Обоснование применения нестероидной противовоспалительной терапии для профилактики развития пролиферативной витреоретинопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Тихонович, Марина Валерьевна

• Тихонович, Марина Валерьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Тихонович, Марина Валерьевна

Оглавление

Введение

Актуальность темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

Внедрение в практику

Апробация работы

Публикации

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Роль воспаления в развитии пролиферативной витреоретинопатии

1.1.1 Факторы риска развития пролиферативной витреоретинопатии

1.1.2 Патофизиология заболевания

1.1.3 Факторы роста и цитокины в развитии пролиферативной витреоретинопатии

1.1.4 Клетки, участвующие в формировании мембран при ПВР

1.1.4.1 Клетки пигментного эпителия сетчатки

1.1.4.2 Макрофаги

1.1.4.3 Мюллеровы клетки

1.1.4.4 Фибробласты

1.2 Роль метаболитов арахидоновой кислоты в физиологии глаза

1.2.1 Метаболизм арахидоновой кислоты

1.2.2 Физиологическая роль циклооксигеназ в организме

1.2.3 Физиологическая роль циклооксигеназ в глазу

1.2.4 Физиологическая роль простагландинов в глазу

1.2.5 Роль метаболитов арахидоновой кислоты в разрешении воспалительного процесса в глазу

1.3 Роль факторов роста в физиологии глаза

1.3.1 Эндотелиальный фактор роста (VEGF)

1.3.2 Нейротрофины. Нейротрофический фактор роста. Фактор роста нервов

1.4 Моделирование пролиферативной витреоретинопатии in vivo

1.5 Лечение пролиферативной витреоретинопатии

1.5.1 Триамцинолона ацетонид

1.5.2 Лорноксикам

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Клинические материалы и методы исследования пациентов

2.1.1 Клинико-функциональное состояние пациентов

2.1.2. Методы обследования пациентов

2.1.3 Методика хирургического удаления мембран

2.1.3.1 Предоперационная подготовка пациентов

2.1.3.2 Техника проведения хирургического вмешательства

2.2 Экспериментальные материалы и методы исследования

2.2.1 Анализ экспрессии генов циклооксигеназ и факторов роста методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции

2.2.1.1 Выделение РНК

2.2.1.2 Проведение ДНК-азной обработки РНК

2.2.1.3 Проведение обратной транскрипции (ОТ) мРНК

2.2.1.2.3 Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР)

2.2.2 Содержание животных

2.2.3 Обследование глаз крысы

2.2.4 Разработка диспазной модели пролиферативной витреоретинопатии у крыс (Эксперимент №1)

2.2.4.1 Распределение животных по группам

2.2.5 Исследование действий противовоспалительных препаратов на динамику развития ПВР у крыс (Эксперимент №2)

2.2.5.1 Схема введения лорноксикама и триамцинолона ацетонида

2.2.5.2 Распределение животных по группам

2.2.6 Получение гистологических препаратов крысиных глаз

2.2.6.1 Окрашивание гематоксилин-эозином

2.2.6.2 Окрашивание азаном по методу Гейденгайна на коллагены

2.2.7 Метод обсчета гистологических препаратов крысиных глаз

2.2.8 Исследование экспрессии циклооксигеназ в сетчатке и хориоидее в диспазной модели ПВР у крыс, и влияния противовоспалительных препаратов на этот процесс (Эксперимент №3)

2.2.8.1 Распределение животных по группам

2.2.8.2 Иммуногистохимическое окрашивание на ЦОГ-1 и ЦОГ-2

2.2.9 Метод обсчета препаратов крысиных глаз, окрашенных иммуногистохимически

2.3 Статистический анализ

Глава 3. Результаты анализа экспрессии ростовых, трофических и

провоспалительных факторов в эпиретинальных мембранах

Глава 4. Результаты разработки диспазной модели пролиферативной витреоретинопатии у крыс и критериев оценки состояния сетчатки и хориоидеи

4.1 Критерии оценки состояния сетчатки и хориоидеи при развитии ПВР у крыс

4.2 Результаты внешнего осмотра крысиных глаз

4.3 Результаты оценки изменений сетчатки после интравитреальной инъекции диспазы и образования эпиретинальных мембран

Глава 5. Результаты действия противовоспалительных препаратов на

динамику развития пролиферативной витреоретинопатии у крыс

5.1 Общее состояние животных

5.2 Результаты клинических данных, полученных при осмотре глаз животных

5.3 Результаты анализа изменений архитектоники сетчатки

5.4 Результаты анализа изменений толщины слоев сетчатки и хориоидеи на разных сроках развития ПВР

Глава 6. Результаты действия противовоспалительных препаратов на

экспрессию циклооксигеназ в диспазной модели пролиферативной

витреоретинопатии у крыс

6.1 Изменения экспрессии ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в хориоидее и слоях сетчатки на ранних сроках развития ПВР

6.2 Изменения экспрессии ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в хориоидее и слоях сетчатки на поздних сроках развития ПВР

6.3 Экспрессия ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в мембранах, образующихся в диспазной модели пролиферативной витреоретинопатии у крыс

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование применения нестероидной противовоспалительной терапии для профилактики развития пролиферативной витреоретинопатии»

Введение

Актуальность темы

Пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) - это тяжелая патология глаза, приводящая к слепоте. Она является одной из самых частых причин рецидива регматогенной отслойки сетчатки, которая встречается в 6,1-17,9 случаев на 100 тысяч населения (Mitry D., 2010). ПВР в послеоперационном периоде развивается в среднем в 16% случаев (Bonnet М., 1995; Kon С.Н., 2000). Большинство пациентов - люди трудоспособного возраста.

В настоящее время самым эффективным способом лечения ПВР считают хирургический (Silicone Study Group 1992; de Silva DJ, 2008). Однако даже после тщательного удаления мембран с поверхности сетчатки, частота рецидивов ПВР составляет от 11 до 77% (Нероев ВВ, 2012; Шишкин ММ, 2012; Bonnet М, 1995; Kon С.Н, 2000), большинство рецидивов развивается в первые три месяца после операции. Кроме того, нередки локальные патологические пролиферативные процессы с формированием эпиретинальных мембран в макулярной области, что значительно ухудшает функциональный результат операции.

Диагностика ПВР на ранних стадиях заболевания проблематична, и заболевание диагностируется уже в момент обнаружения сформировавшихся эпи- и/или субретинальных пролиферативных мембран. Поэтому особую актуальность приобретает использование терапевтических методик в целях профилактики и лечения пролиферативной витреоретинопатии в дополнении к уже существующим хирургическим подходам в лечении.

Процесс развития заболевания характеризуется пролиферацией клеток пигментного эпителия, глиальных и иммунных клеток на поверхности сетчатки и стекловидного тела (Sen НА, 1988; Lagua Н, 1975; Vinores SA, 1990; Charteris DG, 2002; Oberstein SY, 2011; Johnsen EO,

2012). Пролиферация клеток приводит к формированию мембран на поверхности сетчатки. В среднем через 2 недели с момента начала ПВР у клеток, образующих мембраны, появляется сократительная способность, что соответствует следующей фазе процесса - формированию фиксированных складок отслоенной сетчатки с выраженным ее укорочением (Glaser ВМ, 1987; Walshe R, 1992). В патогенезе заболевания особое значение отводится провоспалительным и ростовым факторам. Именно им принадлежит ведущая роль в регуляции процессов воспаления, хемотаксиса, ангиогенеза и пролиферации клеток.

В настоящее время нет критериев оценки вероятности развития и прогрессирования ПВР после хирургического лечения. С целью предупреждения развития ПВР, сведения к минимуму рецидивов отслойки сетчатки предложены различные методы медикаментозной коррекции воспалительного процесса после хирургического вмешательства. Применение интравитреального введения антибиотика даунорубицина в конце операции не дало значимых различий в результатах лечения (Wiedemann Р, 1998). Наиболее распространенный метод лечения -применение стероидных препаратов (Taño Y, 1980; Acar N, 2010; Chen W, 2011). Но использование стероидов в офтальмологии имеет свои побочные эффекты: повышение внутриглазного и внутричерепного давления, развитие задней субкапсулярной катаракты, повышение уровня глюкозы в крови, снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям, расстройства высшей нервной деятельности и другие (Dinning WJ, 1976; Майский ВВ, 2006). Для купирования воспалительного процесса существует ряд нестероидных противовоспалительных препаратов, которые не обладают побочными свойствами стероидных препаратов, однако, их действие при интравитреальном введении не изучено. Невысокая эффективность применения лекарственных препаратов для подавления воспаления в глазу может быть обусловлена недостаточной изученностью факторов воспаления и их концентраций в средах глаза.

Лорноксикам - нестероидный противовоспалительный препарат, обладающий обезболивающим, противовоспалительным и антиагрегантным действием. Отличается от других препаратов данной группы более выраженными противовоспалительными свойствами, обусловленными усиленным ингибированием синтеза простагландинов. Из арахидоновой кислоты синтезируются не только простагландины, но и липоксины. Последние обладают противовоспалительными свойствами, подавляют воспаление и способствуют его разрешению (Огопей К, 2010). Широко применяемые в офтальмологии глюкокортикоиды угнетают синтез как простагландинов, так и липоксинов, что одновременно подавляет воспалительные и репаративные процессы. Лорноксикам блокирует только циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты (Ргшб ТР, 1990), при этом оставляя нетронутым липооксигеназный путь, то есть блокируется провоспалительный путь метаболизма, а противовоспалительный путь сохраняется. Лорноксикам не обладает побочными эффектами, присущими глюкокортикоидам, сохраняя при этом высокую противовоспалительную активность и, кроме того, обладает свойством уменьшать пролиферацию соединительной ткани (фибробластов, глиальных клеток), что было доказано в экспериментах на модели ишемического инсульта и инфаркта у крыс (Гаврилова СА, 2008; Тихонович МВ, 2012). Он не оказывает токсического действия на сетчатку (О1акош8 УБ, 2013). Можно предположить, что данные свойства лорноксикама как неселективного блокатора циклооксигеназ будут эффективны при лечении ПВР.

Все вышесказанное определяет актуальность дальнейшего изучения проблемы развития ПВР, а также поиска новых терапевтических подходов в профилактике развития данной тяжелой офтальмопатологии.

