Окулофарингеальная миодистрофия и вариабельность локуса ОФМД в популяциях Якутии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Куртанов, Харитон Алексеевич

• Куртанов, Харитон Алексеевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Куртанов, Харитон Алексеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Аутосомно-доминантная окулофарингеальная миодистрофия

1.1.1. Популяционные исследования ОФМД

1.1.2. Молекулярно-генетические основы заболевания

1.1.3. Клиника ОФМД

1.1.4. Дифференциальный диагноз

1.1.5. Лечение

1.1.6. Генетическое консультирование

1.1.7. Молекулярно-генетическая диагностика ОФМД

1.2. Этногенез и генетическое разнообразие якутского этноса

1.2.1. Этно-исторические сведения о коренных народах Якутии

1.2.2. Наследственные болезни в якутской популяции 35 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинико-генеалогическая характеристика больных ОФМД и

членов их семей

2.2. Молекулярно-генетические методы

2.2.1. Характеристика исследованных популяционных выборок

2.2.2. Молекулярно-генетический анализ мутации в гене РАВРИ1

2.2.3. Молекулярно-генетический анализ локуса ОФМД по 11 ЭКР маркеров

2.3. Статистическая обработка результатов 51 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Территориальная и этническая распространенность ОФМД в

РС (Я)

3.2 Клинико-генеалогическая характеристика больных с ОФМД

3.3 Молекулярно-генетический анализ ОФМД

3.3.1. ДНК-диагностика ОФМД

3.3.2. Секвенирование мутации (СО^м в гене РАВРИ1 61 3.4. Генетическая вариабельность, структура неравновесия по

сцеплению и гаплотипическое разнообразие локуса ОФМД в популяциях РС (Я)

3.4.1. Генетическая вариабельность локуса ОФМД по частотам аллелей и генотипов в группах больных, здоровых родственников и в популяционных выборках Якутии

3.4.2. Оценка межпопуляционного генетического разнообразия (Р8т) четырех этнических групп на основе частот аллелей и гаплотипов

3.4.3. Анализ филогенетических взаимоотношений в этнических группах якутов, эвенков, эвенов и юкагиров

3.4.4. Структура гаплотипов и неравновесия по сцеплению

(ЬО) в локусе ОФМД в исследованных группах

3.4.5. Медианное древо гаплотипов в локусе ОФМД по

первому и второму блокам Ы3

3.4.6. Анализ возраста мутации (ООЧ)^ в гене РАВРЫ1 в якутской популяции

3.5. Популяционно-генетические механизмы накопления ОФМД в

Якутии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Приложения 1-3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР — аутосомно-рецессивный

АД - аутосомно-доминантный

АФ — аутосомно-рецессивная атаксия Фридрейха

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

МЖП - межжелудочковая перегородка

ОГ - основной гаплотип

ОФМД - окулофарингеальная мышечная дистрофия ПААГ - полиакриламидный гель

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

PC (Я) - Республика Саха (Якутия)

СЦА - спиноцеребеллярная атаксия

ФВ - фракция выброса

ШМТ 1типа -невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тус 1 типа

AMOVA - analysis of molecular variance, анализ молекулярной дисперсии

LD - linkage disequilibrium, неравновесие по сцеплению

NCBI - National Center for Biotechnology Information, Национальный

центр биотехнологической информатизации OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man, номер наследственной

болезни или признака в международном каталоге МакКьюсика PABPN1 - ген поли-(А)-связывающего белка

PABPN1 - poly(A) binding protein nuclear 1, полиаланин связывающий ядерный белок

SNP - single nucleotide polymorphism, однонуклеотидный

полиморфизм

STR - short tandem repeat, короткие тандемные повторы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Окулофарингеальная миодистрофия и вариабельность локуса ОФМД в популяциях Якутии»

ВВЕДЕНИЕ

Низкий уровень генетического разнообразия в популяциях якутов по сравнению с другими популяциями Евразии был показан при анализе линий митохондриапьной ДНК [Федорова и др., 2003], Y-хромосомы [Пузырев и др., 2003, Харьков и др., 2008], аутосомных микросателлитных локусов (STR) и локусов Alu-повторов [Степанов, 2002]. Также на основании данных генетико-эпидемиологических исследований якутского населения обосновано выделение нескольких форм этноспецифической патологии названных "якутскими" наследственными болезнями [Пузырев и др., 2008]. Помимо ОФМД к «якутским наследственным болезням» относят: спиноцеребеллярная атаксия I типа (OMIM 164400) [Коротов, 1994; Зинченко, 2001; Банщикова, 2002; Платонов и др., 2004; Гинтер, 2006; Иллариошкин и др., 2006; Конева и др., 2010], миотоническая дистрофия (OMIM 160900) [Harper et al., 2004; Сухомясова, 2005; Федорова, 2005], наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия I типа (OMIM 250800) [Тарская и др., 2004; Галеева и др., 2006], «якутский синдром низкорослости» или синдром 3-М (OMIM 273750) [Maksimova et al., 2007], аутосомно-рецессивная глухота типа 1А (OMIM 220290) [Barashkov et al., 2011; Барашков и др., 2013], синдром низкорослости с атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов или SOPH-синдром (OMIM 614800) [Maksimova et., 2010]. Распространённость этих болезней значительно выше, чем в мировом народонаселении. Для каждого заболевания выявлены особенности молекулярной природы, отличающие их от сходных фенотипов в других популяциях, в которых они встречаются значительно реже [Пузырев и др., 2008].

Окулофарингеальная миодистрофия (ОФМД, OMIM 164300) -наследственное нервно-мышечное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, клинические симптомы появляются после сорока-пятидесяти лет [Tome, 1994; Blumen et al., 2000]. Болезнь проявляется птозом век, расстройством глотания и фонации, парезом глазодвигательных мышц, слабостью лицевой мускулатуры, прогрессирующей слабостью и атрофией

мышц проксимальных отделов конечностей [Witting et al., 2014; Neel et al., 2015].

Если взять в целом Европу частота ОФМД низкая 1:100000 человек [Bouchard et al., 1997]. Но в отдельных странах или популяциях ОФМД встречается с очень высокой частотой. Так во франко-канадской популяции в Квебеке (Канада) частота ОФМД составляет 1:1000 человек [Bouchard et al., 1997]. Самая высокая частота ОФМД в мире на сегодняшний день выявлена у Бухарских евреев (Израиль) - 1:600 человек [Blumen et al., 2000].

ОФМД в популяциях России мало изучена. Предположительно, частота ОФМД у русских сравнима с европейскими данными. Трудность постановки диагноза связана с поздним началом заболевания и низкой продолжительностью жизни россиян по сравнению с гражданами европейских стран [Иллариошкин и др., 2002; Симанов и др., 2010]. В Якутии ОФМД была описан М. Зак [Зак, 1932] и П.А. Петровым [Петров, 1987]. Последние работы по изучению ОФМД в популяциях Якутии выявили высокую частоту этого заболевания [Максимова, 2009].

Мутацию вызывающую ОФМД открыли канадский врач-невролог Бернард Браис с коллегами в 1998 году. Ген PABPN1 картирован на 14 хромосоме (14ql 1.2-13). Мутация находится в 1-м экзоне гена и представляет собой увеличение числа копий тринуклеотидных GCN-повторов. У здоровых людей нормальное количество GCN-повторов 10, у больных ОФМД число повторов достигает 11-17 копий. В Якутии идентифицирован только один тип мутации, заключающейся в удлинение одного аллеля до 14 GCN-повторов [Максимова, 2009]. На сегодняшний день ни одно исследование окончательно не продемонстрировало взаимосвязь длины мутации и тяжести клинических проявлений. Увеличение количества на один GCN повторов при гетерозиготном носительстве не приводит к ОФМД и считается полиморфизмом, но описаны больные ОФМД гомозиготы по (GCN)n (аутосомно-рецессивный ОФМД). У них наблюдается легкая форма с поздним началом клинических проявлений [Hebbar et al., 2007; Werling et al., 2015]. Есть

сведения, что у носителей самой короткой аутосомно-доминантной мутации (GCN)i2, чаще отмечается менее выраженный фенотип с более поздним началом (на седьмом десятилетии жизни) с птозом век и только умеренной дисфагией. Самая тяжелая клиника наблюдается у компаунд-гетерозигот по доминантной и рецессивной мутациям [Brais et al., 1998, Hill et al., 2001]. Выдвигается предположение, что тяжесть клинических проявлений может зависеть от дисфункции митохондрий. Точный механизм возникновения мутации еще не установлен. Существует две теории возникновения данной мутации. Согласно первой, мутация возникает в результате экспансии GCN-повторов, что обусловлено либо механизмом проскальзывания реплицирующей молекулы ДНК-полимеразы на повторе, либо посредством инсерции дополнительных (GCN)n - повторов в результате неравной рекомбинации или конверсии гена. Но экспериментальных данных, убедительно демонстрировавших эти механизмы на сегодня нет [Brais et al., 1998, Robinson et al., 2006, Kuo et al., 2009, Schröder et al., 20И]. Есть работа японских ученых, где, в одной семье, механизм возникновения - точковая мутация [Nakamoto et al., 2002]

Интересным представляется тот факт, что ОФМД характеризуется избирательным поражением определенных групп мышц, несмотря на то, что мутантный ген экспрессируется во всех тканях. Также отмечено, что у больных, которые являются гомозиготами по двум доминантным мутациям, наблюдается более раннее и более диффузное поражение мышц [Blumen et al., 1999], а угнетение экспрессии PABPN1 у мышей не приводит к болезни [Davies et al., 2008]. Клиника, наблюдаемая у гомозигот и компаунд-гетерозигот, подтверждает эффект дозы гена. Несмотря на определенные успехи по изучению структуры и функции белка PABPN1, механизм влияния экспансии коротких полиаланиновых повторов на гипотрофию мышц до сих пор не известен.

Исследования, касающиеся гаплотипического анализа ОФМД с использованием в качестве маркеров коротких тандемных повторов (STR) или

однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в мире единичны [Максимова, 2009; Blumen et al., 2000, Rodriguez et al., 2005, Rivera et al., 2008, Pulkes et al., 2011].

Таким образом, учитывая территориальную и генетическую подразделенность между разными этносами и популяциями, населяющими Якутию [Максимова, 2002; Кучер, 2005], представляется актуальной необходимость проведения всестороннего исследования ОФМД, с последующей разработкой программы профилактической медико-генетической помощи населению PC (Я).

Цель работы: Клинико-генеалогический анализ, изучение молекулярно-генетических основ и раскрытие возможных механизмов накопления окулофарингеальной мышечной дистрофии в PC (Я). Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность ОФМД в PC (Я).

2. Провести клинико-генеалогический анализ больных с ОФМД в Якутии.

3. Исследовать молекулярную структуру мутации гена PABPN1 больных ОФМД.

4. Описать генетическую вариабельность, выявить структуру и распространённость SNP-гаплотипов в локусе гена PABPN1 в популяциях, проживающих на территории Якутии (якуты, эвенки, эвены, юкагиры) и у больных ОФМД.

5. Оценить возможные популяционно-генетические механизмы накопления ОФМД в Якутии.

Научная новизна исследования:

В данном исследовании проведен анализ распространенности и особенности этно-территориального распределения ОФМД в РС(Я). Изучены клинические проявления болезни у якутов. Впервые охарактеризовано генетическое разнообразие локуса ОФМД по 11 полиморфным вариантам (rs2231301, rsl950252, rsl535094, rs7142474, rs2239579, rs8020117, rs2295126, rsl054084, rs2268330, rs7161120, rs4981469) в популяциях Якутии. При анализе структуры неравновесия по сцеплению в локусе ОФМД, выявлен единственный

гаплотип (АТСв) связанный с мутацией (ОСЫ) 14. Произведена оценка возраста генерации разнообразия по 9 исследованным БТЯ-маркерам локуса ОФМД, составившая 3783 ± 1254 года.

