Обоснование этапной диагностики у коморбидных больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Горбань Елена Витальевна

• Горбань Елена Витальевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Горбань Елена Витальевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ

РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ, КОМОРБИДНОЙ С ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ, НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ, БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патофизиологические аспекты гастроэзофагеальной ре- 17 флюксной болезни, коморбидной с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и желудка

1.2. Особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, 24 коморбидной с неалкогольной жировой болезнью печени

1.3. Особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, 30 коморбидной с бронхиальной астмой

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Специальные методы исследования 40 ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ 47 РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ, КОМОРБИДНОЙ C ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВЕРХНЕГО ОТДЕЛА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

3.1. Структура гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ко- 47 морбидной с заболеваниями ЖКТ, в зависимости от степени рефлюкс-эзофагита

3.2. Выраженность рефлюкс-эзофагита в разных возрастных 48 группах у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

с коморбидными заболеваниями верхнего отдела ЖКТ

3.3. Взаимосвязь ОГЖ со степенью рефлюкс-эзофагита и кис- 50 лотопродукции желудка у больных гастроэзофагеальной ре-

флюксной болезнью коморбидной с ЯБ ДПК и ЯБЖ

3.4. Выраженность рефлюкс-эзофагита в зависимости от уровня 53 кислотопродукции у больных гастроэзофагеальной рефлюкс-

ной болезнью, коморбидной с ЯБ ДПК и ЯБЖ

3.5. Ассоциация кислото-перфузионного теста со степенью ре- 56 флюкс-эзофагита у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, коморбидной с ЯБ ДПК и ЯБЖ

3.6. Ассоциация инфицированности Helicobacter pylori с выра- 57 женностью рефлюкс-эзофагита и кислотопродукции желудка у больных ГЭРБ, коморбидной с ЯБ ДПК и ЯБЖ

3.7. Особенности патогистологических изменений эзофагогаст- 60 ро-дуоденального комплекса у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, коморбидной с кислотозависимыми заболеваниями ЖКТ

3.8. Патогистологические изменения гастродуоденальной сли- 63 зистой оболочки у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с коморбидными ЯБ ДПК и ЯБЖ

3.9. Горизонтальные патогистологические ассоциации в сопре- 64 дельных органах эзофагогастродуоденальной слизистой оболочке

3.10. Патогистологические изменения гастродуоденальной сли- 68 зистой оболочки в зависимости от степени гастроэзофагеаль-

ной рефлюксной болезни

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ 73 ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ, КОМОРБИДНОЙ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

4.1. Характеристика больных гастроэзофагеальной рефлюксной

болезнью, коморбидной с неалкогольной жировой болезнью

печени

4.2. Трансморбидная зависимость метаболических изменений 76 при ГЭРБ, коморбидной с неалкогольной жировой болезнью

печени

4.3. Метаболические изменения при ГЭРБ, коморбидной с не- 79 алкогольной жировой болезнью печени в зависимости от индекса ожирения печени

4.4. Метаболические изменения при ГЭРБ, коморбидной с не- 83 алкогольной жировой болезнью печени в зависимости от фиброза печени

4.5. Пищевые предпочтения и выраженность изменений печени 85 при ГЭРБ, коморбидной с неалкогольной жировой болезнью

печени

4.6. Перспективы подтверждения минимальной печеночной эн- 87 цефалопатии у пациентов с ГЭРБ, коморбидной с неалкогольной жировой болезнью печени

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И ФУНКЦИО-

НАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ С КОМОР-БИДНЫМИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

5.1. Клинико-лабораторная характеристика больных бронхи- 90 альной астмой, коморбидной с ГЭРБ

5.2. Клинические особенности функции внешнего дыхания у 93 больных бронхиальной астмой, коморбидной с ГЭРБ

5.3. Содержание пепсиногена и билирубина в ротовой жидко- 96 сти больных в зависимости от клинико-функциональных особенностей бронхиальной астмы, коморбидной с ГЭРБ

5.4. Ассоциация СРБ в зависимости от клинико- 100 функциональных особенностей у больных бронхиальной астмой, коморбидной с ГЭРБ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 127 ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование этапной диагностики у коморбидных больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью»

Актуальность темы исследования

Прогрессирующий рост заболеваемости гастроэзофагеальной ре-флюксной болезнью (ГЭРБ) во всем мире [26, 156], ее мультифакториаль-ный характер [74, 167, 209], хроническое течение и повышенный риск онкологических заболеваний определяют глобальную актуальность проблемы, которая усугубляется наличием коморбидной патологии [6]. Исходя из того, что ассоциированные с ГЭРБ заболевания являются мультисистем-ными, взаимно отягчающими, изменяющими и дополняющими клиническую картину, важно определять клинические, патофизиологические и гистологические связующие звенья патогенеза при конкретных видах син-тропии [3], таких как ожирение [96], заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая язвенную болезнь (ЯБ) двенадцатиперстной кишки (ДПК) и язвенную болезнь желудка (ЯБЖ) [19, 52, 240], неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) [17, 33, 52, 155, 211], бронхиальную астму (БА) [5, 94].

Требует окончательного разрешения взаимосвязь Helicobacter pylori (H. pylori) при ГЭРБ [165, 175] с патогистологическими изменениями гастродуоденальной (ГД) слизистой оболочки (СО) и желудочной секрецией при коморбидной ГЭРБ [84, 119]. Учитывая мультисистемный характер НАЖБП, коморбидной с ГЭРБ [96], и развитие обратимых метаболических нарушений в печени [17], необходимо на ранних стадиях диагностировать стеатоз и фиброз печени, а также гипераммониемию при минимальной печеночной энцефалопатии (МПЭ) [25, 95, 236, 260] малоинвазивными методами. Признавая, что при дуодено-гастроэзофагеальном рефлюксе (ДГЭР) повреждающими респираторными факторами могут быть билирубин [87] и пепсиноген [69, 188], актуальным является выявление биохимических предикторов БА, коморбидной с ГЭРБ, провоцирующих бронхоспазм [286]. Отмечая, что эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) недостаточно чувстви-

тельна для выявлении не-эрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) [128], современная диагностика при ГЭРБ предусматривает применение дорогостоящих инвазивных и/или контрастных методик [52], таких, как рекомендуемые Лионским консенсусом рН-импедансометрия и манометрия высокого разрешения, что далеко не всегда осуществимо в реальной клинической практике. Поэтому необходимо внедрение адаптированных к амбулаторной практике малоинвазивных методик, включая исследование ротовой жидкости, эндоскопической диагностики желудочной кислотопродукции и чувствительности СО пищевода к кислоте, а также аммониемии в капиллярной крови.

Однако подходы к своевременной диагностике НЭРБ, внепищевод-ных проявлений ГЭРБ, а также маршрутизации пациентов для патогенетически обоснованного индивидуализированного лечения коморбидных больных с ГЭРБ до настоящего времени недостаточно разработаны. В клиническую практику внедряются алгоритмы большинство из которых касаются диагностики и лечения одного заболевания [11, 20, 42, 39]. Актуальной клинической задачей является разработка и внедрение этапного алгоритма (на поликлиническом и стационарном уровнях) диагностики для патогенетически обоснованного лечения пациентов на основе идентификации фенотипов ГЭРБ, коморбидной с ЯБ (1), НАДЖБ (2) и БА (3).

Степень разработанности темы исследования

Работы отечественных и иностранных ученых внесли значительный вклад в изучение проблемы ГЭРБ и взаимосвязанных с ней нарушений морфологии СО пищевода [53-54, 55-38, 75-93, 231-245, 256-162], желудочной секреции соляной кислоты [41-35], гистологических изменений га-стродуоденальной СО [91-167, 92-77, 165-181, 245-163, 256-162], моторной деятельности ЖКТ [62-68, 232-134], НР-инфицированности СО верхнего отдела ЖКТ [1-2, 15-26, 31-31, 191-197, 230-244], а также изменений сен-

ситивности СО пищевода к раздражающим агентам [60-149, 69-85, 89-101, 215-218, 272-284].

Суммация теоретических и практических выкладок работ последнего пятилетия нашла свое логическое завершение в клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации [17-19] и в положениях Лионского консенсуса по современной диагностике ГЭРБ [141-202]. Главными положениями Лионского консенсуса являются выделение 4-х групп доказательств ГЭРБ: 1) решающих доказательств патологического рефлюкса, 2) ненадежных, нерешающих доказательств, 3) вспомогательных, поддерживающих доказательств и 4) доказательств против рефлюкса. Однако, применение высокотехнологических методов диагностики ГЭРБ [23-9] не всегда доступно в реальной клинической практике и не исключает применения, особенно при коморбидных формах ГЭРБ, доступных методов обследования, адаптированных к амбулаторному этапу. Исходя из того, что результат лечения больных, включая больных с коморбидными формами ГЭРБ, во многом определяется ранней диагностикой, существует потребность в исследованиях, направленных на изучение патогенеза и оптимизацию миниинвазивных методов обследования больных ГЭРБ в амбулаторной практике. Однако, в научной литературе мы не обнаружили работ с описанием клинического использования кислотопродукции желудка хромоскопическими методами, а также сенситивности СО пищевода кислотной перфузией пищевода.

Из научных исследований, посвященных изучению коморбидной с ГЭРБ патологии, необходимо упомянуть работы, ориентированные на син-тропию ГЭРБ с метаболическими нарушениями печени [17, 32, 33, 74, 263], с ожирением [33, 52, 96, 155], с респираторными заболеваниями [35, 36, 121, 243, 261, 286], с кислотозависимыми заболеваниями [8, 28, 35, 240], а также с рефрактерной [13, 47] и осложненной формами ГЭРБ [37].

Однако, имеющиеся публикации о выраженности стеатоза и фиброза печени, а также о роли и степени гипераммониемии в качестве возможного

предиктора МПЭ не затрагивали данных изменений у больных НАЖБП с коморбидной ГЭРБ [25, 38].

В научной литературе недостаточно полно отражены вопросы обоснования и клинического применения параметров ротовой жидкости для диагностики высокого и некислотного ДГЭР, особенно при экстраэзофаге-альных симптомах ГЭРБ, коморбидной с БА.

Обращают на себя внимание работы, отражающие комплексное исследование состояния пищевода при ГЭРБ [27, 28, 50] с указанием «нарушения взаимодействия регуляторных систем организма на клеточном, межклеточном, органном, межорганном и системном уровнях, приводящих к снижению многоуровневых механизмов защиты и развитию морфофунк-циональных изменений в пищеводе» [55]. Однако нам не удалось встретить научных публикаций с результатами обследования значительного количества больных ГЭРБ с разными коморбидными сочетаниями, такими как ГЭРБ и ЯБ, ГЭРБ и НАЖБП, ГЭРБ и БА, в которых было проведено комплексное полифункциональное исследование взаимосвязи между клиническими синдромами, параметрами желудочной секре-ции HCl, инфи-цированностью H. pylori, объемом голодного желудка (ОГЖ), результатами кислото-перфузионного теста (КПТ), равно как и между «горизонтальными» сопредельными патогистологическими изменения СО ДПК, ан-трального отдела желудка (АОЖ) и тела желудка и «вертикальными» па-тогистологическими признаками, сопряженными с разными формами ГЭРБ, а также изучение данных спирометрии с биохимическими предикторами респираторных нарушений, показателей стеатоза и фиброза печени, и перспектив определения аммониемии для ранней диагностики метаболических нарушений печени.

Цель исследования

Повышение эффективности индивидуализированных диагностических мероприятий у больных ГЭРБ с коморбидной гастроинтестинальной,

печеночной патологией и бронхиальной астмой на основании исследования клинико-морфо-функциональных и патобиохимических взаимосвязей заболеваний.

Задачи исследования

1. Определить у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, коморбидной с язвенной болезнью, клинические особенности и взаимосвязи между возрастом и степенью рефлюкс-эзофагита, кислотопродук-цией, объемом голодного желудка, а у пациентов с коморбидной бронхиальной астмой - между возрастом и данными функций внешнего дыхания.