Цель исследования

Изучить роль провоспалительных факторов в динамике развития пролиферативной витреоретинопатии и обосновать применение нестероидного противовоспалительного препарата (лорноксикама) для профилактики развития данного заболевания

Задачи исследования

1. Доказать наличие провоспалительных, ростовых и нейротрофических факторов в эпиретинальных мембранах человека на поздних стадиях ПВР.

2. Создать диспазную модель пролиферативной витреоретинопатии у крыс и разработать критерии оценки состояния глаза крыс в эксперименте.

3. Обосновать преимущества применения нестероидной противовоспалительной терапии при ПВР по разработанным критериям в сравнении со стероидной терапией.

4. Изучить динамику изменений экспрессии циклооксигеназ в сетчатке и хориоидее на разных сроках развития пролиферативной витреоретинопатии в диспазной модели у крыс.

5. Провести сравнительный анализ изменений экспрессии циклооксигеназ в сетчатке и хориоидее в ответ на введение стероидного и нестероидного противовоспалительных препаратов при пролиферативной витреоретинопатии.

Научная новизна исследования

1. Впервые доказано, что в развивающихся при ПВР эпиретинальных мембранах на поздних стадиях заболевания экспрессируются циклооксигеназы первого и второго типов, нейротрофины ВОМБ и МОБ и эндотелиальный фактор роста сосудов, что способствует поддержанию воспаления в глазу и росту мембран.

Наблюдается прямая корреляционная зависимость между экспрессией ЦОГ-1, УЕОБ и ВБОТ.

2. Впервые создана модель пролиферативной витреоретинопатии у крыс на основе интравитреального введения диспазы и разработаны критерии оценки состояния глаза и изменений сетчатки в данной модели, основанные на офтальмоскопических и морфологических данных.

3. Впервые исследовано действие нестероидного противовоспалительного препарата (лорноксикам) на состояние глаза и изменения морфологических показателей сетчатки и хориоидеи при развитии ПВР в диспазной модели у крыс.

4. Впервые сравнили влияние нестероидного противовоспалительного препарата (лорноксикам) и стероидного противовоспалительного препарата (триамцинолона ацетонид) на состояние животных и их глаз, морфологические изменения сетчатки и хориоидеи, выраженность и частоту образования пролиферативных мембран.

5. Впервые изучили изменения экспрессии циклооксигеназ в сетчатке и хориоидее на разных стадиях развития заболевания в диспазной модели ПВР у крыс и проанализировали действие нестероидного противовоспалительного препарата (лорноксикам) и стероидного противовоспалительного препарата (триамцинолона ацетонид) на неё.

Практическая значимость

1. Выявлено, что в эпиретинальных мембранах при ПВР синтезируются провоспалительные факторы, на синтез и экспрессию которых можно влиять терапевтически.

2. Разработана схема терапевтического лечения ПВР, которая эффективнее применяемых в настоящее время в офтальмологии терапевтических методов профилактики пролиферативной витреоретинопатии.

3. Учитывая доказанный минимальный риск осложнений, возможность повторного введения, высокую эффективность профилактики ПВР, внедрение нестероидной противовоспалительной терапии в офтальмологическую практику позволит уменьшить количество рецидивов отслойки сетчатки после хирургического лечения и снизить частоту встречаемости и тяжесть послеоперационных осложнений.

4. Нестероидный противовоспалительный препарат (лорноксикам) доступен для широкого внедрения в офтальмологическую практику.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доказано, что на ранних стадиях развития пролиферативной витреоретинопатии происходит увеличение экспрессии провоспалительных циклооксигеназ в сетчатке и хориоидее, это сопровождается запуском целого каскада морфологических изменений в ней. В образующихся на поздних стадиях данного заболевания мембранах также синтезируются провоспалительные циклооксигеназы, эндотелиальный фактор роста сосудов и нейротрофины, что поддерживает высокий уровень воспаления в глазу и способствует дальнейшему росту мембран.

2. Обосновано применение нестероидной противовоспалительной терапии для профилактики развития пролиферативной витреоретинопатии на основании полученных в ходе исследования данных, отражающих преимущества использования НПВС в сравнении со стероидной терапией. Лорноксикам, блокируя действие циклооксигеназ и нормализуя их экспрессию в сетчатке и хориоидее, препятствует развитию эндофтальмита, предупреждает ремоделирование сетчатки на всех сроках ПВР, значительно снижает частоту образования мембран и выраженность в них фиброзных процессов.

Внедрение в практику

Разработанная диспазная модель пролиферативной витреоретинопатни и критерии оценки состояние глаза при данной патологии у крыс внедрены и эффективно используются в практике на кафедре физиологии и общей патологии ФФМ МГУ. Их используют в научных целях для изучения фундаментальных вопросов воспаления и для разработки терапевтических подходов в лечении, также анализ получаемых результатов исследования включен в обучающий план кафедры физиологии и общей патологии ФФМ МГУ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на VI всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения (Москва, 2016), на 14ом международном конгрессе «EURETINA» (Лондон, 2014), на XI и XII международных научно-практических конференциях «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2014 и 2013), на международной конференции «ISOCB Ocular Cell Biology Conference» (Оксфорд, 2013), и на международном молодежном научном форуме «Ломоносов - 2012» (Москва, 2012).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них - 4 в центральных рецензируемых журналах из списка ВАК РФ, 2 иностранные публикации.

Получено два патента РФ на изобретение № 2558991 приоритет от 31.01.2014 и № 2458656 приоритет от 17.06.2011.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, включающих описание материалов и методов, результатов, заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 173 страницах компьютерного текста, содержит 22 таблицы, 25 рисунков. Список литературы включает 265 источников, из них 6 отечественных и 259 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Роль воспаления в развитии пролиферативной витреоретинопатии

1.1.1 Факторы риска развития пролиферативной витреоретинопатии

Факторы риска развития ПВР - это обстоятельства, наличие которых предрасполагает к развитию данной патологии.

Пролиферативная витреоретинопатия относительно сетчатки развивается эпи-, суб- и интраретинально. Все формы считаются результатами одной и той же болезни, но при этом до сих пор остается неясным, какие факторы определяют место развития мембран относительно сетчатки. Почти вся имеющаяся информации касается развития преретинальной формы ПВР. Среди отслоек сетчатки частота образования субретинальных мембран составляет 15,7% [1]. Анализ данных показал прямую корреляцию наличия данной патологии с площадью отслойки сетчатки, длительностью ее существования, с наличием немых разрывов сетчатки и с молодым возрастом пациентов. Субретинальная форма ПВР чаще образуется после операций [2]. К сожалению, нет никакой информации о факторах риска развития третьей формы ПВР (интраретинальной). Есть предположение, что выраженность фиброза в этом случае зависит от количества воспалительных факторов, находящихся в стекловидном теле [3].

Исторически изучение факторов риска развития ПВР началось с тех, что вызывают вторичную ПВР, и только относительно недавно стали более прицельно изучать факторы, запускающие первичную пролиферацию.

Начиная с 1990-х годов, замечено, что ПВР возникает при воспалении, нарушении целостности структур глаза и гемато-офтальмического барьера. Так, пролиферацию обнаруживали в нескольких четко определенных клинических ситуациях: при наличии гигантских, крупных или нескольких небольших разрывов сетчатки, афакии,

кровоизлиянии в стекловидное тело, отслойке хориоидеи, а также при наличии признаков увеита [4-7].

Регматогенная отслойка сетчатки (РОС) - один из основных факторов развития ПВР, при этом он сочетает в себе все провокационные компоненты заболевания. При РОС происходит повреждение целостности сетчатки, что часто сопровождается кровотечением из ретинальных сосудов и ведет к инициации воспаления. В проспективном исследовании Tseng W. и соавт. (2004) показали, что у 119 пациентов с РОС, которым ранее не проводилась витреоретинальная операция, в 52,9% случаях было ПВР и у 26,9% из них наблюдалась тяжелая форма со средней продолжительностью отслойки сетчатки 58,4 ± 129,1 дней [7]. ПВР часто развивается в послеоперационном периоде, приводя к рецидиву отслойки сетчатки [8,9].

Почему, несмотря на в основном успешную хирургию отслоек сетчатки, по крайней мере в 10% случаев это приводит к развитию ПВР? Неизвестно! Мы считаем, что это может быть связано с исходным реактивным статусом пациента и тем, что избыточный травматизм при операции обладает сильным провокационным действием на процессы воспаления в глазу. Эту гипотезу подтверждают имеющиеся корреляции между выраженностью ПВР и дополнительными факторами риска: наличие предоперационной ПВР в стадии А или В [4,10]; использование для тампонады витреальной полости гексафторида серы (SF6) [11], силиконового масла или тяжелых жидкостей [12]; чрезмерная криотерапия, диатермо- или фотокоагуляция; повторное хирургическое вмешательство [5,6]. При этом замечено, что длительная отсрочка в хирургии регматогенной отслойки сетчатки приводит к более обширному образованию мембран на ее поверхности [13]. Girard и соавт. (1994) опубликовали результаты крупного проспективного исследования [4] отслойки сетчатки. Согласно их данным, только незначительные предоперационные ПВР степени А являются сильными предикторами

развития тяжелых послеоперационных ПВР, тогда как ПВР степени С1 таковыми не являются; и только незначительные кровоизлияния, возникающие во время или после операции, связаны с более высокой распространенностью послеоперационных ПВР. При этом авторы не считают количество операций, афакию или субретинальный дренаж жидкости факторами, увеличивающими вероятность развития ПВР.

В настоящее время большое внимание уделяют определению генов-кандидатов, связанных с повышенным риском развития ПВР после отслойки сетчатки [14,15], одним из главных претендентов на эту роль является локус фактора некроза опухоли бета в гене лимфотоксина альфа LTA. Люди с полиморфизмом в этом локусе более склонны к развитию ПВР после отслойки сетчатки [14].

Sanabria Ruiz-Colmenares и соавт. (2006) обнаружили прямую зависимость между полиморфизмом аллеля Т гена TGF-ßl, контролирующего клеточную пролиферацию и апоптоз, в кодоне 10 и развитием ПВР [16].

В исследовании Retina 4 Project показали, что полиморфизм в 72 кодоне белка р53 (rsl042522), стимулирующего клеточный апоптоз, повышает риск развития ПВР после регматогенной отслойки сетчатки [17].