Практическая значимость:

Полученные в работе данные позволили уточнить распространенность ОФМД в Якутии и показали неоднородность распределения заболевания на территории РС (Я). Эти данные должны быть учтены в программах диагностики и профилактики ОФМД в республике. Информация о выявленных в работе гаплотипах локуса ОФМД, сцепленных с мутацией, может быть использована в сегрегационном анализе семей пробандов. Данные о единственной мутации у якутов, наличии этой же мутации у индивидов другого этнического происхождения, о времени происхождения мутации и механизмах ее распространения указывают на необходимость поиска ОФМД в популяциях соседних с РС (Я) регионов, в частности, в Иркутской области, Бурятии, Эвенкии, Туве. Результаты работы могут быть использованы в работе медико-генетических служб РС (Я) и других регионов Сибири и Дальнего Востока, а также при преподавании клинической и медицинской генетики студентам медицинских и биологических факультетов и врачам на курсах повышения квалификации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность ОФМД (12,5 на 100 тыс. нас.) в Якутии превышает мировые значения в десятки раз и позволяет отнести редкое в мире заболевание к частым наследственным заболеваниям у якутов. Клинико-генеалогическая характеристика больных с ОФМД в РС (Я) сопоставима с клиникой больных, описанных ранее (проживающих на других территориях).

2. Молекулярно-генетической причиной ОФМД у якутов является экспансия (ОСЫ)14-повторов в гене РАВР1Я1. При анализе гаплотипа построенного на основе связанного с мутацией второго блока неравновесия по сцеплению (1ЛЗ) у якутов (ге7142474, гб2239579, гб80201 17, гб2295126), у всех исследованных носителей мутации (ССЫ)н выявлен единственный гаплотип

(АТСв). Таким образом, распространение ОФМД в РС (Я) обусловлено накоплением единственной мутации (ССЫ)ы в гене РАВРИ1 в результате эффекта основателя.

3. Возраст мутации (ССЫ)н, рассчитанный на основании анализа 8ТЯ - гаплотипов больных ОФМД составил 189,2 ± 62,7 поколений или 3783 ± 1254 года.

Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на международной конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 28-30 ноября 2007); форуме научной молодежи Республики Саха (Якутия), посвященной году академика В.П. Ларионова (Якутск, 1 февраля 2008); 2-ой научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицинской геиетики на Крайнем Севере» (Якутск, 4-5 июня 2009); VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010); научно-практической конференции «Медицина в современном мире, взгляд научной молодежи» (Якутск, 25 марта 2010); ежегодной конференции Европейского общества генетиков человека (Амстердам, Нидерланды, 28-31 мая 2011), конференции «Генетика человека и патология. Актуальные проблемы современной цитогенетики» (Томск, 2011), VII съезде Российского общества медицинских генетиков (Санкт-Петербург, 2015).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 3 в реферируемых журналах перечня ВАК РФ, рекомендованных для защиты кандидатских диссертаций.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (Обзор литературы, Материалы и методы, Результаты и обсуждение), заключения, выводов, списка литературы и 3 приложений. Данные проиллюстрированы 14 таблицами и 11 рисунками. Список литературы включает 184 источника, из них 121 зарубежные.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Аутосомно-доминантная окулофарингеальная миодистрофия

Окулофарингеальная мышечная дистрофия (ОФМД, OMIM 164300) характеризуется поздним началом (после 45 лет), птозом век (опущением век), дисфагией (расстройство акта глотания), положительным семейным анамнезом с участием двух или более поколений. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования, но описаны случаи с рецессивным типом наследования [Blumen et al., 2000; Werling et al., 2015]. Возраст начала птоза век составляет в среднем 48 лет (26-65 лет), дисфагии 50 лет (40-63 лет). Другие симптомы наблюдаются по мере прогрессирования заболевания. Атрофия и слабость языка (82 %), атрофия и слабость проксимального отдела нижних конечностей (71 %), дисфония (67 %), офтальмоплегия (61 %), слабость мимической мускулатуры (43 %) и атрофия и слабость проксимального отдела верхних конечностей (38 %). Тяжелые случаи составляют 5 - 10 % . У этих больных раннее начало птоза век и дисфагии (< 45 лет) и тяжелое поражение мышц проксимального отдела нижних конечностей, которые начинаются до 60 лет. Ожидаемая продолжительность жизни не снижается [Brais et al 2006; Raz et al 201].

В 1868 г. фон Грефе описал заболевание «прогрессирующая наружная офтальмоплегия». В 1915 г. Тейлор описал семейный случай комбинации птоза век и паралича глотательных мышц [Ruegg et al., 2005]. В 1962 г. M. Виктор описал и назвал заболевание «окулофарингеальная миодистрофия» [Victor et al., 1962].

ОФМД редкое заболевание. Самая высокая частота ОФМД встречается в популяциях с эффектом основателя, таких как Бухарские евреи - 1:600 чел. (Израиль) [Blumen et al., 2000] и франко-канадская популяция (г. Квебек, Канада) - 1:1000 чел. [Bouchard et al., 1997]. В Европе частота составляет 1:100000 [Bouchard et al., 1997]. Также описаны выборки больных с ОФМД в более чем 35 странах на всех пяти континентах [Chien, 2012].

В России работ по ОФМД очень мало, вероятно это связано с трудностью диагностирования в связи с тем, что клиника заболевания начинается поздно, продолжительность жизни в РФ ниже, чем в Европе и болезнь очень редкая [Иллариошкин и др., 2002, Симанов и др., 2010, Ruegg et al., 2005].

В Якутии ОФМД была описана в 1932 г. как своеобразная наследственная форма бульбарного паралича среди якутов - «бетюген». Были приведены клинические проявления - опущения верхних век, затруднения прохождения твердой пищи по пищеводу [Зак, 1932]. И только более чем через полвека Петров П.А. в 1987 году описал 10 больных из центральных и северных улусов Якутии с птозом век и офтальмоплегией [Петров, 1987].

1.1.1. Популяционные исследования ОФМД

ОФМД редкое заболевание, накопление в популяции происходит вследствие эффекта основателя. С открытием мутации в гене PABPN1 виновной за развитие ОФМД, стало возможно определение наличия мутации у больных и исследование локуса ОФМД с помощью разных генетических маркеров (SNP и STR). В популяциях с высокой частотой ОФМД проведены молекулярно-генетические исследования с помощью SNP и STR-локусов с построением гаплотипов и вычислением гаплотипа-основателя [Braise et al., 1998; Blumen et al., 2000; Becher et al., 2001].

Первой изученной популяцией с высокой частотой ОФМД стала франко-канадская популяция из г. Квебек (табл.1). Установлено, что среди первых поселенцев были три сестры из Франции больные ОФМД. Было доказано молекулярно-генетическими исследованиями, что во франко-канадской популяции ОФМД имеет эффект основателя [Bouchard et al., 1997; Braise et al., 1998].

Самая большая частота ОФМД в мире у евреев Бухары. Генетическое исследование больных показало, что у всех носителей один тип мутации (GCN)i3. Найденный у них гаплотип оказался отличен от других гаплотипов описанных в других странах мира (см. табл. 1).

Исследования ОФМД проведенные в других странах

Страна Популяция (происхождение) Число наблюдений Тип мутации Эффект основателя Ссылка

1 2 3 4 5 6

Европа

Европа не указано 1 больной Точечная 01у12А1а (35С-*С) (ОСК)13 (ОСО)6(ОСА)З(ОСО)4 нет ИОЫПБОП е1 а!., 2006

Дания Дания 16 больных из 4 семей 1 семья (004)14 1 семья (вОЧЬ 2 семьи - дупликация (вО^н ((ОСО)6(ОСА)2(ССО)2(ОСА)ЗОСО) да уап с!ег 81ицз е1 а1., 2003

Германия Город Вюрсбург 2 больных из 1 семьи (ОС1Ч)17 нет 8сЬоЬег е1 а1., 2001 (РЫГ 8. е1 а1„ 2001)

Германия Германия 16 больных У 1 больного (вСКЬ у 6 больных (0С1Ч)1з у 6 больных (ОС1Ч)14 у 3 больных (вОТ)^ нет Ми11ег е1 а1., 2001

Германия Германия 1 больной Гомозигота (аутосомно-рецессивный ОФМД (СО^Ь: ((ССО)6(ОСА)4(ОСО)1)/ (ОаЧ)„: ((ОСО)б(ССА)4(ССО)1) нет \Verling е1 а1., 2015

Дания Дания 15 больных из 4 семей 4 семьи- (ССК)н ((ОСОМОСАМССОМССАМОСС)!) нет уап с!ег Бкуэ е1 а1., 2003

1 2 3 4 5 6

Франция Франция 1 больной (ОСК)15 нет ВоикпсЬе & а1., 2002

Франция Франция 1 больной «зсыь нет ВоикпсЬе е1 а1., 2001

Великобритания Южная 31 В 1 семье (СгСМ)12 нет НШ е1 а!., 2001

Англия больной в 11 семьях (ООчГЬз

из 23 в 7 семьях (ОС1Ч)14

семей в 1 семье (вСЫ)^

в 1 семье (0С1Ч)16

в 2 семьях (ОСИ)п

Великобритания Англия 86 1. (ОСЛ)„ ((ССО)7(ОСА)З(ССС)1) нет ИоЫпбоп е1 а1., 2005

больных 2. (ССЫ)12 ((ОСО)8(ОСА)З(ОСО)1)

3. (ОСЬ012 ((ОСО)6(ОСА)1(ОСО)1(ОСА)з(ССО)1)

4. (ОСЫ)13 ((ОСО)9(ОСА)З(ССО)1)

5. (С5СМ)13 ((ОСО)6(ОСА)1(ССС)2(ОСА)З(ОСО)1)

6. (СХЭДм ((ОСО)1о(ОСА)з(ОСО)1)

7. (ОС^н ((ОСО)6(ОСА)1(ССС)з(ОСА)з(ССО)1)

8. (вООм ((ОСО)6(ОСА)з(ОСО)1(ОСА)з(ССО)1)

9. (ОСМ)15 ((ОСО)„(ССА)3(ОСО)1)

10. (0СМ)15 ((ОСО)6(ОСА)1(ССО)4(ОСА)з(ССО)1)

11.((5С1*)1б ((ССО)]2(ССА)з(ОСО)1)

12. (<5СМ)16 ((ОСО)6(ССА)з(аСО)з(ССА)з(ОСО)1)

13. (ОСЫЬ ((ОСО),з(ССА)з(ОСО)1)

1 2 3 4 5 6

Великобритания Англия 2 больных из 1 семьи (ОСК)ц/(<лСК)ц - гомозигота (аутосомно-рецессивный ОФМД) нет НеЬЬаг а1, 2007

Италия Италия 18 больных из 15 семей 7 больных (<ЗСЫ)13 2 больных (ОСЫ),4 5 больных (ОСК)п/(ОС1\Г)12 - компаунд У остальных не известно. нет МиаЬеИа е1 а1, 2000

Италия Италия: город Сиена 1 больной (оочь нет ОатЬеШ е1 а1, 2004

Испания Испания 3 больных из 1 семей (С5СЫ)1з нет МипШг е1 а1, 2003

Болгария Болгария 6 больных из 1 семьи ((ЮМЬ: (ССО)6(ССА)з(ОСА)зОСО нет МуИаПоуа еХ а1, 2008

Северная Америка

США Латиноамериканцы, Северная Мексика или юго-запад США 14 больных из 3 семей (ста^ь да Grewal е1 а1., 1999

США: Нью-Мексико Штат Нью-Мексико, латиноамериканцы 216 больных из 39 семей (сачь да ВесЬег е1 а1, 2001

США: Луизиана Кежаны - потомки французов и испанцев, Итальянец 20 больных из 3 семей У всех больных (вООв: (ССО)6ОСА(ОСО)2(ССА)зОСО у итальянца (ОСЫ)14 да БсасИеп е1 а1, 1999

США Латиноамериканцы, Северная Мексика или юго-запад США 14 больных из 3 семей (<ЗС1*),з да БЦр Р. е! а!., 1999

