Влияние эрадикации H. pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки на течение эрозивной и неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Чеботарева, Александра Михайловна

• Чеботарева, Александра Михайловна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Чеботарева, Александра Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. Определение и распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

1.3. Особенности клинических проявлений различных форм ГЭРБ

1.4. Современные представления о патогенезе ГЭРБ

1.5. Течение различных форм ГЭРБ и факторы риска, ухудшающие течение ГЭРБ

1.6. Helicobacter pylori и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

1.7. Течение ГЭРБ после эрадикации Helicobacter pylori

1.8.Течение и особенности клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при наличии сопутствующей язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

1.9. Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Клинические методы обследования больных

2.3. Инструментальные методы обследования больных

2.4. Серологические методы

2.5. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Особенности клинических проявлений ГЭРБ у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки до эрадикации Helicobacter pylori

3.2. Динамика течения и особенности клинических проявлений ГЭРБ у больных ЯБ ДПК после эрадикации Helicobacter pylori

3.2.1. Динамика клинической картины через год после эрадикации Helicobacter pylori

3.2.2. Динамика эндоскопической картины после эрадикации Helicobacter pylori

3.3. Динамика течения и особенности клинических проявлений эрозивной рефлюксной болезни после эрадикации Helicobacter pylori

3.3.1. ЭГДС-динамика эрозивной рефлюксной болезни после эрадикации Helicobacter pylori

3.3.2. Динамика клинических проявлений эрозивной рефлюксной болезни

3.4. Динамика течения и особенности клинических проявлений неэрозивной рефлюксной болезни после эрадикации Helicobacter pylori

3.4.1. ЭГДС-динамика НЭРБ после эрадикации Helicobacter pylori

3.4.2. Динамика симптомов НЭРБ после эрадикации Helicobacter pylori

3.5. Результаты изучения морфологических изменений и степени обсемененности Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка

3.6. Результаты изучения кислотной продукции до и после эрадикации Helicobacter pylori

3.7. Результаты исследования уровней пепсиногена-1, гастрина-17 в сыворотке крови у больных ГЭРБ до и после эрадикации Helicobacter pylori

3.8. Факторы, влияющие на течение ГЭРБ у больных язвенной болезнью ДПК после эрадикации H.Pylori

3.8.1. Факторы риска трансформации НЭРБ в эрозивные формы

3.8.2. Факторы, способствующие исчезновению симптомов ГЭРБ после успешной эрадикации НР

3.9. Наблюдение за группой 3

3.10. Клинические примеры

3.11. Обсуждение полученных результатов

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Перспективы дальнейшей разработки теемы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВП активность воспалительного процесса

АНТ Антациды

БУТ быстрый уреазный тест

ГПОД грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДГР дуодено-гастральный рефлюкс

ДИ доверительный интервал

ИМТ индекс массы тела

ИПП ингибиторы протонной помпы

НПВС нестероидные противовоспалительные средства

НПС нижний пищеводный сфинктер

НЭРБ неэрозивная рефлюксная болезнь

ОШ отношение шансов

ПОЖ пилорический отдел желудка

ПХЭС постхолецистэктомический синдром

СОЖ слизистая оболочка желудка

СРК синдром раздраженного кишечника

ТЖ тело желудка

ТРНПС транзиторная релаксация нижнего пищеводного сфинктера

ЧРТ часто рецидивирующее течение

ЭГДС Эзофагогастродуоденоскопия

ЭНРБ эндоскопически негативная рефлюксная болезнь

ЭРБ эрозивная форма рефлюксной болезни

ЭЭ эрозивный эзофагит

ЭЭТ эффективная эрадикационная терапия

ЯБ ДПК язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

НР, H. pylori хеликобактер пилори

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние эрадикации H. pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки на течение эрозивной и неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — заболевание, развивающееся вследствие повторяющегося заброса в пищевод желудочного и дуоденального содержимого с развитием характерных симптомов и/или воспалительного поражения дистальной части пищевода. Распространенность симптомов ГЭРБ среди населения достаточно велика: популяционные исследования, проведенные в США и Европе показали, что 15-20% взрослого населения отмечают появление изжоги еженедельно, а еще 20% — более редкую изжогу [69, 84]. Частота заболеваний пищевода имеет тенденцию к росту. Так, в США за последние 30 лет показатели госпитализации по поводу рефлюкс-эзофагита и рака пищевода увеличились соответственно в 5,2 и 3,7 раза [24, 60]. В России заболеваемость и распространенность ГЭРБ и аденокарциномы пищевода также увеличилась [65].

В связи с открытием H. pylori и уточнением ее роли в развитии заболевании желудка и двенадцатиперстной кишки идет дискуссия о роли эрадикации H. pylori в формировании, поддержании и рецидивировании заболеваний пищевода. На этот счет существует две точки зрения: 1) что такая связь существует, 2) что такая связь отсутствует [97, 105, 159, 167, 176].

Во-первых, было обращено внимание на то, что после успешной эрадикации Helicobacter pylori частота язвенной болезни снижается, а частота ГЭРБ, напротив, существенно (примерно в 2 раза) возрастает [126, 134, 209]. При этом увеличивается риск развития пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода [57, 72, 200]. Анализ результатов изучения этой проблемы показал, что после успешной эрадикации H. pylori симптомы ГЭРБ развиваются у 37% больных, при безуспешной — у 13% [86, 100, 134]. По данным некоторых исследователей, сразу же после успешного курса тройной эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью почти в 100% случаев наблюдалось

усиление или учащение изжоги, через 4 недели у 53% из них при эндоскопическом контроле диагностируют ГЭРБ и наличие катарального рефлюкс-эзофагита, а у 17% — эрозивного рефлюкс-эзофагита [2, 50].

Повышение частоты ГЭРБ после эрадикации H. pylori, в частности, связывают с уменьшением выработки гастрина, который влияет на тонус нижнего пищеводного сфинктера [180].

В литературе приводятся и противоположные данные, согласно которым, эрадикация Helicobacter pylori может благоприятно влиять на течение ГЭРБ, особенно при сочетании с антральным гастритом [111, 148, 150, 192].

Второе положение об отсутствии влияния эрадикации H. pylori в формировании, поддержании и рецидивировании ГЭРБ подкреплено многочисленными исследованиями [112, 124, 142, 159, 199]. Эксперты Европейской группы по исследованию H. pylori на основе анализа многочисленных исследований сделали вывод об отсутствии негативного влияния эрадикации на развитие ГЭРБ de novo [144], так и на усугубление имеющихся проявлений ГЭРБ, хотя и не отрицают, что на популяционном уровне Helicobacter pylori и ГЭРБ негативно ассоциированны. Выводы об увеличении частоты ГЭРБ после эрадикации объясняют недооценкой исходных изменений слизистой оболочки пищевода и другими возможными причинами.

Таким образом, хотя, в настоящее время концепция об отсутствии связи между H. pylori и ГЭРБ более предпочтительна, существует несколько точек зрения на проблему возникновения и течения ГЭРБ после эрадикации.

Степень разработанности темы.

Несмотря на то, что в литературе приводятся многочисленные и неоднозначные данные о течении ГЭРБ после эрадикации НР, влияние эрадикации у больных ЯБ ДПК на течение с эрозивной и неэрозивной форм ГЭРБ не изучено. Наличие разногласий заставляет пересмотреть настоящие

исследования и сформулировать цели и задачи исследования следующим образом.

Цель работы.

Изучение влияния эрадикации H. pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки на течение эрозивной и неэрозивной форм ГЭРБ.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику клинических проявлений эрозивной и неэрозивной ГЭРБ у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после успешной эрадикации и сопоставить полученные данные с течением ГЭРБ у больных H. pylori-ассоциированной язвенной болезнью ДПК без эрадикационной терапии.

2. Изучить частоту трансформации НЭРБ в эрозивные формы у больных 1 и 2 группы.