Hetian Lei и соавт. (2012) определили, что подавление экспрессии р53 приводит к уменьшению апоптоза и старения клеток, участвующих в формировании мембран при ПВР. Они также показали, что стимуляция рецептора фактора роста тромбоцитов-альфа (PDGFRa), увеличивающего пролиферацию фибробластов, гладко-мышечных клеток и синтез коллагена, приводит не только к уменьшению синтеза р53, но и к сокращению клеток, что ведет к отслойке сетчатки в модели ПВР на кроликах [18].

Huang L. и соавт. (2010) показали, что Robol, стимулирующий ангиогенез и пролиферацию клеток, синтезируется клетками пигментного эпителия, эндотелиальными и глиальными клетками при пролиферативной

витреоретинопатии. Подавление синтеза Robol не только снижало пролиферацию человеческих клеток пигментного эпителия in vitro, но и эффективно уменьшало развитие ПВР в эксперименте на кроликах [19].

Таким образом, в настоящий момент идет более прицельное изучение генетической предрасположенности, факторов и мутаций в их генах, приводящих к развитию воспаления при ПВР, для последующего создания этиологически-направленного лечения заболевания.

1.1.2 Патофизиология заболевания

Удобно рассматривать ПВР как процесс заживления раны, возникающий в результате регматогенной отслойки сетчатки [6,20]. Стадии развития воспалительной реакции, альтерация, экссудация, пролиферация [21] отражаются в динамике ПВР [6]. В 1998 году Nagasaki и соавт. указали на то, что нарушение гематоофтальмического барьера является ключевым моментом в патогенезе развития ПВР [5]. Проницаемость капиллярной сети увеличивается в результате высвобождения провоспалительных цитокинов в периретинальное пространство после нарушения целостности сетчатки. Просачивание тромбоцитов и эритроцитов в стекловидное тело вызывает нарушение увеосклерального барьера, в результате происходит массовый приток провоспалительных клеток в витреальную полость [22], где синтезируются медиаторы воспаления и факторы роста. Сила воспалительной реакции отражает тяжесть повреждения сетчатки. Уровни провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, и IL-8, TNFa, VEGF, и IFN-y в стекловидном теле выше у пациентов с ПВР, чем у пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки, не отягощенной развитием мембран [23,24]. Цитокины и факторы роста стимулируют миграцию и пролиферацию клеток пигментного эпителия, глиальных клеток и моноцитов крови [16,25,26]. Возникает замкнутый регуляторный контур, поддерживающий избыточные репаративные процессы сетчатки. Репарация сопровождается

пролиферацией клеток и образованием мембран на поверхности сетчатки и отслоившегося стекловидного тела. В 1981 году Шзтапп ]. и соавт. в эксперименте на кроликах [27] показал, что в среднем через 2 недели с момента начала ПВР у клеток, образующих мембраны, появляется сократительная способность, что соответствует следующей фазе процесса -формированию фиксированных складок отслоенной сетчатки с выраженным ее укорочением [28]. Это приводит к формированию разрыва отслоенной сетчатки и стойкой потере зрения.

Таким образом, при развитии ПРВ в глазу наблюдаются все стадии воспаления, начиная с повреждения клеток сетчатки, и заканчивая образованием фиброзных мембран.

1.1.3 Факторы роста и цитокины в развитии пролиферативной

витреоретинопатии

В процессе воспаления немаловажную роль играют различные медиаторы воспаления, цитокины, хемокины и факторы роста. Последовательная смена которых ведет к развитию воспаления и перехода от одной стадии процесса к другой. Пролиферативная витреоретинопатия не является исключением. В стекловидном теле, субретинальной жидкости и эпиретинальных мембранах, образующихся при ПВР, ученым удалось обнаружить множество медиаторов воспаления и факторов роста, но только значительное увеличение некоторых из них приводит к развитию фиброзных изменений сетчатки.

Существенную роль в развитии ПВР играют интерликин-1 (1Ь-1) и интерликин-6 (1Ь-6). Несколько типов клеток в глазу могут экспрессировать цитокины в стекловидное тело. Это могут быть клетки-резиденты, вовлеченные в формирование мембран, такие как макрофаги, фибробласты, глиальные клетки, или это могут быть клетки, попавшие в полость глаза при нарушение гемато-офтальмического барьера. [29]. Помимо того, что интерликины могут активировать клетки и

стимулировать их к синтезу различных факторов роста, они ещё могут инициировать экспрессию клетками других интерликинов. Так IL-1 индуцирует синтез IL-6 клетками Мюллера [30]. IL-6 стимулирует пролиферацию фибробластов и глиальных клеток. Концентрация в стекловидном теле этих цитокинов значительно увеличивается при ПВР [31-33].

Анализ глаз с ПВР показал увеличение концентраций факторов роста в стекловидном теле, субретинальной жидкости и непосредственно в эпиретинальных мембранах. Cui L.Z. и соавт. (2007) установили, что в клетках ПЭС и глиальных клетках, входящих в состав эпиретинальных мембран, развивающихся при ПВР, содержатся тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста гепатоцитов (HGF) и фактор роста соединительной ткани (CTGF) [34]. Концентрация CTGF в мембранах возрастает с развитием заболевания. Интересно, что на ранних стадиях ПВР фактор роста соединительной ткани экспрессируется клетками ПЭС, а на поздних стадиях заболевания - глиальными клетками. Фактор роста гепатоцитов экспрессируется обоими типами клеток в промежуточных стадиях развития болезни. PDGF также выделяют оба типа клеток, но его концентрация остается высокой на протяжении всего времени развития ПВР. Andrews А. и соавт. в эксперименте на кроликах показал, что PDGF стимулирует развитие выраженных мембран на поверхности сетчатки. Кроликам вначале ввели фибробласты без рецепторов к PDGF, при этом развития мембран не наблюдалось. Введение фибробластов с рецептором PDGFP также не приводило к развитию ПВР, а вот использование фибробластов с рецепторами PDGFa вызывало развитие третьей стадии ПВР и выше у 8 кроликов из 10 [35].

В субретинальной жидкости, взятой во время операции по поводу регматогенной отслойки, были обнаружены фактор пигментного эпителия (PEDF) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Dieudonne S. и соавт. (2007) сравнили концентрации этих факторов между группами

пациентов, у которых через шесть месяцев после операции развилось ПВР, с пациентами, у которых данного осложнения течения РОС не наблюдалось. Статистически значимых отличий обнаружено не было [36]. Из этого можно сделать вывод, что РЕББ и УЕОБ не влияют на развитие ПВР.

Шскег Ь. и соавт. (2012) в своем исследовании также хотели определить предикторы развития ПВР после хирургического лечения РОС. Для этого исследовалась субретинальная жидкость, полученная во время операции. Они пришли к выводу, что наличие ПВР перед операцией в сочетании с лигандом хемокина 22 (ССЬ22), или с интерликином-3 (1Ь-3), или с фактором, ингибирующим миграцию макрофагов, (МГР) является фактором риска развития ПВР через три месяца после операции [37]. Этот же исследователь двумя годами ранее определил, что уровни 1Ь-6, МП7, ССЬ2, ССЫ1, ССЫ7, ССЫ8, ССЫ9, ССЬ22, СХСЬ8, СХСЬ9, и СХСЫО в субретинальной жидкости были значительно выше у пациентов, у которых ПВР развился после операции по поводу регматогенной отслойки сетчатки, чем у пациентов с неосложненным постоперационным периодом [20]. М1Б увеличивает адгезию макрофагов и стимулирует фагоцитоз. Его наличие в стекловидном теле у пациентов с разной глазной патологией более прицельно изучал Мйатига У. и соавт. (2000). Они выяснили, что при ПВР концентрация М1Б в стекловидном теле выше, чем в сыворотке крови того же больного, и выше, чем у пациентов с неотягощенным течением РОС [38]. Важно отметить, что концентрация МГР была выше при ПВР в стадии Б, чем в стадии С. Эти данные говорят о том, что М1Б синтезируется непосредственно в глазу при развитии ПВР и, вероятно, играет большую роль на поздних стадиях развития заболевания.

Под руководством этого ученого был исследован еще один хемоотрактант в стекловидном теле пациентов с ПВР - хемотаксический белок макрофагов 1 (МСР-1) [39]. МСР-1 является хемоатрактантом для моноцитов и лимфоцитов, он активирует моноциты и макрофаги,

стимулируя их к синтезу различных факторов роста. Einer S. и соавт. (1991) выяснили, что клетки ПЭС начинают экспрессировать МСР-1 через час после стимулирования их IL-lß или фактором некроза опухоли а (TNFa) [40]. МСР-1 значительно больше в стекловидном теле пациента с ПВР, чем у пациента без фиброза сетчатки. В отличии от MIF, концентрация МСР-1 в глазу выше при ПВР стадии С, чем в стали D [39]. Из этого можно сделать вывод, что вначале в глазу при ПВР синтезируются белки, способствующие миграции лимфоцитов и моноцитов, а на поздних стадиях заболевания более существенную роль играют факторы, ингибирующие миграцию макрофагов.

Основной фактор роста фибробластов (bFGF) при ПВР обнаруживают в субретинальной жидкости, стекловидном теле [31,32] и эпиретинальных мембранах [41]. bFGF относится к цитокинам, стимулирует миграцию и пролиферацию клеток пигментного эпителия сетчатки, астроцитов и фибробластов, обладает нейропротекторными свойствами [42]. Клетки ПЭС и Мюллеровы клетки способны экспрессировать bFGF [43], при этом в норме мРНК bFGF обнаруживается только в фоторецепторах [44]. Концентрация bFGF в стекловидном теле не зависит от стадии ПВР. Heij Е. и соавт. (2002) считают, что bFGF экспрессируется из-за запуска протективных механизмов в сетчатке при её отслойке для уменьшения повреждения фоторецепторов [31].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тихонович, Марина Валерьевна, 2016 год

Список литературы

1. Miura М., Ideta Н. Factors related to subretinal proliferation in patients with primary rhegmatogenous retinal detachment // Retina. 2000. Vol. 20. P. 465-468.

2. Hiscott P., Grierson I. Subretinal membranes of proliferative vitreoretinopathy. // Br. J. Ophthalmol. 1991. Vol. 75, № l.P. 53.

3. Kon C.H. et al. Risk factors for proliferative vitreoretinopathy after primary vitrectomy: a prospective study. // Br. J. Ophthalmol. 2000. Vol. 84, № 5. P. 506-511.