1 2 3 4 5 6

Мексика Мексика 22 больных из 22 семей 15 больных (ССМ)15 7 (ССИЬ да Шуега а1., 2008

Южная Америка

Уругвай Канарские острова (16-19% иммигр. из Европы) 56 (94) больных из 22 семей В 21 семье (С04)15: (ССО),,(ССА)3(ССО) В 1 семье (вШЬ: (ОСО)9(ОСА)3(ОСО) Да ЯосЬ^иег ег а!., 2005

Юго-западная Азия

Израиль Бухара (евреи) 23 пациента из 8 семей (вСЫ)« да В1ишеп е1 а1., 2000

Восточная Азия

Япония Япония 2 больных из 2 семей 1. (ОСЫ)14: (ОСО)6ОСА(ССС)3(ОСА)3ОСС 2. (ОСК)15:(ОСО)6(ОСА)3(ОСО)2(ОСА)3ССО нет Какашо1о й а1., 2002

Япония Остров Хоккайдо 10 больных из 1 семьи (ОСМ)15 нет Nagashima е! а!., 2000

Япония Япония 5 больных из 4 семей 3 больных с (СС1Ч)15 1 больной С (ОСИ) 12 1 больной с (ССКОп нет иуата а1., 2000

Япония Япония: северо-восток, остров Хоккайдо 4 больных из 1 семьи (ССК)15 нет Ма§азЫта et а1., 2000

Корея Корея 1 больной (ОСЫ)13: (ОСО)6(ОСА)2(ОСО)(ОСА)3(ССО) нет Вае е1 а1.,2007

1 2 3 4 5 6

Юго-восточная Азия

Малайзия Южный Китай 1 больная (СЗСМЬ нет воЬ & а1,2005

Таиланд Тайцы 13 больных из 6 семей 1. (<ЗСМ)1з 1 семьи 2. (вООи 3 семьи 3. (ОСЫ)1б 1 семьи 4. (ОСЫ) п 1 семьи нет РиНсеБ е1 а1, 2011

Китай Китайцы 34 больных из 13 семей Простая экспансия (вСО) повторов: (ССО)8(ССА)з(ССО), - ((<ЗС*012) (ССО)9(ССА)з(ССО)] - ((вС^п) (СС^юССС^зСОСО), - ((ОС^и) (ОСО)11(ССА)з(ОСО)1 - ((ООЧЬ) Экспансия с (вСА) вставками: (СЮО)6(ССА)1(ССА)з(ОСО)1 - ((ССК)„) (ОСО)6(ОСА)1(ОСО),(ССА)з(аСО)1((ОСМ)12) (ОСО)6(ОСА)1(ОСО)з(ССА)з(ССО)1((ОСМ)14) нет БЬап & а1, 2014

Израиль Болгарские евреи 5 больных из 5 семей (СЗСЫ)17 ? В1итеп, Б.С. а а1, 2013

Методом «генетических часов» рассчитано примерное время возникновения мутации: 875 - 1512 гг. В среднем получается 1243 г. (середина XIII в.), это время сходится с появлением предков современных евреев в Бухаре и Самарканде (XIII-XIV вв.) (территория современного Узбекистана) [Blumen et al., 2000].

Еще одним хорошо изученным очагом ОФМД в мире является Уругвай. Там описано и изучено в течении 30 лет 65 больных из 22 семей. Установлено, что все эти семьи потомки 5 семей мигрировавших с Канарских островов в конце XIX начале XX веков [Medici et al., 1997]. Последние исследования выявили то, что больные из 21 семьи имеют одинаковый тип мутации и одинаковый гаплотип по 4 SNP в локусе ОФМД. Возраст мутации с Канарских островов составил примерно 37-53 поколения [Rodriguez et al., 2005].

Много больных ОФМД в США, у которых также выявлен эффект основателя. Это популяция мигрантов из Мексики [Grewal et al., 1999], потомки французов и испанцев - кежаны [Scacheri et al., 1999], латиноамериканцы из штата Нью-Мехико [Becher et al., 2001]. Случаев ОФМД особенно много из Европы, но все больные из отдельных семей из разных стран [Scacheri et al., 1999; Mirabella et al., 2000; Hill et al., 2001; Munitiz et al., 2003; Goh et al., 2005; Robinson et al., 2005; Robinson et al., 2006; Bae et al., 2007; Rivera et al., 2008; Myhailova et al., 2008].

1.1.2. Молекулярно-генетические основы ОФМД

Локус ОФМД картирован на хромосоме 14ql 1.2-ql3 [Brais et al., 2006]. В норме в гене PABPN1 присутствует семь экзонов. Роль двух длинных интронов, сохраненных во многих мРНК, неизвестна [Brais et al., 2006]. При патологии происходит мутация ОФМД, это экспансия (GCN)n-noBTopoB, которая начинается после кодона ATG. В настоящее время известны две теории, объясняющие механизм возникновения мутации: 1) экспансия GCN-повторов в результате проскальзывания реплицирующей молекулы ДНК-полимеразы (replication slippage) на повторе в обратном направлении, сопровождаемое

образованием шпильки в строящейся цепи ДНК; 2) вставка (инсерция) дополнительных (GCN)„-noBTopoB в результате неравной рекомбинации или конверсии гена [Brais et al., 1998; Nakamoto et al., 2002; Chen et al., 2005]. Из этих двух теорий неравный кроссинговер - наиболее вероятный механизм, все еще нет никаких экспериментальных данных, чтобы подтвердить один из этих механизмов [Nakamoto et al., 2002].

Нормальный генный продукт: полиаланин-связывающий ядерный белок 1 закодирован в гене PABPN1 [Calado et al., 2000; Fan et al., 2001; Kuhn et al., 2003] и содержится в большом количестве в ядре клетки. Длина гена приблизительно 49 т.п.н. [Wahle et al., 1993; Nemeth et al., 1995]. Поли-(А) хвост посттранскрипционным образом присоединяется к мРНК с помощью многих сопутствующих факторов, включая PABPN1, фактор распада молекулы, фактор специфичности полиаденилирования (CPSF) и поли-(А) полимераза (РАР) [Wahle & Ruegsegger 1999; Zhao et al., 1999].

Было доказано, что PABPN1 курсируют между ядром и цитоплазмой [Calado et al., 2000]. Во время транскрипции, PABPN1 связан с полимеразой РНК И, а после - сопровождает синтезированный транскрипт (мРНК) через ядерную пору [Bear et al., 2003; Kerwitz et al., 2003]. Экспорт PABPN1 из ядра зависит от температуры и прикрепления к РНК, а также от продолжающейся транскрипции. Импорт PABPN1 в ядро - активный транспортин-опосредованный процесс [Calado et al., 2000; Banerjee et al., 2013].

К настоящему времени идентифицированы несколько белков, с которыми PABPN образует комплекс при закреплении к мРНК, это HNRPA/B, HNRPA1 [Fan et al., 2003] и HNRPC [Calapez et al., 2002]. Методом иммунопреципитации обнаружено, что PABPN1 взаимодействует с белками кэп-структурного комплекса (СВР80, СВР20, и EIF4G) и с белками, вовлеченными в распад мРНК (Upí2 и Upf3) [Ishigaki et al., 2001; Kim et al., 2001].

Патологический генный продукт: были предложены различные гипотезы патогенетических механизмов токсичности полиаланинов [Brais et al., 1998; Brais et al., 1999]. Патологическое скопление и неэффективная белковая

деградация, как предполагают, являются частью патологического механизма [Brais et al, 2003]. Полагают, что из-за удлиненной патогенной полиаланиновой области PABPN1 накапливается и нарушает нормальные клеточные процессы. Однако, несмотря на растущее число исследований, изучающих патогенез ОФМД, природа основного патологического механизма все еще не установлена. Гипотезы патогенетических механизмов токсичности полиаланинов представлены ниже.

1. Накопление/скопление. Было предложено, что когда в PABPN1 присутствует больше чем десять аланинов (нормальное число), то полиаланиновая область полимеризируется в устойчивую форму Р-листов, которая устойчива к ядерной протеосомной деградации. Полиаланиновые макромолекулы растут со временем, от чего и развивается ОФМД и PABPN1-содержащие внутриядерные нити, которые видны при электронной микроскопии [Tome & Fardeau, 1980 , Tome et al, 1997; Calado et al, 2000]. Различные химерные белки с длинными полиаланиновыми областями накапливаются как внутриядерные включения (INI) [Gaspar et al, 2000, Rankin et al, 2000; Abu-Baker et al, 2013]. В одном трансфекционном эксперименте длинный химерный белок 37-Ala-GFP вызвал формирование ядерных включений и гибель клеток [Rankin et al, 2000].

Исследования с веществами (трегалоза, доксициклин), которые влияют на эти скопления, были апробированы на клеточных моделях, моделях мышей с ОФМД и в большинстве случаев получили положительные результаты [Davies et al, 2005, Wang et al, 2005, Davies et al, 2006, Verheesen et al, 2006].

2. Неэффективная деградация белка. Доказательства того, что полиаланиновые олигомеры формировали стойкие макромолекулы в естественных и лабораторных условиях включают:

• Полиаланиновые олигомеры, как известно, стойки к протеазному «перевариванию» и химической деградации [Forood et al, 1995].

• Полиаланиновые олигомеры формируют в пробирке листовую структуру [Forood et al, 1995].

• Полиаланиновые олигомеры содержащие больше чем восемь аланинов подряд формируют волокна спонтанно [Blondelle et al, 1997].

Молекулы PABPN1 во внутриядерных включениях (INI) в мышцах при ОФМД более стойки к солевой экстракции, чем белки рассеянные в нуклеоплазме [Calado et al, 2000].

3. Захват мРНК - другая предложенная патофизиологическая гипотеза [Galvao et al, 2001]. Для агрегации и для того, чтобы стать токсичным PABPN1 должен войти в ядро [Abu-Baker et al, 2005]. Формирование различных включений, в том числе включений белка PABPN1, оказывает широкое и значительное влияние на экспрессию многих генов и, особенно, на те, которые вовлечены в процессинг мРНК [Corbeil-Girard et al, 2005; Apponi et al, 2013].

ОФМД заболевание вызванное экспансией тринуклеотидных повторов. Описано девять заболеваний причиной которых является экспансия полиаланиновых повторов [Lavoie et al, 2003]. Среди них, самое короткое увеличение тринуклеотидных повторов (на один GCG-повтор) при аутосомно-рецессивной форме ОФМД [Braise et al, 1998; Blumen et al, 1999; Werling et al, 2015].

Хотя многочисленные случаи ОФМД были идентифицированы в разных популяциях, большое разнообразие мутаций наводит на мысль о существовании большого количества независимых оригинальных мутационных событий [Braise et al, 1998]. Доминантные случаи наблюдались более чем в 35 странах. Доминантные и рецессивные ОФМД вызваны экспансией устойчивых в митозе и мейозе коротких (GCN)io-noBTopoB и реже точечными мутациями, приводящих к удлинению полиаланинового протяжения в белке [Braise et al, 1998, Robinson et al, 2006, Nakamoto et al, 2002]. Первоначально считали, что болезнь вызвана экспанцией только GCG-повторов, как позже выяснилось, в аланиновом протяжении имеются и GCA-вставки. Т.к. кодоны GCA и GCG кодируют одну аминокислоту, решили, что обозначение триплета GCN, удлинение которого приводит к ОФМД, будет правильнее [Braise et al, 1998;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Куртанов, Харитон Алексеевич, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балановская, Е.В. Этническая генетика: адаптивная структура генофонда народов мира по данным о полиморфных генетических маркерах человека / Е.В. Балановская, Ю.Г. Рычков // Генетика. - 1990. - Т. 26, № 4. - С. 739 -747.

2. Банщикова, Е.С. Особенности клинического течения и морфофункциональное состояние эритроцитов у детей с наследственной энзимопеиической метгемоглобинемией: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14:00:09 / Банщикова Елена Сергеевна - Томск, 2002. - 25 с.