3. Изучить морфофункциональные особенности (характер поражения слизистой антрального отдела и тела желудка, уровень рН, уровень гастрина и пепсиногена-1) до и после эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью в сочетании с ГЭРБ.

4. Установить факторы, влияющие на течение ГЭРБ у больных язвенной болезнью.

Новизна исследования.

Впервые проведено длительное наблюдение за больными ЯБ ДПК с сопутствующей ГЭРБ после успешной эрадикации и на основании комплексного клинико-инструментального обследования установлено положительное влияние эрадикации на течение ГЭРБ: успешная эрадикация способствует исчезновению/уменьшению рефлюкс-ассоциированных симптомов у больных эрозивной и неэрозивной формой ГЭРБ и уменьшению частоты эрозивного эзофагита у больных эрозивной формой ГЭРБ.

На основании материала, прослеженного в течение 5 лет, изучена частота трансформации НЭРБ в эрозивные формы и установлено, что успешная эрадикация больных язвенной болезнью ДПК предотвращает трансформацию в эрозивные формы. Больше чем у половины больных развившийся de novo эрозивный эзофагит был транзиторным.

Впервые установлено, что у больных эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ в сочетании с ЯБ ДПК до эрадикации, в основном, представлен выраженный хронический неатрофический гастрит пилорического отдела желудка и слабый неатрофический гастрит тела желудка. После эрадикации у больных ГЭРБ наблюдается уменьшение степени и активности воспаления, в связи с элиминацией Helicobacter pylori. Установлена корреляция регресса морфологических изменений ПОЖ с отсутствием обострений ЯБДПК и с регрессирующим течением ГЭРБ.

Выявлены факторы риска трансформации из неэрозивной в эрозивную форму ГЭРБ после эрадикации, которыми оказались мужской пол, ГПОД и прирост ИМТ после эрадикации. У неэрадицированных больных к факторам риска трансформации в ЭРБ относятся мужской пол (и ГПОД). К факторам, оказывающим положительное влияние на течение ГЭРБ относятся: отсутствие обострений язвенной болезни ДПК и отсутствие ГПОД.

Практическая значимость.

Доказана необходимость обязательного тестирования на Helicobacter pylori и проведения эрадикации при сочетании ГЭРБ с ЯБ ДПК.

Определен комплекс необходимых инструментальных обследований больных ЯБ ДПК в сочетании с ГЭРБ после успешной эрадикации.

Определена кратность процедур для предотвращения трансформации НЭРБ в эрозивные формы. (У мужчин при наличии ГПОД требуется более частое ЭГДС и оценка рефлюкс-ассоциированных симптомов для воздействия на немодулируемые факторы риска, а также снижение веса после эрадикации)

Выявлены факторы риска, негативно влияющие на течение ГЭРБ после эрадикации, которыми оказались мужской пол, прирост ИМТ, наличие ГПОД. Напротив, к положительным факторам, способствующим исчезновению ГЭРБ относятся отсутствие ГПОД и отсутствие обострений язвенной болезни.

Выявленные негативные факторы риска (мужской пол, прирост ИМТ, наличие ГПОД) следует учитывать при динамическом наблюдении с целью воздействия на течение ГЭРБ.

Теоретическое значение исследования заключается в расширении представления о патогенетических механизмах формирования ГЭРБ у больных Helicobacter pylori-ассоциированной ЯБ ДПК и о влиянии эрадикации Helicobacter pylori на течение сопутсттвующей ГЭРБ. Дана подробная характеристика факторов, участвующих в поддержании и прогрессировании ГЭРБ после эрадикации.

Методология и методы диссертационного исследования.

В ходе исследования был использован клинико-диагностический комплекс обследований, включающий анкетирование с использованием специального опросника, данные инструментального обследования (ЭГДС со взятием биопсии (для проведения гистологического исследования и анализа на Helicobacter pylori) и эндоскопической рН-метрией, суточная рН-метрия) и лабораторного исследования функциональных показателей (уровня базального гастрина-17 и пепсиногена-1). Использованная методология не только позволила проанализировать динамику клинических и эндоскопических проявлений, но и показать значимые клинико-морфологические особенности при сочетании ЯБ ДПК с ГЭРБ, а также определить факторы, влияющие на течение ГЭРБ после эрадикации.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Успешная эрадикация больных язвенной болезнью в сочетании с ГЭРБ приводит к исчезновению или уменьшению частоты и интенсивности симптомов ГЭРБ.

2. После успешной эрадикации больных язвенной болезнью в сочетании с эрозивной формой рефлюксной болезни частота эрозивного эзофагита уменьшилась.

3. Достигнутая положительная динамика клинических проявлений эрозивной и неэрозивной форм ГЭРБ сохраняется на протяжении 5 лет. Предикторами исчезновения симптомов ГЭРБ после эрадикации служило отсутствие ГПОД, а также отсутствие обострений язвенной болезни.

4. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с ГЭРБ чаще встречается выраженный хронический неатрофический гастрит пилорического отдела желудка. Исчезновение ГЭРБ после эрадикации чаще ассоциировано с исчезновением исходно выраженного гастрита ПОЖ с высокой степенью обсемененности Н. pylori в ПОЖ.

5. После успешной эрадикации у части больных НЭРБ после эрадикации может осуществить переход в эрозивную форму. Более чем в половине случаев развившийся эрозивный эзофагит транзиторный даже при отсутствии какого-либо поддерживающего лечения. Факторами риска перехода в эрозивную форму после успешной эрадикации являются ГПОД прирост ИМТ и мужской пол. У неэрадицированных больных факторам риска трансформации в ЭРБ являлся мужской пол. Частота перехода из неэрозивной формы в эрозивную не зависит от эрадикационной терапии.

Степень достоверности. Достоверность полученных результатов подтверждена достаточным числом обследованных пациентов (171 больной наблюдался в динамике в течение 5 лет) с использованием современных инструментальных и лабораторных методов исследования и последующей статистической обработкой полученных данных. Полученные в ходе работы результаты не только согласуются с данными других авторов, но и отвечают современным представлениям о данной проблеме.

Апробация результатов проведена на заседании кафедры гастроэнтерологии Федерального Государственного Бюджетного Учреждения Дополнительного Профессионального Образования «Центральная Государственная Медицинская Академия» УД Президента РФ. Протокол № 82 от "20" января 2017 года.

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах научного исследования: обоснования актуальности исследования, составления адекватного цели и научным задачам протокола исследования, личном ведении больных в стационаре и на амбулаторном этапе, проведении суточной и эндоскопической рН-метрии, обработки (с применением современных методов статистического анализа) и интерпретации полученных данных; подготовки научных публикаций по выполненной работе; автором сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы, разработаны практические рекомендации.

Отдельные материалы диссертации представлены на гастроэнтерологической сессии ЦНИИГ и съезде НОГР (Москва, 2012), на 10-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2008» (2008 г.); 14-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2012» (2012 г.).

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 3 — в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы: диссертация изложена на 155 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав и выводов. Список литературы содержит 58 отечественных и 167 зарубежных источников. Материалы диссертации представлены в 33 таблицах и иллюстрированы 8 рисунками и двумя клиническими примерами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Введение.

Актуальность ГЭРБ обусловлена ее высокой встречаемостью, наличием как пищеводных симптомов, значительно ухудшающих качество жизни больных, так и внепищеводных клинических проявлений, которые затрудняют диагностику ГЭРБ, приводят к гипердиагностике некоторых болезней, ухудшают течение бронхиальной астмы, чреваты тяжелыми осложнениями; существенными затратами на лечение и значимо нарушенным качеством жизни пациентов [40, 78].

ГЭРБ, как и ЯБ ДПК относится к числу кислотозависимых заболеваний [3, 25]. Выделение культуры H. pylori (НР) из слизистой желудка в 1983 году Б.Маршалом и Р.Уоренном коренным образом перевернуло представления о патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В настоящее время H. pylori рассматривается как главный патогенетический агент в развитии язвенной болезни и рака желудка [54, 178].