4. Girard P. et al. Clinical risk factors for proliferative vitreoretinopathy after retinal detachment surgery // Retina. 1994. Vol. 14. P. 417-424.

5. Nagasaki H., Shinagawa K., Mochizuki M. Risk factors for proliferative vitreoretinopathy // Prog. Retin. Eye Res. 1998. Vol. 17, № 1. P. 77-98.

6. Pastor J. Proliferative vitreoretinopathy: an overview // Surv. Ophthalmol. 1998. Vol. 43, № l.P. 3-18.

7. Tseng W. et al. Prevalence and risk factors for proliferative vitreoretinopathy in eyes with rhegmatogenous retinal detachment but no previous vitreoretinal surgery. // Am. J. Ophthalmol. 2004. Vol. 137, № 6. P.1105-1115.

8. AAO. and Clinical Science Course, Section 12: Retina and Vitreous.

9. Ryan S. The pathophysiology of proliferative vitreoretinopathy in its management // Am. J. Ophthalmol. 1985. Vol. 100, № 1. P. 188-193.

10. The Retina Society Terminology Committee. The classification of retinal detachment with proliferative vitreoretinopathy // Ophthalmology. 1983. Vol. 90. P. 121-125.

11. Schwartz S., Jr H.F. Tamponade in surgery for retinal detachment associated with proliferative vitreoretinopathy // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. № 4.

12. Heidenkummer HP, Messmer EM, Kampik A. [Recurrent vitreoretinal membranes in intravitreal silicon oil tamponade. Morphologic and

immunohistochemical studies], // Ophthalmologe. 1996. Vol. 93, № 2. P. 121-125.

13. Roldan-Pallares M et al. Preoperative duration of retinal detachment and subretinal immunoreactive endothelin-1: repercussion on logarithmic visual acuity. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010. Vol. 248, № 1. P. 21-30.

14. Rojas J. et al. Development of predictive models of proliferative vitreoretinopathy based on genetic variables: the Retina 4 project. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009. Vol. 50, № 5. P. 2384-2390.

15. Rojas J et al. A strong genetic association between the tumor necrosis factor locus and proliferative vitreoretinopathy: the retina 4 project. // Ophthalmology. 2010. Vol. 17, № 12. P. 2417-2423.

16. Sanabria Ruiz-Colmenares M.R. et al. Cytokine gene polymorphisms in retinal detachment patients with and without proliferative vitreoretinopathy: a preliminary study. // Acta Ophthalmol. Scand. 2006. Vol. 84, №3. P. 309-313.

17. Pastor-Idoate S et al. The p53 Codon 72 Polymorphism (rs 1042522) Is Associated with Proliferative Vitreoretinopathy: The Retina 4 Project // Ophthalmology. 2013. Vol. 120, № 3. P. 623-628.

18. Lei H. et al. A novel function of p53: a gatekeeper of retinal detachment. // Am. J. Pathol. 2012. Vol. 181, № 3. P. 866-874.

19. Huang L. et al. Effect of Robol on retinal pigment epithelial cells and experimental proliferative vitreoretinopathy. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. Vol. 51, № 6. P. 3193-3204.

20. Ricker L.J. a G. et al. Chemokine levels in subretinal fluid obtained during scleral buckling surgery after rhegmatogenous retinal detachment. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. Vol. 51, № 8. P. 4143-4150.

21. Pastor J., R a E. de la, Mart n F. Proliferative vitreoretinopathy: risk factors and pathobiology // Prog. Retin. Eye Res. 2002. Vol. 21. P. 127144.

22. Yang C.M., Cousins S.W. Quantitative Assessment of Growth Stimulating Activity of the Vitreous During PVR // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1992. Vol. 33, № 8. P. 2436-2442.

23. Rasier R1 et al. Vitreous levels of VEGF, IL-8, and TNF-alpha in retinal detachment // Curr Eye Res. 2010. Vol. 35, № 6. P. 505-509.

24. Yamamoto T, Akabane N, Takeuchi S. Vitrectomy for diabetic macular edema: the role of posterior vitreous detachment and epimacular membrane. // Am J Ophthalmol. 2001. Vol. 132, № 3. P. 369-377.

25. Limb GA et al. Expression of mRNA coding for TNF alpha, IL-1 beta and IL-6 by cells infiltrating retinal membranes. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1994. Vol. 232, № 11. P. 646-651.

26. Kon CH et al. Expression of vitreous cytokines in proliferative vitreoretinopathy: a prospective study. // Invest Ophthalmol Vis Sei. . 1999. Vol. 40, № 3. P. 705-712.

27. Ussmann J., Lazarides E., Ryan S.J. Traction retinal detachment. A cellmediated event. // Arch Ophthalmol. 1981. Vol. 99, № 5. P. 869-872.

28. Walshe R. et al. Proliferative retinal diseases: myofibroblasts cause chronic vitreoretinal traction. // Br. J. Ophthalmol. 1992. Vol. 76, № 9. P. 550-552.

29. Limb G. a et al. Cytokines in proliferative vitreoretinopathy. // Eye (Lond). 1991. Vol. 5 (Pt 6). P. 686-693.

30. Liu X. et al. IL-lß Induces IL-6 production in retinal Müller cells predominantly through the activation of P38 MAPK/NF-kB signaling pathway. // Exp. Cell Res. Elsevier, 2014. P. 1-9.

31. La Heij E.C. et al. Basic fibroblast growth factor, glutamine synthetase, and interleukin-6 in vitreous fluid from eyes with retinal detachment complicated by proliferative vitreoretinopathy. // Am. J. Ophthalmol. 2002. Vol. 134, № 3. P. 367-375.

32. Banerjee S. et al. Multiplex bead analysis of vitreous humor of patients with vitreoretinal disorders. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2007. Vol. 48,

№ 5. P. 2203-2207.

33. Limb G.A., Little B., Meager A. Cytokines in proliferative vitreoretinopathy//Eye (Lond). 1999. P. 6686-6693.

34. Cui J.Z. et al. Stage specificity of novel growth factor expression during development of proliferative vitreoretinopathy. // Eye (Lond). 2007. Vol. 21, №2. P. 200-208.

35. Andrews A. et al. Platelet-Derived Growth Factor plays a key role in proliferative vitreoretinopathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. Vol. 40, № 11. P. 2683-2689.

36. Dieudonne S. et al. Balance of Vascular Endothelial Growth Factor and Pigment Epithelial Growth Factor prior to Development of Proliferative Vitreoretinopathy // Ophthalmic Res. 2007. Vol. 39. P. 148-154.

37. Ricker L., Kessels A. Prediction of proliferative vitreoretinopathy after retinal detachment surgery: potential of biomarker profiling // Am. J. Ophthalmol. Elsevier Inc., 2012. Vol. 154, № 2. P. 347-354.

38. Mitamura Y. et al. Macrophage migration inhibitory factor levels in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy. // Br. J. Ophthalmol. 2000. Vol. 84, № 6. P. 636-639.

39. Mitamura Y. et al. Monocyte chemotactic protein-1 levels in the vitreous of patients with proliferative vitreoretinopathy. // Jpn. J. Ophthalmol. 2002. Vol. 46, № 2. P. 218-221.

40. Elner S. et al. Monocyte chemotactic protein gene expression by cytokine-treated human retinal pigment epithelial cells. // Lab Invest. 1991. Vol. 64, № 6. P. 819-825.

41. Hueber a et al. Basic fibroblast growth factor mRNA, bFGF peptide and FGF receptor in epiretinal membranes of intraocular proliferative disorders (PVR and PDR). // Int. Ophthalmol. 1997. Vol. 20, № 6. P. 345-350.

42. Hackett S.F. et al. Neurotrophic factors, cytokines and stress increase expression of basic fibroblast growth factor in retinal pigmented epithelial cells. // Exp. Eye Res. 1997. Vol. 64, № 6. P. 865-873.

43. Cao W. et al. Induction of basic fibroblast growth factor mRNA by basic fibroblast growth factor in Müller cells. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1997. Vol. 38, № 7. P. 1358-1366.

44. Noji S. et al. Expression pattern of acidic and basic fibroblast growth factor genes in adult rat eyes // Biochem Biophys Res Commun. 1990. Vol. 168, № l.P. 343-349.

45. Machemer R., Laqua H. Pigment epithelium proliferation in retinal detachment (massive periretinal proliferation). // Am. J. Ophthalmol. 1975. Vol. 80, № 1. P. 1-23.

46. Baudouin C. et al. Class II histocompatibility antigen expression by cellular components of vitreous and subretinal fluid in proliferative vitreoretinopathy. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1991. Vol. 32, № 7. P. 2065-2072.

47. Oberstein S., Byun J., Herrera D. Cell proliferation in human epiretinal membranes: characterization of cell types and correlation with disease condition and duration//Mol. Vis. 2011. Vol. 17. P. 1794-1805.

48. Mazure A., Grierson I. In vitro studies of the contractility of cell types involved in proliferative vitreoretinopathy. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1992. Vol. 33, № 12. P. 3407-3416.

49. Charteris D.G. et al. Proliferative vitreoretinopathy-developments in adjunctive treatment and retinal pathology. // Eye (Lond). 2002. Vol. 16, № 4. P. 369-374.

50. Johnsen E.O. et al. Activation of neural progenitor cells in human eyes with proliferative vitreoretinopathy. // Exp. Eye Res. Elsevier Ltd, 2012. Vol. 98. P. 28-36.

51. Strauss O. The retinal pigment epithelium in visual function // Physiol. Rev. 2005. Vol. 85. P. 845-881.

52. Kalluri R., Weinberg R.A. The basics of epithelial-mesenchymal transition // J Clin Invest. 2009. Vol. 119, № 6. P. 1420-1428.

53. Lee S. et al. TGF-Bs Synthesized by RPE Cells Have Autocrine Activity

on Mesenchymal Transformation and Cell Proliferation // Yonsei Med J. 2001. Vol. 42, № 3. P. 271-277.

54. Tamiya S., Liu L., Kaplan H.J. Epithelial-mesenchymal transition and proliferation of retinal pigment epithelial cells initiated upon loss of cell-cell contact. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. Vol. 51, № 5. P. 27552763.