3. Барашков, H.A. Молекулярно-генетическое изучение наследственной несиндромальной сенсоневральной глухоты в Республике Саха (Якутия): Автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 03:00:15 / Барашков Николай Алексеевич. - Уфа, 2007. - 23 с.

4. Боло, С.И. Прошлое якутов до прихода русских на Лену / С.И. Боло. -Якутск: Бичик, 1994. - 352 с.

5. Бравина, Р.И. Погребальный обряд якутов (XVII-XVIX вв.): Учебное пособие/Р.И. Бравина. - Якутск: Изд. ЯГУ, 1996. - С.140-141.

6. Брахфогель, И.Ф. Молекулярно-генетическая характеристика спиномозжечковой атаксии I типа в Якутии: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук: 03:00:15 / Брахфогель Ирина Феликсовна. - Томск, 2000. - 24 с.

7. Галеева, Н.М. Молекулярно-генетическая причина наследственной метгемоглобинемии первого типа в Якутии / Н.М. Галеева, Л.П. Назаренко, С.А. Назаренко и др. // Мед. генетика. - 2006. - Т. 5 - С. 15-20.

8. Генофонд и геногеография народонаселения. Т. 1. Генофонд населения России и сопредельных стран / Под ред. Ю.Г. Рычкова. - СПб.: Наука, 2000.- 611 с.

9. Гинтер E.K. Медицинская генетика. Учебник для вузов / Е.К. Гинтер; под ред. академика РАМН В. И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006. -638 с.

10. Гоголев, А.И. Якуты (проблемы этногенеза и формирования культуры) / А.И. Гоголев. - Якутск: Изд-во ЯГУ, 1993. - 200 с.

11. Гоголев, А.И. История Якутии / А.И. Гоголев. - Якутск: Изд-во ЯГУ, 2000. -201 с.

12. Григорьева, JI.B. Молекулярно - генетическое исследование инфаркта миокарда в популяции Якутов: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. 03:00:15 / Григорьева Лена Валерьевна. - Уфа, 2006. - 23 с.

13. Гринио, Л.П, Агафонов Б.В. Миопатии / Л.П. Гринио, Б.В. Агафонов. - М.: Медицина, 1997. - С. 6.

14. Данилова, А.Л. Генетико-демографический анализ сельских популяций PC (Я) / А.Л. Данилова, А.Н. Кучер, Н.Р. Максимова и др. // Наука и образование. - 2005.- №2 (38).- С. 98-103.

15. Демографический ежегодник Республики Саха (Якутия): Стат. сб. -Якутск: Госкомстат PC (Я), 2003. - 60 с.

16. Животовский, Л.А. Интеграция полигенных систем в популяциях / Л.А. Животовский. - М.: Наука, 1984. - 183 с.

17. Зак, М. «Бетюген» - своеобразная наследственная форма бульбарного паралича среди якутов / М. Зак // Сов. невропатол. и психогиг. - 1932. - Т.1; №12. - С. 814-817.

18. Зинченко, P.A. Дифференциация этнических групп России по генам наследственных болезней / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, В.А. Галкина и др. // Мед. генетика. - 2007. - Т.6; №2 (56). - С. 29-37.

19. Игнатьева, В.Б. Республика Саха (Якутия): Ретроспектива этпополитической истории / В.Б. Игнатьева. - Новосибирск: Наука, 1999. -143 с.

20. Иллариошкин, С.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская, Е.Д. Маркова. - М.: МИА, 2002. - 591 с.

21. Константинов, И.В. Происхождение якутского народа и его культура / И.В. Константинов. - Якутск: ИГИ АН PC (Я), 2003. - 92 с.

22. Коротов, М.Н. К вопросу о распространенности наследственных дегенеративных заболеваний нервной системы на территории Республики Саха / М.Н. Коротов, З.М. Кузьмина // Актуальные вопросы здоровья населения Республики Саха. - Якутск, 1994. - С. 132-134.

23. Ксенофонтов, Г.В. Ураангхай-сахалар. Очерки по древней истории якутов. В 2-х книгах / Г.В. Ксенофонтов. - Якутск: Нац. книж. изд. PC (Я), 1992. -315 с.

24. Кучер, А.Н. Генетико-демографическое изучение народонаселения Республики Саха (Якутия) / А.Н. Кучер, A.JI. Данилова, JI.A. Конева и др. // Якутский медицинский журнал. - 2005. - №2. - 4-12 с.

25. Кучер, А.Н. Популяционная структура сельских населенных пунктов Республики Саха (Якутия): национальный состав и половозрастной состав, витальные статистики / А.Н. Кучер, А.Л. Данилова, Л.А. Конева и др. // Генетика. - 2006. - Т. 42; №12. - С. 1718-1726.

26. Кучер, А.Н. Популяционная структура сельских населенных пунктов Республики Саха (Якутия): миграционные процессы / А.Н. Кучер, А.Л. Данилова, Л.А. Конева и др. // Генетика. - 2007а. - Т. 43; №5. - С. 706-714.

27. Кучер, А.Н. Популяционная структура сельских населенных пунктов Республики Саха (Якутия): фамильная структура / А.Н. Кучер, А.Л. Данилова, Л.А. Конева и др. // Генетика. - 20076. - Т. 43; №6. - С. 818-826.

28. Лобзин, B.C. Нервно-мышечные болезни / B.C. Лобзин, Л.А. Сайкова, А.Г. Шиман. - СПб.: Гиппократ, 1998. - 224 с.

29. Максимова, Н.Р. Генетическая характеристика населения Усть-Алдапского улуса Якутии: демографические параметры, гены-кандидаты и факторы

риска сердечно-сосудистых заболеваний: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. 03:00:15 / Максимова Надежда Романовна. - Томск, 2002. - 23 с.

30. Максимова, Н.Р. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика этноспецифических форм наследственной патологии у якутов: Автореф. дисс. ... д-ра. мед. наук. 03:00:15 / Максимова Надежда Романовна. - Томск, 2009. - 203 с.

31. Медицинские лабораторные технологии: Справочник / Под ред. А.И. Карпищенко. Т.2. - СПб.: Интермедика, 1999. - 604 с.

32. Назаренко, Л.П. Генетико-экологическая оценка состояния здоровья жителей Якутии / Л.П. Назаренко, С.А. Назаренко, В.И. Кириллина и др. -Якутск: С.К. Имидж, 2001.-132 с.

33. Назаренко, Л.П. Распространенность мопогепных наследственных болезней среди сельского населения Республики Саха (Якутия) / Л.П. Назаренко, А.Н. Ноговицына, O.A. Салюкова и др. // Медико-генетическое исследование населения Республики Саха (Якутия): Сб. научн. труд. / Под ред. Пузырева В.П. - Якутск: Изд-во ЯФ СО РАН, 2002а. - С.92-114.

34. Назаренко, Л.П. Анализ мутаций гена энзимопенической наследственной метгемоглобинемии в якутской популяции / Л.П. Назаренко, Е.А. Саженова, С.А. Назаренко и др. // Медико-генетическое исследование населения Республики Саха (Якутия): Сб. научн. труд./ Под ред. Пузырева В.П. - Якутск: Изд-во ЯФ СО РАН, 20026. - С. 151 -159.

35. Народы России: энциклопедия. / гл. ред. В.А. Тишков. - М.: Большая Российская энциклопедия, 1994. - 479 с.

36. Ноговицына, А.Н. Отягощенность населения Республики Саха (Якутия) наследственной патологией и анализ работы региональной медико-генетической консультации: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. 03:00:15 / Ноговицына Анна Николаевна. - Томск, 2001. - 24 с.

37. Об итогах Всероссийской переписи населения 2002 года по Республике Саха (Якутия). Госкомстат PC (Я). - Якутск, 2005. - 42 с.

38. Окладников, А.П. История Якутской АССР / А.П. Окладников - М.: Ленинград: Из-во АН СССР, 1957. - Т.П. - 418 с.

39. Парникова A.C. Расселение якутов в XVII - начале XX вв / A.C. Парникова. - Якутск: Якутское книжное изд-во, 1971. - 151 с.

40. Петров П.А. Вилюйский энцефалит / П.А. Петров. - Новосибирск, 1987. -С. 108-109.

41. Петрова, И.Р. Клинические и генетические особенности гипертонической болезни в якутской популяции: автореф. дисс. ... канд. мед. паук. 14:00:06 / Петрова Ирина Родионовна. - М, 2004, - 24 с.

42. Платонов, Ф.А. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии: автореф. дис. ...д-ра мед. наук. 14:00:13 / Платонов Федор Алексеевич. - Москва,

2003. - 49 с.

43. Платонов, Ф.А. Спиноцеребеллярная атаксия первого типа в Якутии: распространенность и клипико-генетические сопоставления / Ф.А. Платонов, С.Н. Иллариошкин, С.К. Кононова и др. // Мед. Генетика. -

2004. - Т.5. - С. 242-248.

44. Попова, С.Н. Анализ аллельного полиморфизма триплетных повторов (CTG)n и (CAG)n в генах DM, DRPLA и SCA1 в различных популяциях России / С.Н. Попова, П.А. Сломинский, С.Н. Галушкин и др. // Генетика. -2002.-Т. 38, № 11.-С. 1549-1553.

45. Пузырев, В.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной патологии в Западной Сибири / В.П. Пузырев, Л.П. Назаренко. - Томск: STT, 2000. - 187 с.

46. Пузырев, В.П. Линии мтДНК и Y-хромосомы в популяции якутов / В.П. Пузырев, В.А. Степанов, М.В. Голубенко и др. // Генетика. - 2003а. - Т. 39, №7.-С. 975-981.

47. Пузырев, В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим / В.П. Пузырев // Мед. генетика. - 20036. - Т. 2, № 12. - С. 498-508.

48. Пузырев В.П. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека / В.П. Пузырев, М.Б. Фрейдин, А.Н. Кучер. - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2007. - 320 с.

49. Романова, Т.А. Факторы риска и тяжесть ишемической болезни сердца у жителей Якутии: связь с полиморфизмом генов-кандидатов: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. 14:00:06 / Романова Татьяна Анатольевна. - М, 2003. -21 с.

50. Серошевский, B.JI, Якуты. Опыт этнографического исследования. - 2-е изд. / B.JT. Серошевский. - М, 1993. - 736 с.

51. Симанов, Р.В. Возрастной дебют окулофарипгеальной мышечной дистрофии Тейлора / Р.В. Симанов, С.К. Евтушенко, В.А. Симонян и др. // Мсжд. Невр. Журнал. - Донецк. - 2010. - С. 33-36.

52. Спиридонова, М.Г. Популяционное исследование частоты полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолат - редуктазы в Якутии / М.Г. Спиридонова, В.А. Степанов, Н.Р. Максимова и др. // Генетика. - М, 2004. - Т. 40, № 5. - С. 704-708.

53. Степанов, В.А. Этногеномика населения Северной Евразии / В.А. Степанов. - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2002. - 244 с.

54. Тарская, JI.A. Структура и разнообразие наследственной патологии в Республике Саха (Якутия) / Л.А. Тарская, P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, и др.//Генетика. -2004. -Т.40, №11. - С.51-62.

55. Токарев, С.А. Очерк истории якутского народа / С.А. Токарев. - М.: Соц.-экон. лит, 1940. - 247 с.

56. Туголуков, В.А. Эвены / В.А. Туголуков. - М.: Наука, 1982 - 155 с.

57. Федорова, E.H. Населения Якутии: Прошлое и настоящее (геодемографическое исследование). - 2-е изд. / E.H. Федорова. -Новосибирск: Наука, 1999. - 207 с.

58. Федорова, С.А. Анализ линий митохондриальной ДНК в популяции якутов / С.А. Федорова, М.А. Бермишева, Р. Виллеме и др. // Молекулярная биология. - 2003. - Т. 37, № 4. - С. 643-653.

59. Федорова, С.А. Полиморфизм (CTG) - повторов гена миотонинпротеинкиназы в популяциях Республики Саха (Якутия) и Средней Азии / С.А. Федорова, Р.И. Хусаинова, И.А. Кутуев и др. // Молекулярная биология. - 2005,- Т.39, №3. - С. 385-393.