2. Провести комплексную ассоциативную оценку между клиническими синдромами, данными кислото-перфузионного теста, эндоскопической хромоскопии, желудочной секреции HCl у больных с разными стадиями гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, коморбидной с язвенной болезнью.

3. Оценить у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, коморбидной с язвенной болезнью, влияние топографической НР-инвазии на кислотопродукцию желудка, а также патогистологические взаимосвязи в сопредельных сегментах гастродуоденальной слизистой оболочки и их сопряженность со степенью рефлюкс-эзофагита.

4. Изучить у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с коморбидной неалкогольной жировой болезнью печени особенности по-лиморбидности, предикторы стеатоза и фиброза печени, а также возможности ранней диагностики поражения печени по данным аммониемии.

5. Выявить у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с коморбидной бронхиальной астмой взаимосвязи между пищеводными и респираторными симптомами, параметрами функций внешнего дыхания, билирубином и пепсиногеном в ротовой жидкости.

6. Разработать алгоритм диагностики на основе клинических, морфо-функциональных и патобиохимических детерминант гастроэзофагеальной

рефлюксной болезни в зависимости от вида коморбидности, адаптированный к поликлиническому и стационарному этапам оказания медицинской помощи.

Научная новизна

Впервые установлены возрастные особенности ГЭРБ, коморбидной с заболеваниями ЖКТ, касающиеся степени рефлюкс-эзофагита, кислото-продукции желудка и признаков гастростаза, а у пациентов с коморбидной БА - спирометрических параметров.

Впервые определены комплексные взаимосвязи между клиническими синдромами, параметрами желудочной секреции HCL в зависимости от топографической гастродуоденальной НР-инвазии, результатами КПТ и эндоскопической хромоскопии, а также ассоциированные патогистологи-ческие изменения в сопредельных органах гастродуоденальной СО и их сопряженность со стадией ГЭРБ, коморбидной с ЯБ ДПК и ЯБЖ.

Впервые изучены у больных ГЭРБ с коморбидной НАЖБП сопряженность полиморбидности и параметров стеатоза и фиброза печени, а также возможности ранней диагностики поражения печени по данным ам-мониемии.

Впервые обнаружены у больных ГЭРБ с коморбидной БА взаимосвязи клинических симптомов и параметров ФВД с биохимическими предикторами (билирубином, пепсиногеном) респираторных нарушений в ротовой жидкости и с уровнем СРБ крови.

Впервые разработан этапный алгоритм поликлинической и стационарной диагностики у коморбидных больных с ГЭРБ в зависимости от конкретной ковариации.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Направление диагностического поиска у больных с коморбидными ЯБ, НАЖБП, БА указывают данные о преобладании НЭРБ, полиморбид-

ности, а также степени рефлюкс-эзофагита в зависимости от возраста. Полученные данные о сопряженности степени РЭ с патогистологическими и функциональными изменениями во всех сегментах желудка и ДПК подтверждают необходимость комплексной диагностики, специфичной для коморбидной ГЭРБ.

На основании клинико-лабораторных, функциональных и гистологических особенностей эзофагогастродуоденального комплекса, предложен оригинальный алгоритм этапной диагностики ГЭРБ, коморбидной с заболеваниями ЖКТ, НАЖБП и БА. На основании прямой корреляции показателей желудочной секреции HCL с параметрами хромоскопии желудка с конго красным, рекомендован метод эндоскопической хромоскопии у больных с коморбидной ГЭРБ, который показан: при ЯБДК - для выявления гиперхлогидрии, ассоциированной со стадией ГЭРБ; при ЯБЖ - для диагностики ахлоргидрии и гипохлоргидрии в разрезе онконастороженно-сти. Доказана целесообразность эндоскопического кислотно-перфузионного теста в качестве альтернативного метода диагностики НЭРБ. У больных ГЭРБ с коморбидной БА предложено проводить исследование пепсиногена и билирубина в ротовой жидкости для диагностики некислотного рефлюкса, исходя из их обратной корреляции с параметрами ФВД. Учитывая сопряженность концентрации аммиака в капиллярной крови в пределах нормальных значений со статусом табакокурения и нерегулярного употребления алкоголя, перспективно определение аммониемии в клинической практике.

Результаты работы могут быть применены для улучшения амбулаторной диагностики и наблюдения за пациентами с коморбидной ГЭРБ.

Методология и методы исследования

Диссертация является прикладным научным исследованием, позволяющим на основании комплексного изучения взаимосвязей клинических признаков, функциональных, морфологических показателей эзофагога-

стродуоденального комплекса, а также биохимических параметров крови и ротовой жидкости индивидуализировать диагностику коморбидной ГЭРБ.

Основой методологии исследования при различных типах ГЭРБ стало комплексное изучение сопряженных нарушений в эзофагогастродуоде-нальной, билиарной и респираторной системах организма на органном, межорганном и системном уровнях, ассоциированных со снижением межор-ганных механизмов протекции и морфофункциональными изменениями, характерными для определенной коморбидной патологии (то есть, фенотипа коморбидной ГЭРБ).

Исходя из дизайна, на первом этапе исследования был проведен фе-нотипический скрининг пациентов с факторами риска ГЭРБ, такими как заболевания верхнего отдела ЖКТ, БА, ожирение и НАЖБП. У пациентов с ГЭР было проведено анкетирование, физикальный осмотр, антропометрия, комплексное обследование, включающее ЭГДС, ультразвуковое исследование (УЗИ) ЖКТ, биохимическое исследование крови.

Второй этап включал формирование групп пациентов с разными типами коморбидной ГЭРБ: ГЭРБ и БА (n=29), ГЭРБ и НАЖБП (n=47), ГЭРБ и ЯБ ДПК (n=303), ГЭРБ и ЯБЖ (n=41). На этом этапе из исследования были исключены пациенты с ГЭРБ и другими коморбидными заболеваниями. У больных ГЭРБ и ЯБ ДПК, ГЭРБ и ЯБЖ проводили эндоскопическую хромоскопию желудка (n=192), кислотно-перфузионный тест (n=31), биопсию гастродуоденальной СО (n=268) и патологогистологическое исследование (ПГИ); определение желудочной секреции HCl (n=343), выявление НР-инфицированности с окраской по Гимзе (n=105).

У всех пациентов с ГЭРБ и НАЖБП были выполнены биоимпе-дансметрия, биохимические исследования для неинвазивной калькуляции стеатогепатоза и фиброза печени, определение аммиака в капиллярной крови с применением методики микродиффузии анализатором «Pock-etChemTMBA».

У всех больных с ГЭРБ и БА были проведены исследования С-реактивного белка (СРБ) крови, билирубина в ротовой жидкости колориметрическим методом (анализатор Roche/Hitachi), пепсиногена в ротовой жидкости - иммунологическими методами, а также рН-метрия пищевода, спирометрия с определением показателей функций внешнего дыхания (ФВД), пульсоксиметрия.

На третьем этапе исследования у больных с разными типами комор-бид-ной ГЭРБ был проведен анализ полученных результатов с фиксацией частоты полиморбидности, наличия факторов риска и синдромных ассоциаций; клинико-функциональных, морфологических и биохимических маркеров и их взаимосвязей; обоснование диагностического алгоритма на амбулаторном и стационарном этапах в зависимости от коморбидного фенотипа ГЭРБ.

Четвертый этап включал рекомендации по маршрутизации пациентов с учетом клинико-функциональных, морфологических и биохимических маркеров и коморбидных синдромов на амбулаторном и стационарном этапах.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Мультисистемный характер ГЭРБ способствует ее частому сочетанию с ЯБ, НАЖБП, БА и сопровождается значительной полиморбидно-стью, при которой возраст больных коррелирует с выраженностью ре-флюкс-эзофагита, гастростаза, снижением кислотопродукции желудка и параметров ФВД.

2. Тяжесть ГЭРБ, коморбидной с заболеваниями ЖКТ, проявляется взаимосвязанными нарушениями кислотопродукции желудка, гастроста-зом, патогистологическими изменениями в ГД СО, ассоциированными со степенью и локализацией HP-инвазии, оказывающей разнонаправленное влияние на секрецию НС1 и выраженность рефлюкс-эзофагита.

3. Особенностями ГЭРБ, коморбидной с НАЖБП, являются поли-мор-бидность, перехлест значений индекса ожирения печени (ИОП) и шкалы фиброза, прямая корреляция стеатоза с уровнями висцерального жира (ВЖ), зависимость параметров ИОП от нерациональной диеты, а концентрации аммиака - от табакокурения и эпизодического употребления алкоголя.

4. У больных ГЭРБ с коморбидной БА выявлены взаимосвязанные изменения симптомов, показателей ФВД и биохимических маркеров респираторных нарушений и острофазового воспаления.

5. На основании полученных данных предложен алгоритм этапной диагностики (поликлинической и стационарной) у больных с коморбидной ГЭРБ в зависимости от конкретной ковариации.

Степень достоверности исследования

Достоверность проведенного исследования подтверждена достаточным объемом клинических наблюдений (п=420), использованием современных валидных методов диагностики с последующим применением адекватных методов статистической обработки. Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ МЗ России. Список литературы включает 55 отечественных и 231 зарубежных источников. Работа изложена на 160 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 57 рисунками и 7 таблицами.

Конкретное участие автора в получении результатов.

Автором проведен научный поиск и анализ данных литературы (100%), сформулирована цель, задачи и определена методология исследования (90%). Личный вклад автора состоит в непосредственном специфическим обследовании пациентов с НАБЖП и БА (80%), участии в проведении математической обработки (50%), статистического анализа и оценки полученных результатов (80%). Результаты работы повергнуты обсужде-

нию и сопоставлению с данными других авторов, исходя из чего сформулированы выводы и практические рекомендации, написаны все главы диссертации. Автор непосредственно участвовала в подготовке научных статей, неоднократно представляла результаты исследования на съездах и конференциях (60%).

Практическое использование полученных результатов

Теоретические и практические положения диссертационной работы внедрены в практику лечебных учреждений ГБУЗ ККБ №2 МЗ КК, ГБУЗ ГБ№2 г.Краснодара, а также в педагогический процесс (в лекционных материалах и на практических занятиях) Кубанского государственного медицинского университета (кафедры хирургии №3 ФПК и 1111С, кафедры поликлинической терапии с курсом ОВП (СМ) ФПК и ППС).

Публикации и апробация работы

Апробация результатов диссертационной работы была проведена на международной научной конференции (Москва, 2014), Х-й научно-практической конференции ЮФО с международным участием (Краснодар, 2015), VI съезде терапевтов ЮФО (Ростов-на-Дону, 2019), международной научно-практической конференции «Новые направления в формировании здорового образа жизни» (Краснодар, 2019), VI Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием (Сочи, 2019), а также на конференциях регионального уровня. Основные положения диссертации опубликованы в 25 научных работах, в том числе в 5 журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, из которых 2 - в Scopus (Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2015, 2019 и 2019; Фарматека, 2018 и 2019). Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр кафедры хирургии №3 ФПК и ППС и кафедры поликлинической терапии с курсом ОВП (СМ) ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ МЗ РФ (Краснодар, 2020).

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ, КОМОРБИДНОЙ С ЯЗВЕННОЙ

БОЛЕЗНЬЮ, НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ, БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патофизиологические аспекты гастроэзофагеальной ре-флюксной болезни, коморбидной с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и желудка

1.1.1. Распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь развивается, когда ретроградный пассаж содержимого желудка в пищевод вызывает беспокоящие больного симптомы или повреждения СО пищевода [111, 154]. ГЭРБ является одним из самых частых заболеваний ЖКТ [165, 276] и ее возрастающая частота во всем мире является планетарной медицинской проблемой [91]. По данным разных авторов распространенность ГЭРБ в странах Северной и Южной Америки, в Российской Федерации и в странах Западной Европы колеблется от 33% [276] до 40% [19, 125] и даже до 48% [70].

Исходя из того, что около 20% взрослых людей испытывают изжогу, по крайней мере, на протяжении последней недели, ГЭРБ значительно ухудшает качество жизни пациентов и считается заболеванием планетарного масштаба [143]. Приблизительно половина пациентов с ГЭРБ, получавших поддерживающую терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП), имела остаточные симптомы, связанные с более низким качеством жизни [135, 150].