55. Wang F.E. et al. MicroRNA-204/211 alters epithelial physiology. // FASEB J. 2010. Vol. 24, № 5. P. 1552-1571.

56. Saika S. et al. Fibrotic disorders in the eye: targets of gene therapy. // Prog. Retin. Eye Res. 2008. Vol. 27, № 2. P. 177-196.

57. Hiscott P. et al. Matrix and the retinal pigment epithelium in proliferative retinal disease. // Prog. Retin. Eye Res. 1999. Vol. 18, № 2. P. 167-190.

58. Hollborn M. et al. Signaling pathways involved in PDGF-evoked cellular responses in human RPE cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. Vol. 344, №3. P. 912-919.

59. Kaven C.W. et al. Growth factor combinations modulate human retinal pigment epithelial cell proliferation. // Curr. Eye Res. 2000. Vol. 20, № 6. P. 480-487.

60. Pacheco-Domínguez R.L. et al. The activation of MEK-ERK1/2 by glutamate receptor-stimulation is involved in the regulation of RPE proliferation and morphologic transformation. // Exp. Eye Res. 2008. Vol. 86, № 2. P. 207-219.

61. Parrales A. et al. Thrombin stimulates RPE cell proliferation by promoting c-Fos-mediated cyclin D1 expression. // J. Cell. Physiol. 2010. Vol. 222, №2. P. 302-312.

62. Hui Y.N., Sorgente N., Ryan S. Posterior vitreous separation and retinal detachment induced by macrophages // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1987. Vol. 225, № 4. P. 279-284.

63. Sakamoto T., Ishibashi T. Hyalocytes: essential cells of the vitreous cavity in vitreoretinal pathophysiology? // Retina. 2011. Vol. 31, № 2. P. 222-

64. Lei H., Rheaume M.-A., Kazlauskas A. Recent developments in our understanding of how platelet-derived growth factor (PDGF) and its receptors contribute to proliferative vitreoretinopathy. // Exp. Eye Res. Elsevier Ltd, 2010. Vol. 90, № 3. P. 376-381.

65. Lin M. et al. Macrophages acquire fibroblast characteristics in a rat model of proliferative vitreoretinopathy. // Ophthalmic Res. 2011. Vol. 45, № 4. P. 180-190.

66. Wiedemann P. et al. Pathogenesis of Proliferative Vitreoretinopathy // Retina. Fifth Edit / ed. Ryan S.J. et al. Elsevier Inc., 2013. P. 1640-1646.

67. Kirchhoff F. et al. Viscoelastic properties of individual glial cells and neurons in the CNS // Proc Natl Acad Sei USA. 2006. Vol. 103, № 47. P. 17759-17764.

68. Bringmann A. et al. Müller cells in the healthy and diseased retina. // Prog. Retin. Eye Res. 2006. Vol. 25, № 4. P. 397-424.

69. Guidry Clyde. The role of Müller cells in fibrocontractive retinal disorders. // Prog Retin Eye Res. 2005. Vol. 24, № 1. P. 75-86.

70. Sethi C.S. et al. Glial remodeling and neural plasticity in human retinal detachment with proliferative vitreoretinopathy. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2005. Vol. 46, № 1. P. 329-342.

71. Francke M. et al. Electrophysiology of rabbit Müller (glial) cells in experimental retinal detachment and PVR. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2001. Vol. 42, № 5. P. 1072-1079.

72. Geller S.F., Lewis G.P., Fisher S.K. FGFR1, signaling, and AP-1 expression after retinal detachment: reactive Müller and RPE cells // Invest Ophthalmol Vis Sei. 2001. Vol. 42, № 6. P. 1363-1369.

73. Fisher S.K., Lewis G.P. Müller cell and neuronal remodeling in retinal detachment and reattachment and their potential consequences for visual recovery: a review and reconsideration of recent data // Vision Res. 2003. Vol. 43, № 8. P. 887-897.

74. Lewis G.P. et al. The fate of Müller's glia following experimental retinal detachment: nuclear migration, cell division, and subretinal glial scar formation. //Mol. Vis. 2010. Vol. 16, № July. P. 1361-1372.

75. Bringmann A. et al. Role of Glial K+ Channels in Ontogeny and Gliosis: A Hypothesis Based Upon Studies on Müller Cells // Glia. 2000. Vol. 44, № July 1999. P. 35-44.

76. Francke M. et al. Glial cell-mediated spread of retinal degeneration during detachment: a hypothesis based upon studies in rabbits. // Vision Res. 2005. Vol. 45, № 17. P. 2256-2267.

77. Forrester J. et al. The Eye. Basic sciences in practice. 1996. London p.

78. Lu Y.-B. et al. Reactive glial cells: increased stiffness correlates with increased intermediate filament expression. // FASEB J. 2011. Vol. 25, № 2. P. 624-631.

79. Bochaton-Piallat M. et al. TGF-bl, TGF-b Receptor II and ED-A Fibronectin Expression in Myofibroblast of Vitreoretinopathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2000. Vol. 41, № 8. P. 2336-2342.

80. Pournaras C. et al. Myofibroblasts and retinal fibrovascular membranes // Klin Monbl Augenheilkd. 1998. Vol. 212, № 5. P. 356-358.

81. Howard P.A., Delafontaine P. Nonsteroidal anti-Inflammatory drugs and cardiovascular risk. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43, № 4. P. 519525.

82. Tanabe T., Tohnai N. Cyclooxygenase isozymes and their gene structures and expression // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. Vol. 68-69. P. 95-114.

83. Smith W.L., DeWitt D.L., Garavito R.M. Cyclooxygenases: Structural, Cellular, and Molecular Biology // Annu. Rev. Biochem. 2000. Vol. 69. P. 145-182.

84. Lim H. et al. Multiple female reproductive failures in cyclooxygenase 2-deficient mice // Cell. 1997. Vol. 91, № 2. P. 197-208.

85. Davis B.J. et al. Anovulation in cyclooxygenase-2-deficient mice is

restored by prostaglandin E2 and interleukin-lß // Endocrinology. 1999. Vol. 140, № 6. P. 2685-2695.

86. Gross G. a et al. Opposing actions of prostaglandins and oxytocin determine the onset of murine labor. // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 1998. Vol. 95, № 20. P. 11875-11879.

87. Langenbach R. et al. Prostaglandin synthase 1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid-induced inflammation and indomethacin-induced gastric ulceration. // Cell. 1995. Vol. 83, № 3. P. 483-492.

88. Gross G. et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 prevents inflammation-mediated preterm labor in the mouse. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000. Vol. 278, № 6. P. R1415-R1423.

89. Gilroy D.W. et al. Inducible cyclooxygenase may have anti-inflammatory properties //Nat. Med. 1999. Vol. 5, № 6. P. 698-701.

90. Wallace J.L. et al. NSAID-induced gastric damage in rats: requirement for inhibition of both cyclooxygenase 1 and 2. // Gastroenterology. 2000. Vol. 119, №3. P. 706-714.

91. Chulada P.C. et al. Genetic disruption of Ptgs-1, as well as of Ptgs-2, reduces intestinal tumorigenesis in Min mice // Cancer Res. 2000. Vol. 60, № 17. P. 4705-4708.

92. Niwa K. et al. Cyclooxygenase-2 contributes to functional hyperemia in whisker-barrel cortex. // J. Neurosci. 2000. Vol. 20, № 2. P. 763-770.

93. Yang H., Chen C. Cyclooxygenase-2 in synaptic signaling. // Curr. Pharm. Des. 2008. Vol. 14, № 14. P. 1443-1451.

94. Aid S., Langenbach R., Bosetti F. Neuroinflammatory response to lipopolysaccharide is exacerbated in mice genetically deficient in cyclooxygenase-2. // J. Neuroinflammation. 2008. Vol. 5. P. 17.

95. Toscano C.D. et al. Altered GABAergic neurotransmission is associated with increased kainate-induced seizure in prostaglandin-endoperoxide synthase-2 deficient mice // Brain Res. Bull. 2008. Vol. 75, № 5. P. 598609.

96. Miettinen S. et al. Spreading depression and focal brain ischemia induce cyclooxygenase-2 in cortical neurons through N-methyl-D-aspartic acid-receptors and phospholipase A2. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997. Vol. 94, № 12. P. 6500-6505.

97. Morham S.G. et al. Prostaglandin synthase 2 gene disruption causes severe renal pathology in the mouse. // Cell. 1995. Vol. 83, № 3. P. 473-482.

98. Pepicelli O. et al. Cyclooxygenase-1 and -2 differently contribute to prostaglandin E2 synthesis and lipid peroxidation after in vivo activation of N-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampus // J. Neurochem. 2005. Vol. 93, № 6. P. 1561-1567.

99. Schwab J.M. et al. Persistent accumulation of cyclooxygenase-1 -expressing microglial cells and macrophages and transient upregulation by endothelium in human brain injury. // J. Neurosurg. 2002. Vol. 96, № 5. P. 892-899.

100. Candelario-Jalil E. et al. Resveratrol potently reduces prostaglandin E2 production and free radical formation in lipopolysaccharide-activated primary rat microglia. // J. Neuroinflammation. 2007. Vol. 4. P. 25.

101. Oka T., Shearer T., Azuma M. Involvement of cyclooxygenase-2 in rat models of conjunctivitis. // Curr. Eye Res. 2004. Vol. 29, № 1. P. 27-34.

102. Kulkarni P., Fleisher L., Srinivasan B. The synthesis of cyclooxygenase products in ocular tissues of various species // Curr Eye Res. 1984. Vol. 3, № 3. P. 447-452.

103. Maihofner C. et al. Expression of cyclooxygenase-1 and -2 in normal and glaucomatous human eyes // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. Vol. 42, № 11. P. 2616-2624.

104. Ju W.-K., Neufeld A.H. Cellular localization of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in the normal mouse, rat, and human retina. // J. Comp. Neurol. 2002. Vol. 452, № 4. P. 392-399.

105. Radi Z.A., Render J.A. The pathophysiologic role of cyclo-oxygenases in the eye. // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 24, № 2. P. 141-151.

106. Sennlaub F. et al. Cyclooxygenase-2 in human and experimental ischemic proliferative retinopathy // Circulation. 2003. Vol. 108, № 2. P. 198-204.

107. Ershov A. V., Bazan N.G. Induction of cyclooxygenase-2 gene expression in retinal pigment epithelium cells by photoreceptor rod outer segment phagocytosis and growth factors // J. Neurosci. Res. 1999. Vol. 58, № 2. P. 254-261.