60. Федорова, С.А. Генетические портреты Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы / С.А. Федорова; отв. ред. М.И. Томский. - Якутск: Изд-во ЯНЦ СО РАН, 2008. - 235 с.

61. Харьков В.Н. Происхождение якутов: анализ гаплотипов Y-хромосомы / В.Н. Харьков, В.А. Степанов, О.В. Медведева и др. // Молекулярная биология. - 2008. - Т. 42, №2,- С. 226-237.

62. Гоголев, З.В. Юкагиры (историко-этнографический очерк) / З.В. Гоголев, И.С. Гурвич и др.; ред. А.П.Окладников. - Новосибирск: Наука, 1975. - 244 с.

63. Яковлева, С.Я. Дефицит 21-гидроксилазы надпочечников: распространенность генетических маркеров у детей коренных народностей Крайнего Севера и организация скрининг - диагностики в Республике Саха (Якутия): автореф. дисс. ... канд. мед. наук. 14:00:09 / Яковлева Светлана яновна. - СПб, 2008. - 23 с.

64. Abu-Baker, A. Lithium chloride attenuates cell death in oculopharyngeal muscular dystrophy by perturbing Wnt/p-catenin pathway // A. Abu-Baker, J. Laganiere, R. Gaudet [et al] pp/ Cell Death Dis. - 2013. - V.4. - P.821

65. Abu-Baker, A. Cytoplasmic targeting of mutant poly(A)-binding protein nuclear 1 suppresses protein aggregation and toxicity in oculopharyngeal muscular dystrophy / A. Abu-Baker, S. Laganiere, X. Fan [et al] // Traffic - 2005. - Vol. 6, - P. 766-779.

66. Anvar S.Y. A decline in PABPN1 induces progressive muscle weakness in oculopharyngeal muscle dystrophy and in muscle aging / S. Y. Anvar, Y. Raz, N. Verway // Albany NY. - 2013. - Vol. 5. - P. 412-426.

67. Allen, R.C. Primary bilateral silicone frontalis suspension for good levator function ptosis in oculopharyngeal muscular dystrophy / R.C. Allen, M.B. Zimmerman, E.A. Watterberg [et al] // Br J Ophthalmol. - 2012. - V. 96, No.6. -P. 841-846.

68. Apponi, L.H. Control of mRNA stability contributes to low levels of nuclear poly(A) binding protein 1 (PABPN1) in skeletal muscle // L.H. Apponi, A.H. Corbett, G.K. Pavlath / Skelet Muscle. - 2013. - V.3 (1). - P.23

69. Bae, J.S. Identification of a novel mutation in a Korean patient with oculopharyngeal muscular dystrophy / J.S. Bae, Ch-S. Ki, J.-W. Kim, B.J. Kim // J. Clin. Neurosc. - 2007. - V. 14. - P. 89-92.

70. Banerjee, A. PABPN1: molecular function and muscle disease / A. Banerjee, L.H. Apponi, G.K. Pavlath [et al] // FEBS J. - 2013. - V.280 (17). - P.4230-50.

71. Bear, D.G. Nuclear poly(A)-binding protein PABPN1 is associated with RNA polymerase II during transcription and accompanies the released transcript to the nuclear pore / D.G. Bear, N. Fomproix, T. Soop [et al] // Exp Cell Res. - 2003. -V.286 - P. 332-344.

72. Becher, M.W. Oculopharyngeal Muscular Dystrophy in Hispanic New Mexicans / M.W. Becher, L. Morrison, L.E. Davis [et al] // JAMA. - 2001. - V. 286. - P. 2437-2440.

73. Bilgen, C. Oculopharyngeal muscular dystrophy: clinical and CT findings / C. Bilgen, I.G. Bilgen, R.N. Sener // Computer Medical Imaging and Graphics. -2001,-V. 25.-P. 527-529.

74. Blumen, S.C. Clinical features of oculopharyngeal muscular dystrophy among Bukhara Jews / S.C. Blumen, P. Nisipeau, M. Saden [et al] // Neuromuscul. Disord. - 1993. - V.3. - P. 575-577.

75. Blumen, S.C. Intranuclear inclusions in oculopharyngeal muscular dystrophy among Bukhara Jews / S.C. Blumen, M. Sadeh, A.D. Korczyn // Neurology. -

1996.-V. 46.-P. 1324-8

76. Blumen, S.C. Homozygotes for oculopharyngeal muscular dystrophy have a severe form of the disease / S.C. Blumen, B. Brais, A.D. Korczyn [et al] // Ann. Neurol. - 1999.-V. 46. - P. 115-118.

77. Blumen, S.C. Oculopharyngeal MD among Bukhara Jews is due to a founder (GCG)9 mutation in the PABP2 gene / S.C. Blumen, A.D. Korczyn, H. Lavoie [et al] // Neurology. - 2000. - N 2. - P. 1268-1270.

78. Blumen, S.C. Oculopharyngeal muscular dystrophy among Bulgarian Jews: a new cluster? / S.C. Blumen, A. Kesler, R. Dabby [et al] // Isr Med Assoc J. -2013. - V. 15, No. 12. - P.748-800.

79. Bonaldo, P. Cellular and molecular mechanisms of muscle atrophy / P. Bonaldo, M. Sandri//Dis. Model Mech. - 2013.- Vol. - 6. - P. 25.

80. Bouchard, J.-P. Recent studies on oculopharyngeal muscular dystrophy in Quebec / J.-P. Bouchard, B. Brais, D. Brunet [et al] // Neuromusc. Disord. -

1997.-V. 7.-P. 22-29.

81. Boukriche, Y. Severe axonal polyneuropathy after a FK506 overdosage in a lung transplant recipient / Y. Boukriche, O. Brugière, Y. Castier [et al] // Transplantation. - 2001. - V. 72. - P. 1849-50.

82. Boukriche, Y. Neurogenic involvement in a case of oculopharyngeal muscular dystrophy / Y. Boukriche, Th. Maisonobe, C. Masson // Muscle & Nerve. -2002.-V. 25.-P. 98-101

83. Brais, B. Oculopharyngeal muscular dystrophy / B. Brais, G.A. Rouleau, J.P. Bouchard [et al] // Semin Neurol. - 1999. - Vol. 19. - P. 59-66

84. Braise, B. The oculopharyngeal muscular dystrophy locus maps to the region of the cardiac a and b myosin heavy chain genes on chromosome 14q 11.2ql3. / B. Braise, Y.G. Xie, M. Sanson [et al] // Hum. Molec. Genet. - 1995. - V.4. - P. 429-434.

85. Braise, B, Short GCG expansions in the PABP2 gene cause oculopharyngeal muscular dystrophy/ B. Braise, J.-P.Bouchard, Ya-G. Xie [et al] // Nat. Gen. -1998. - V.18. - P. 164-167.

86. Braise, B. Oculopharyngeal muscular dystrophy: a late-onset polyalanine disease / B. Braise // Cytogenet. Genome. Res. - 2003. - V. 100. - P. 252-260.

87. Calado, A. Nuclear inclusions in oculopharyngeal muscular dystrophy consist of poly(A) binding protein 2 aggregates which sequester poly(A) RNA / A. Calado, F.M. Tomé, B. Brais [et al] // Hum Mol Genet. - 2000a. - V. 9. - P. 2321-2328.

88. Calado, A. Localization of poly(A)-binding protein 2 (PABP2) in nuclear speckles is independent of import into the nucleus and requires binding to poly(A) RNA / A. Calado, M. Carmo-Fonseca // J Cell Sei. - 2000b. - V. 113. -P. 2309-2318.

89. Calado, A. Deciphering the cellular pathway for transport of poly(A)-binding protein II / A. Calado, U. Kutay, U. Kuhn [et al] // RNA. - 2000c. - V. 6. - P. 245-256.

90. Calapez, A. The intranuclear mobility of messenger RNA binding proteins is ATP dependent and temperature sensitive / A. Calapez, H.M. Pereira, A. Calado [et al] // J Cell Biol. - 2002. - V. 159, N. 5. - P. 795-805.

91. Chartier, A. Mitochondrial Dysfunction Reveals the Role of mRNA Poly(A) Tail Regulation in Oculopharyngeal Muscular Dystrophy Pathogenesis/ A. Chartier, P. Klein, S. Pierson [et al] // PLoS Genet. - 2015. - Vol. 11.- P.25-29

92. Chen, Y. Oculopharyngeal muscular dystrophy - An under-diagnosed disease in China? Report a China-born Chinese with PABPN1 mutation and epidemiology review of the literature / Y. Chen // Journal of the Formosan Medical Association. - 2012. - V.l 11. - P. 397-402

93. Codere, F. Oculopharyngeal muscualr dystrophy: What's new? / F. Codere, B. Brais, G. Rouleau, E. Lafontaine // Orbit. - 2001. - V. 20. - P. 259-266.

94. Corbeil-Girard, L.P. PABPN1 over expression leads to upregulation of genes encoding nuclear proteins that are sequestered in oculopharyngeal muscular dystrophy nuclear inclusions / L.P. Corbeil-Girard, A.F. Klein, A.M. Sasseville [et al] //Neurobiol Dis. - 2005. - V. 18. - P. 551-567.

95. Davies, J.E. Doxycycline attenuates and delays toxicity of the oculopharyngeal muscular dystrophy mutation in transgenic mice / J.E. Davies, L. Wang, L. Garcia-Oroz [et al] // Nat Med. - 2005. - V. 6. - P. 672-677.

96. Davies, J.E. Trehalose reduces aggregate formation and delays pathology in a transgenic mouse model of oculopharyngeal muscular dystrophy / J.E. Davies, S. Sarkar, D.C. Rubinsztein // Hum Mol Genet. - 2006. - V. 15. - P. 23-31.

97. Davies, J.E. Wild-type PABPN1 is anti-apoptotic and reduces toxicity of the oculopharyngeal muscular dystrophy mutation / J.E. Davies, S. Sarkar, D.C. Rubinsztein // Hum Mol Genet. - 2008. - V. 17. - P. 1097-1108.

98. De La Vega, F.M. Power and sample size calculations for genetic case/control studies using gene-centric SNP maps: application to human chromosomes 6, 21, and 22 in three populations / F.M. De La Vega, D. Gordon, X. Su [et al] // Hum Hered. - 2005. - V. 60, N. 1. - P. 43-60.

99. Dedrick, D. Obstructive sleep apnea syndrome complicating oculopharyngeal muscular dystrophy / D. Dedrick, L. Brown // Chest. - 2004. - V. 125. - P. 334336.

100. Doherty, M. Eyelid surgery in ocular myopathies / M. Doherty, R. Winterton, P.G. Griffiths // Orbit. -2013,- Vol.32, No. 1. - P. 12-15

101. Duranceau, A. Surgery in oculopharyngeal muscular dystrophy / A. Duranceau, M.D. Forand, J.P. Fauteux //Am J Surg. - 1980. - V. 139. - P. 33-39.

102. Duranceau, A. Physiologic response to cricopharyngeal myotomy and diverticulum suspension / A. Duranceau, M.J. Rheault, G.G. Jamieson // Surgery. - 1983. - V. 94, N. 4. - P. 655-62.

103. Duranceau, A. Cricopharyngeal myotomy in the management of neurogenic and muscular dysphagia / A. Duranceau // Neuromuscul Disord. - 1997. - V. 7, N 1. - P. 85-89.

104. Fan, X. Oligomerization of polyalanine expanded PABPN1 facilitates nuclear protein aggregation that is associated with cell death / X. Fan, P. Dion, J. Laganiere [et al] // Hum Mol Genet. - 2001. - V. 10, N. 21. - P. 2341-2351.

105. Fan, X. Progress in understanding the pathogenesis of oculopharyngeal muscular dystrophy / X. Fan, G.A. Rouleau // Can J Neurol Sci. - 2003. - V, 30, N. l.-P. 8-14.