Роль H. pylori в патогенезе ГЭРБ и ее осложнений недостаточно ясна. Маастрихтские соглашения констатировали, что инфекция H. pylori не является причиной возникновения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эрадикация НР, в среднем, не вызывает развития и не ухудшает течение ГЭРБ [144]. Несмотря на это, в настоящее время, в литературе приводятся неоднозначные, а порой и прямо противоположные данные, как о неблагоприятном, так и о благоприятном влиянии эрадикации НР на возникновение и течение ГЭРБ [2, 36, 49, 100, 111, 148, 201, 203].

ГЭРБ часто сочетается с ЯБ ДПК. Эрадикация H. pylori приводит к снижению числа рецидивов язвенной болезни и ее осложнений [33, 55]. Существующие данные о течении ГЭРБ после эрадикации H. pylori противоречивы, в связи с чем, возникает необходимость проанализировать

этиологию, патогенез развития ГЭРБ, ее течение и особенности клинических проявлений различных форм ГЭРБ.

1.2. Определение и распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной

болезни.

По определению Всемирной организации здравоохранения, ГЭРБ - это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений [24].

Изучение эпидемиологии ГЭРБ затруднено в связи с отсутствием общепринятого определения. Предполагается, что если изжога и/или кислая регургитация выражены или встречаются часто, то у пациента имеется ГЭРБ, если они выражены слабо или наблюдаются редко - болезни нет. По мнению одних авторов, частота изжоги один и более раз в неделю является критерием болезни [8, 194]. Однако в большинстве исследований, в т.ч. согласно Монреальскому соглашению, наличие изжоги с частотой два и более раз в неделю является критерием диагноза ГЭРБ, так как при такой частоте значимо нарушается качество жизни [20, 78, 207].

По многочисленным данным современных исследований в нашей стране и за рубежом, распространенность ГЭРБ составляет 10-30% [8, 42, 69, 123]. По данным недавно проведенного крупного мета-анализа Е1-Бега§ Н.В. е1 а1. (2013), распространенность ГЭРБ составляет 18,1%-27,8% в Северной Америке, 8,8%-25,9% в Европе, 2,5%-7,8% в Восточной Азии, 8,7%-33,1% в странах Ближнего Востока, 11,6% в Австралии и 23,0% в Южной Америке [84]. Обобщенные данные по 77671 пациенту, представленные Р. Moayyedi, выявили, что у 25% населения западных стран симптомы ГЭРБ присутствуют 1

раз в месяц, у 12% еженедельно и у 5% ежедневно [42]. Заболеваемость составляет 5 человек на 1000 случаев в год и в Америке и Великобритании. Распространенность ГЭРБ постоянно растет, достоверно (p<0,001) увеличиваясь с 1995, особенно в Северной Америке и в странах Азии [84, 161]. По данным популяционных исследований Jung H.K., распространенность эндоскопического рефлюкс-эзофагита в странах Восточной Азии повысилась с 2000 по 2010 г с 3,4-5,0% до 4,3-15,7%, а распространенность изжоги с 2000 до 2010г увеличилась с 2,5-4,8% до 5,2-8,5% [116]. Хотя, в целом, распространенность ГЭРБ в Азии ниже и не превышает порога 10% [123] .

Популяционное исследование МЭГРЕ, проведенное по международной методологии в городах России, продемонстрировало, что распространенность ГЭРБ составляет 13,3%. При обследовании 7812 респондентов оказалось, что изжога возникала у 47,5% респондентов, в том числе редкая (реже 1 раза в неделю) — у 38,5%, частая (1 раз в неделю и чаще) — у 9%. Регургитация отмечалась у 42,9% опрошенных: редкая — у 35,3%, частая — у 7,6%. К врачу обращались лишь 29,3% респондентов с частой изжогой [8]. Изжога (жжение) беспокоит 39,6% жителей, постоянно проживающих в Москве, при этом 14,2% жителей изжога беспокоит 2 и более раз в неделю, 23,6% жителей изжога и/или регургитация беспокоят не менее одного раза в неделю [65].

По данным Hansen J. и др., у 8-10% больных с эзофагитом при длительном течении ГЭРБ развивается появление цилиндрического (железистого) метаплазированного эпителия в слизистой оболочке дистального отдела пищевода — Пищевод Барретта [101]. Пищевод Барретта относится к наиболее опасным осложнениям ГЭРБ, так как на его фоне возрастает риск развития аденокарциномы пищевода, частота возникновения которой за последние 20 лет увеличилась в 3-3,5 раза [22, 182].

Тенденции к увеличению заболеваемости ГЭРБ явились основанием провозгласить на 6-й Европейской гастроэнтерологической неделе (Бирмингем, 1997) лозунг: «ХХ век - век язвенной болезни, XXI - век ГЭРБ» [11].

1.3. Особенности клинических проявлений различных форм ГЭРБ.

В настоящее время ГЭРБ подразделяется на неэрозивную форму (эндоскопически негативную) — НЭРБ, эрозивную форму — ЭРБ и пищевод Барретта (Лос-Анджелес, 2002) [4].

В структуре ГЭРБ преобладают неэрозивные формы, частота которых, по данным разных авторов, составляет 56,7-70% [4, 32, 44, 101, 121]. Согласительное совещание экспертов по проблеме НЭРБ в Швейцарском городе Вевё в 2007году утвердило следующее определение НЭРБ: «НЭРБ — это субкатегория ГЭРБ, характеризующаяся наличием симптомов, вызванных рефлюксом и снижающих качество жизни, при отсутствии эрозий/повреждений слизистой оболочки пищевода, выявляемых при проведении эндоскопического исследования, и в отсутствие антисекреторной терапии в данный момент. Подтвердить диагноз НЭРБ могут обнаружение патологического гастроэзофагеального рефлюкса, выявление признаков эзофагита при проведении новых высокотехнологичных методов эндоскопического исследования или лекарственные пробы с проведением лечения антисекреторными препаратами» [44].

Несмотря на отсутствие повреждений пищевода и кажущееся «благополучие» ситуации, НЭРБ является значимой проблемой медицины, во-первых, в связи с ее влиянием на качество жизни пациентов, а во-вторых, с высокой распространенностью этой формы заболевания. Больные НЭРБ заслуживают обследования и лечения в полном объеме, так же как и больные с ЭРБ [44]. Для диагностики ГЭРБ, особенно ее неэрозивной формы, используются специальные опросники. Анкетирование — надежный неинвазивный метод диагностики ГЭРБ, который подходит для массовых эпидемиологических исследований, поскольку наличие такого симптома, как изжога, является высокодостоверным критерием ГЭРБ с чувствительностью 87% и специфичностью—90% [64, 207]. При опросе пациента необходимо дать определение изжоги, как жжения, по ощущениям поднимающегося из желудка

или нижней части грудной клетки вверх, к шее. Наличие изжоги умеренной и сильной интенсивности чаще 1 раз в неделю служит критерием НЭРБ [121].

Клиническая картина ГЭРБ. В соответствии с современной классификацией все проявления ГЭРБ представлены эзофагеальными и экстраэзофагеальными синдромами (см. табл. 1).

Таблица 1.

Синдромы, ассоциированные с ГЭРБ (Монреаль, 2005г.) [190].

Эзофагеальные синдромы Экстарэзофагеальные синдромы

Без повреждения С повреждением Установлена связь с Предполагается

пищевода пищевода ГЭРБ связь с ГЭРБ

Типичный Рефлюкс- Синдром Фарингит

рефлюксный эзофагит рефлюксного кашля Синусит

синдром Рефлюксные Рефлюксный Рецидивирующий

Синдром стриктуры астматический средний отит

рефлюксной боли пищевода синдром Идиопатический

в грудной клетке Пищевод Ларингит фиброз легких

Барретта Эрозии зубной

Аденокарцинома эмали

пищевода

К типичному эзофагеальному синдрому относят изжогу, которая является наиболее частым и характерным симптомом ГЭРБ. Также к пищеводным симптомам относятся регургитация, отрыжка кислым, горьким или пищей, боли в эпигастральной области или за грудиной, дисфагия, одинофагия, тошнота, икота, рвота.