108. Neufeld a H. et al. Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in the human optic nerve head. // Exp. Eye Res. 1997. Vol. 65, № 6. P. 739-745.

109. Yamada M. et al. The effect of selective cyclooxygenase-2 inhibitor on corneal angiogenesis in the rat // Curr. Eye Res. 1999. Vol. 19, № 4. P. 300-304.

110. Bonazzi A. et al. Regulation of Cyclooxygenase-2 by Hypoxia and Peroxisome Proliferators in the Corneal Epithelium // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275, № 4. P. 2837-2844.

111. Wilkinson-Berka J. Vasoactive factors and diabetic retinopathy: vascular endothelial growth factor, cycoloxygenase-2 and nitric oxide // Curr Pharm Des. 2004. Vol. 10, № 27. P. 3331-3348.

112. Masferrer J.L. et al. Antiangiogenic and Antitumor Activities of Cyclooxygenase-2 Inhibitors // Cancer Res. 2000. Vol. 60. P. 1306-1311.

113. Maloney S. et al. Expression of cyclooxygenase-2 in choroidal neovascular membranes from age-related macular degeneration patients // Retina. 2009. Vol. 29, № 2. P. 176-180.

114. Anthony T. et al. Detection of prostaglandin EP(1), EP(2), and FP receptor subtypes in human sclera // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001. Vol. 42, № 13. P. 3182-3186.

115. Matsuo T., Cynader M.S. Localisation of prostaglandin F2 alpha and E2 binding sites in the human eye. // Br. J. Ophthalmol. 1992. Vol. 76, № 4. P. 210-213.

116. Crider J.Y., Sharif N. a. Functional pharmacological evidence for EP2 and EP4 prostanoid receptors in immortalized human trabecular meshwork and

non-pigmented ciliary epithelial cells. // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 17, № 1. P. 35-46.

117. Matsuo T., Cynader M.S. The EP2 receptor is the predominant prostanoid receptor in the human ciliary muscle // Br. J. Ophthalmol. 1993. Vol. 77. P. 110-114.

118. Kamphuis W. et al. Immunolocalization of prostanoid EP receptor isotypes in human trabecular meshwork. // Curr. Eye Res. 2004. Vol. 29, № 1. P. 17-26.

119. Abran D. et al. Reduced responses of retinal vessels of the newborn pig to prostaglandins but not to thromboxane. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1994. Vol. 72, № 2. P. 168-173.

120. Abran D. et al. Characterization and Ontogeny of PGE2 and PGF2 alpfa Receptors on the Retinal Vasculature of the Pig // Prostaglandins. 1995. Vol. 50. P. 253-267.

121. Flower R.W. et al. Prostaglandins as mediators of vasotonia in the immature retina. // Pediatrics. 1984. Vol. 73, № 4. P. 440-444.

122. Beauchamp M.H. et al. Role of thromboxane in retinal microvascular degeneration in oxygen-induced retinopathy. // J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 90, № 6. P. 2279-2288.

123. Chemtob S. et al. Peroxide-cyclooxygenase interactions in postasphyxial changes in retinal and choroidal hemodynamics. // J. Appl. Physiol. 1995. Vol. 78, № 6. P. 2039-2046.

124. Bhattacherjee P. Prostaglandins and inflammatory reactions in the eye // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1980. Vol. 2, № 1. P. 17-31.

125. Damm J. et al. Constitutive expression and localization of COX-1 and COX-2 in rabbit iris and ciliary body. // Exp. Eye Res. 2001. Vol. 72, № 6. P. 611-621.

126. Hall D., Jaitly K. Inflammatory responses of the rabbit eye to prostaglandins // Agents Actions. Suppl. 1977. Vol. 2. P. 123-133.

127. Yamaji K. et al. Prostaglandins El and E2, but not F2alpha or latanoprost,

inhibit monkey ciliary muscle contraction. // Curr. Eye Res. 2005. Vol. 30, № 8. P. 661-665.

128. Takamatsu M. et al. Localization of prostaglandin E receptor subtypes in the ciliary body of mouse eye. // Exp. Eye Res. 2000. Vol. 70, № 5. P. 623-628.

129. Qin Q. et al. Neuroprotectin D1 inhibits retinal ganglion cell death following axotomy // Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids. 2008. Vol. 79, № 6. P. 201-207.

130. Calandria J.M. et al. Selective survival rescue in 15-lipoxygenase-l-deficient retinal pigment epithelial cells by the novel docosahexaenoic acid-derived mediator, neuroprotectin D1 // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284, № 26. P. 17877-17882.

131. Arora J.K., Lysz T.W., Zelenka P.S. A role for 12(S)-HETE in the response of human lens epithelial cells to epidermal growth factor and insulin. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. Vol. 37, № 7. P. 1411-1418.

132. Chang M.S. et al. Detection and subcellular localization of two 15S-lipoxygenases in human cornea // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. Vol. 46, №3. P. 849-856.

133. Gilroy D.W. et al. Inflammatory resolution: new opportunities for drug discovery. // Nat. Rev. Drug Discov. 2004. Vol. 3, № 5. P. 401-416.

134. Serhan C.N. Resolution phase of inflammation: novel endogenous antiinflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. // Annu. Rev. Immunol. 2007. Vol. 25. P. 101-137.

135. Gronert K. et al. A role for the mouse 12/15-lipoxygenase pathway in promoting epithelial wound healing and host defense // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280, № 15. P. 15267-15278.

136. Ryter S.W., Alam J., Choi A.M.K. Heme Oxygenase-1 / Carbon Monoxide : From Basic Science to Therapeutic Applications II Physiol Rev. 2006. Vol. 86. P. 583-650.

137. Nascimento-Silva V. et al. Novel lipid mediator aspirin-triggered lipoxin

A4 induces heme oxygenase-1 in endothelial cells. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2005. Vol. 289, № 3. P. C557-C563.

138. Medeiros R. et al. Molecular mechanisms of topical anti-inflammatory effects of lipoxin A(4) in endotoxin-induced uveitis. // Mol. Pharmacol. 2008. Vol. 74, № 1. P. 154-161.

139. Leedom A.J. et al. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. // Am. J. Pathol. American Society for Investigative Pathology, 2010. Vol. 176, № l.P. 7484.

140. Jin Y. et al. Novel Anti inflammatory and Pro resolving Lipid Mediators Block Inflammatory Angiogenesis // Invest Ophthalmol Vis Sei. 2009. Vol. 50, № 10. P. 4743-4752.

141. Augustin a J. et al. Detection of eicosanoids in epiretinal membranes of patients suffering from proliferative vitreoretinal diseases. // Br. J. Ophthalmol. 1997. Vol. 81, № 1. P. 58-60.

142. Liclican E.L., Gronert K. Molecular circuits of resolution in the eye. // ScientificWorldJournal. 2010. Vol. 10. P. 1029-1047.

143. Ferrara N., Gerber H.-P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. //Nat. Med. 2003. Vol. 9, № 6. P. 669-676.

144. Gerhardinger C. et al. Expression of vascular endothelial growth factor in the human retina and in nonproliferative diabetic retinopathy. // Am. J. Pathol. 1998. Vol. 152, № 6. P. 1453-1462.

145. Stalmans I. et al. Arteriolar and venular patterning in retinas of mice selectively expressing VEGF isoforms // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 109, № 3. P. 327-336.

146. Kim I. et al. Constitutive Expression of VEGF, VEGFR-1, and VEGFR-2 in Normal Eyes // Invest Ophthalmol Vis Sei. 1999. Vol. 40. P. 21152121.

147. Blaauwgeers H.G. et al. Polarized vascular endothelial growth factor secretion by human retinal pigment epithelium and localization of vascular

endothelial growth factor receptors on the inner choriocapillaris. Evidence for a trophic paracrine relation. // Am. J. Pathol. 1999. Vol. 155, № 2. P. 421-428.

148. Saint-Geniez M. et al. Endogenous VEGF is required for visual function: Evidence for a survival role on Muller cells and photoreceptors // PLoS One. 2008. Vol. 3, № 11. P. 1-13.

149. Campochiaro P. a. Ocular neovascularization // Angiogenes. An Integr. Approach From Sci. to Med. 2008. Vol. 91, № 3. P. 517-531.

150. Smith L.E.H. et al. Oxygen-induced retinopathy in the mouse // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. Vol. 35, № 1. P. 101-111.

151. Aiello L.P. et al. Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) using soluble VEGF-receptor chimeric proteins. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1995. Vol. 92, № 23. P. 10457-10461.

152. Alon T. et al. Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of prematurity. //Nat. Med. 1995. Vol. 1, № 10. P. 1024-1028.

153. Pierce E.A. et al. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor expression in a mouse model of retinal neovascularization. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1995. Vol. 92, № 3. P. 905-909.

154. Blanco R., Gerhardt H. VEGF and Notch in tip and stalk cell selection // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2013. Vol. 3, № 1. P. 1-19.

155. Tobe T. et al. Evolution of neovascularization in mice with overexpression of vascular endothelial growth factor in photoreceptors // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998. Vol. 39, № 1. P. 180-188.

156. Kwak N. et al. VEGF is major stimulator in model of choroidal neovascularization // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. Vol. 41, № 10. P.3158-3164.

157. Lassota N. et al. Natural history of choroidal neovascularization after surgical induction in an animal model // Acta Ophthalmol. 2008. Vol. 86,

№ 5. P. 495-503.

158. Oshima Y. et al. Increased expression of VEGF in retinal pigmented epithelial cells is not sufficient to cause choroidal neovascularization // J. Cell. Physiol. 2004. Vol. 201, № 3. P. 393-400.

159. Marneros A.G. et al. Vascular endothelial growth factor expression in the retinal pigment epithelium is essential for choriocapillaris development and visual function // Am J Pathol. 2005. Vol. 167, № 5. P. 1451-1459.

160. Pro vis J.M. et al. Development of the human retinal vasculature: cellular relations and VEGF expression. // Exp. Eye Res. 1997. Vol. 65, № 4. P. 555-568.

161. West H., Richardson W.D., Fruttiger M. Stabilization of the retinal vascular network by reciprocal feedback between blood vessels and astrocytes. //Development. 2005. Vol. 132, № 8. P. 1855-1862.