1.1.2. Факторы риска и патофизиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Уместно отметить, что гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) является физиологическим феноменом, подтверждаемым тем фактом, что здоровые субъекты не испытывали изжоги во время кислотной перфузии пищевода, предложенной Bernstein L. и соавт. (тест Бернстайна) еще в 1958 году [85]. Очевидно, что не всякий кислотный контакт с эпителием пищевода разрушителен, степень повреждения зависит от состояния ключевых защитных и клиренсных механизмов, включая секрецию слюны, первичную и вторичную моторику пищевода, тонус нижнего пищеводного сфинктера (НПС), наличие слизи и щелочного рН СО пищевода, создающего буферную зону против обратной диффузии ионов водорода в составе просветной кислоты, а также от частоты преходящих релаксаций пищевода и состояния микроциркуляции [202, 216]. Наличие симптомов и повреждений СО пищевода традиционно связывали с такими агрессивными факторами как соляная кислота и протеолитический фермент пепсин. При этом степень эзофагита зависела не только от частоты рефлюксов и объема кислотного рефлюксата [93], но и наличия других повреждающих субстанций в ре-флюксате, таких как пепсиноген, трипсин, соли желчных кислот и панкреатические энзимы [172, 193] даже в отсутствие кислой среды [272]. Так или иначе, классическими симптомами ГЭРБ, отражающими кислотное повреждение эпителия пищевода, справедливо считаются изжога и кислая ре-гургитация [217]. На протяжении многих лет ГЭРБ диагностировали по наличию эрозий в пищеводе. Но только у 1/3 пациентов ГЭРБ с наличием изжоги при ЭГДС обнаруживали эрозивный эзофагит, который может привести к развитию стриктур и/или пищеводу Баррета, как факторам риска аденокарциномы пищевода [68]. У остальных 2/3 пациентов при наличии типичных рефлюксных симптомов (изжоги и/или кислой регургитации) ЭГДС выявляла неизмененную СО пищевода, и таких больных относили к

не-эрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) [68, 217]. Еще недавно эндоскопически негативная рефлюксная болезнь по сравнению с эрозивной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) рассматривалась как легкое заболевание. Однако, исходя из того, что пациенты с НЭРБ часто имеют субъективно выраженные и/или атипичные симптомы, такие как кашель, которые плохо поддаются лечению антисекреторными препаратами, это заболевание больше не считается легким [142, 143]. С другой стороны, типичные симптомы ГЭРБ могут отсутствовать, несмотря на патологическое пищеводное кислотное или иное воздействие [243]. Более того, кислотосупрессия ИПП у многих больных не подавляет рефлюксные события и персистенция симптомов может быть связана со слабо кислотным или некислотным ре-флюксами (жидкими или газообразными) [86, 256]. Лечение таких больных требует особого внимания [90, 183] и должно предусматривать устранение таких патофизиологических изменений при ГЭРБ, как постпрандиальная транзиторная релаксация НПС или нарушения моторики [68].

Большое значение имеет рН полостного пищеводного содержимого. Симптомы или повреждение СО, вызванные регургитацией желудочного содержимого со значениями рН в диапазоне от 4 до 7, определяется как «слабо-кислотный» рефлюкс, а «некислотный рефлюкс» (НКР) определяется при рефлюксате со значением рН >7. Однако во многих исследованиях НКР как причина ГЭРБ объединяет все значения рН >4 [183]. В настоящее время уровень развития инструментальных методов исследования, включая рН-импедансметрию пищевода, позволяет диагностировать все типы рефлюксов, обеспечивая идентификацию взаимосвязи симп-том/рефлюкс даже при рН рефлюксата более 4. Многочисленные исследования с использованием импедансметрии показали, что такие «некислые» или «слабо кислые» рефлюксы могут быть результатом дуоденогастроэзо-фагеального рефлюкса [282].

Данные литературы показывают, что только у 60% больных с эрозивным эзофагитом и у 40% пациентов с подозрением на НЭРБ удается

достичь ликвидации симптомов с помощью ИПП. При этом, по некоторым данным, распространенность «не-кислого рефлюкса» среди больных ГЭРБ составляет 35-37% [66, 68].

Факторы риска развития ГЭРБ включают ожирение, гиперсекрецию соляной кислоты, повышенное внурижелудочное давление, недостаточность НПС, увеличение преходящих релаксаций НПС [8, 50, 54, 231]. Однако, патогенетические особеноости ГЭРБ требуют уточнения [24, 100]. Исходя из того, что ГЭРБ является многофакторным заболеванием, маловероятно, что ее различные симптомы будут иметь одинаковый патогенез.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горбань Елена Витальевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ способов лечения неалкогольной жировой болезни печени: фокус на инновации / Л.В. Тарасова, Ю.В. Цыганова, Е.И. Бусалаева [и др.] // Фарматека. - 2019. - Т. 26, №2. - С.37-41.

2. Безопасность эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: систематизация литературных данных / Д.Н. Андреев, И.В. Маев, А.А. Самсонов [и др.] // Фарматека. - 2017. - Т.13, № 346. - С.71-79.

3. Бордин, Д.С. Хронический гастрит: современный взгляд на старую проблему / Д.С. Бордин, А.А. Машарова, С.Г. Хомерики // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - Т.5, № 99. - С.106.

4. Бродская, О.Н. Бронхиальная астма и ГЭРБ: актуальные вопросы диагностики и лечения / О.Н. Бродская // Астма и аллергия. - 2016. - №.2. - С.11-14.

5. Бронхообструктивный синдром у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: внепищеводное проявление заболевания или бронхиальная астма? / Г.Л. Юренев, А.А. Самсонов, Т.В. Юренева-Тхоржевская [и др.] // Consilium Medicum. - 2014. - Т. 16, № 8. - С.33-38.

6. Вёрткин А.Л. Коморбидность: история, современное представление, профилактика и лечение / А.Л. Вёрткин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2015. - Т.14, № 2. - С.74-79.

7. Возможности терапевтической коррекции гипераммониемии и минимальной печеночной энцефалопатии у пациентов с хроническим гепатитом С на доцирротической стадии / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов, И.В. Маев [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - №2. - С.52-58.

8. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - лидер кислотозави-симой патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта / И.В. Маев, А.А. Самсонов, П.А. Белый [и др.] // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2012. №1. - С.18-24.

9. Диагностика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: роль и значение манометрии пищевода высокого разрешения / В.О. Кайбышева, С.В. Морозов, В.А. Исаков [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т.158, №10. - С.10-21.

10. Диагностическая точность предиктивных индексов оценки фиброза печени при идентификации выраженного фиброза и цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом С / И.В. Маев, Е.И. Кузнецова, Д.Н. Андреев [и др.] // Терапевтический архив. - 2020. - Т.92, №2. - С.24-28.

11. Диспепсия неуточненная»: дифференциальный диагноз, тактика ведения пациента на амбулаторном этапе / Е.А. Лялюкова, В.Н. Дроздов, Е.Н. Карева [и др.] // Лечащий врач. - 2018. - №8. - С. 1-5.

12. Драпкина, О.М. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблю-дения DIREG 2 / О.М. Драп-кина, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - Т.24, № 4. -С.32-38.

13. Евсютина, Ю.В. Ведение пациентов с рефрактерной ГЭРБ / Ю.В. Евсютина, А.С. Трухманов // Российский медицинский журнал. -2015. - Т.28. - С.1684-1688.

14. Елисеева Л.Н., Болотова Е.В. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени среди пациентов амбулаторно-поликлинического звена в Краснодаре / Л.Н. Елисеева, Е.В. Болотова // Доктор Ру. - 2018. - Т.151, № 7. - С.25-29.

15. Ильченко, Л.Ю. Гипераммониемия у пациентов на доцирроти-ческой стадии: клиническая реальность? / Л.Ю. Ильченко, И.Г. Никитин // Архив внутренней медицины. - 2018. - Т.8, №3. - С. 186-193.

16. Кизова, Е.А. Влияние терапии препаратом 1-орнитин-1-аспартат на уровень гипераммониемии и результаты теста связывания чисел у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / Е.А. Кизова, Ю.П. По-

техина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. -Т.169, №9. - С.80-84.

17. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т.26, №2. - С.24-42.

18. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых / В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, Т.Л. Лапина [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - Т. 28, № 1. - С.55-70.

19. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни / В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, А.С. Трухманов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2017. - Т. 27, № 4. - С.75-95.

20. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии /

B.Т. Ивашкин, И.В. Маев, А.А. Шептулин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т.27, №1. -

C.50-61.

21. Кожевникова, С.А. Гипераммониемия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и ожирением: механизмы ассоциации, частота выявления и возможности коррекции / С.А. Кожевникова, Л.В. Трибунцева, А.В. Будневский // Терапевтический архив. - 2020. - Т.92, №2. - С. 55-60.

22. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации / Р.Г. Оганов, И.Н. Денисов, В.И. Симаненков [и др.]

// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16, № 6. - С. 556.

23. Лазебник, Л.Б. Исторические особенности и семантические трудности использования терминов, обозначающих множественность заболеваний у одного больного / Л.Б. Лазебник, Ю.В. Конев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т.154, №6. - С.74-79.

24. Лапина, Т.Л. Гастроэзофагеальная рефлюсная болезнь: изменчивая и консервативная позиция / Т.Л. Лапина // Болезни органов пищеварения. - 2009. - Т.9, №1. - С.1-4.

25. Латентная печеночная энцефалопатия у пациентов с минимальным фиброзом печени / П.О. Богомолов, А.О. Буеверов, О.В. Уварова [и др.] // Медицинский совет. - 2016. - Т.10. - С.164-167.

26. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации /

B.Т. Ивашкин, И.В. Маев, Т.Л. Лапина [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т.27, №4. - С.4-21.

27. Ливзан, М.А. Факторы формирования и прогрессирования га-строэзофагеальной рефлюксной болезни в возрастном аспекте / М.А. Ливзан, О.А. Денисова // Лечение и профилактика. - 2014. - Т.3, №11. -

C.27-31.

28. Маев, И.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ассоциированная патология / И.В. Маев, С.Г. Бурков, Г.Л. Юренев. - М.: Литтерра, 2014. - 352 с.

29. Маевская, М.В. Печень и питание. Оптимальная диета при неалкогольной жировой болезни печени / М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2018. - Т.28, № 5. - С.105-116.

30. Маски гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Итоги 20 лет наблюдений / И.В. Маев, А.Н. Казюлин, Г.Л. Юренев [и др.] // Фарматека. - 2018. - №13. - С.30-43.

31. Национальные рекомендации по диагностике и лечению кисло-тозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские соглашения) / Л.Б. Лазебник, Е.И. Ткаченко, Д.И. Абдулгани-ева [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтеролоия. - 2017. -№2. - С.3-21.

32. Неалкогольная жировая болезнь печени как причина и следствие кардиометаболических осложнений. Особенности фармакотерапии. Место урсодезоксихолевой кислоты / М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин, К.В. Ивашкин [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 2. - С. 8-117.

33. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение (рекомендации для терапевтов, 2-версия) / Л.Б. Лазебник, В.Г. Радченко, Е.В. Голованова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтеролоия. - 2017. - Т.138, №2. - С.22-37.

34. Оказание медицинской помощи взрослому населению в центрах здоровья. Методические рекомендации / Под ред. С.А. Бойцова. - М., 2012. - 122с.

35. Оптимизация терапии пациентов с гастроэзофагеальной ре-флюксной болезнью и сочетанием бронхиальной астмы и гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни / И.В. Маев, Г.Л. Юренев, Е.Н. Биткова [и др.] // Фарматека. - 2013. - № 2. - С.59-64.

36. Оптимизация терапии пациентов, страдающих бронхиальной астмой, сочетающейся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / А.Н. Казюлин, Д.Т. Дичева, О.Е. Березутская [и др.] // Мед. вестник МВД. -2016. - Т. 2, № 81. - 57-61.