106. Fardeau, M. Oculopharyngeal muscular dystrophy in France / M. Fardeau, F.M.S. Tome // Neuromusc. Disord. - 1997.-V. 7, N. 1. - P. 30-33.

107. Feit, H. Vocal cord and pharyngeal weakness with autosomal dominant distal myopathy: clinical description and gene localization to 5q31 / H. Feit, A. Silbergleit, L.B. Schneider [et al] // Am J Hum Genet. - 1998. - V. 63, N. 6. - P. 1732-42.

108. Felsenstein, K.M. Processing of the beta-amyloid precursor protein carrying the familial, Dutch-type, and a novel recombinant C-terminal mutation / K.M. Felsenstein, L. Lewis-Higgins //Neurosci Lett. - 1993. - V. 152. - P. 185-9.

109. Forood, B. Formation of an extremely stable polyalanine beta-sheet macromolecule / B. Forood, E. Perez-Paya, R.A. Houghten [et al] // Biochem Biophys Res Commun. - 1995 - V. 211. - P. 7-13.

110. Galvao, R. Triplet repeats, RNA secondary structure and toxic gain-of-function models for pathogenesis. / R. Galvao, L. Mendes-Soares, J. Camara [et al] // Brain Res Bull. - 2001. - V. 56. - P. 191-201.

111. Gambelli, S. Mitochondrial Abnormalities in Genetically Assessed Oculopharyngeal Muscular Dystrophy / S. Gambelli, A. Malandrini, F. Ginanneschi [et al] // Eur. Neurol. - 2004. - V. l.-P. 44-147.

112. Gaspar, C. CAG tract of MJD-1 may be prone to frameshifts causing polyalanine accumulation. / C. Gaspar, M. Jannatipour, P. Dion [et al] // Hum Mol Genet. - 2000. - V. 9, N. 13.-P. 1957-66.

113.Goh, K.J. Oculopharyngeal muscular dystrophy with P AB PNI mutation in Chinese Malaysian woman / K.J. Goh, K.T. Wong, I. Nishino [et al] // Neuromusc. Disord. - 2005. - V. 15. - P. 262-264.

114. Goldfarb, L.G. Unstable triplet and phenotypic variability of spinocerebellar ataxia type 1 / L.G. Goldfarb, O. Vasconselos, F.A. Platonov [et al] // Ann. Neurol. - 1996. V. 39. - P. 500-506.

115. Gömez-Torres, A. Cricopharyngeal myotomy in the treatment of oculopharyngeal muscular dystrophy. A. Gômez-Torres, A. Abrante Jimenez, E. Rivas Infante [et al] // Acta Otorrinolaringol Esp. - 2012. - V.63, No.6. - P.465-474.

116. Gidaro, T. Atrophy, fibrosis, and increased PAX7-positive cells in pharyngeal muscles of oculopharyngeal muscular dystrophy patients / T. Gidaro, E. Negroni, S. Perié [et al] // J Neuropathol Exp Neurol. - 2013. - Y.72, No.3. -P.234-277.

117. Grewal, R.P. Mutation analysis of oculopharyngeal muscular dystrophy in Hispanic American families / R.P. Grewal, J.D. Karkera, R.K. Grewal [et al] // Arch. Neurol. - 1999. -V. 56.-P. 1378-1381.

118. Gürtler, N. A de novo PABPN1 germline mutation in a patient with oculopharyngeal muscular dystrophy / N. Gürtler, M. Plasilova, M. Podvinec [et al] // Laryngoscope. - 2006. - V. 116. - P. 111-114.

119. Hebbar, S. Siblings with recessive oculopharyngeal muscular dystrophy / S. Hebbar, M.J. Webberley, P. Lunt [et al] //Neuromuscul Disord. - 2007. - V. 17. - P. 254-257.

120. Hill, M.E. Oculopharyngeal muscular dystrophy. Phenotypic and genotypic studies in a UK population / M.E. Hill, G.A. Creed, T.F.W. McMullan [et al] // Brain. -2001. -V. 124.-P. 522-526.

121. Hurish, P. Progress on Gene Therapy, Cell Therapy, and Pharmacological Strategies Toward the Treatment of Oculopharyngeal Muscular Dystrophy / P.Hurish, A. Malerba, G. Dickson [et al] // HUMAN GENE THERAPY. -2015. - V.26. P.286-292

122. Ishigaki, Y. Evidence for a pioneer round of mRNA translation: mRNAs subject to nonsense-mediated decay in mammalian cells are bound by CBP80 and CBP20. / Y. Ishigaki, X. Li, G. Serin [et al] // Cell. - 2001. - V. 106, N. 5. - P. 607-17.

123. Kerwitz, Y. Stimulation of poly(A) polymerase through a direct interaction with the nuclear poly(A) binding protein allosterically regulated by RNA / Y. Kerwitz, U. Kiihn, H. Lilie [et al] // EMBO J. - 2003. - V. 22, N. 14. - P. 370514.

124. Kim, Y.J. The product of an oculopharyngeal muscular dystrophy gene, poly(A)-binding protein 2, interacts with SKIP and stimulates muscle-specific gene expression / Y.J. Kim, S. Noguchi, Y.K. Hayashi [et al] // Hum Mol Genet. -2001.-V. 10. - P. 1129-1139.

125. Konopka, C.A. A yeast model for polyalanine-expansion aggregation and toxicity / C.A. Konopka, M.N. Locke, P.S. Gallagher [et al] // Mol. Biol. Cell. -2011. - V. 22,N. 12.-P. 1971-84.

126. Kuo, H.C. Study of a Taiwanese family with oculopharyngeal muscular dystrophy / H.C. Kuo, C.M. Chen, G.J. Lee-Chen [et al] // J. Neurol. Sci. -2009. - V. 278, N 1-2. - P. 21-24.

127. Kuhn, J.M. Impacts of altered RNA metabolism on abscisic acid signaling / J.M. Kuhn, J.I. Schroeder // Curr Opin Plant Biol. - 2003. - V. 6, N. 5. - P. 463-9.

128. Lavoie, H. Polymorphism, shared functions and convergent evolution of genes with sequences coding for polyalanine domains / H. Lavoie, F. Debeane, Q.-D. Trinh [et al] // Hum. Mol. Genet. - 2003. - V. 12, N. 22. - P. 2967-2979.

129. Mathieu, J. A pilot study on upper esophageal sphincter dilatation for the treatment of dysphagia in patients with oculopharyngeal muscular dystrophy / J.

Ill

Mathieu, G. Lapointe, A. Brassard, [et al] //Neuromuscul Disord. - 1997. - V. 7. -P. 100-104.

130. MeEntagart, M. Localization of the gene for distal hereditary motor neuronopathy VII (dHMN-VII) to chromosome 2ql4 / M. MeEntagart, N. Norton, H. Williams // Am J Hum Genet. - 2001. - V. 68, N. 5. - P. 1270-6.

131. Medici, M. Oculopharyngeal muscular dystrophy in Uruguay / M. Medici, C. Pizzarossa, D. Skuk [et al] //Neurom. Disord. - 1997. - V. 7, N. 1. - P. 50-52.

132. Meola, G. Oculopharyngeal muscular dystrophy in Italy / G. Meola, V. Sansone, G. Rotondo [et al] // Neuromusc. Disord. - 1997. - V. 7, N. 1. - P. 53-56.

133. Mirabella, M. GCG genetic expansions in Italian patients with oculopharyngeal muscular dystrophy / M. Mirabella, G. Silvester, G. Rosa [et al] // Neurology. -2000.-V. 2.-P. 608-614.

134. Mouly, V. Myoblast transfer therapy: is there any light at the end of the tunnel? / V. Mouly, A. Aamiri, S. Perie [et al] // Acta Myol. - 2005. - V. 24, N. 2. - P. 128-33.

135. Mourant, A.E. The distribution of the Human Blood Groups and Other Polymorphisms / A.E. Mourant, A.C. Kopec. - London: Oxford University Press, 1976. - 1056 p.

136. Muller, T. GCG repeats and phenotype in oculopharyngeal muscular dystrophy / T. Muller, R. Schoroder, S. Zierz // Musce & Nerve. - 2001. - V. 24. - P. 120122.

137. Munitiz, V. Diagnosis and treatment of oculopharyngeal dystrophy: A report of three cases from the same family / V. Munitiz, A. Ortiz, L.F. Martinez de Haro [et al] // Diseases of the esophagus. - 2003. - V. 16 - P. 160-164.

138. Muqit, M.M.K. Multiple mitochondrial DNA deletions in monozygotic twins with OPMD / M.M.K. Muqit, A. J. Larner, M.G. Sweeney // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2008. - V. 79. - P. 68-71

139. Myhailova, V. Unique PABPN1 gene mutation in a large Bulgarian family with OPMD / V. Myhailova, T. Muller, I. Petrova [et al] // J. Neurol. - 2008. - V. 255.-P.- 609-611.

140. Nagashima, T. Oculopharyngeal muscular dystrophy (GCG)n in PABP2 / T. Nagashima, H. Kato, Y. Maguchi [et al] // Neuromusc. Disord. - 2000. - V. 10. -P. 173-177.

141. Nakamoto, M. Unequal crossing-over in unique PABP2 mutations in Japanese patients / M. Nakamoto, S. Nakano, Sh. Kawashima [et al] // Arch. Neurol. -2002. - V. 59. - P. 474-477.

142.Neel, A.T. Muscle Weakness and Speech in Oculopharyngeal Muscular Dystrophy / A.T. Neel, P.M. Palmer, G. Sprowls [et al] // Journal of Speech, Language, and Hearing Research. - 2015. - Vol. 58. - P. 42

143. NCBI, URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/UniGene/

144. NCBI, URL : http://www.hapmap.ncbi.nlm.nit.gov/

145. Otto, S.P. Detection the form of selection from DNA sequence data / S.P. Otto // TIG.- 2000. - V. 16, N. 12.-P. 526-529.

146. Pakendorf, B. Mitochondrial DNA Evidence for Admixed Origins of Central Siberian Populations / B. Pakendorf, V. Wiebe, L. Tarskaia [et al] // Am. J. Phys. Anthropol. - 2003. - V. 120. - P. 211-224.

147. Pakendorf, B. Investigating the effects of prehistoric migrations in Siberia: genetic variation and the origins of Yakuts / B. Pakendorf, I.N. Novgorodov, V.L. Osakovskij [et al] // Hum. Genet. - 2006. - V. 120. - P. 334-53.

148. Pellerin, H.G. Postoperative complications in patients with oculopharyngeal muscular dystrophy: a retrospective study / H.G. Pellerin, P.C. Nicole, C.A. Trepanier [et al] // Can J Anaesth. - 2007. - V. 54. - P. 361-365.

149. Périé, S. Autologous myoblast transplantation for oculopharyngeal muscular dystrophy: a phase I/IIa clinical study / S. Périé, C. Trollet, V. Mouly [et al]// Mol Ther. - 2014. - V.22 (1). - P.219-25

150. Pulkes, T. Mutation and haplotype analysis of oculopharyngeal muscular dystrophy in Thai patients / T. Pulkes, C. Papsing, M. Busabaratana // J Clin Neurosci. - 2011. - V. 18, N. 5. - P. 674-7.

151. Rankin, J. Intracellular green fluorescent protein-polyalanine aggregates are associated with cell death / J. Rankin, A. Wyttenbach, D.C. Rubinsztein // Biochem J. - 2000. - V. 348. - P. 15-19

152. Raz, Y. Oculopharyngeal muscular dystrophy as a paradigm for muscle aging / Y. Raz, V. Raz // Front Aging Neurosci. - 2014. - Vol. 6. - P. 317.

153. Restivo, D.A. Successful botulinum toxin treatment of dysphagia in oculopharyngeal muscular dystrophy / D.A. Restivo, R.R. Marchese, A. Staffieri [et al] // Gastroenterology. - 2000. - V. - 119. - P. 1416

154. Rivera, D. Two different PABPN1 expanded alleles in a Mexican population with oculopharyngeal muscular dystrophy arising from independent founder effects / D. Rivera, H. Mejia-Lopez, E.N. Pompa-Mera [et al] // Brit. J. Ophtalm. -2008. - V. 98. - P. 998-1002.