В соответствии с классическими исследованиями, посвященными изучению патофизиологии ГЭРБ, частота возникновения ее симптомов прямо

пропорциональна уровню закисления пищевода [94, 140]. Изжога обычно коррелирует со снижением рН в пищеводе до уровня менее 4,0 [21].

Заслуживает внимания работа Wu et al., которая посвящена сравнению клинической картины НЭРБ и ЭРБ. Авторы не нашли существенного различия в выраженности и распространенности типичных симптомов между этими двумя формами ГЭРБ, правда, что немаловажно, отметили некоторые особенности. Так, им удалось показать, что у больных НЭРБ достоверно чаще в качестве сопутствующего заболевания встречается синдром раздраженного кишечника и более выражена чувствительность пищевода к кислоте при выполнении перфузионного теста. [195]. В то же время для больных с ЭРБ характерно выраженное закисление пищевода и нарушение антирефлюксных механизмов пищевода [117, 195]. Многими авторами показано, что эрозивная форма ГЭРБ и пищевод Барретта может протекать бессимптомно [195]. У 20% больных эрозивным эзофагитом наблюдается бессимптомное течение [27].

Несмотря на наличие многочисленных исследований, освещающих клиническую картину ГЭРБ, на сегодняшний день отсутствуют данные об особенностях клинических проявлений ЭРБ и НЭРБ после эрадикации H. pylori.

1.4. Современные представления о патогенезе ГЭРБ.

В нормальных условиях в нижней трети пищевода рН составляет 6,0. Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) считается патологическим лишь в тех случаях, когда частота рефлюкса составляет более 50 раз в день, или когда рН достигает 4,0 и более низких цифр, превышающих 4,2% времени [1].

Гастроэзофагеальному рефлюксу способствует градиент давления, направленный из желудка в пищевод. Противостоит ему антирефлюксный барьер, поддерживающий зону высокого давления между желудком и пищеводом. Он представлен двумя компонентами: внутренним—определяемым тонусом нижнего пищеводного сфинктера (НПС), и наружным

(внесфинктерным), включающим дополнительные анатомические образования: диафрагмально-пищеводную связку (ножки диафрагмы), острый угол Гиса (угол между стенками пищевода и желудка), длину абдоминального сегмента пищевода и расположение НПС в брюшной полости, а также круговые мышечные волокна кардиального отдела желудка. Внутренний компонент противодействует градиентам давления, вызванным действием гладкой мускулатуры желудка, а наружный — градиентам давления, вызванным дыхательной скелетной мускулатурой [13, 44]. ГЭР возникает при неэффективности этого запирательного механизма, в первую очередь, при несостоятельности НПС. В патогенезе ГЭРБ играет роль

А) гипотония НПС. В регуляции тонуса НПС играют роль разные факторы: расслабление НПС стимулируется блуждающим нервом через преганглионарные холинергические волокна и постганглионарные нехолинергические и неадренергические нервные волокна, а симпатическая импульсация усиливает тонус НПС. Нехолинергический и неадренергический нейротрансмиттер, передающий этот сигнал, еще неизвестен, но предполагается, что им могут быть вазоактивный интестинальный полипептид, пептид гистидин-изолейцин и оксид азота. Тонус НПС увеличивают гастрин, мотилин, гистамин, бомбезин, вазопрессин, ПГ F2a, a-адреномиметики, Ь-адреноблокаторы. Наоборот, вызывают атонию секретин, глюкагон, холецистокинин, нейротензин, соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид, прогестерон, ПГ Е1; Е2, a-адреноблокаторы, Ь-адреномиметики, глюкагон, прогестерон [149]. Также выделяют экзогенные факторы, способствующие гипотонии НПС [103]:

• продукты, содержащие кофеин и перечную мяту; медикаменты, снижающие тонус НПС;

• поражение блуждающего нерва;

• курение (никотин достоверно снижает тонус НПС);

• употребление алкоголя (при этом не только снижается тонус НПС, но и оказывается повреждающее влияние алкоголя на слизистую оболочку пищевода и сам сфинктер);

• беременность (гипотензия НПС в этом случае обусловлена высокой эстрогенемией и прогестеронемией; имеет также значение в развитии ГЭРБ и увеличение внутрибрюшного давления при беременности).

Б) Учащение транзиторных релаксаций мускулатуры НПС (ТРНПС). Физиологическое значение ТРНПС заключается в выпускании проглоченного с пищей воздуха, в норме ТРНПС продолжаются 5-30 с. Патофизиологические механизмы возникновения ТРНПС ещё не совсем понятны. Возможно, это зависит от нарушения холинергического влияния или от усиления ингибирующего влияния оксида азота [13, 103]. У большинства пациентов с ГЭРБ наблюдается учащение ТРНПС. ТРНПС могут быть ответом на незаконченное глотание, вздутие живота, поэтому рефлюксные эпизоды часто возникают после приема пищи. В настоящее врем показано, что именно преходящие расслабления НПС служит причиной желудочно-пищеводного рефлюкса и главным патогенетическим механизмом развития рефлюкса у больных ГЭРБ, имеющих нормальное давление в НПС [1, 43, 103].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чеботарева, Александра Михайловна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Андреев Д. Н., Кучерявый Ю. А. Перспективы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.//СопвШиш Medicum: Гастроэнтерология. 2013; 02:

2. Ахмедов В. А., Афанасьева И. Н., Турилова Е. С. Частота встречаемости, клинические и эндоскопические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных после эрадикации Helicobacter pylori // Сиб. журн. гастроэнтерол., гепатол. — 2001. — № 3. — С. 119 — 120.

3. Белоусова И. Б., Купрюшин А. С., Макаренко В. К. Особенности сочетанного течения язвенной болезни и кислотозависимых заболеваний // Современные научные исследования и инновации. — 2015. —№ 1.

4. Бордин Д.С., Колбасников С. В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к лечению. //Журнал Лечащий Врач—2012.—07.

5. Бордин Д.С. «Кислотный карман» как патогенетическая основа и терапевтическая мишень при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Терапевтический архив 2014; 2: 76-81

6. Васильев Ю. В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сочетающаяся с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. //Consilium Medicum Гастроэнтерология.- 2012.-2:

7. Васильев Ю. В. Табакокурение и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические аспекты. //Consilium Medicum. Гастроэнтерология. -2011; 8:

8. Васильев Ю. В., Ткаченко Е. И., Лазебник Л. Б., Машарова А. А., Еремина Е. Ю., Цуканов В. В., Бутов М. А., Абдулхаков Р. А., Бордин Д. С., Зинчук Л. И. Результаты Многоцентрового Исследования "Эпидемиология Гастроэзофагеальной Рефлюксной Болезни В России" (МЭГРЕ).// Терапевтический архив.—2011.—Т. 83.—№1.—С. 45-50.

9. Володин Д.В. Хронический гастрит и язвенная болезнь, ассоциированные и неассоциированные с персистенцией Helicobacter pylori инфекции (патогенез, диагностика, лечение, прогноз). Дисс. д.м.н. 14.01.04, Москва, 2016.-211с.

10. Иванов А.Н., Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В., Прянишникова А. С. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при язвенной болезни.//Альманах клинической медицины.-2006.-т. XIV- С. 35-39.

11. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Клинические рекомендации // Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация.-2014.- Москва.- 23 с.

12. Исаков В.А. Диагностика и лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori: IV Маастрихтское соглашение / Новые рекомендации по диагностике и лечению инфекции H.pylori - Маастрихт IV (Флоренция).//Best Clinical Practice. Русское издание.—2012. - Вып.2. - С.4-23.

13. Кайбышева В.О., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Обсуждение проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в материалах Всемирного гастроэнтерологического конгресса (Шанхай, 2013).//РЖГГК. - 2014. - Т.24. -№3. - С.22-27.