37. Осложнения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / В.А. Мальков, А.В. Филин, Л.М. Мяукина [и др.] // Клиническая эндоскопия. -2016. - Т. 1, № 47. - С.19-27.

38. Повышение уровня аммиака и его связь с висцеральным ожирением и инсулинорезистентностью / Г.В. Шавкута, Т.В. Шнюкова, Е.С.

Колесникова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. -Т.169, № 9. - С.75-79.

39. Положения к алгоритму по ведению первичных необследованных пациентов с симптомами диспепсии на этапе первичной медико-санитарной помощи / И.В. Маев, О.М. Драпкина, Л.Б. Лазебник [и др.] // Профилактическая медицина. - 2019. - Т. 22, № 1. - С.35-42.

40. Пульмонологическая маска гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. И.В. Маев, Г.Л. Юренев, Д.Т. Дичева [и др.] // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. (Прил.) - 2012. - № 1. - С.15-18.

41. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, И.В. Маев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - № 6. - С.31-41.

42. Рекомендации по ведению первичных пациентов с симптомами диспепсии / Л.Б. Лазебник, С.А. Алексеенко, Е.А. Лялюкова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т.153, №5. -С.4-18.

43. Российский консенсус «Гипераммониемии у взрослых» / Л.Б. Лазебник, Е.В. Голованова, С.А. Алексеенко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - Т.172, №12. - С.4-23.

44. Саблин, О.А. Проблемы ноцицепции при гастроэзофа-геальной рефлюксной болезни: диагностика и лечение раздраженного пищевода / О.А. Саблин, Т.А. Ильчишина // Терапевтический архив. - 2018. - №8. -С. 118-124.

45. Симаненков, В.И. Поддерживающее лечение у пациентов с га-строэзофагеальной рефлюксной болезнью / В.И. Симаненков, С.В. Тихонов // Фарматека. - 2014. - № 2. - С. 54-60.

46. Системное воспаление и неалкогольная жировая болезнь печени / Л.Б. Лазебник, В.Г. Радченко, С.Н. Джадхав [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - Т.165, №5. - С.29-41.

47. Современные достижения в диагностике и лечении рефрактерной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, А.С. Трухманов [и др.] // Терапевтический архив. - 2018. - Т.90, №8. - С.4-12.

48. Современные достижения в лечении гастроэзофагеальной ре-флюксной болезни: фокус на эзофагопротекцию / И.В. Маев, Д.Н. Андреев, Ю.А. Кучерявый [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т.91, №8. -С.4-11.

49. Современные представления о питании и физической активности в лечении неалкогольной жировой болезни печени / Н.Б. Губергриц, Н.В. Беляева, А.Е. Клочков [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т.150, № 2. - С.100-109.

50. Старостин, Б.Д. Современные подходы к лечению гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезни / Б.Д. Старостин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2019. - Т.29, №1. -С.7-16.

51. Структурно-функциональные особенности печени у больных с неалкогольной жировой болезнью в зависимости от выраженности ожирения / М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, Н.Н. Шилина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т.157, № 9. - С.38-44.

52. Фенотип ожирения и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в контексте коморбидности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. И.В. Маев, Г.Л. Юренев, Е.М. Миронова [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 2. - С.126-133.

53. Фенотипы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в реальной клинической практике / И.Г. Бакулин, Д.С. Бордин, О.М. Драпкина [и др.] // Consilium Medicum. - 2019. - Т.21, № 8. - С.15-22.

54. Циммерман, Я.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современное состояние проблемы и перспективы / Я.С. Циммерман, Л.Г. Вологжанина // Клиническая медицина. - 2016. - Т.94, № 7 - С. 485-496.

55. Чернин, В. В. Этиология, механизмы регуляции морфофунк-цио-нального состояния пищевода и патогенез хронического эзофагита / В. В. Чернин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т.151, №3. - С. 41-46.

56. A morphological method for ammonia detection in liver / V. Gutierrez-de-Juan, S. Lopez de Davalillo, D. Fernandez-Ramos [et al.] // PLoS ONE. - 2017. - Vol.12(3). - e0173914.

57. A new definition for metabolic associated fatty liver disease: an international expert consensus statement / M. Eslam, P.N. Newsome, S.K. Sarin [et al.] // J. Hepatol. - 2020. - Vol.73(1). - P.202-209.

58. Abdominal visceral adipose tissue volume is associated with increased risk of erosive esophagitis in men and women / S.Y. Nam, I.J. Choi, K.H. Ryu [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol.139. - P.1902-11.

59. Acid and weakly acidic solutions impair mucosal integrity of distal exposed and proximal non-exposed human oesophagus / R. Farre, F. Fornari, K. Blondeau [et al.] // Gut. - 2010. - P. Vol.59(2). - P.164-9.

60. Activity/stability of human pepsin: implications for reflux attributed laryngeal disease / N. Johnston, P.W. Dettmar, B. Bishwokarma [et al.] // Laryngoscope. - 2007. - Vol.117(6). - P.1036-1039.

61. Advances in the physiological assessment and diagnosis of GERD. Nature reviews / E. Savarino, A.J. Bredenoord, M. Fox [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. (14). - P.665-676.

62. Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature / A. Marengoni, S. Angleman, R. Melis [et al.] // Ageing Res. Rev. - 2011. -Vol.10(4). - P.430-439.

63. Airway reflux / N. Johnston, F. Ondrey, R. Rosen [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2016. - Vol.1381(1). - P.5-13.

64. Almpanis, Z. Evaluation of liver fibrosis: «Something old, something new..» / Z. Almpanis, M. Demonakou, D. Tiniakos // Annals. of Gastroenterology. - 2016. - Vol.29. - P.445-453.

65. Ammonia: a novel target for the treatment of non-alcoholic steato-hepatitis / K.L. Thomsen, F. De Chiara, K. Rombouts [et al.] // Med. Hypotheses. - 2018. - Vol.113. - P.91-7.

66. An analysis of persistent symptoms in acid-suppressed patients undergoing impedance-pH monitoring / N. Sharma, A. Agrawal, J. Freeman [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 6. - P.521-4.

67. Anthropometric correlates of intragastric pressure / H.B. El-Serag, T. Tran, P. Richardson [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol.41. - P.887-91.

68. Arevalo, L.F. Review article: symptomatic non-acidreflux - the new frontier in gastro-oesophageal reflux disease / L.F. Arevalo, N. Sharma, D.O. Castell // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol.33(1). - P.29-35.

69. Asano, K. Silent acid reflux and asthma control / K. Asano, H. Suzuki // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol.360. - P.1551-3.

70. Asia-Pacific consensus on the management of gastroesophageal reflux disease: update / K.M. Fock, N.J. Talley, R. Fass [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol.23(1). P.8-22.

71. Aspiration-induced lung injury / K. Raghavendran, J. Nemzek, L.M. Napolitano [et al.] // Crit. Care Med. - 2011. - Vol.39. - P.818-826.

72. Assessment of dietary nutrients that influence perception of intra-oesophageal acid reflux events in patients with gastro-oesophageal reflux disease / M. Shapiro, C. Green, J.M. Bautista [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. -2007. - Vol.25. - P.93-101.

73. Association between gastroesophageal flap valve, reflux esophagitis, Barretts epithelium, and atrophic gastritis assessed by endoscopy in Japanese patients / Y. Fujiwara, K. Higuchi, M. Shiba [et al.] // J. Gastroenterol. - 2003. -Vol.38(6). - P.533-39.

74. Association between gastroesophageal reflux disease and nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis / K. Wijarnpreecha, P. Panjawatanan, C. Thongprayoon [et al.] // Saudi J. Gastroenterol. - 2017. - Vol.23(6). - P. 311317.

75. Association between Pattern of Gastritis and Gastroesophageal Reflux Disease in Patients with Helicobacter Pylori Infection / H. Nobakht, A. Boghratian, M. Sohrabi [et al.] // Middle East Journal of Digestive Diseases. -2016. - Vol.8(3). - P.206-211.

76. Association of serum bilirubin level with lung function decline: a Korean community-based cohort study / A.Y. Leem, H.Y. Kim, Y.S. Kim [et al.] // Respiratory Research. - 2018. - Vol.19. - P.99.

77. Association of the Extent of Atrophic Gastritis With Specific Dyspeptic Symptoms / S.H. Chung, K.J. Lee, J.Y. Kim [et al.] // J. Neurogastroen-terol. Motil. - 2015. - Vol.21(4). - P.528-536.

78. Association of Visceral Fat Area, Smoking, and Alcohol Consumption with Reflux Esophagitis and Barrett's Esophagus in Japan / J. Matsuzaki, H. Suzuki, M. Kobayakawa [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.10. - e0133865.

79. Associations of sugar- and artificially sweetened soda with nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis / K. Wijarnpreecha, C. Thongprayoon, P.J. Edmonds [et al.] // QJM. - 2016. - Vol.109. -P.461-6.

80. Asthma and hyperbilirubinemia: a new aspect to analyze? / E. Wa-silewska, B. Kaczorowska-Hac, B. Burzynska [et al.] // Adv. Dermatol. Allergol. - 2019. - Vol.XXXVI (5). - P.639-642.

81. Attar, B. Current concepts and management approaches in nonalcoholic fatty liver disease / B. Attar, D. Van Thiel // Scientific World Journal. -2013. - Vol.2013. - P.481-493.

82. Autoimmune Atrophic Gastritis: Current Perspectives / A. Minalyan, J.N. Benhammou, A. Artashesyan [et al.] // Clin. Exp. Gastroenterol. - 2017. -Vol.10. - P.179-27.

83. Aziz, Q. Esophageal disorders / Q. Aziz, R. Fass, C.P. Gyawali [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol.150. - P. 1368-79.

84. Badillo, R. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease / R. Badillo, D. Francis // World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. - 2014. -Vol.5(3). - P.105-112.

85. Bernstein, L.M. A clinical test for oesophagitis / L.M. Bernstein, L.A. Baker // Gastroenterology. - 1958. - Vol.34. - P.760-781.

86. Between GERD and NERD: The Relevance of Weakly Acidic Reflux / N. De Bortoli , A. Ottonello, F. Zerbib [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2016. -Vol.1380(1). - P.218-229.

87. Bile Acids and Total Bilirubin Detection in Saliva of Patients Submitted to Gastric Surgery and in Particular to Subtotal Billroth II Resection / E. De Corso, S. Baroni, S. Agostino [et al.] // Annals of Surgery. - 2007. -Vol.24(6). - P.880-885.

88. Biomarkers and laryngopharyngeal reflux / J.M. Wood, D.J. Hussey, C.M. Woods [et al.] // J. Laryngol. Otol. - 2011. - Vol.125. - P.1218-1224.

89. Blondeau, K. Continuous distal oesophageal acidification decreases postprandial gastric acidity in healthy human subjects / K. Blondeau, D. Sifrim, J.D. Gardner // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol.29. - P.561-570.

90. Blonski, W. Comparison of reflux frequency during prolonged multichannel intraluminal impedance and pH monitoring on and off acid suppression therapy / W. Blonski, M.F. Vela, D.O. Castell // J. Clin. Gastroenterol. -2009. - Vol.43. - P. 816-820.

91. Boeckxstaens, G.E.E. Review article: the pathophysiology of gastroesophageal reflux disease / G.E.E. Boeckxstaens // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol.26. - P.149-160.

92. Bredenoord, A.J. Gastro-oesophageal reflux disease / A.J. Bredenoord, J.E. Pandolfino, A.J. Smout // Lancet. - 2013. - Vol.381(9881). -P.1933-42.

93. Bredenoord, A.J. Relationship between gastro-oesophageal reflux pattern and severity of mucosal damage / A.J. Bredenoord, G.J. Hemmink, A.J. Smout // Neurogastroenterol. Motil. - 2009. - Vol.21. - P. 807-812.

94. Broers, C. Review article: gastro-oesophageal reflux disease in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / C. Broers, J. Tack, A. Pau-wels // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2018. - Vol.47. - P.176-191.

