 20. - N10. - P.1491-1498.

227. Tuomisto K., Jousilahti P., Sundvall J., et al. C-reactive protein, interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha as predictors of incident coronary and cardiovascular events and total mortality. A population-based, prospective study // Thromb Haemost - 2006. - Vol.95. - N3. - P.511-518.

228. Tzoulaki I., Murray G.D., Lee A.J., et al. C-reactive protein, interleukin-6, and soluble adhesion molecules as predictors of progressive peripheral atherosclerosis in the general population: Edinburgh Artery Study // Circ. - 2005. -Vol. 112. - N7. - P.976-983

229. Walley K.R., Francis G.A., Opal S.M., et al. The Central Role of PCSK9 in Septic Pathogen Lipid Transport and Clearance // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2015.

230. Wang X., Quinn P.J. Endotoxins: Structure, Function and Recognition// London. Springer. 2010. Интернет ресурс: file:///C:/Users/user/Downloads/endotoxins-2010.pdf Дата обращения: 23.04.2017г.

231. Wassmann S., Czech T., van Eickels M., et al. Inhibition of diet- induced atherosclerosis and endothelial dysfunction in apolipoprotein E/angiotensin II type 1A receptor double-knockout mice // Circulation. - 2004. - Vol.110. - P.3062-3067.

232. Weber M. Should treatment of hypertension be driven by blood pressure or total cardiovascular risk? // Renin-Angiotensin System in Cardiovascular Medicine. - 2006. - Vol. 2, № 3. - P. 16-19.

233. Westphal O. Bacterial Endotoxins // Int. Arch. Allergy Appl.Immunol. -1975. - Vol.49

234. Wiedermann C.J., Kiechl S., Dunzendorfer S., et al. Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis and cardiovascular disease: prospective results from the Bruneck Study // J Am Coll Cardiol. - 1999. - Vol.34. - N7. -P.1975-1981

235. Witztum J.L. The oxidation hypothesis of atherosclerosis // Lancet. - 1994.-Vol.344. - N8925. - P.793-795.

236. Wolter J., Liehr H., Grun M. Hepatic clearence of endotoxins: differeces in arterial and portal venous infusion // J.Reticuloendoth. Soc. - 1978. - Vol.23. -№2. - P.145-152.

237. World Health Organization. The World Health Report 2014

238. Wu M.Y., Li C.J., Hou M.F., Chu P.Y. New Insights into the Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atherosclerosis // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - Vol.18. - N10. - P.2034.

239. Wu P., Jia F., Zhang B, Zhang P. Risk of cardiovascular disease in inflammatory bowel disease // J Exp Ther Med. - 2017. - Vol.13. - N2. -P.395-400.

240. Yakovlev M.Yu. Elements of Endotoxin Theory of Human Physiology and Pathology: «Systemic Endotoxinemiya», «Endotoxin Agression» and «Endotoxin Insuficiancy?» // J. of Endotoxin Research. - 2000. - Vol.6. - N2. - P. 120

241. Yakovlev M.Yu., Likhoded V.G., Anikhovskaya I.A., et al. Endotoxin-induced injuries of the endothelium // Архив патологии. - 1996. - Т.58. - №2. -С.41-45.

242. Yamashita T. et al. Gut Microbiota and Coronary Artery Disease// International Heart Journal. - 2016. - P. 663-671

243. Yan Z-Q, Hansson G.K. Innate immunity, macrophage activation, and atherosclerosis // Immunol Rev. - 2007. -Vol.219. -P.187-203.

244. Yu L., Feng Z. The Role of Toll-Like Receptor Signaling in the Progression of Heart Failure // Mediators of Inflammation. - 2018. - Article ID 9874109, 11 pages.

245. Zannad F., De Backer G., Graham I., Lorenz M., Mancia G., Morrow D. A., Wilhelmsen L. Risk stratification in cardiovascular disease primary prevention -scoring systems, novel markers, and imaging techniques // Fundamental and Clinical Pharmacology. - 2012. - Vol. 26. - N2. - P. 163-174

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Пример протокола дуплексного исследования экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий

Общество с ограниченной ответственностью КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО

Москва, ул. Н.Масловка 19. т/ф: [phone]; [phone]; [phone]

E-mail: [e-mail]

Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий

Дата_

ФИО_ _возраст

При исследовании брахиоцефального ствола, обеих общих, внутренних, наружных сонных артерий, обеих позвоночных и подключичных артерий выявлено:

1. Брахиоцефальный ствол не визуализируется. Создается впечатление об отхождении правой ОСА и правой подключичной артерии от дуги аорты.

2. Брахиоцефальный ствол и устье правой подключичной артерии не визуализируется. Кровоток над правой подключичной артерией в месте доступной эхо локации магистрального типа, без признаков значимого стенозирования.

3. Брахиоцефальный ствол и устье правой подключичной артерии не визуализируется. Кровоток над правой подключичной артерией в месте доступной эхо локации магистрального типа с элементами турбулентности (стеноз? изгиб?).

4. Визуализация брахиоцефального ствола и устья правой подключичной артерии затруднена. Кровоток над правой подключичной артерией в первом сегменте магистрального типа, без признаков значимого стенозирования.

5. Расширение брахиоцефального ствола до 16.0мм, правой подключичной артерии до 11.0мм.

6. В бифуркации брахиоцефального ствола лоцируется плоская гетерогенная АСБ.

7. В бифуркации брахиоцефального ствола лоцируется плоская гетерогенная АСБ, с переходом на устье правой подключичной артерии.

8. Стеноз 20-25% в бифуркации брахиоцефального ствола за счет гетерогенной АСБ, с переходом на устье правой подключичной артерии, где стеноз 20-25%.