14. Каримов М.М., Ахматходжаев А.А. Взаимосвязь между внутрипищеводным уровнем pH и хеликобактерной инфекцией при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // РЖГГК. 2008. №5. приложение №32. С. 8.

15. Каримов М.М., Ахматходжаев А.А. Значение Helicobacter pylori и антихеликобактерной терапии в течении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Вестник Клуба Панкреатологов. 2010. № 1. С. 74-76.

16. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Янова О.Б., Зеленикин С.А. Влияние инфекции НР и ее эрадикации на течение ГЭРБ // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.- 2008.- №2 -3.- С. М62.

17. Ливзан М.А., Кролевец Т.С., Лаптева И.В., Новиков Д.Г. Влияние лептинорезистентности на течение ГЭРБ у лиц с различными типами ожирения // Материалы XXI Объединенной Российской Гастронедели. РЖГГК. 2015.-Т.ХХУ.- № 5.- прил. 46. - С. 9.

18. Маев И.В, Андреев Д.Н. Рак желудка: факторы риска и возможности канцеропревенции.// Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2014; 12: 45-50.

19. Маев И.В, Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Инфекция Helicobacter pylori и экстрагастродуоденальные заболевания.// Тер.архив№ 8, 2015, с.103-110. //doi: 10.17116/terarkh2015878103-110

20. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам. //Consilium Medicum. Гастроэнтерология.- 2013;- 8.

21. Маев И.В., Самсонов А.А., Белый П.А., Лебедева Е.Г. ГЭРБ - лидер кислотозависимой патологии ВО ЖКТ // Приложение Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2012.- №1.- С. 18-24.

22. Маев И.В., Ю.С.Гуленченко, Д.Н.Андреев, А.Н.Казюлин, Д.Т.Дичева. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс: клиническое значение и подходы к терапии. // Приложение Consilium Medicum. Гастроэнтерология.-2014.-8.с5-8.

23. Максимов В.А., Далидович К.К., Чернышев А.Л., Куликов А.Г., Неронов В.А. Диагностика и лечение заболеваний органов пищеварения. М.: Издательство «АдамантЪ», 2016.-848 с.

24. Масловский Л.В. Эпидемиологические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Автореферат дисс.д.м.н. Москва, 2008 г.

25. Масловский Л.В., Теплухина О.Ю., Бурдина Е.Г., Аронова О.В., Минушкин О.Н. Эпидемиология, клиника, диагностика и лечение ГЭРБ у больных язвенной болезнью// Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2007, №2,с.12-15.

26. Масловский Л.В., Теплухина О.Ю., Минушкин О.Н., Бурдина Е.Г., Аронова О.В. Влияние эрадикационной терапии на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.// Актуальные вопросы клинической медицины, Москва, 2006г, - с. 136- 138.

27. Минушкин О.Н, Масловский Л.В., Зверков И.В., Никифоров П.А., Шулешова А.Г., Ардатская М.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современные представления (определение, классификации, клиника, диагностика, лечение).// Методическое пособие для врачей и курсантов циклов усовершенствования врачей Москва. ФГУ УНМЦ УД Президента РФ 2015, 40 с.

28. Минушкин О.Н. Масловский Л.В. Терапевтические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Эффективная фармакотерапия 2008, №1, с 22-30.

29. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Аникина Н.Ю., Сафронов А.М., Шулешова А.Г. Варианты поддерживающей терапии ГЭРБ, проводимой после достижения клинико-эндоскопической ремиссии // Актуальные вопросы клинической медицины, т. 1 Москва: ГНИВЦ МЦ УД ПРФ, 2006, с.135-138

30. Минушкин О.Н., Зверков И.В., Елизаветина Г.А., Масловский Л.В.// Методическое пособие/ Язвенная болезнь. М., - 2001.. 97 с.

31. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Никифоров П.А., Шулешова А.Г. Влияние возраста и пола на частоту катарального и эрозивного эзофагита // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, №2-3, 2008, с. М73.

32. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Никифоров П.А., Шулешова А.Г. Распространенность катарального и эрозивного эзофагита по данным эзофагогастродуоденоскопии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, №2-3, 2008, с. М73.

33. Минушкин О.Н., Осокина А.П., Шулешова А.Г., Шиндина Т.С., Бурдина Е.Г. Отдаленные результаты успешной эрадикации Helicobacter pylori у

больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2012. - № 1. - С. 123-127.

34. Морозов С.В., Кучерявый Ю.А., Кукушкина М.Д. Роль дефицита пищевых волокон в развитии проявлений и течении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.// РЖГГК. - 2013. - Т.23. - №1. - С.6-13.

35. Онучина Е.В. Клинические проявления, факторы риска и эффективность лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у лиц пожилого возраста. //Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Красноярск, 2011.

36. Онучина Е.В., Цуканов В.В. Влияет ли эрадикация H. pylori на течение ГЭРБ? Результаты 5-летнего проспективного наблюдения // XVII Российская гастроэнтерологическая неделя 10-12 октября 2011 г.

37. Осадчук М.А., Золотовицкая А.М., Киреева Н.В., Николенко С.Н., Кветной И.М.. Клинико-эндоскопические и морфофункциональные показатели в оценке развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в различных возрастных группах.//РЖГГК. - 2012. - Т.22. - №5. - С.30-36.

38. Пасечников В. Д., Чотчаева А. Р. Пасечников Д. В. Журнал Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, Выпуск№ 3 / 2011. Влияние эрадикации НР на развитие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты перспективного исследования.

39. Ракитин Б.В. Краткое изложение рекомендаций клинического руководства по диагностике и лечению ГЭРБ Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) 2013 года // www.gastroscan.ru. 2014.

40. Самсонов А.А. Современная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Медицинский вестник. 2012. № 9, 586.

41. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (пятое Московское соглашение) // XIII съезд НОГР. 12 марта 2013 г.

42. Старостин Б.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (часть I). Эпидемиология, факторы риска // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2014. № 1-2. С. 2-14.

43. Трухманов А.С., Сторонова О.А., Ивашкин В.Т. Клиническое значение исследования двигательной функции пищеварительной системы: прошлое, настоящее, будущее.//РЖГГК. - 2013. - Т.23. - №5. - С.4-14.

44. Трухманов А.С. Новые клинические рекомендации РГА по диагностике и лечению больных ГЭРБ // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2015. № 4. С. 25-26.

45. Циммерман Я. С., Вологжанина Л. Г.Особенности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при их сочетанном течении.// Клиническая медицина №3 2007.

46. Циммерман Я.С. Helicobacter pylori-инфекция: внежелудочные эффекты и заболевания (критический анализ) // Клин, медицина. 2006. № 4. С. 63-67.

47. Циммерман Я.С. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. - 224 с.: ил.

48. Чернин В. В., Бондаренко В. М., Червинец В. М., Базлов С. Н. Helicobacter pylori как составная часть микробиоценоза микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны в норме и при патологии // Экспер. и клин.гастроэнтерол. — 2011. — № 8. — С. 66 — 72.

49. Чотчаева А.Р., Пасечников В.Д. Влияние эрадикации бактерии Н. pylori на состояние желудочной секреции у больных ЯБДПК // РЖГГК. - 2010. - Т.20. -№5. - Прил. №36. - С.41.

50. Чотчаева А.Р., Пасечников В.Д. Развитие ГЭРБ после эрадикации H. Pylori у больных ЯБДПК // РЖГГК. - 2010. - Т.20. - №5. - Прил. №36. - С.20.

51. Чотчаева А.Р., Пасечников Д.В., Пасечников В.Д. Динамика концентраций пепсиногена I и II, их соотношения у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, развившейся после эрадикациибактерии H.pylori // РЖГГК. 2008. №5. приложение №32. С. 43.

52. Чурикова А.А. Клинико-эндоскопические и морфологические изменения пищевода у больных рефлюкс-эзофагитом при хеликобактерположительной ГЭРБ и ЯБ ДПК.// Автореферат дисс. к.м.н., 14.00.47 - гастроэнтерология, 14.00.15 - пат.анатомия. ЦНИИ Гастр., Москва, 2009.