155. Robinson, D.O. Oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD): analyses of the PABPN1 gene expansion sequence in 86 patients reveals 13 different expansion types and further evidence for unequal recombination as the mutational mechanism / D.O. Robinson, S.R. Hammans, S.P. Read [et al] // Hum. Genet. -2005. -V. 116. - P. 267-271.

156. Robinson, D.O. Oculopharyngeal muscular dystrophy: a point mutation with mimics the effect of the PABPN1 gene triplet repeat expansion / D.O. Robinson, A.J. Wills, S.R. Hammans [et al] // J. Med. Genet. - 2006. - V. 43. - P. 23-24.

157. Rodrigue, D. Surgical correction of blepharoptosis in oculopharyngeal muscular dystrophy / D. Rodrigue, Y.M. Molgat // Neuromuscul Disord. - 1997. - V. 7. -P. 82-84.

158. Rodriguez, M. (GCG),, founder mutation in the PABPN1 gene of OPMD Uruguayan families / M. Rodriguez, C. Camejo, B. Bertoni [et al] //Neuromusc. Disord. - 2005. - V. 15. - P. 185-190.

159. Ruegg, S. Oculopharyngeal muscular dystrophy - an under-diagnosed disorder? / S. Ruegg, M.l. Hagen, U. Hobl [et al] // Swiss Med. Wily. - 2005. - V. 135. - P. 574-586.

160. Saitou, N. The neighbor-joining method: a new method for reconstructing phylogenetic trees / N. Saitou, M. Nei // Mol Biol Evol. - 1987. - V. 4, N. 4. - P. 406-25.

161. Scacheri, P.S. Unique PABP2 mutations in «Cajuns» suggest multiple founders of Oculopharyngeal muscular Dystrophy in populations with French ancestry / P.S. Scacheri, C. Garcia, R. Hebert [et al] // Am. J. Med. Gen. - 1999. - V. 86. -P. 477-481.

162. Schober, R. Unusual triplet expansion associated with neurogenic changes in a family with oculopharyngeal muscular dystrophy / R. Schober, W. Kreb, F. Grahmann [et al] // Neurophathology. - 2001. - V. 21. - P. 45-52.

163. Schröder, J.M. Oculopharyngeal muscle dystrophy: fine structure and mRNA expression levels of PABPN1 / J.M. Schröder, T. Klossok, J. Weis // Clin Neuropathol. - 2011. - V. 30, N. 3 - P. 94-103.

164. Seielstad, M. Asymmetries in the maternal and paternal genetic histories of Colombian populations / M. Seielstad // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - V. 67. -P. 1062-1066.

165. Semmler, A. Variability of the recessive oculopharyngeal muscular dystrophy phenotype / A. Semmler, W. Kress, S. Vielhaber [et al] // Muscle Nerve. - 2007. - V. 35.-P. 681-684.

166. Shan, J. Oculopharyngeal Muscular Dystrophy: Phenotypic and Genotypic Studies in a Chinese Population / J. Shan, B. Chen, P, Lin [et al] // Neuromolecular Med. - 2014. - V. 16. - P. 782-786

167. Swart, B. Ptosis aggravates dysphagia in oculopharyngeal muscular dystrophy / B. Swart, B. Sluijs, A. Vos [et al] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2006. -V. 77. - P. 266-268.

168. Tills, D. The distributions of the human blood groups and other polymorphism. Supplement 1 / D. Tills, A.C. Kopec, R.E. Tills - Oxford, New-York, Toronto: Oxford University Press, 1983. - 343 p.

169. Tome, F.M.S. Nuclear inclusions in oculopharyngeal dystrophy / F.M.S. Tome, M. Fardeau // Acta Neuropathol (Berlin). - 1980. - V. 49. - P. 85-87.

170. Tome, F.M. Morphological changes in muscle fibers in oculopharyngeal muscular dystrophy / F.M. Tome, D. Chateau, A. Helbling-Leclerc [et al] // Neuromuscul Disord. - 1997. - V. 7, N. 1. - P. 63-69.

171. Tremolizzo, L. An apparently sporadic case of oculopharyngeal muscular dystrophy: the first Italian report / L. Tremolizzo, A. Galbussera, E. Tagliabue [et al] // Neurol. Sei. - 2007. - V. 28. - P. 339-341.

172. Uyama, E. Nuclear accumulation of expanded PABP2 gene product in oculopharyngeal muscular dystrophy / E. Uyama, T. Tsukahara, K.M. Goto [et al] // Muscle & Nerve. - 2000. - V. 23. - P. 1549-1554.

173. van der Sluijs, B.M. Autosomal recessive oculopharyngodistal myopathy: a distinct phenotypical, histological, and genetic entity / B.M. van der Sluijs, H.J. ter Laak, H. Scheffer [et al] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2004. - V. 75. -P. 1499-1501

174. Verheesen, P. Prevention of oculopharyngeal muscular dystrophy-associated aggregation of nuclear polyA-binding protein with a single-domain intracellular antibody / P. Verheesen, A. de Kluijver, S. van Koningsbruggen, [et al] // Hum Mol Genet. - 2006. - V. 15.-P. 105-111.

175. Victor, M. Oculopharyngeal muscular dystrophy. A Familial Disease of Late Life characterized by Dysphagia and Progressive Ptosis of the Eyelids / M. Victor, R. Hayes, R.D. Adams [et al] // The New Engl. J. Med. - 1962. - V. 267. -P. 1267-1272.

176. Wahle, E. Keller W. RNA-protein interactions in mRNA 3'-end formation / E. Wahle, W. Keller//Mol Biol Rep. - 1993. -V. 18,N. 2. - P. 157-61.

177. Wahle, E. 3'-End processing of pre-mRNA in eukaryotes / E. Wahle, U. Rüegsegger // FEMS Microbiol Rev. - 1999. - V. 23, N. 3. - P. 277-95.

178. Wang, Q. Induction of HSP70 expression and recruitment of HSC70 and HSP70 in the nucleus reduce aggregation of a polyalanine expansion mutant of P AB PNI in HeLa cells / Q. Wang, D.D. Mosser, J. Bag // Hum Mol Genet. -2005.-V. 14.-P. 3673-3684.

179. Witting, N. Ocular, bulbar, limb, and cardiopulmonary involvement in oculopharyngeal muscular dystrophy / N. Witting, A. Mensah, L. Kober [et al] // Acta Neurol. Scand. - 2014. -Vol. 130.-P. 125-130.

180. Werling, S. Oculopharyngeal muscular dystrophy as a rare cause of dysphagia / S. Werlinga, B. Schrankb, A.J. Eckardta [et al] // Annals of Gastroenterology. -2015. - V.28. P.291-293

181.Yamada, M. CAG repeat disorder models and human neuropathology: similarities and differences / M. Yamada, T. Sato, Sh. Tsuji [et al] // Acta Neuropathol. - 2008. - V. 115. - P. 71-86.

182. Young, I.D. Hereditary distal spinal muscular atrophy with vocal cord paralysis /

I.D. Young, P.S. Harper // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1980. - V. 43, N. 5. -P.-413-8.

183.Youssof, S. Hip flexion weakness is associated with impaired mobility in oculopharyngeal muscular dystrophy: A retrospective study with implications for trial design / S. Youssof, R. Schräder b, D. Bear [et al] // Neuromuscular Disorders. - 2015. - V.25. - P.238-246

184. Zhao, J. In situ localization of mRNA gelatinases in cerebral aneurysms / J. Zhao, L. Han, S. Wang [et al] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 1999. - V. 79, N.

II.-P. 822-4.

И8р-

188 п.н.

М

94 п.н. 46 п.н.

й/С

6/6

Рис. 1. Электрофореграмма разделения фрагментов ДНК амплифицированного участка с однонуклеотидным полиморфизмом гэ 1054084 после рестрикции в 4 % агарозном геле. М - маркер РиСШМврГ.

м с/с с/с с/с СДЗ

Рис. 2. Электрофореграмма разделения фрагментов ДНК амплифицированного участка с однонуклеотидным полиморфизмом гэ2268330 после рестрикции в 4 % агарозном геле. М - маркер РиС19/М8р1.

Рис. 3. Электрофореграмма разделения фрагментов ДНК амплифицированного участка с однонуклеотидным полиморфизмом ^4981469 после рестрикции в 4 % агарозном геле. М - маркер РиС19/Мзр1.

Рис. 4. Электрофореграмма разделения фрагментов ДНК амплифицированного участка с однонуклеотидным полиморфизмом «2231301 после рестрикции в 8 % полиакриламидном геле. М - маркер РиС19/Мзр1.

198 п.н. 165 п.н.

m a/g a/g a/g a/g g/g a/g a/a

231 п.н. 196 п.н.

щёшщм

M G/G G/G C/C C/G

Рис. 5. Электрофореграмма разделения фрагментов ДНК амплифицированного участка с однонуклеотидным полиморфизмом rs 1535094 после рестрикции в 4 % агарозном геле. M - маркер PUC19/MspI.

Рис. 6. Электрофореграмма разделения фрагментов ДНК амплифицированного участка с однонуклеотидным полиморфизмом гб2239579 после рестрикции в 4 % агарозном геле. М - маркер РиС19/М8р1.

M т/с с/с

Рис. 7. Электрофореграмма разделения фрагментов ДНК амплифицированного участка с однонуклеотидным полиморфизмом rs80201 17 после рестрикции в 4 % агарозном геле. М - маркер PUC19/MspI.

« Ьшшшшвё <— 296 п.н.

ш S^frÊi wS.iT im'iSi^..

G/G A/G G/G

Рис. 8. Электрофореграмма разделения фрагментов ДНК амплифицированного участка с однонуклеотидным полиморфизмом rs2295126 после рестрикции в 4 % агарозном геле.

'К '"'Щ ...V

ттш- *

м с/с с/с с/в с/в

Рис. 9. Электрофореграмма разделения фрагментов ДНК амплифицированного участка с однонуклеотидньтм полиморфизмом «7161 120 после рестрикции в 4 % агарозном геле. М - маркер РиС19/М8р1.

М А/С А/А А/А

Рис. 10. Электрофореграмма разделения фрагментов ДНК амплифицированного участка с однонуклеотидным полиморфизмом «7142474 после рестрикции в 4 % агарозном геле. М - маркер РиС19/Мзр1.

М в/в в/А в/А

Рис. 11. Электрофореграмма разделения фрагментов ДНК амплифицированного участка с однонуклеотидным полиморфизмом «1950252 после рестрикции в 4 % агарозном геле. М - маркер РиС19/Мзр1.