9. В устье правой подключичной артерии по передней стенке лоцируется плоская гетерогенная АСБ.

10. Стеноз 20-25% в устье правой подключичной артерии за счет гетерогенной АСБ.

11. В проксимальной трети левой подключичной артерии регистрируется кровоток магистрального типа с элементами турбулентности (стеноз? изгиб?).

12. В проксимальной трети левой подключичной артерии регистрируется высокоскоростной турбулентный кровоток (стеноз? изгиб?), признаков позвоночно-подключичного обкрадывания не выявлено (проба с реактивной гиперемией отрицательна).

13. Гемодинамически значимый стеноз? изгиб? в проксимальной трети левой подключичной артерии с формированием латентной формы синдрома позвоночно-подключичного обкрадывания. Кровоток по левой позвоночной артерии антеградного

направления (ЛСК до 0,25м/с), при пробе с реактивной гиперемией кровоток меняется на антероретроградный.

14. Утолщение и уплотнение стенки в бифуркации брахиоцефального ствола (ТИМ=1.3мм), в устье правой подключичной артерии (ТИМ=1.2мм), в средней и дистальной трети правой ОСА (ТИМ=1.0мм), в бифуркации правой ОСА (ТИМ= 1.2мм), в устье левой ВСА (ТИМ=1.1мм).

15. Утолщение стенки в бифуркации правой ОСА (ТИМ=1.0мм), в бифуркации левой ОСА (ТИМ=1.1мм).

16. Утолщение и шероховатость стенки в бифуркации правой ОСА (ТИМ=1.0мм).

17. Утолщение, уплотнение и шероховатость стенки в бифуркации правой ОСА (ТИМ=1.0мм).

18. Уплотнение стенки в бифуркации правой ОСА (ТИМ=0.9мм).

19. В средней трети правой (левой) ОСА по передней стенке лоцируется муральная АСБ, высотой 1.9мм.

20. Стеноз до 20-25% в средней трети правой (левой) ОСА за счет гетерогенной АСБ, расположенной по задней стенке.

21. Пролонгированный стеноз 35-40% в средней и дистальной трети правой (левой) ОСА за счет гетерогенной АСБ, расположенной по задней стенке.

22. Пролонгированный стеноз 35-40% в дистальной трети правой (левой) ОСА за счет гетерогенной АСБ, расположенной по задней стенке, с переходом на область бифуркации, где стеноз 25%.

23. Стеноз 30-35% в бифуркации правой (левой) ОСА за счет гетерогенной АСБ с кальцинозом и шероховатой поверхностью, расположенной по задней стенке, с переходом на устье ВСА, где стеноз 30% и устье НСА, где стеноз 30%.

24. Стеноз 30-35% в бифуркации правой (левой) ОСА за счет гомогенной АСБ средней уз-плотности, расположенной по задней стенке, с переходом на устье НСА.

25. Бифуркация правой (левой) ОСА деформирована за счет гемодинамически значимой гетерогенной кальцинированной АСБ, с переходом на устье ВСА, где стеноз 8085% (диаметр дистального русла 0.5 см), и устье НСА, где стеноз 30%.

26. Стеноз до 20% в устье и проксимальной трети правой (левой) ВСА за счет гетерогенной АСБ, расположенной по задней стенке.

27. Стеноз до 20% в 0.5-1.0см от устья правой (левой) ВСА за счет гетерогенной АСБ, расположенной по задней стенке.

28. Стеноз 20-25% в устье и проксимальной трети правой (левой) НСА за счет гетерогенной АСБ, расположенной по задней стенке.

29. Локальная кальцинированная АСБ в устье правой (левой) ВСА, дающая УЗ - тень, которая не позволяет достоверно оценить % гемодинамически не значимого стеноза.

30. С - образные изгибы:

31. Перегиб под острым углом с градиентом ЛСК.

32. S - образный изгиб

33. Петлеобразный изгиб в проксимальной трети.

34. Гемодинамически значимый стеноз правой позвоночной артерии в устье.

35. На уровне С5-С6 в правой позвоночной артерии регистрируется градиент ЛСК (сдавление? стеноз?).

36. Гипоплазия правой позвоночной артерии, диаметр ее 1.6мм (при норме более 2.0мм).

37. Признаки повышения периферического сопротивления в бассейне обеих позвоночных артерий.

38. Позднее вхождение в канал поперечных отростков шейных позвонков правой позвоночной артерии на уровне С4-С5.

39. Асимметрия диаметров и ЛСК по позвоночным артериям: справа диаметр - 1.9мм (гипоплазия, при норме более 2.0мм), ЛСК - 0.20м/с (снижена, при норме более 0.30м/с); слева диаметр - 4.0мм, ЛСК - 0.40м/с.

40. Снижение ЛСК по обеим позвоночным артериям в канале поперечных отростков шейных позвонков: справа - 0.20м/с, слева - 0.25м/с, при норме более 0.30м/с.

41. Непрямолинейный ход обеих позвоночных артерий в канале поперечных отростков шейных позвонков.

42. Достоверной информации о правой позвоночной артерии не получено.

43. Диаметр левой позвоночной артерии 4.6мм, ЛСК 0.60м/с.

44. Визуализация позвоночных артерий затруднена.

Примечание: АСБ - атеросклеротическая бляшка.

Исследование затруднено в связи с конституциональными особенностями пациента.

Обращает на себя внимание узловая деформация обеих долей щитовидной железы. Обращает на себя внимание узловая деформация левой доли щитовидной железы. Обращает на себя внимание диффузная неоднородность ткани щитовидной железы.

Обращает на себя внимание симметричное расширение яремных вен. Обращает на себя внимание расширение яремных вен, более выраженное справа. Обращает на себя внимание расширение правой яремной вены.

Врач

МП.