53. Чурикова А.А., Сухарева Г.В. Изменение слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ, ассоциированной с хеликобактерным гастритом до проведения эрадикации НР и спустя 5 недель и через 12 месяцев после окончания терапии. // Материалы II Конгресса терапевтов. 7-9 ноября. 2007г., с. 28-29. Москва.

54. Шептулин А.А. Инфекция Helicobacter pylori и рак желудка: современное состояние проблемы.//РЖГГК. - 2012. - Т.21. - №2. - С.77-82.

55. Шептулин А.А. Обсуждение докладов рабочего совещания Европейской группы по изучению инфекции Helicobacter pylori (Любляна, 2012).//РЖГГК. -2013. - Т.23. - №3. - С.85-88.

56. Шептулин А.А. Патофизиологические и клинические аспекты сочетания гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и функциональной диспепсии // Гастроэнтерология и гепатология: новости, мнения, обучение. 2012. № 2.

57. Abe Y., Koike T., Iijima K., Imatani A., Ishida K., Yuki T., et al. . Esophageal Adenocarcinoma Developing after Eradication of Helicobacter pylori.//Case Rep. Gastroenterol. 2011. 5, 355-360.

58. Abe Y., Ohara S., Koike T., Sekine H., Iijima K., Kawamura M., et al. . The prevalence of Helicobacter pylori infection and the status of gastric acid secretion in patients with Barrett's esophagus in Japan.//Am. J. Gastroenterol. 2004. 99, 12131221.

59. Ando Т., El-Omar E.M., Goto Y. et al. Interleukin 1B proinflammatory genotypes protect against gastro-oesophageal reflux disease through induction of corpus atrophy // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P. 158-164.

60. Armstrong D. Systematic Review: Persistence and Severity in Gastro-Oesophageal Reflux Disease.//Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2008; 28(7):841-853.

61. Ashktorab H., Entezari O., Nouraie M. Helicobacter pylori Protection Against Reflux Esophagitis.//Gut Liver. 2011 Dec; 5(4): 437-446.

62. Bashashati M., Sarosiek I., McCallum R.W. Epidemiology and mechanisms of gastroesophageal reflux disease in the elderly: a perspective. //Ann N Y Acad Sci. 2016 Sep;1380(1):230-234.

63. Batista CA, Silva FM, Barbuti RC, Eisig JN, Mattar R, Navarro-Rodriguez T. Neither genotype nor the gastric colonization site of Helicobacter pylori are predictive factors for the development of erosive esophagitis in patients with peptic ulcer disease, 1 year after eradication. //Arq Gastroenterol. 2009 Jul-Sep;46(3):204-8.

64. Bolier E. A., Kessing B. F., Smout A. J., Bredenoord A. J. Systematic review: questionnaires for assessment of gastroesophageal reflux disease. //Diseases of the Esophagus Volume 28, Issue 2, February/March 2015, Pages: 105-120.

65. Bor S., Lazebnik L. B, Kitapcioglu G., Manannikof I., Vasiliev Y. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in Moscow. //Diseases of the Esophagus. Helicobacter. Volume 20, Issue 1, January 2015, Pages: 25-35.

66. Chen C.L., Liu T.T., Yi C.H. Disease progression in non-erosive reflux disease (NERD): impact of initial esophageal acid exposure.// Dis Esophagus. 2010 Nov; 23(8):613-7.

67. Chen J.-H., Wang H.-Y., Lin H.H., Wang C.-C., Wang L.-Y. Prevalence and determinants of gastroesophageal reflux symptoms in adolescents.//Journal of Gastroenterology and Hepatology. Volume 29, Issue 2, February 2014, Pages: 269275.

68. Chidi V. Nweneka, Prentice A.M. Helicobacter pylori infection and circulating ghrelin levels - A systematic review.// BMC Gastroenterology 2011, 11:7.

69. ChirilaL, PetrariuF., Drug V. et al. Epidemiology of gastroesophageal reflux and relationship with diet in adult urban population.// J Gastroenterol Hepatol 2013; 28 (suppl. 3):503.

70. Chourasia D., Achyut B.R., Tripathi S. et al. Genotypic and functional roles of IL-1B and IL-1RN on the risk of gastroesophageal reflux disease: the presence of IL-

1B-511*T/IL-1RN*1 (T1) haplotype may protect against the disease // Am. J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 104. - P. 2704-2713.

71. Chourasia D., Misra A., Tripathi S., Krishnani N., Ghoshal U.C. Patients with Helicobacter pylori infection have less severe gastroesophageal reflux disease: a study using endoscopy, 24-hour gastric and esophageal pH metry.// Indian J Gastroenterol. 2011, Feb; 30(1):12-21. Epub 2011 Jan 26.

72. Corley D. A., Kubo A., Levin T.R., Block G. et al. Helicobacter pylori infection and the risk of Barrett's oesophagus: a community-based study.// Gut 2008; 57:6 727-733.

73. Corley D. A., Kubo A., Levin T.R., Block G. et al. Helicobacter pylori and Gastroesophageal Reflux Disease: A Case-Control Study.// Helicobacter. Volume 13, Issue 5, October 2008, Pages: 352-360.

74. Cremonini F; Di Caro S ; Delgado-Aros S et al. Meta-analysis: the relationship between Helicobacter pylori infection and gastro-oesophageal reflux disease. //Aliment Pharmacol Ther. 2003; 18(3):279-89.

75. Daugule.I.; Ruskule A.; Moisejevs G.; Rudzite D.; Jonaitis L.; Janciauskas D.; Kiudelis G.; Kupcinskas L.; Leja M. Long-term dynamics of gastric biomarkers after eradication of Helicobacter pylori infection.// European Journal of Gastroenterology & Hepatology: May 2015 - Volume 27 - Issue 5 - p 501-505.

76. de Bortoli N., Ottonello A., Zerbib F., Sifrim D., Gyawali C.P., Savarino E. Between GERD and NERD: the relevance of weakly acidic reflux. //Ann N Y Acad Sci. 2016 Sep;1380(1):218-229. doi: 10.1111/nyas.13169.

77. Delaney B., Moayyedi P., Hunt R. Eradicating H pylori does not increase symptoms of gastro-oesophageal reflux disease.//BMJ 2004; 328:1388-1389.

78. Dent J, Brun J, Fendrick A M, Fennerty M B, Janssens J, Kahrilas P J, Lauritsen K, J C Reynolds, M Shaw, N J Talley, An evidence-based appraisal of reflux disease management the Genval Workshop Report on behalf of the Genval Workshop Group.//Gut 1998;44(Suppl 2):S1-S16.

79. Dent J., Holloway R.H., Eastwood P.R. Systematic review: relationships between sleep and gastro-oesophageal reflux. //Aliment Pharmacol Ther. 2013 Oct;38(7):657-73.

80. Dimoulios F., Tsikrika E., Kontotasios K., Panteleakis K. Protective role of Helicobacter pylori infection against severe reflux esophagitis. //Helicobacter 2014; 19 (Suppl. 1); P08.09:117

81. Dunbar K.B., Agoston A.T., Odze R.D., Huo X., Pham T.H., Cipher D.J. et al. Association Of Acute Gastroesophageal Reflux Disease With Esophageal Histologic Changes JAMA. 2016;315(19):2104-2112. doi:10.1001/jama.2016. 5657.

82. Ek W.E., Levine D.M., Damato M. et al. Germline Genetic Contributions to Risk for Esophageal Adenocarcinoma, Barrett's Esophagus, and Gastroesophageal Reflux //JNCI J. Natl. Cancer Inst. - 2013. - Vol. 105, No. 22. - P. 1711-1718.

83. El-Serag H.B. Corpus gastritis is protective against reflux oesophageal/ H.B.El-Serag, A.Sonnenberg, M.M.Jamal et al.//ll Jbid. 1999. - Vol. 45. - P. 181-185.