95. Butterworth, R.F. Hepatoprotection by l-ornithine l-aspartate in nonalcoholic fatty liver disease / R.F. Butterworth, A. Canbay // Dig. Dis. Basel. Switz. - 2018. - Vol.37(1). - P.63-68.

96. Byrne, C.D. NAFLD: A multisystem disease / C.D. Byrne, G. J. Tar-gher // Hepatol. - 2015. - Vol.62. - S47-64.

97. Canbay, A. l-Omithinel-Aspartate (LOLA) as a Novel Approach for Therapy of Non-alcoholic Fatty Liver Disease / A. Canbay, J-P. Sowa // Drugs. -2019. - Vol.79(1). - S39-S44.

98. Canning, B.J. Reflex mechanisms in gastroesophageal reflux disease and asthma / B.J. Canning, S.B. Mazzone // Am. J. Med. - 2003. - Vol.115(3A).

- 45S-48S.

99. Carpaij, O.A. The asthma-obesity relationship: underlying mechanisms and treatment implications / O.A. Carpaij, M. van den Berge // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2018. - Vol.24(1). - P.42-49.

100. Characteristics of symptom presentation and risk factors in patients with erosive esophagitis and nonerosive reflux disease / S.W. Lee, T. Lee, H.C. Lien [et al.] // Med. Princ. Pract. - 2014. - Vol.23. - P.460-4.

101. Chen, C-L. Autonomic responses to heartburn induced by esophageal acid infusion / C-L. Chen, W.C. J. Orr // Gastroenterol. and Hepatol. - 2004.

- Vol.19(8). - P.922-926.

102. Classification and grading of gastritis: the updated Sydney system / M.F. Dixon, R.M. Genta, J.H. Yardley [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 1996. -Vol.20(10). - P. 1161-1181.

103. Clinical epidemiology and disease burden of nonalcoholic fatty liver disease / B.J. Perumpail, M.A. Khan, E.R. Yoo [et al.] // World J. Gastroenterol.

- 2017. -Vol.23(47). - P.8263-8276.

104. Clinical Outcomes of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Polish-case Control Study / R. Kempinski, A. Lukawska, F. Krzyzanowski [et al.] // Adv. Clin. Exp. Med. - 2019. - Vol.28(12). - P.1615-1620.

105. Cohen, J. The paracetamol absorption test: a useful addition to the enteral nutrition algorithm? // J. Cohen, A. Aharon, P. Singer // Clin. Nutr. -2000. - Vol.19. - P.233-236.

106. Common SIRT1 Variants Modify the Effect of Abdominal Adipose Tissue on Aging-Related Lung Function Decline / I. Curjuric, M. Imboden, P-O. Bridevaux [et al.] // AGE. - 2016. - Vol.38(3). - P.52.

107. Comparison of Liver Fat Indices for the Diagnosis of Hepatic Steatosis and Insulin Resistance / S. Kahl, K. Straßburger, B. Nowotny [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol.9(4). - e94059.

108. Contribution of hyperammonemia and inflammatory factors to cognitive impairment in minimal hepatic encephalopathy / V. Felipo, A. Urios, E. Montesinos [et al.] // Metab. Brain Dis. - 2012. - Vol.27(1). - P.51-58.

109. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy / J.P. Ong, A. Aggarwal, D. Krieger [et al.] // Am. J. Med. - 2003.

- Vol.114. - P.188-93.

110. Correlation of serum pepsinogen with histological atrophy following successful Helicobacter pylori eradication / T. Kawai, K. Kawakami, M. Kataoka [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol.24(suppl.4). - P.23-30.

111. De Vault, K.R. Updated guide lines for the diagnosis and treatment of gastro-oesophageal reflux disease / K.R. De Vault, D.O. Castell // Am. J. Gastroenterol. - 2005. -Vol.100. - P.190-200.

112. Detection of pepsin and IL-8 in saliva of adult asthmatic patients / S. Marshal, A.J. McCann, T.L. Samuels [et al.] // Journal of Asthma and Allergy. -

2019. -Vol.12. - P.155-161.

113. Detection of pepsin in sputum: a rapid and objective measure of airways reflux / V. Strugala, A.D. Woodcock, P.W. Dettmar [et al.] // Eur. Respir. J. - 2016. - Vol.47(1). - P.339-41.

114. Determinants of reflux-induced chronic cough / T.V. Herregods, A. Pauwels, J. Jafari [et al.] // Gut. - 2017. - Vol.66(12). - P.2057-2062.

115. Determinants of symptoms in gastroesophageal reflux disease: non-erosive reflux disease, symptomatic, and silent erosive reflux disease / J.Y. Choi, H.K. Jung, E.M. Song [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - Vol.25. - P. 764 -771.

116. Development and validation of a simple and multifaceted instrument, GERD-TEST, for the clinical evaluation of gastroesophageal reflux and dyspeptic symptoms / K. Nakada, N. Matsuhashi, K. Iwakiri [et al.] // World J. Gastroenterol. 2017. - Vol.23(28). - P. 5216-5228.

117. Diagnosis and treatment of the extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease / F. Sidhwa, A. Moore, E. Alligood [et al.] // Ann. Surg. - 2017. - Vol.265(1). - P.63-67.

118. Dilated intercellular spaces of oesophageal epithelium in nonerosive ref-lux disease patients with physiological esophageal acid exposure / Caviglia R., M. Ribolsi, N. Maggiano [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol.100. -P.543-8.

119. Does a relationship still exist between gastroesophageal reflux and Helicobacter pylori in patients with reflux symptoms? / M. Grande, G. Lisi, F. De Sanctis [et al.] // World Journal of Surgical Oncology. - 2014. - Vol.12(1). -P.375.

120. Does salivary pepsin measurement change diagnostic outcome in patients investigated by 24h pH monitoring? / A.M.P. Rasijeff, W. Jackson, J.M. Burke [et al.] // Gut. - 2015. - Vol.64. - P. A287-A288.

121. Dougherty, R.H. Acute exacerbations of asthma: epidemiology, biology and the exacerbation-pronep henotype / R.H. Dougherty, J. Fahy // Clin.

Exp. Allergy. - 2009. - Vol.39. - P.193-202.

122. Drescher, H.K. Current Status in Testing for Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) / H.K. Drescher, S. Weiskirchen, R. Weiskirchen // Cells. - 2019. - Vol.8(8). - P.845.

123. Drossman, D.A. Rome IV - functional GI disorders: disorders of gut-brain interaction / D.A. Drossman, W.L. Hasler // Gastroenterology. - 2016. -Vol.150. - P.1257-61.

124. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease /G. Marchesini, C. P. Day, J. F. Dufour [et al.] // Journal of Hepatology. 2016; Vol.64(6). - P.1388-1402.

125. Effective of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease / B.B. Dean, A. Jr D. Gano, K. Knight [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2004. - Vol.2. - P.656.

126. Effects of Age on Esophageal Motility: Use of High-resolution Esophageal Impedance Manometry / Y.K. Shim, N. Kim, Y.H. Park [et al.] // J. Neurogastroenterol. Motil. - 2017. - Vol.23. - P.229-36.

127. Efficacy of the Kyoto Classification of Gastritis in Identifying Patients at High Risk for Gastric Cancer / M. Sugimoto, H. Ban, H. Ichikawa [et al.] // Intern. Med. - 2017. - Vol.56(6). - P.579-586.

128. Emerging dilemmas in the diagnosis and management of gas-troesophageal reflux disease / P. Kahrilas, R. Yadlapati, S. Roman // Version 1. F1000 Research Ltd. - 2017. - Vol.6. - P.1748.

129. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review / J. Dent, H.B. El-Serag, M.A. Wallander [et al.] // Gut. - 2005. -Vol.54(5). - P.710-7.

130. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in the United States and the rest of the world / M. Sayiner, A. Koenig, L. Henry [et al.] // Clin. Liver Dis. - 2016. - Vol.20. - P.205-14.

131. Esophageal testing: what we have so far / N. de Bortoli, I. Martinucci, L. Bertani [et al.] // World J. Gastrointest. Pathophysiol. - 2016. - Vol.7(1). - P. 72-85.

132. Exhaled breath condensate pepsin: potential noninvasive test for gastroesophageal reflux in COPD and bronchiectasis / A.L. Lee, B.M. Button, L. Denehy [et al.] // Respir. Care. - 2015. - Vol.60. - P.244-250.

133. Exploration of the Esophageal Mucosal Barrier in Non-Erosive Reflux Disease / N.F. Rinsma, R. Farré, F.J. Troost [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -2017. - Vol.18(5). - P.1091.

134. Factors associated with complicated erosive esophagitis: A Japanese multicenter, prospective, cross-sectional study / M. Sakaguchi, N. Manabe, N. Ueki [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2017. - Vol.23(2). - P.318-327.

135. Factors associated with residual gastroesophageal reflux disease symptoms in patients receiving proton pump inhibitor maintenance therapy / F. Kawara, T. Fujita, Y. Morita [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2017. -Vol.21.23(11). - P.2060-2067.

136. Factors associated with the presentation of erosive esophagitis symptoms in health checkup subjects: A prospective, multicenter cohort study / N. Mochizuki, T. Fujita, M. Kobayashi [et al.] // PLoS ONE. - 2018. - Vol.13(5). -P.e0196848.

137. Falk, G.W. The possible role of Helicobacter pylori in GERD / G.W. Falk // Semin. Gastrointest. Dis. - 2001. - Vol.12(3). - P.186-95.

138. Fatty liver diagnosed by ultrasonography is associated with the risk of erosive reflux esophagitis / B.D. Kang, J.S. Choi, J.Y. Choi [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - P. Vol.27:142-3.

139. Feely, A. Estimating multimorbidity prevalence with the Canadian Chronic Disease Surveillance System. Health Promot / A. Feely, L.M. Lix, K. Reimer // Chronic Dis. Prev. Can. - 2017. - Vol.37(7). - P.215-222.

140. Fortunato, J.E. Pepsin in saliva as a biomarker for oropharyngeal reflux compared with 24-hour esophageal impedance/pH monitoring in pediatric

patients / J.E. Fortunato, R.J. D'Agostino, M.O. Lively // Neurogastroenterol. Motil. - 2017. - Vol.29(2).

141. Fowler S.J. Detecting laryngopharyngeal reflux in patients with upper airways symptoms: symptoms, signs or salivary pepsin? / A. Spyridoulias, S. Lillie, A. Vyas [et al.] // Respir. Med. - 2015. - Vol.109(8). - P.963-9.

142. Fox, M. Gastro-oesophageal reflux disease / M. Fox, I. Forgacs // BMJ. - 2006. - Vol.332. - P. 88-93.

143. Fox, M. Review article: identifying the causes of reflux events and symptoms - new approaches / M. Fox // Alimen. Pharmacol. Ther. - 2011. -Vol.33(1). - P.36-42.

144. Galmiche, J.P. Review article: respiratory manifestations of gastro-oesophageal reflux disease / J.P. Galmiche, F. Zerbib, B.S. des Varannes // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol.27. - P.449-464.

145. Gastric acid secretion level modulates the association between Helicobacter pylori infection and low-dose aspirin-induced gastropathy / K. Iijima, N. Ara, Y. Abe [et al.] // J. Gastroenterol. - 2011. - Vol.46. - P.612-619.

146. Gastroesophageal flap valve reflected EGJ morphology and correlated to acid reflux / C. Xie, Y. Li, N. Zhang [et al.] // BMC Gastroenterology. -2017. - Vol.17. - P.118.

147. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett's esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? / J. Tack, G. Koek, I. Demedts [et al.] // Am. J. Gastroenterol. -2004. - Vol.99. - P.981-988.

148. Gastroesophageal reflux-induced bronchoconstriction: an intrae-sopha-geal acid infusion study using state-of-the-art technology / C.A. Schan, S.M. Harding, J.M. Haile [et al.] // Chest. - 1994. - Vol.106. - P.731-737.

149. Gastrointestinal sensitivity and gastrointestinal reflux disease / A. Altomare, M. Guarino, M. Cicala [et al.] // Ann. NY. Acad. Sci. - 2013. -Vol.1300. - P.80-95.