162. Mi H., Haeberle H., Barres B. a. Induction of astrocyte differentiation by endothelial cells. // J. Neurosci. 2001. Vol. 21, № 5. P. 1538-1547.

163. Louissaint A. et al. Coordinated interaction of neurogenesis and angiogenesis in the adult songbird brain // Neuron. 2002. Vol. 34, № 6. P. 945-960.

164. Bocker-Meffert S. et al. Erythropoietin and VEGF promote neural outgrowth from retinal explants in postnatal rats // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. Vol. 43, № 6. P. 2021-2026.

165. Nishijima K. et al. Vascular endothelial growth factor-A is a survival factor for retinal neurons and a critical neuroprotectant during the adaptive response to ischemic injury. // Am. J. Pathol. 2007. Vol. 171, № 1. P. 5367.

166. Ruiz de Almodovar C. et al. Role and therapeutic potential of VEGF in the nervous system. // Physiol. Rev. 2009. Vol. 89, № 2. P. 607-648.

167. Forstreuter F., Lucius R., Mentlein R. Vascular endothelial growth factor induces chemotaxis and proliferation of microglial cells // J. Neuroimmunol. 2002. Vol. 132, № 1-2. P. 93-98.

168. Lee R. et al. Regulation of cell survival by secreted proneurotrophins. // Science. 2001. Vol. 294, № 5548. P. 1945-1948.

169. Pruunsild P. et al. Dissecting the human BDNF locus: Bidirectional transcription, complex splicing, and multiple promoters // Genomics. 2007. Vol. 90, №3. P. 397-406.

170. Ghazi-Nouri S.M.S. et al. Expression and localisation of BDNF, NT4 and TrkB in proliferative vitreoretinopathy // Exp. Eye Res. 2008. Vol. 86, № 5. P. 819-827.

171. Vecino E. et al. Rat retinal ganglion cells co-express brain derived neurotrophic factor (BDNF) and its receptor TrkB. // Vision Res. 2002. Vol. 42, №2. P. 151-157.

172. Harada C. et al. Glia- and neuron-specific functions of TrkB signalling during retinal degeneration and regeneration. // Nat. Commun. Nature Publishing Group, 2011. Vol. 2. P. 189.

173. Cusato K. et al. Cell death in the inner nuclear layer of the retina is modulated by BDNF // Dev. Brain Res. 2002. Vol. 139, № 2. P. 325-330.

174. Liu X. et al. Neuronal-driven angiogenesis: role of NGF in retinal neovascularization in an oxygen-induced retinopathy model. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2010. Vol. 51, № 7. P. 3749-3757.

175. Bothwell M. Functional interactions of neurotrophins and neurotrophin receptors. //Annu. Rev. Neurosci. 1995. Vol. 18. P. 223-253.

176. Binder D.K., Scharfman H.E. Brain-derived Neurotrophic Factor // Growth Factors. 2004. Vol. 22, № 3. P. 123-131.

177. Turner B. a. et al. TrkB/BDNF signaling regulates photoreceptor progenitor cell fate decisions // Dev. Biol. 2006. Vol. 299, № 2. P. 455465.

178. Lewis G.P. et al. Effects of the neurotrophin brain-derived neurotrophic factor in an experimental model of retinal detachment // Investig. Ophthalmol. Vis. Sei. 1999. Vol. 40, № 7. P. 1530-1544.

179. Mansour-Robaey S. et al. Effects of ocular injury and administration of

brain-derived neurotrophic factor on survival and regrowth of axotomized retinal ganglion cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1994. Vol. 91, № 5. P.1632-1636.

180. Cheng L. et al. TrkB gene transfer protects retinal ganglion cells from axotomy-induced death in vivo. // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, № 10. P. 3977-3986.

181. Sivilia S. et al. Intravitreal NGF administration counteracts retina degeneration after permanent carotid artery occlusion in rat. // BMC Neurosci. 2009. Vol. 10, № 52. P. 1-14.

182. Colafrancesco V. et al. Effect of eye NGF administration on two animal models of retinal ganglion cells degeneration // Ann 1st Super Sanita. 2011. Vol. 47, № 3. P. 284-289.

183. Lambiase A. et al. Nerve growth factor eye drops improve visual acuity and electrofunctional activity in age-related macular degeneration: a case report. // Ann. 1st. Super. Sanita. 2009. Vol. 45, № 4. P. 439-442.

184. Lambiase A. et al. Experimental and clinical evidence of neuroprotection by nerve growth factor eye drops: Implications for glaucoma. 2009. Vol. 106, № 32. P. 13469-13474.

185. Abu El-Asrar A.M. et al. Neurotrophins and Neurotrophin Receptors in Proliferative Diabetic Retinopathy // PLoS One. 2013. Vol. 8, № 6. P. 1217.

186. Park K.S. et al. Serum and Tear Levels of Nerve Growth Factor in Diabetic Retinopathy Patients // Am. J. Ophthalmol. 2008. Vol. 145, № 3. P. 432-437.

187. Hellgren G. et al. Proliferative retinopathy is associated with impaired increase in BDNF and RANTES expression levels after preterm birth // Neonatology. 2010. Vol. 98, № 4. P. 409-418.

188. Donovan M.J. et al. Brain derived neurotrophic factor is an endothelial cell survival factor required for intramyocardial vessel stabilization. // Development. 2000. Vol. 127, № 21. P. 4531-4540.

189. Kermani P. et al. Neurotrophins promote revascularization by local recruitment of TrkB + endothelial cells and systemic mobilization of hematopoietic progenitors // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115, № 3. P. 653663.

190. Turrini P. et al. Nerve growth factor induces angiogenic activity in a mouse model of hindlimb ischemia // Neurosci Lett. 2002. Vol. 323, № 2. P. 109-112.

191. Dolle J. et al. Nerve Growth Factor-Induced Migration of Endothelial Cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. Vol. 315, № 3. P. 1220-1227.

192. Lazarovici P., Marcinkiewicz C., Lelkes P.I. Cross talk between the cardiovascular and nervous systems: neurotrophic effects of vascular endothelial growth factor (VEGF) and angiogenic effects of nerve growth factor (NGF)-implications in drug development. // Curr. Pharm. Des. 2006. Vol. 12, №21. P. 2609-2622.

193. Nico B. et al. Nerve growth factor as an angiogenic factor // Microvasc. Res. 2008. Vol. 75, № 2. P. 135-141.

194. Sugita G. et al. Intravitreal autotransplantation of fibroblasts. // Am J Ophthalmol. 1980. Vol. 89, № 1. P. 121-130.

195. de Souza O. et al. Inhibition of experimental proliferative vitreoretinopathy in rabbits by suramin // Ophthalmologica. 1995. Vol. 209, № 4. P. 212-216.

196. Fastenberg D. et al. A comparison of different cellular inocula in an experimental model of massive periretinal proliferation. // Am. J. Ophthalmol. 1982. Vol. 93, № 5. P. 559-564.

197. Gonvers M., Thresher R. Temporary use of silicone oil in the treatment of proliferative vitreoretinopathy // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol 's Arch. 1983. Vol. 221. P. 46-53.

198. Lean J.S., van der Zee W. a, Ryan S.J. Experimental model of proliferative vitreoretinopathy (PVR) in the vitrectomised eye: effect of silicone oil. // Br. J. Ophthalmol. 1984. Vol. 68, № 5. P. 332-335.

199. Radtke N.D. et al. Simulation of massive periretinal proliferation by autotransplantation of retinal pigment epithelial cells in rabbits. // Am. J. Ophthalmol. Elsevier Inc., 1981. Vol. 91, № 1. P. 76-87.

200. Wong C. a et al. Induction of proliferative vitreoretinopathy by a unique line of human retinal pigment epithelial cells. // Can. J. Ophthalmol. 2002. Vol. 37, №4. P. 211-220.

201. Hui Y.N. et al. Fibrovascular proliferation and retinal detachment after intravitreal injection of activated macrophages in the rabbit eye. // Am. J. Ophthalmol. Elsevier Inc., 1989. Vol. 108, № 2. P. 176-184.

202. Nakagawa M. et al. Retinoic acid in silicone and silicone-fluorosilicone copolymer oils in a rabbit model of proliferative vitreoretinopathy // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995. Vol. 36, № 12. P. 2388-2395.

203. Chinn C. et al. Strain-dependent Gene Expression in a Lens Extraction PVR Model // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. Vol. 46, № 13. P. ARVO E - Abstract 5528.

204. Saika S. et al. Smad3 is required for dedifferentiation of retinal pigment epithelium following retinal detachment in mice. // Lab. Invest. 2004. Vol. 84, № 10. P. 1245-1258.

205. Cleary P.E., Ryan S.J. Experimental posterior penetrating eye injury in the rabbit. I. Method of production and natural history. 1979. P. 306-311.

206. Campochiaro P.A., Gaskin H.C., Vinores S.A. Retinal cryopexy stimulates traction retinal detachment formation in the presence of an ocular wound. //Arch. Ophthalmol. 1987. Vol. 105, № 11. P. 1567-1570.

207. Liou G.I. et al. HGF regulation of RPE proliferation in an IL-lbeta/retinal hole-induced rabbit model of PVR. // Mol. Vis. 2002. Vol. 8, № November 2001. P. 494-501.

208. Planck S.R. et al. Expression of growth factor mRNA in rabbit PVR model systems // Curr. Eye Res. 1992. Vol. 11, № 11. P. 1031-1039.

209. Frenzel E.M. et al. A new model of proliferative vitreoretinopathy. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998. Vol. 39, № 11. P. 2157-2164.

210. Valeria CantO Soler M. et al. A Mouse Model of Proliferative Vitreoretinopathy Induced by Dispase // Exp. Eye Res. 2002. Vol. 75, № 5. P. 491-504.

211. Seo M.S. et al. Photoreceptor-specific expression of platelet-derived growth factor-B results in traction retinal detachment. // Am. J. Pathol. American Society for Investigative Pathology, 2000. Vol. 157, № 3. P. 995-1005.

212. Saika S. et al. Inhibition of p38MAP kinase suppresses fibrotic reaction of retinal pigment epithelial cells. // Lab. Invest. 2005. Vol. 85, № 7. P. 838850.

213. Jin M. Hepatocyte Growth Factor and its Role in the Pathogenesis of Retinal Detachment // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. Vol. 45, № 1. P.