Приложение 2, Таблица 1 Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика больных с окулофарингеальной миодистрофией (п=60)

№ семьи/нац-сть № пациента Год рождения / пол Место рождения, улус Место проживания Возраст начала заболевания, лет Длительность заболевания, лет Первые симптомы Дисфагия Характер поражения мышц и локализация Отягощенность по ОФМД

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1/ як 1 1939/м Вилюйский Вилюйский 54 18 П + Ягодичные мышцы, гипотрофия бедренной мышцы Сибс

2/ як 2 1934/м Олекмин-ский Олекмин-ский 45-50 Около 27-32 П + Проксимальные отделы верхних и нижних конечностей, гипотрофия ягодичных мышц Сибс

3/ як 3 1947/м После 50 Около 14 Дг + Нет Сибсы

4 1959/м Намский Намский 44 8 Дг + Мышечная гипотония отца

5 1954/ж 55 2 п + Нет Отец

4/ як 6 1948/м Вилюйский Вилюйский 35-40 Около 23-28 д + Мимическая мускулатура, проксим.отделы верхних конечностей Мать

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

5/ як 7 1937/ м Мегино-кангалас-ский Мегино-кангалас-ский Около 53 Около 21 П + Прогрессирующая мышечная слабость лица и диет, отделов конечностей Отец, сибс отца

6/ як 8 1939/ ж Верхнеколымский Верхнеколымский 49 23 П + Дистальные отделы верхних и нижних конечностей, гипотрофия мышц плеча и ягодиц Отец, сибс

7/ як 9 1947/ м Таттинский Таттинский 54-55 Около 9-10 П + Дистальные отделы верхних конечностей Не извест но

8/ як 10 1945/ ж Нюрбинский Нюрбинский 31 35 С + Мимическая мускулатура (в.ч. птоз), конечности, гипотрофия мышц лица Бабушка

9/ рус И 1927/ ж Иркутская область г. Якутск 60 Около 19 П + Нижние конечности, гипотрофия бедренных и ягодичных мышц Сибсы отца, сибсы

10/ як 12 1937/ м Олекмин-ский Олекмин-ский 40 34 П + нет Отец, сибс

13 1933/ м После 40 38 п,д + Мимическая мускулатура

11/ як 14 1933/ м Нюрбинский Нюрбинский После 40-50 Около 28-38 Дг, п + нет Не извест но

12/ як 15 1934/ м Кобяйский Кобяйский 60 17 п + Проксимальные отделы конечностей Не извест но

м м

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

13/ як 16 1945/ м Усть-Алдански й Усть-Алданский 50 16 п, Дг + Мимическая мускулатура, гипотрофия подключ, подлоп, двух-, трехглавых, ягодичных мышц Бабушка, мать, сибсы

17 1943/ ж 51 17 п,д + Мимическая мускулатура, подлопаточных мышц

18 1960/ м г. Якутск 39 12 Дг - Гипотрофия подлопаточных мышц

14/ як 19 1940/ ж Намский Среднеколы мский 62 9 П + Проксимальные отделы конечностей Мать, сибс

20 1944/ ж 47 20 Д + нет

15/ як 21 1929/ ж г. Якутск г. Якутск После 50 Около 32 П + нет Не известно

16/ як 22 1938/ ж Мегино-кангалас-ский Мегино-кангалас-ский Около 60 Около 13 Дг + Мимическая мускулатура, дистальные отделы верхних конечностей Не известно

17/ як 23 1937/ м Усть-Алдански й Усть-Алданский 60 14 П + Мимическая мускулатура, дистальные отделы верхних конечностей, гипотрофия мышц плеча Отец

18/ як 24 1941/ ж г. Якутск г. Якутск 61 9 п + Мимическая мускулатура, проке, отделы конечностей Сирота

19/ як 25 1934/ ж Усть-Алдански й Усть-Алданский 63 14 П, Дг + Проксимальные отделы конечностей Не известно

N-1 1Л)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

26 1941/ После Около П + Мимическая мускулатура,

ж 50 20 диет. отд.верх.конечностей

20/ як 27 1942/ ж Усть-Алданский Усть-Алданский 35-40 Около 29-34 Д + Мимическая мускулатура, дистальные отделы верхних конечностей Сибсы

Мимическая мускулатура,

28 1946/ м 40 25 Д + диет, и проке, отд. верхн. конечн, гипотрофия бедренных мышц

21/ 29 1934/ Усть- Усть- 65 12 П + Проксимальные отделы Сибсы

як ж Алданский Алданский конечностей

1937/ ж Сгибатели шеи,

30 Горный 50 24 П + дельтовидная мышца, Праба-

22/ як тазового пояса бушка,

31 1952/ ж Горный Хангалас-ский 46 13 п + Нет бабушка, мать,

32 1947/ ж Среднеко-лымский 60-61 3-4 п + Нет сибсы

23/ як 33 1952/ м Усть-Алданский Усть-Алданский 48 11 Дг + Проксим. отделы конечностей, гипотрофия мышц плеча Отец, сибсы

Проке, отделы

24/ як 34 1948/ ж Усть-Алданский г. Якутск 55 8 п + конечностей, гипотрофия плечевых, бедренных, ягодичных мышц Мать

м -ь

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

25/ як 35 1942/ м Нюрбинский Нюрбинский 53 16 П + Сгибатели шеи, мышцы тазового пояса Не известно

26/ як 36 1953/ м Хангалас-ский г. Якутск 40 18 д + Мимическая мускулатура Мать

27/ як 37 1953/ ж г. Якутск г. Якутск 51-52 6-7 п + Мимическая мускулатура, проксим. отд. конечностей Мать, сибс

28/ як 38 1937/ м Нюрбинский Нюрбинский 60 14 п + Проксимальные отделы конечностей Не известно

29/ як 39 1956/ ж Кобяйский Кобяйский 42 13 п + Нет Отец

30/ рус 40 1942/ ж Усть-Янский г. Якутск 52 17 п + Нижние конечности Не известно

41 1948/ ж Алданский г. Якутск 54 9 п + Нет

31/ як 42 1951/ м Хангалас-ский Хангалас-ский 53 7 Д + Нет Не известно

32/ як 43 1950/ ж Усть-Алданский г. Якутск 54 7 п - Нет Не известно

33/ як 44 1948/ м Сунтарский Сунтарский 50 13 п + Мимическая мускулатура, проксим. отд. конечностей, гипотрофия плечевых мышц Не известно

34/ як 45 1949/ м Усть-Алданский Усть-Алданский 53 9 п + Нет Мать

35/ рус 46 1936/ ж Нюрбинский г. Якутск 50 25 п + Нет Мать

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

36/ як 47 1958/ м Нюрбинский Нюрбинский 47 6 П Нет Сибсы, отец, сибс отца

48 1951/ м Намский 53 7 Д + Гипотрофия надлопаточных, над- и подлопаточных, большой грудной, m. Iliopsoas, ягодичных мышц

37/ як 49 1947/ м Намский Намский 52 12 П + Гипотрофия ключично-сосцевидно-грудной, верхнего плечевого пояса, предплечий, бедер и надлопаточных мышц с обех сторон Мать, сибсы

50 1951/ м 56 4 П + Низкий мышечный тонус

38/ як 51 1944/ ж Усть-Алданский г. Якутск 50 17 П + Нет Мать, Сибс матери и двоюродн ая сестра матери

39/ як 52 1947/ м Эвено-Бытантай-ский г. Якутск 41 23 д + Нет Отец

40/ як 53 1942/ м Томпонский Томпонский 52 17 Дг, д + Нет Мама

NJ СП

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И

41/ як 54 1960/ м Усть-Алданский г. Якутск 43 8 Дг + Гипотрофия подлопаточных мышц Дочь, двоюродные братья, племянники

42/ рус 55 1944/ ж Хангалас-ский Хангалас-ский 54 13 П - Слабость мышц лица, гипотрофия мышц бедра Сибсы

43/ як 56 1936/ ж Таттинский Чурапчинск ий После 50 Около 25 Д + Слабость мышц лица, гипотрофия ягодичных мышц Отец

44/ як 57 1935/ ж Мегино-кангаласский Мегино-кангаласски й 50 26 П + Слабость мышц лица, гипотрофия ягодичных и четырехглавой мышцы Сибс

45/ як 58 1957/ м Верхневилю йский Верхневил юйский 45 9 П + Атрофия мышц языка, гипотрофия над- и подлопаточных мышц Отец

46/ эве нк 59 1958/ ж Усть-Майский Усть-Майский 46 7 П, Дг + Нет Мать

47/ як 60 1956/ м Таттинский Таттинский 45 10 П + Нет Мать

м

Примечание: як - якут/ якутка; рус - русский/русская; м - мужчина, ж - женщина; «+» - дисфагия есть, «-» - дисфагии нет; П - птоз, Д - дисфония, Дг - дисфагия, С - слабость. *- больные, которым проведено прямое ДНК-секвенирование участка 1 экзона гена РАВРИ

однонуклеотидному полиморфизму гэ2231301

№ Популяции (П) Генотип Количество % Не •> X' Р

1. БбР (68) ОА АА 45 23 0 66,18 33,82 0 28,11 3,45 0,063

2. ЗР (56) вА АА 17 34 5 30,36 60,71 8,93 47,70 4,17 0,041

3. ЯктВ (100) вА АА 43 40 17 43 40 17 46,62 2,02 0,156

4. ЯктЦ (100) во СА АА 40 52 8 40 52 8 44,88 2,52 0,113

5. ЯктС (100) во ОА АА 40 50 10 40 50 10 45,50 0,98 0,323

6. Эвк (50) Ов вА АА 16 30 4 32 60 8 47,12 3,74 0,053

7. Эвн (70) Ов вА АА 22 35 13 31,42 50 18,58 49,17 0,02 0,888

8. Ю (25) вв вА АА 12 13 0 48 52 0 38,48 3,09 0,079

--^---;----->

Примечание: п - количество индивидуумов в выборке, / - хи-квадрат, р

- уровень значимости соответствия равновесию Харди-Вайнберга, Не -

ожидаемая гетерозиготность БбР - больные без русских, БсР - больные с

русскими, ЗР - здоровые родственники, ЯкВ - вилюйские якуты, ЯкЦ -

центральные якуты, ЯктС - северные якуты, Эвк - эвенки, Эвн - эвены, Ю -

юкагиры.

однонуклеотидному полиморфизму гэ 1950252

к о

к я я « Г?

№ л н о Я <и з-я % не 7? Р

Я © и ч

С о «

1. БбР се 66 98,51 1,48 0,0038 0,951

(68) ав 1 1,49

аа 0 0

2. ЗР вв 53 94,65 6,89 12,9822 0,0003

(56) Ав 2 3,58

АА 1 1,77

3. ЯктВ се 97 97 2,95 0,0232 0,879

(100) Ав 3 3

АА 0 0

4. ЯктЦ Ов 100 100 - - -

(100) Ав 0 0

АА 0 0

5. ЯктС вв 98 98 1,98 0,0102 0,920

(100) ав 2 2 ■

аа 0 0

6. Эвк се 50 100 - - -

(50) ав 0 0

аа 0 0

7. Эвн вв 68 97,14 2,82 0,0147 0,903

(70) ав 2 2,86

аа 0 0

8. Ю во 25 100 - - -

(25) Ав 0 0

АА 0 0

Примечание: то же, что и к табл. 1.

однонуклеотидному полиморфизму гб!535094

№ Популяции (П) Генотип Количество % Не 7 X Р

1. БбР (68) СО СС 65 2 0 97,01 2,99 0 2,94 0,0154 0,901

2. ЗР (56) се СС 53 3 0 94,64 5,36 0 5,21 0,0424 0,837

3. ЯктВ (100) ее СО СС 99 1 0 99 1 0 1,00 0,0025 0,960

4. ЯктЦ (100) вв Св СС 100 0 0 100 0 0

5. ЯктС (100) во СО СС 100 0 0 100 0 0

6. Эвк (50) ОС со СС 50 0 0 100 0 0

7. Эвн (70) ОС се СС 69 1 0 98,57 1,43 0 1,42 0,0036 0,952

8. Ю (25) ее се СС 25 0 0 100 0 0

Примечание: то же, что и к табл. 1.

однонуклеотидному полиморфизму 142474

я о

к а е к со н о

№ « ,-ч н о к (и V к % Не Р

и 1) г 1=5

с О «

1. БбР АА 62 95,38 4,51 0,0363 0,849

(68) АО 3 4,62

ее 0 0

2. ЗР АА 47 95,92 5,94 21,0955 0,000004

(56) Ай 1 2.04

вв 1 2,04

3. ЯктВ АА 94 94 5,82 0,0957 0,757

(100) АО 6 6

Ов 0 0

4. ЯктЦ АА 98 100 - - -

(100) Ав 0 0

СО 0 0

5. ЯктС АА 98 98 1,98 0,0102 0,920

(100) Ав 2 2

ее 0 0

6. Эвк АА 49 98 0,99 0,0051 0,943

(50) Ав 1 2

вв 0 0

7. Эвн АА 69 98,57 1,42 0,0036 0,952

(70) АО 1 1,43

вв 0 0

8. Ю АА 23 92 7,68 0,0434 0,835

(25) Ав 2 8

Ов 0 0

Примечание: то же, что и к табл. 1.

однонуклеотидному полиморфизму гв2239579