150. Gastrointestinal symptoms associated with gastroesophageal reflux disease, and their relapses after treatment with proton pump inhibitors: A systematic review / M. Hosseini, R. Salari, S. Shariatmaghani [et al.] // Electronic Physician (ISSN: 2008-5842). - 2017. - Vol.9(6). - P.4597-4605.

151. Ge, P.S. Serum ammonia level for the evaluation of hepatic encephalopathy / P.S. Ge, B.A. Runyon // JAMA. - 2014. -Vol.312. - P.643-644.

152. Gender differences in the time-course changes of reflux esophagitis in Japanese patients / K. Adachi, T. Mishiro, S. Tanaka [et al.] // Intern. Med. -2015. - Vol. 54(8). - P. 869-873.

153. Genta, R.M. The Los Angeles and Savary-Miller systems for grading esophagitis: utilization and correlation with histology / R.M. Genta, S.J. Spechler, A.F. Kielhorn // Dis Esophagus. - 2010. - Vol.24. - P.10-7.

154. Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus / N. Vakil, S.V. van Zanten, P. Kahrilas [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2006. -Vol.101. - P. 1900-1920.

155. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Z.M. Younossi, A.B. Koenig, D. Abdelatif [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol.64. - P.73-84.

156. Global prevalence of, and risk factors for, gastro-oesophageal reflux symptoms: a meta-analysis / L.H. Eusebi, R. Ratnakumaran, Y. Yuan [et al.] // Gut. - 2018. - Vol.67(3). - P.430-440.

157. Harding, S.M. Gastro-oesophageal reflux: a potential asthma trigger / S.M. Harding // Immunol Allergy Clin. N. Am. - 2005. - Vol.2. - P.131-48.

158. Harding, S.M. Review article: reflux and asthma - mechanisms of interaction and asthma outcomes / // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. -Vol.33(1). - P. 43-47.

159. Havemann, B.D. The association between gastro-oesophageal reflux disease and asthma: a systematic review / B.D. Havemann, C.A. Henderson, H.B. El-Serag // Gut. 2007. - Vol.56. - P.1654-664.

160. Helicobacter pylori "test and treat" or endoscopy for managing dyspepsia: an individual patient data meta-analysis / A.C. Ford, M. Qume, P. Moayyedi [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - Vol.128. - P.1838-44.

161. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease / M. Grande, F. Cadeddu, M. Villa [et al.] // World J. Surg. Oncol. - 2008. - Vol.6. - P.74.

162. Helicobacter pylori eradication may induce de novo, but transient and mild, reflux esophagitis: prospective endoscopic evaluation / S. Take, M. Mizuno, K. Ishiki [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol.24(1). -P.107-113.

163. Helicobacter Pylori Infection Among Patients with Upper Gastrointestinal Symptoms: Prevalence and Relation to Endoscopy Diagnosis and Histo-pathology / R. Shrestha, K. Koirala, K.C. Shiv Ra [et al.] // J. Family Med. Prim. Care. - 2014. - Vol.3(2). - P.154-158.

164. Helicobacter pylori infection, glandular atrophy and intestinal metaplasia in superficial gastritis, gastric erosion, erosive gastritis, gastric ulcer and early gastric cancer / C. Zhang, N. Yamada, Y.L. Wu [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11(6). - P.791-796.

165. Helicobacter pylori protection against reflux esophagitis / H. Ash-ktorab, O. Entezari, M. Nouraie [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2012. - Vol.57. -P.2924-8.

166. Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases / H. Vilstrup, P. Amodio, J. Bajaj [et al.] // J. Hepatol. - 2014. - Vol.60. - P.1-15.

167. Hepatic steatosis is associated with increased risk and severity of erosive esophagitis / H.C. Chung, H. Lee, J.C. Park [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol.146. - S-751.

168. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in patients with non-alcoholic fatty liver disease associated with serum levels of triglycer-

ide and cholesterol but not simple visceral obesity / Y. Fujikawa, K. Tominaga, H. Fujii [et al.] // Digestion. - 2012. - Vol.86. - P.228-37.

169. Hongo, M. Minimal changes in reflux esophagitis: red ones and white ones / M. Hongo // J. Gastroenterol. - 2006. - Vol.41. - P.95-99.

170. Hypersensitivity to acid is associated with impaired esophageal mucosal integrity in patients with gastroesophageal reflux disease with and without esophagitis / P.W. Weijenborg, A.J.P.M. Smout, C. Verseijden [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2014. - Vol.307(3). - P.G323-9.

171. Impaired bolus clearance in asymptomatic older adults during highresolution impedance manometry / C. Cock, L. Besanko, S. Kritas [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. - 2016. - Vol.28. - P.1890-1901.

172. Impaired egress rather than increased access: an important independent predictor of erosive ooesophagitis / M.P. Jones, S.S. Sloan, B. Jovanovic [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. - 2002. - Vol.14. - P.625-31.

173. Impaired esophageal mucosal integrity may play a causative role in patients with nongastroesophageal reflux disease-related noncardiac chest pain / Y.W. Min, K. Choi, J.H. Pyo [et al.] // Medicine. - 2015. - Vol.94(51). - P. e2295.

174. Is pepsin detected in the saliva of patients who experience pharyngeal reflux? / A. Printza, M. Speletas, S. Triaridis [et al.] // HIPPOKRATIA. -2007. - Vol.11(3). - P.145-149.

175. Is there an increased risk of GERD after Helicobacter pylori eradication?: a meta-analysis / M. Yaghoobi, F. Farrokhyar, Y. Yuan [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol.105. - P.1007-13.

176. Johnston, N. Review article: uptake of pepsin at pH 7 - in non-acid reflux - causes inflammatory, and perhaps even neoplastic, changes in the laryngopharynx / N. Johnston // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. -Vol.33(Suppl. 1). - P.1-71.

177. Juice Test for Identification of Nonerosive Reflux Disease in Heartburn Patients / M.R. Fernandes, M. De Oliveira, S.M. Callegari-Jacques [et al.] // J. Neurogastroenterol. Motil. - 2018. - Vol.24(2). - P.233-240.

178. Kahrilas, P.J. Patients with refractory reflux symptoms: What do they have and how should they be managed? / P.J. Kahrilas, L. Keefer, J.E. Pan-dolfino // Neurogastroenterol. Motil. - 2015. - Vol.27(9), - P.1195-201.

179. Kahrilas, P.J. Pepsin: a silent biomarker for reflux aspiration or an active player in extra-esophageal mucosal injury? / P.J. Kahrilas, L. Kia // Chest. - 2015. - Vol.148(2). - P.300-301.

180. Kaiser, S. Ammonia and glutamine metabolism in human liver slices: new aspects on the pathogenesis of hyperammonaemia in chronic liver disease / S. Kaiser, W. Gerok, D. Haussinger // Eur. J. Clin. Invest. - 1988. - Vol.18. -P.535-542.

181. Kandulski, A. Helicobacter pylori and gastroesophageal refluxdis-ease / A. Kandulski, P. Malfertheiner // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2014. -Vol.30. - P.402-7.

182. Kaneko, H. Helicobacter pylori and gut hormones / H. Kaneko, T. Konagaya, K. J. Kusugami // Gastroenterol. - 2002. - Vol.37(2). - P.77-86.

183. Karkos, P.D. Review article: nonsurgical treatment of non-acid reflux / P.D. Karkos & P.C. Belafsky // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. -Vol.33(Suppl. 1). - P. 66-71.

184. Katz, P.O. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease / P.O. Katz, L.B. Gerson, M.F. Vela // Am. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol.108. - P. 308-328.

185. Kawai, T. Key Issues Associated with Helicobacter pylori Eradication / T. Kawai, F. Moriyasu, A. Tsuchida // Digestion. - 2016. - Vol.93. - P.19-23.

186. Koufman, J.A. Low-acid diet for recalcitrant laryngopharyngeal reflux: therapeutic benefits and their implications / J.A. Koufman // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. - 2011. - Vol.120. - P.281-287.

187. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis / K. Sugano, J. Tack, E.J. Kuipers [et al.] // Gut. - 2015. - Vol.64. - P.1353-1367.

188. Laryngopharyngeal Reflux: Diagnosis, Treatment, and Latest Research. A.M. Campagnolo, J. Priston, R. Heidrich [et al.] // Int. Arch. Otorhino-laryngol. - 2014. - Vol.18. - P.184-191.

189. Lee, A.L. Gastroesophageal reflux disease in COPD: links and risks / A.L. Lee, R.S. Goldstein // International Journal of COPD. - 2015. - Vol.10. -P.1935-1949.

190. Lee, A.L. Gastroesophageal reflux disease in COPD: links and risks / A.L. Lee, R.S. Goldstein // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2015. -Vol.10. - P.1935-1949.

191. Levitt, D.G. A model of blood-ammonia homeostasis based on a quantitative analysis of nitrogen metabolism in the multiple organs involved in the production, catabolism, and excretion of ammonia in humans / D.G. Levitt, M.D. Levitt // Clinical and Experimental Gastroenterology. - 2018. - Vol.11. -P.193-215.

192. LIDO Study Group. Performance and limitations of steatosis bi-omarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease / L. Fedchuk, F. Nas-cimbeni, R. Pais [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2014. - Vol.40(10). -P.1209-22.

193. Long-term outcome of microscopic oesophagitis in chronic GERD patients treated with esomeprazole or laparoscopic antireflux surgery in the LOTUS trial / R. Fiocca, L. Mastracci, C. Engstrom [et al.] // Am. J. Gastroenerol. - 2010. - Vol. 105. - P. 1015-1023.

194. Exploring the physiologic role of human gastroesophageal reflux by analyzing time-series data from 24-h gastric and esophageal pH recordings / L. Lu, J.C. Mu, S. Sloan [et al.] // Physiol. Rep. - 2014. - Vol.2(7). - e12051.

195. Mahdi, B.M. The relationship between helicobacter pylori infection and gastro-esophageal reflux disease / B.M. Mahdi // N. Am. J. Med. Sci. -2011. - Vol.3(3). - P.142-5.

196. Majority of symptoms in esophageal reflux PPI non-responders are not related to reflux / S. Roman, L. Keefer, H. Imam [et al.] // Neurogastroen-terol. Motil. - 2015. - Vol.27(11). - P.1667-74.

197. Management of H. pylori infection — the Maastricht V/Florence Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C.A. O'Morain [et al.] // Gut. - 2016. - Vol.66(1). - P.6-30.

198. Mandanic, R.D. Extraesophageal presentations of GERD: where is the science? / R.D. Mandanic // Gastroenterol. Clin. North. Am. - 2014. -Vol.43. - P.105-120.

199. Masoli, M. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee Report / M. Masoli, D. Fabian, S. Holt // Allergy. - 2004. - Vol.59. - P. 469-78.

200. Mermelstein, J. Proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease: challenges and solutions/ J. Mermelstein, A.C. Mermelstein, M. Chait // Clinical and Experimental Gastroenterology- 2018. - Vol.11. - P.119-134.

201. Meyer, K.C. Gastroesophageal reflux and lung disease / K.C. Meyer // Expert Rev. Respir. Med. - 2015. -Vol.9(4). - P.383-385.

202. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus / C.P. Gyawali, P.J. Kahrilas, E. Savarino [et al.] // Gut. - 2018. - Vol.67. - P.1351-1362.

203. Morphogenesis of the trachea and oesophagus: current players and new roles for noggin and Bmps / J. Que, M. Choi, J.W. Ziel [et al.] // Differentiation. - 2006. -Vol.74. - P. 422-37.

204. Multimorbidity: technical series on safer primary care. Geneva // World Health Organization. 2016.

205. Nam, S.Y. Obesity-Related Digestive Diseases and Their Pathophysiology / S.Y. Nam // Gut Liver. - 2017. - Vol.11(3). - P.323-334.

206. Non-alcoholic Fatty Liver Disease Causes Dissociated Changes in Metabolic Liver Functions / P.L. Eriksen, M. Sorensen, H. Gronbek [et al.] // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2019. - Vol.43(5). - P.551-560.

207. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with high prevalence of gastro-oesophageal reflux symptoms / L. Miele, G. Cammarota, V. Vero [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2012. - Vol.44. - P.1032-6.

208. Non-invasive, quantitative assessment of liver fat by MRI-PDFF as an endpoint in NASH trials / C. Caussy, S.B. Reeder, C.B. Sirlin [et al.] // Hepa-tology. - 2018. - Vol.68. - P.763-772.

209. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk for gastroesophageal reflux symptoms / R. Catanzaro, F. Calabrese, S. Occhipinti [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2014. - Vol.59. - P.1939-45.

210. Nonalcoholic fatty liver disease increases the risk of gastroesophageal reflux disease: A systematic review and meta-analysis / J. Xue, H. Xin, N. Ren [et al.] // European Journal of Clinical Investigation. - 2019. - Vol.49(9). -P. e13158.

211. Obesity and gastrointestinal liver disorders in Lapan / B. Matsuura,

H. Nunoi, T. Miyake [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - Vol.28(4). -P.48-53.

212. Obesity and nocturnal gastro-esophageal reflux are related to onset of asthma and respiratory syndrome / M.F. Gunnbjornsdottir, E. Omenaas, T. Gislason [et al.] // Eur. Respir. J. - 2004. -Vol.24. - P. 116-21.

213. Objective detection of esophagopharyngeal reflux in patients with hoarseness and endoscopic signs of laryngeal inflammation / J.O. Hayat, E. Ya-zaki, A.T. Moore [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2014. - Vol.48(4). - P. 31827.

214. Ocak, E. Immunoserologic pepsin detection in the saliva as a noninvasive rapid diagnostic test for laryngopharyngeal reflux / E. Ocak, G. Kubat,

I. Yorulmaz // Balkan Med. J. - 2015. - Vol.32(1). - P.46-50.

215. Oral glutamine supplementation protects female mice from nonalcoholic steatohepatitis / C. Sellmann, C.J. Jin, C. Degen [et al.] // J. Nutr. -2015. -Vol.145. - P.2280-2286.

216. Orlando, R.C. Pathophysiology of gastro-oesophageal reflux disease: oesophageal epithelial resistance. In: Castell DO, Richter JE, eds. // The Oesophagus, 4th ed. Philadelphia: LippincottWilliams&Wilkins. - 2004. - P.421-33.

217. Orlando, R.C. Review article: oesophageal tissue damage and protection / R.C. Orlando // Aliment Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol.33(1). - P. 1-71.

218. Orlando, R.C. The integrity of the esophageal mucosa. Balance between offensive and defensive mechanisms / R.C. Orlando // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2010. - Vol.24. - P.873-82.

219. Oropharyngeal pH monitoring for the detection of liquid and aerosolized supraesophageal gastric reflux / G.J. Wiener, R. Tsukashima, C. Kelly [et al.] // J. Voice. - 2009. - Vol.23. - P. 498-504.

220. Oxidative damage in an experimentally induced gastric and gastro-duodenal reflux model. Y. Erbil, U. Turkoglu, U. Barbaros [et al.] // Surg. Innov.

- 2005. - Vol.12. - P.219-25.

221. Pasechnikov, V.D. Effect of HP eradication on the development of gastroesophageal reflux disease: results of the prospective study / V.D. Pasech-nikov, A.R. Chotchaeva, D.V. Pasechnikov // Eksp. Klin. Gastroenterol. - 2011.

- Vol.3. - P.105-110.

222. Pathophysiology to Phenotype in the Asthma of Obesity / J.H.T. Bates, M.E. Poynter, C.M. Frodella [et al.] // Asthma. Ann. Am. Thorac. Soc. -2017. - Vol.14(5). - S395-S398.

223. Penagini, R. The role of delayed gastric emptying and impaired oesophageal body motility / R. Penagini, I. Bravi // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2010. - Vol.24. - P.831-45.

224. Pepsin and amylase in oral and tracheal secretions. A pilot study / M.L. Sole, J. Conrad, M. Bennett [et al.] // Am. J. Crit. Care. - 2014. - Vol.23(4).

- P. 334-338.

225. Pepsin in saliva for the diagnosis of gastro-oesophageal reflux disease / J.O. Hayat, S. Gabieta-Somnez, E. Yazaki [et al.] // Gut. - 2015. - Vol.64. - P.373-380.

226. Pepsin promotes proliferation of laryngeal and pharyngeal epithelial cells / N. Johnston, J.C. Yan, C.R. Hoekzema [et al.] // Laryngoscope. - 2012. -Vol.122. - P.1317-1325.

227. Peters, U. Obesity and asthma / U. Peters, A. Dixon, E. J. Forno // Allergy Clin. Immunol. - 2018. - Vol.141(4). - P.1169-1179.

228. Porsbjerg, C. Co-morbidities in severe asthma: clinical impact and management / C. Porsbjerg, A. Menzies-Gow // Respirology. - 2017. -Vol.22(4). - P.651-661.

229. Potential mechanism of corpus predominant gastritis after PPI therapy in Helicobacter pylori-positive patients with GERD / K. Mukaisho, T. Hagi-wara, T. Nakayama [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol.20. -P.11962-5.

230. Predictive factors of silent reflux in subjects with erosive esophagitis / W.Y. Lei, H.C. Yu, S.H. Wen [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2015. - Vol.47. -P.24-29.

231. Prevalence and risk factors for reflux esophagitis in patients with chronic obstructive pulmonary disease / S.W. Kim, J.H. Lee, S. Simy [et al.] // Korean J. Intern. Med. - 2014. - Vol.29. - P.466-73.

232. Prevalence of asymptomatic erosive esophagitis and factors associated with symptom presentation of erosive esophagitis / D. Lee, K.J. Lee, K.M. Kim [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2013. -Vol.48. - P.906-912.

233. Prevalence of gastroesophageal reflux in difficult asthma: relationship to asthma outcome / J.J. Leggett, B.T. Johnston, M. Mills [et al.] // Chest. -2005. - Vol.127. - P.1227-1231.

234. Prevalence of severe esophagitis in Spain. Results of the PRESS study (Prevalence and Risk factors for Esophagitis in Spain: A cross-sectional

study) / N. Pique, M. Ponce, V. Garrigues [et al.] // United European Gastroenterol. J. - 2016. - Vol. 4. - P.229-235.

235. Proximal and distal gastro-oesophageal reflux in chronic obstructive pulmonary disease and bronchiectasis / A.L. Lee, B. Button, L. Denehy [et al.] // Respirology. - 2014. - Vol.19(2). - P.211-217.

236. Qualifying and quantifying minimal hepatic encephalopathy / M.Y. Morgan, P. Amodio, N.A. Cook [et al.] // Metab. Brain Dis. - 2016. - Vol.31. - P.1217.

237. Rahman, R.N. Nonalcoholic fatty liver disease without cirrhosis is an emergent and independent risk factor of hepatocellular carcinoma: a population based study / R.N. Rahman, J.A. Ibodah // Hepatology. - 2012. - Vol.56 (supplemental). - P.241A.

238. Rationale for targeting pepsin in the treatment of reflux disease / N. Johnston, C.W. Wells, T.L. Samuels [et al.] // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. -2010. - Vol.119. - P. 547-58.

239. Receptor-mediated uptake of pepsin by laryngeal epithelial cells / N. Johnston, C.W. Wells, J.H. Blumin [et al.] // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. -2007. - Vol.116. - P. 934-8.

240. Reflux episodes and esophageal impedance levels in patients with typical and atypical symptoms of gastroesophageal reflux disease / B.X. Ye, L.Q. Jiang, L. Lin [et al.] // Medicine. - 2017. - Vol.96(37). - P.e7978.

241. Respiratory symptoms and nocturnal gastroesophageal reflux: a population-based study of young adults in three European countries / T. Gislason, C. Janson, P. Vermeire [et al.] // Chest. - 2002. - Vol.121. - P.158-163.

242. Reversibility of GERD ultrastructural alterations and relief of symptoms after omeprazole treatment / C. Calabrese, M. Bortolotti, A. Fabbri [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100. - P.537-42.

243. Review article: supra-oesophageal manifestationsof gastroesophageal reflux disease and the role of night-time gastro-oesophageal reflux /

R. Fass, S.R. Achem, S. Hardinga [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. -Vol.20(9). - P.26-38.

244. Saad, A.M. Effect of Helicobacter pylori treatment on gastroesophageal reflux disease (GERD): meta-analysis of randomized controlled trials / A.M. Saad, A. Choudhary, M.L. Bechtold // Scand. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol.47.

- P.129-35.

245. Saber, H. Extra-Esophageal Manifestations of Gastroesophageal Reflux Disease: Controversies Between Epidemiology and Clinic / H. Saber, M. Ghanei // The Open Respiratory Medicine Journal. - 2012. - Vol.6. - P.121-126.

246. Salivary Pepsin as an Intrinsic Marker for Diagnosis of Subtypes of Gastroesophageal Reflux Disease and Gastroesophageal Reflux Disease-related Disorders / Y-J. Wang, X-Q. Lang, D. Wu [et al.] // J. Neurogastroenterol. Motil.

- 2020. - Vol.26(1). - P.74-84.

247. Samuels, T. Pepsin as a marker of extraesophageal reflux / T. Samuels, N. Johnston // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. - 2010. - Vol. 119. - P.203-8.

248. Samuels, T.L. Pepsin as a causal agent of inflammation during non-acidic reflux / T.L. Samuels, N. Johnston // Otolaryngol. Head. Neck Surg. -2009. - Vol.141. - P.559-63.

249. Sanyal, A.J. Regulatory science and drug approval for alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / A.J. Sanyal, V. Miller // Gastroenterology. - 2016. -Vol. 150(8). - P.1723-1727.

250. Schubert, M.L. Control of gastric acid secretion in health and disease / M.L. Schubert, D.A. Peura // Gastroenterology. - 2008. - Vol.134. - P.1842-1860.

251. Sensitive pepsin immunoassay for detection of laryngopharyngeal reflux / J. Knight, M. Lively, N. Johnston. [et al.] // Laryngoscope. - 2005. -Vol.115.- P. 1473-1478.

252. Serum bilirubin and disease progression in mild COPD / S. Apperley, H.Y. Park, D.T. Holmes [et al.] // Chest. - 2015. - Vol.148(1). - P.169-175.

253. Serum Bilirubin and the Risk of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations / K.E. Brown, D.D. Sin, H. Voelker [et al.] // Respir. Res. - 2017. - Vol.18(1). - P.179.

254. Serum bilirubin is associated with lung function in a Swiss general population sample / I. Curjuric, M. Imboden, M. Adam [et al.] // Eur. Respir. J.

- 2014. - Vol.43(5). - P.1278-88.

255. Serum lipid levels are positively associated with non-erosive reflux disease, but not with functional heartburn / J. Matsuzaki, H. Suzuki, E. Iwasaki [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. - 2010. - Vol.22. - P.965-70.

256. Sifrim, D. Acid, nonacid, and gas reflux in patients with gastroesophageal reflux disease during ambulatory 24-hourpH-impedance recordings / D. Sifrim, R. Holloway, J. Silny // Gastroenterology. - 2001. - Vol.120(7).

- P.1588-1598.

257. Sifrim, D. The Role of Salivary Pepsin in the Diagnosis of Reflux / D. Sifrim // Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - Vol.11(6). - P. 417-19.

258. Sputum proteomic signature of gastro-oesophageal reflux in patients with severe asthma / K. Tariq, J.P.R. Schofield, B.L. Nicholas [et al.] // Respir. Med. - 2019. - Vol.150. - P.66-73.

259. Staging and grading of chronic gastritis / M. Rugge, R.M. Genta // Human Pathol. - 2005. - Vol.36. - P. 228-233.

260. Suraweera, D. Evaluation and Management of Hepatic Encephalopathy: Current Status and Future Directions / D. Suraweera, V. Sundaram, S. Saab // Gut Liver. - 2016. - Vol.10. - P.509-519.

261. Symptomatic reflux disease: the present, the past and the future / G. Boeckxstaens, H.B. El-Serag, A.J. Smout [et al.] // Gut. 2014. - Vol.63(7). -P.1185-1193.