84. El-Serag H.B., Sweet S., Winchester C.C., Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review.// Gut 2014;63:6 871-880

85. Eren M., Çolak Ö., Içiksoy S., Yavuz A. Effect of H. pylori infection on gastrin, ghrelin, motilin, and gastroesophageal reflux.//Turk J Gastroenterol 2015 Sep;26(5):367-72.

86. Fallone C.A., Barkeun A.N., Friedman G. et al. Is helicobacter pylori eradication associated with gastroesophageal reflux disease? //Am J Gastroenterol 2000; 95(4):914-20.

87. Fischbach L. A., Nordenstedt H., Kramer J. R., Gandhi S., Dick-Onuoha S., Lewis A., et al. . The association between Barrett's esophagus and Helicobacter pylori infection: a meta-analysis.// Helicobacter, 2012. 17, 163-175.

88. Fixa B, Komarkova O, Nozicka Z.Changing prevalence of some selected gastrointestinal diseases vis-à-vis H. pylori infection.// Hepatogastroenterology. 2011 May-Jun;58(107-108): 1062-6.

89. Ford A.C., Forman D., Hunt R.H., Yuan Y., Moayyedi P. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials// BMJ 2014; 348

90. Ford A.C., Moayyedi P. Whom should we "test and treat" for Helicobacter pylori?// BMJ 2014; 348.

91. Ford A.C., Forman D., Bailey A.G., Axon A.T., Moayyedi P. The natural history of gastro-oesophageal reflux symptoms in the community and its effects on survival: a longitudinal 10-year follow-up study. //Aliment Pharmacol Ther. 2013 Feb;37(3):323-31.

92. Fox M., Forgacs I. Clinical review. Gastro-oesophageal reflux disease. //BMJ 2006; 332:88-93.

93. Francois F., Roper J. et a. The effect of H. pylori eradication on meal associated changes in plasma ghrelin and leptin. BMC Gastroenterology, Apr 2011, 11-37.

94. Frootan M., Choobtashani S., Azargashb E., et al. Nonerosive reflux disease compared with erosive esophagitis with regards to acid reflux and symptom patterns. //Turk J Gastroenterol. 2011 Oct; 22 (5):464-71.

95. Fukuchi T., Ashida K., Yamashita H., Kiyota N., Tsukamoto R., Takahashi H., et al. Influence of cure of Helicobacter pylori infection on gastric acidity and gastroesophageal reflux: study by 24-h pH monitoring in patients with gastric or duodenal ulcer. //J. Gastroenterol. 2005,40. 350-360.

96. Ghoshal U.C., Chourasia D. Genetic factors in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease // Indian J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 30, No. 2. -P. 55-62.

97. Grande M., Lisi G., De Sanctis F., Grande S., Esser A., Campanelli M., Balassone V., Milito G., Villa M. Does a relationship still exist between gastroesophageal reflux and Helicobacter pylori in patients with reflux symptoms? //World J Surg Oncol. 2014 Dec 6;12:375.

98. Grgov S. Helicobacter pylori, cardia, and gastroesophageal reflux disease.// Arch gastroenterohepatol 2008; 21 (No 1 - 2).14-23.

99. Gunji T., Sato H., Iijima K., Fujibayashi K. Risk factors for erosive esophagitis: a cross-sectional study of a large number of Japanese males. //Journal of Gastroenterology. April 2011, Volume 46, Issue 4, pp 448-455

100. Hamada H., Haruma K., Mihara M., Kamada T., Yoshihara M., Sumii K., et al. High incidence of reflux oesophagitis after eradication therapy for Helicobacter pylori: impacts of hiatal hernia and corpus gastritis.//Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, 729-735.

101. Hansen J., Wildner-Christensen M., De Muckadell O. Long-term course of gastro-esophageal reflux symptoms (GERS) in the community: a prospective follow-up analysis of symptoms, quality of life and health care use // Gastroenterology. -2007. - Vol.132. - A-5460, 72.

102. Harvey R. F, Athene L. J, Murray L.J., et al. Randomised controlled trial of effects of Helicobacter pylori infection and its eradication on heartburn and gastro-oesophageal reflux: Bristol helicobacter project.// BMJ 2004;328:14-17 (12 June).

103. Herregods T. V. K., Bredenoord A. J., Smout A. J. P. M. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease: new understanding in a new era. //Neurogastroenterology & Motility. Volume 27, Issue 9, September 2015, Pages: 1202-1213.

104. Hirata K., Suzuki H., Matsuzaki J., Masaoka T. et al. Improvement of reflux symptom related quality of life after Helicobacter pylori eradication therapy.// J Clin Biochem Nutr. 2013 Mar; 52(2): 172-178

105. Hong S.J., Kim S.W. Helicobacter pylori Infection in Gastroesophageal Reflux Disease in the Asian Countries.// Gastroenterol Res Pract. 2015:985249.

106. Hopper A.D. Improving the diagnosis and management of GORD in adults.//Practitioner. 2015 Apr ;259(1781):27-32, 3.

107. Iijima K. Ohara S. Sekine H. Koike T. Increased acid secretion after Helicobacter pylori eradication is the important risk factor of acute duodenitis and reflux esophagitis.// Nippon Rinsho 1999 Jan;57(1):196-200.

108. Iijima K., Koike T., Abe Y., Ohara S., Nakaya N., Shimosegawa T. Time series analysis of gastric acid secretion over a 20-year period in normal Japanese men. //J. Gastroenterol, 2014 10.100.

109. Iijima K., Koike T., Shimosegawa T. Reflux esophagitis triggered after Helicobacter pylori eradication: a noteworthy demerit of eradication therapy among the Japanese?// Front. Microbiol. 2015; 6: 566.

110. Inoue H., Imoto I., Taguchi Y., Kuroda M., Nakamura M., Horiki N., et al. Reflux esophagitis after eradication of Helicobacter pylori is associated with the degree of hiatal hernia.// Scand. J. Gastroenterol. 2004; 39, 1061-1065.

111. Ishiki K., Mizuno M., Take S., Nagahara Y., et al. Helicobacter pylori eradication improves pre-existing reflux esophagitis in patients with duodenal ulcer disease. //Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jun; 2(6):474-9.

112. Jonaitis L, Kiudelis G, Kupcinskas L. Gastroesophageal reflux disease after Helicobacter pylori eradication in gastric ulcer patients: a one-year follow-up study//Medicina (Kaunas). 2008;44(3):211-5.

113. Jonaitis L, Kriukas D, Kiudelis G, Kupcinskas L. Risk factors for erosive esophagitis and Barrett's esophagus in a high Helicobacter pylori prevalence area. //Medicina (Kaunas). 2011;47(8):434-9. Epub 2011 Nov 18.

114. Jonaitis L, Kupcinskas J, Kiudelis G, Kupcinskas L. De novo erosive esophagitis in duodenal ulcer patients related to pre-existing reflux symptoms, smoking, and patient age, but not to Helicobacter pylori eradication: a one-year follow-up study.// Medicina (Kaunas). 2010;46(7):454-9.

115. Jonaitis LV1, Kiudelis G, Kupcinskas L. Characteristics of patients with erosive and nonerosive GERD in high-Helicobacter-pylori prevalence region. //Dis Esophagus. 2004;17(3):223-7.

116. Jung H.-K. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease in Asia: A Systematic Review // J. Neurogastroenterol. Motil. - 2011. - Vol. 17, N 1. - P. 1427.

117. Kabir S. The role of interleukin-17 in the Helicobacter pylori induced infection and immunity.// Helicobacter 2011;16:1-8.

118. Kamada, T., Haruma, K., Ito M., Inoue, K., Manabe, N., et al. Time Trends in Helicobacter pylori Infection and Atrophic Gastritis Over 40 Years in Japan.// Helicobacter 2015, 20: 192-198.

119. Kandulski A1, Malfertheiner P. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease.// Curr Opin Gastroenterol. 2014 Jul;30(4):402-7.