323-329.

214. Irie Y. Neutral protease useful for animal tissue and cell culture: pat. 3948725 A USA. US, 1976.

215. Matsumura T. et al. Tissue dispersion, cell harvest and fluid suspension culture by the use of bacterial neutral protease // Jpn J Exp Med. 1975. Vol. 45, № 5. P. 377-382.

216. Wiedemann P. et al. Adjunctive daunorubicin in the treatment of proliferative vitreoretinopathy: Results of a multicenter clinical trial // Am. J. Ophthalmol. 1998. Vol. 126, № 4. P. 550-559.

217. Wickham L. et al. Randomized Controlled Trial of Combined 5-Fluorouracil and Low-Molecular-Weight Heparin in the Management of Unselected Rhegmatogenous Retinal Detachments Undergoing Primary Vitrectomy // Ophthalmology. 2007. Vol. 114, № 4. P. 698-704.

218. Charteris D.G. et al. A randomized controlled trial of combined 5-fluorouracil and low-molecular-weight heparin in management of established proliferative vitreoretinopathy // Ophthalmology. 2004. Vol. Ill, № 12. P. 2240-2245.

219. Chang Y.-C., Hu D.-N., Wu W.-C. Effect of oral 13-cis-retinoic acid

treatment on postoperative clinical outcome of eyes with proliferative vitreoretinopathy. // Am. J. Ophthalmol. 2008. Vol. 146, № 3. P. 440-446.

220. Tano Y., Chandler D., Machemer R. Treatment of Intraocular Proliferation with Intravitreal Injection of Triamcinolone Acetonide // Am. J. Ophthalmol. Elsevier Inc., 1980. Vol. 90, № 6. P. 810-816.

221. Koerner F. et al. Postoperative retinal fibrosis~a controlled clinical study of systemic steroid therapy. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1982. Vol. 219, №6. P. 268-271.

222. Hui Y.N., Hu D. Prevention of experimental proliferative vitreoretinopathy with daunomycin and triamcinolone based on the time course of the disease. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1999. Vol. 237, № 7. P. 601-605.

223. Jonas J.B., Hayler J.K., Panda-jonas S. Intravitreal injection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of proliferative vitreoretinopathy // Br J Ophthalmol. 2000. № 84. P. 1064-1067.

224. Ahmadieh H. et al. Triamcinolone Acetonide in Silicone-Filled Eyes as Adjunctive Treatment for Proliferative Vitreoretinopathy. // Ophthalmology. 2008. Vol. 115, № 11. P. 1938-1943.

225. Chen W. et al. Midterm results of low-dose intravitreal triamcinolone as adjunctive treatment for proliferative vitreoretinopathy // Retina. 2011. Vol. 31, №6. P. 1137-1142.

226. Uckermann O. et al. The glucocorticoid triamcinolone acetonide inhibits osmotic swelling of retinal glial cells via stimulation of endogenous adenosine signaling. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. Vol. 315, № 3. P. 1036-1045.

227. Miyake K., Ibaraki N. Prostaglandins and cystoid macular edema. // Surv. Ophthalmol. 2002. Vol. 47 Suppl 1, № August. P. S203-S218.

228. Valamanesh F. et al. Effects of triamcinolone acetonide on vessels of the posterior segment of the eye. // Mol. Vis. 2009. Vol. 15, № November. P. 2634-2648.

229. Logan Brooks H. et al. Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and stromal-derived factor 1 in patients with diabetic retinopathy and cystoid macular edema before and after intraocular injection of triamcinolone // Arch Ophthalmol. 2004. Vol. 122. P. 1801-1807.

230. Moshfeghi D.M. et al. Acute endophthalmitis following intravitreal triamcinolone acetonide injection// Am. J. Ophthalmol. 2003. Vol. 136, № 5. P. 791-796.

231. Krimmel D.A., Fiebre C.M. De. Sterile endophthalmitis rates and particle size analyses of different formulations of triamcinolone acetonide. 2015. P. 1033-1040.

232. Yu S. et al. Retinal Toxicity of Intravitreal Triamcinolone Acetonide // Retina. 2006. Vol. 26. P. 531-536.

233. Prasad Byrav D.S. et al. Lornoxicam : a Newer NSAID // Indian J. Phys. Med. Rehabil. 2009. Vol. 20, № 1. P. 27-31.

234. Pruss T. et al. Overview of the pharmacological properties, pharmacokinetics and animal safety assessment of lornoxicam // Postgrad. Med. J. 1990. Vol. 66, № 4. P. 18-21.

235. Berg J. et al. Isoenzyme-specific cyclooxygenase inhibitors: A whole cell assay system using the human erythroleukemic cell line HEL and the human monocytic cell line Mono Mac 6 // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 1997. Vol. 37, № 4. P. 179-186.

236. Kullich W., Klein G., Pollmann G. Influence of lornoxicam on serum pepsinogen levels // Postgrad. Med. J. 1990. Vol. 66, № 4. P. 46-48.

237. Balfour J. a, Fitton a, Barradell L.B. Lornoxicam. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of painful and inflammatory conditions. // Drugs. 1996. Vol. 51, № 4. P. 639-657.

238. Diakonis V.F. et al. Evaluation of vitreous clearance and potential retinal toxicity of intravitreal lornoxicam (xefo). // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 29, № 7. P. 627-632.

239. Жданов A.B., Сосулина Л.Ю., Курбанова Д.. Экспрессия генов

цитокинов в мононуклеарных клетках крови у женщин с воспалительными заболеваниями придатков матки // Бюл. экспер. биол. 2002. Vol. 134, № 11. Р. 555-559.

240. Latendresse J.R. et al. Fixation of testes and eyes using a modified Davidson's fluid: comparison with Bouin's fluid and conventional Davidson's fluid. // Toxicol. Pathol. 2002. Vol. 30, № 4. P. 524-533.

241. Kase S. et al. Cyclo-oxygenase-2 expression in human idiopathic epiretinal membrane. //Retina. 2010. Vol. 30, № 5. P. 719-723.

242. Rouzer C.A., Marnett L.J. Cyclooxygenases: structural and functional insights. // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50 Suppl. P. S29-S34.

243. Bryant C.E., Appleton I., Mitchell J.A. Vascular endothelial growth factor upregulates constitutive cyclooxygenase 1 in primary bovine and human endothelial cells // Life Sci. 1998. Vol. 62, № 24. P. 2195-2201.

244. Pages G., Pouyssegur J. Transcriptional regulation of the Vascular Endothelial Growth Factor gene - A concert of activating factors // Cardiovasc. Res. 2005. Vol. 65, № 3. P. 564-573.

245. Tsujii M. et al. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells // Cell. 1998. Vol. 93, № 5. P. 705-716.

246. Tonchev A.B. Brain ischemia, neurogenesis, and neurotrophic receptor expression in primates // Arch. Ital. Biol. 2011. Vol. 149, № 2. P. 225231.

247. Fastenberg D.M. et al. A comparison of different cellular inocula in an experimental model of massive periretinal proliferation. // Am. J. Ophthalmol. 1982. Vol. 93, № 5. P. 559-564.

248. Hui Y.N., Sorgente N., Ryan S. Posterior vitreous separation and retinal detachment induced by macrophages // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1987. Vol. 225. P. 279-284.

249. Garcia-Layana A. et al. Porcine model of proliferative vitreoretinopathy with platelets // Curr Eye Res. 1997. Vol. 16, № 6. P. 556-563.

250. Cleary P., Ryan S.. Experimental posterior penetrating eye injury in the

rabbit. II. Histology of wound, vitreous, and retina. // Br J Ophthalmol. 1979. Vol. 63, №5. P. 312-321.

251. Соеновекий, B.B. Сдобникова C.B. Использование фибринолитических препаратов при хирургическом лечении субмакулярных кровоизлияний различной этиологии // Вестник офтальмологии. 2008. Vol. 124, № 6. Р. 47.

252. American Academy of Ophthalmology. Policy statement. Intravitreal Injections. 1998. P. 2-5.

253. Dinning W.J. Steroids and the eye—indications and complications. // Postgrad. Med. J. 1976. Vol. 52, № 612. P. 634-638.

254. Майский B.B. Фармакология. 2nd ed. Москва: Издательская группа "ГЕОТАР-Медиа," 2006. 1-400 p.

255. Гаврилова С.A. et al. Протекторное действие лорноксикама на развитие инфаркта миокарда у крыс в условиях ишемии и ишемии-реперфузии // Кардиология. 2008. Vol. 48, № 12. Р. 42-48.

256. Тихонович М.В. et al. Ингибирование циклооксигеназ уменьшает размер некроза и гибель нейронов в коре головного мозга крыс с ишемическим инсультом и инсультом, осложненным реперфузией сонных артерий // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2012. Vol. 11, № 4 (44). Р. 83-90.

257. Бабарина М.В., Фадеева М.И., Савельева Л.В. Вторичное ожирение // Ожирение и метаболизм. 2013. Vol. 4. Р. 37-42.

258. Е.А. Е. et al. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Рук. для практикующих врачей / ed. Е.А. Е. Москва: Литтерра, 2004. 954 р.

259. VanderBeek B.L., Bonaffini S.G., Ma L. The Association between Intravitreal Steroids and Post-Injection Endophthalmitis Rates // Ophthalmology. 2015. P. 1-6.

260. Delyfer M.-N. et al. Transcriptomic analysis of human retinal detachment reveals both inflammatory response and photoreceptor death. // PLoS One. 2011. Vol. 6, № 12. P. e28791.

261. Nakazawa T. et al. Characterization of cytokine responses to retinal detachment in rats. // Mol. Vis. 2006. Vol. 12, № August. P. 867-878.

262. Yang L. Preventing Retinal Detachment-Associated Photoreceptor Cell Loss in Bax-Deficient Mice // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. Vol. 45, № 2. P. 648-654.

263. Gronert K. Resolution, the grail for healthy ocular inflammation // Exp. Eye Res. 2010. Vol. 91, № 4. P. 478-485.

264. Houssier M. et al. CD36 Deficiency Leads to Choroidal Involution via COX2 Down-Regulation in Rodents // PLoS Med. 2008. Vol. 5, № 2. P. e39.

265. Chin M.S. et al. Cyclooxygenase-2 gene expression and regulation in human retinal pigment epithelial cells // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. Vol. 42, № 10. P. 2338-2346.