262. Ten-year prospective follow-up of histological changes at five points on the gastric mucosa as recommended by the updated Sydney system after Helicobacter pylori eradication / M. Kodama, K. Murakami, T. Okimoto [et al.] // J. Gastroenterol. - 2012. - Vol.47(4). - P.394-403.

263. The association of metabolic syndrome with reflux esophagitis: A case-control study / P. Wu, L. Ma, G.X. Dai [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. - 2011. - Vol.23. - P.989-94.

264. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine [et al.] // Hepatology. -2012. - Vol.55(6). - P.2005-23.

265. The diagnostic value of pepsin detection in saliva for gastroesophageal reflux disease: a preliminary study from China / X. Du, F. Wang, Z. Hu [et al.] // BMC Gastroenterology. - 2017. - Vol. 17. - P.107.

266. The economic and clinical burden of nonalcoholic fatty liver disease in the United States and Europe / Z.M. Younossi, D. Blissett, R. Blissett [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol.64. - P.1577-86.

267. The Effect of Helicobacter pylori Eradication Therapy on the Development of Gastroesophageal Reflux Disease / J. Tan, Y. Wang, X. Sun [et al.] // The American J. Medical Science. - 2015. - 349(4). - P.364-371.

268. The metabolic vascular syndrome — guide to an individualized treatment / M. Hanefeld, F. Pistrosch, S.R. Bornstein [et al.] // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2016. -Vol.17(1). - P.5-17.

269. The natural history of gastro- esophageal reflux disease: a comprehensive review / E. Savarino, N. de Bortoli, C. De Cassan [et al.] // Dis. Esophagus. - 2017. - Vol.30(2). - P.1-9.

270. The Potential Role of Aspiration in the Asthmatic Airway / E.B. Hunt, C. Ward, S. Power [et al.] // J. Chest. - 2017. - Vol.151(6). - P.1272-1278.

271. The prokinetic effect of mosapride citrate combined with omeprazole therapy improves clinical symptoms and gastric emptying in PPI-resistant NERD patients with delayed gastric emptying / S. Futagami, K. Iwakiri, T. Shindo [et al.] // J. Gastroenterol. - 2010. - Vol.45. - P.413-21.

272. The role of gastric and duodenal agents in laryngeal injury: an experimental canine model / T. Adhami, J.R. Goldblum, J.E. Richter [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol.99. - P.2098-2106.

273. The Role of Weakly Acidic Reflux in Proton Pump Inhibitor Failure, Has Dust Settled? / E. Tsoukali, D. Sifrim // Neurogastroenterol. Motil. - 2010.

- Vol.16(3). - P.258-264.

274. Tilg, H. Visceral adipose tissue attacks beyond the liver: Esoph-agogastric junction as a new target / H. Tilg, A.R. Moschen // Gastroenterology.

- 2010. -Vol.139. - P.1823-6.

275. Tokayer, A.Z. Gastroesophageal reflux disease and chronic cough / A.Z. Tokayer Lung. - 2008. - Vol.186. - P. S29-S34.

276. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review / H.B. El-Serag, S. Sweet, C.C. Winchester [et al.] // Gut. -

2014. - Vol.63(6). - P.871-80.

277. Upper aerodigestive tract disorders and gastro-oesophageal reflux disease. A. Ciorba, C. Bianchini, M. Zuolo [et al.] // World J. Clin. Cases. -

2015. - Vol.3(2). - P.102-111.

278. Urea Cycle Dysregulation in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / F. De Chiara, S. Heeb0ll, G. Marrone [et al.] // J. Hepatol. - 2018. - Vol.69 (4). - P. 905-915.

279. Vaezi, M.F. Atypical Manifestations of Gastroesophageal Reflux Disease / M.F. Vaezi // Med. Gen. Med. - 2005. - Vol.7(4). - P.25.

280. Vaezi, M.F. We should learn from important negative results / M.F. Vaezi // Laryngoscope. - 2009. - Vol.116. - P.1718.

281. Vakil, N. Salivary pepsin to diagnose GORD? / N. Vakil // Gut. -2015. - Vol.64(3). - P.361-362.

282. Vela, M.F. Non-acid reflux: detection by multichannel intraluminal impedance and pH, clinical significance and management / M.F. Vela // Am. J. Gastroenterol. - 2009. - Vol.104. - P. 277-80.

283. Vernon, G. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z.M. Younossi // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011.

- Vol.34(3). -P.274-285.

284. Watson, M.G. Review article: laryngopharyngeal reflux - the ear, nose and throat patient / M.G. Watson // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. -Vol.33(1). - P.53-57.

285. Wijarnpreecha, K. Coffee consumption and risk of nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis / K. Wijarnpreecha, C. Thongprayoon, P. Ungprasert Eur. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol.29.

- P. e8-12.

286. Yuksel, E.S. Symptom Reports Are Not Reliable During Ambulatory Reflux / E.S. Yuksel, M.F. Vaezi // Am. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol.107(12).

- P.1826-32.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение №1

ГЭРБ-ТЕСТ для клинической оценки гастроэзофагеалъного рефлюкса и симптомов диспепсии (№каёа К. е1 а1., 2017)

1. Вас беспокоила изжога на прошлой неделе?

(Под изжогой мы имеем в виду жгучую боль или дискомфорт за грудиной в груди)

2. Вас беспокоила кислотная регургитация на прошлой неделе?

(Под кислотной регургитацией мы подразумеваем регургитацию или попадание кислой или горькой жидкости в ротовую полость)

3. Вас беспокоили боли в эпигастрии или жжение в течение последней недели? (Эпигастральная боль включает любой тип боли в животе)

4. Вас беспокоила постпрандиальная тяжесть и переполнение желудка на прошлой неделе?

(Сытость после приема пищи означает дискомфорт или ощущение тяжести, вызванное едой, которую вы потребляете, оставшейся в желудке)

5. Вас беспокоило чувство раннего насыщения на прошлой неделе? (Раннее насыщение относится к неспособности закончить употребление небольшого нормального количества пищи)

Шкала ответов на вопросы 1-5:

1 = никакого дискомфорта, 2 = незначительный дискомфорт, 3 = легкий дискомфорт, 4 = умеренный дискомфорт, 5 = умеренно сильный дискомфорт, 6 = сильный дискомфорт, 7 = очень сильный дискомфорт.

6. Как часто вы испытывали неудовлетворенность на прошлой неделе из-за того, что не могли принимать пищу так, как планировали, из-за симптомов со стороны органов дыхания и желудка?

(Неспособность питаться так, как вы предполагали, означает неспособность съесть достаточное количество пищи, которую вы хотите съесть, в естественном темпе)

7. Как часто вы испытывали неудовлетворенность на прошлой неделе из-за нарушения сна, вызванного симптомами со стороны органов дыхания и желудка?

8. Как часто вы испытывали неудовлетворенность на прошлой неделе из-за ухудшения профессиональной работы, работы по дому или других повседневных дел, вызванных симптомами со стороны грудной клетки и желудка?

9. Как часто вы испытывали неудовлетворенность на прошлой неделе, потому что у вас было плохое настроение из-за симптомов со стороны грудной клетки и желудка?

Шкала ответов для вопросов 6-9:

Неудовлетворенность: 1 = нет совсем, 2 = легкая, 3 = умеренная, 4 = довольно выраженная, 5 = крайне выраженная.

10. За последнюю неделю, как часто вы хотели принимать другое лекарство в дополнение к лекарству, которое прописал ваш врач из-за сильных симптомов изжоги и кислотной регургитации?

1 = совсем нет, 2 = на 1 день, 3 = на 2 до 3 дней, 4 = на 4 до 5 дней, 5 = всегда.

11. Как вы относились к симптомам изжоги и кислотной регургитации в течение прошедшей недели по сравнению с тяжестью симптомов до начала лечения?

1 = чрезвычайно лучше, 2 = лучше, 3 = слегка лучше, 4 = не изменено, 5 = ухудшено.

12. Если 10 соответствует вашим симптомам до текущего лечения, а 0 - «без симптомов», какое число соответствует симптомам изжоги и кислотной регургитации за последнюю неделю? Пожалуйста, обведите нужную оценку ниже:

0.........1.........2.........3.........4...........5..........6.........7..........8........9...........10

|| Симптом - Симптомы

13. Какую пропорцию прописанного вам ингибитора протонной помпы вы приняли в соответствии с инструкциями?

1 = принимал препарат в соответствии с инструкциями, 2 = обычно принимал препарат в соответствии с инструкциями (принимал не менее трех четвертей назначенного препарата), 3 = иногда забывал (принимал не менее половины, но менее трех четвертей назначенного препарата, 4 = принимал мало (принимал менее половины прописанного препарата), 5 = не принимал ни одного.

До начала терапии вопросы об эффективности и приверженности лечению (10-13) были исключены.

Трактовка результатов шкалы симптомов:

1) Оценка подшкалы симптомов ГЭРБ-СС= (1+2);

2) Оценка эпигастральной боли/симптома жжения = 3;

3) Оценка подшкалы симптомов дистресса после приема пищи (ПДС-СС)=(4+5)/2

4) Оценка подшкалы симптомов ФД (ФД-СС) = [3 + (4+5)/2]

5) Оценка неудовлетворенности подшкалой ежедневной жизни (КЖ-СС) = (6+7+8+9)/4;

6) Уровень остаточных симптомов (%) = 100 х (оценка ГЭРБ-СС за 4 нед. - 1)/ (оценка GERD-SS к 0 нед. - 1).

ГЭРБ: гастроэзофагеальный рефлюкс и диспепсия-терапевтическая эффективность; ФД: Функциональная диспепсия.

Приложение №2

Тест по контролю над астмой (ACT™)

Узнайте свой результат теста по контролю над астмой

1: | каждом вопросе выберите ответ, который Вам подходит, обведите соответствующую ему цифру и впишите её в квадратик справа. Постарайтесь честно отвечать на вопросы. Это поможет Вам и Вашему врачу подробно обсудить, как Вы справляетесь с астмой.

Этот тест поможет людям, страдающим астмой (пациентам от 12 лет и старше), оценить, насколько им удается контролировать свое заболевание.

В каждом вопросе выберите ответ, который Вам подходит, и обведите соответствующую ему цифру. Всего в тесте ПЯТЬ вопросов,

Чтобы подсчитать результат теста по контролю над астмой, сложите все цифры, соответствующие Вашим ответам. Обязательно обсудите результаты с Вашим врачом.

Переверните страницу и прочитайте, что означает полученный результат.

Узнайте свой результат теста по контролю над астмой

Вопрос 1

Вопрос 2

Вопрос 3

Вопрос 4

Вопрос 5

Как часто за последние 4 недели астма мешала Вам выполнять обычный объем работы в учебном заведении, на работе или дома?

Все время

\ Очень 2

Иногда

з

Редко

Никогда

Как часто за последние 4 недели Вы отмечали у себя затрудненное дыхание?

Один или

Чаще, чем л раз в день

— ОтЗдоб —•

2 раз в 3

— недели ~

4 Ни разу 5

Как часто за последние 4 недели Вы просыпались ночью или раньше, чем обычно, из-за симптомов астмы {свистящего дыхания, кашля, затрудненного дыхания, чувства стеснения или боли в груди)?

4 ночи в ,-Зночив

неделю или A L JH04MB ? чаще 1 неяелю 1

Раз в неделю

, Т* ч Один или ,-J-о два раза 4

Ни разу

Как часто за последние 4 недели Вы ислользовали быстродействующий ингалятор (например, ||ШШШ, & ISEfiflKlb АЖМЙЪ Сальбутамоп, Саламоп, Сальбен, Атшент) или небулайзер. (аэрозольный аппарат) с лекарством (например, Беротек, Бе^одуал, Вентопин Небулы)?

Г- ¡г-Ф кгФ

Ни разу

Как бы Вы оценили, насколько Вам удавалось контролировать астму за последние 4 недели?

В некоторой -г- степени 2 удавалось контролировать

Совсем не _ Плохо

удавалось / -j \ удавалось

контролировать