120. Kang J.H., Kang J.Y. Lifestyle measures in the management of gastroesophageal reflux disease: clinical and pathophysiological considerations. Ther Adv Chronic Dis. 2015 Mar;6(2):51-64.

121. Katz P.O., Gerson L.B., Vela M.F. Diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am. J. Gastroenterol. 2013; 108:308-28.

122. Katz P.O., Lehrer J.K., GERD in Women.// New England Journal of Medicine, January, 9, 2012.

123. Kim K-M., Cho Y.K., Bae S.J. et al. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in Korea and associated health-care utilization: A national population-based study.//Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume 27, Issue 4, April 2012, Pages: 741-745.

124. Kim N., Lee S.W., Kim J., Baik I. et al. Effect of Helicobacter pylori Eradication on the Development of Reflux Esophagitis and Gastroesophageal Reflux Symptoms: A Nationwide Multi-Center Prospective Study.// Gut Liver. 2011 Dec;5(4):437-446.

125. Kim T., Park D.I., Park J.H.et al. Association between atrophic gastritis and gastroesophageal reflux symptoms. //Hepatogastroenterology. 2013 Oct;60(127):1583-7.

126. Koike T., Ohara S., Sekine H. Increased gastric acid secretion after helicobacter pylori eradicacion may be a factor for developing reflux esophagitis. //Aliment Pharmacol Ther. 2001 Jun; 15(6):813-20.

127. Koike T., Ohara S., Sekine H. Reflux esophagitis after H. pylori eradication.// Nippon Rinsho. 2004 Mar; 62(3):499-504.

128. Koike T., Ohara S., Sekine H., Iijima K., Abe Y., Kato K., et al. Helicobacter pylori infection prevents erosive reflux oesophagitis by decreasing gastric acid secretion. //Gut 2001. 49, 330-334.

129. Kountouras J., Zavos C., Polyzos S.A., Katsinelos P., Stergiopoulos C. Eradication of Helicobacter pylori infection might have a positive impact on subpopulations with endoscopic gastro-oesophageal reflux disease.// Eur. J. Gastroenterol Hepatol. 2014 Jan;26(1):123.

130. Kuipers E.J., Nelis G.F., Klinkenberg-Knol E.C., Dent J. et al. Cure of Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis treated with long term omeprazole reverses gastritis without exacerbation of reflux disease: results of a randomised controlled trial.// Gut. 2004;53(1): 12.

131. Kupcinskas L., Jonaitis L., Kiudelis G. A 1 year follow-up study of the consequences of Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer patients: unchanged frequency of erosive oesophagitis and decreased prevalence of non-erosive gastro-oesophageal reflux disease. //Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004 Apr;16(4):369-74.

132. Kusaka G, Uno K, Iijima K, Shimosegawa T. Role of nitric oxide in the pathogenesis of Barrett's-associated carcinogenesis. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2016 Feb 15; 7(1):131-7.

133. Labenz J., Armstrong D., Zetterstrand S., Eklund S., Leodolter A. Clinical trial: factors associated with freedom from relapse of heartburn in patients with healed reflux oesophagitis--results from the maintenance phase of the EXPO study.//Aliment Pharmacol Ther. 2009 Jun 1;29(11):1165-71.

134. Labenz J., Blum A., Bayerdorffer E.et al. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis// II Gastroenterology. 1997. - Vol. 112, № 5. - P. 1442-1447.

135. Labenz, J. Malfertheiner P. Helicobacter pylori in gastro-oesophageal reflux disease: causal agent, independent or protective factor? // Gut. — 1997.-V.41.-P. 277-280.

136. Laine L., Sugg J. Effect of Helicobacter pylori eradication on development of erosive esophagitis and gastroesophageal reflux disease symptoms: a post hoc analysis of eight double blind prospective studies. //Am J Gastroenterol. 2002 Dec; 97(12):2992-7.

137. Lane, J. A., Murray, L. J., Harvey, I. M., Donovan, J. L., Nair, P., Harvey, R. F. (2011), Randomised clinical trial: Helicobacter pylori eradication is associated with a significantly increased body mass index in a placebo-controlled study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 33: 922-929.

138. Larussa, T., Leone, I., Suraci, E., Nazionale, I., Procopio, T., Conforti, F., Abenavoli, L., Hribal, M. L., Imeneo, M., Luzza, F. Enhanced Expression of Indoleamine 2,3-Dioxygenase in Helicobacter pylori-Infected Human Gastric Mucosa Modulates Th1/Th2 Pathway and Interleukin 17 Production. //Helicobacter 2015, 20: 41-48.

139. Lee S.W., Lee T.Y., Lien H.C., Yang S.S., Yeh H.Z., Chang C.S. Characteristics of symptom presentation and risk factors in patients with erosive esophagitis and nonerosive reflux disease.// Med Princ Pract. 2014;23(5):460-4. doi: 10.1159/000363661. Epub 2014 Jul 8.

140. Lee Y.Y., McColl K.E. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013 Jun;27(3):339-51.

141. Liu N., Ando T., Ishiguro K. et al. Characterization of bacterial biota in the distal esophagus of Japanese patients with reflux esophagitis and Barrett's esophagus. BMC Infect Dis. 2013 Mar 11;13:130. doi: 10.1186/1471-2334-13-130.

142. Malfertheiner P., Dent J., Zeijlon L. et al. Impact of Helicobacter pylori eradication on heartburn in patients with gastric or duodenal ulcer disease — results from a randomized trial program // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16. - P. 1431-1442.

143. Malfertheiner P1, Nocon M, Vieth M, Stolte M, Jaspersen D, Koelz HR, Labenz J, Leodolter A, Lind T, Richter K, Willich SN. Evolution of gastroesophageal reflux disease over 5 years under routine medical care--the ProGERD study.Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 154-164

144. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A., et al. Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht V/ Florence Consensus Report // Gut 2016; 0:1-25.doi: 10.1136/gutjnl-2016-312288.

145. Malfertheiner, P., Kandulski, A. (2012) Role of Helicobacter pylori in Gastroesophageal Reflux Disease, in The Esophagus, Fifth Edition (eds J. E. Richter and D. O. Castell), Wiley-Blackwell, Oxford, UK..ch24

146. Manifold D.K., Anggiansah A., Rowe I. et al. Owen gastroesophageal reflux and duodenogastric reflux before and after eradication in Helicobacter pylori gastritis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.— 2001.— 13 (5).— P. 535—539.

147. Maris T., Ilias A., D.Kapetanos, Augerinos A., Xiarhos P., Gagalis A., Kokozidis G., Akriviadis E., Koliouskas D., Sion M., Kitis G. Helicobacter pylori eradication improves acid reflux and esophageal motility in patients with GERD and antral gastritis. Annals of Gastroenterology, 2008; 4:233- 236.

148. McColl K.E., Dickson A., El-Nujumi A., El-Omar E., Kelman A. Symptomatic benefit 1-3 years after H. pylori eradication in ulcer patients: impact of gastroesophageal reflux disease.//Am J Gastroenterol. 2000 Jan;95(1):101-5.

149. Minatsuki C., Yamamichi N., Shimamoto T., Kakimoto H., Takahashi Y., Fujishiro M., et al. Background factors of reflux esophagitis and non-erosive reflux disease: a cross-sectional study of 10,837 subjects in Japan. //PLoS ONE 2013. 8:e69891. 10.1371.

150. Mizuno M, Ishiki K, Take S. Gastroesophageal reflux disease (GERD). Helicobacter pylori eradication improves pre-existing reflux esophagitis in patients with duodenal ulcer disease.// Nippon Rinsho 2005;63 Suppl 11.

151. Moayyedi P, Bardhan C, Young L, Dixon MF, Brown L, Axon AT. Helicobacter pylori eradication does not exacerbate reflux symptoms in gastroesophageal reflux disease.//Gastroenterology. 2001;121:1120-1126.

152. Moon W.Clinical characteristics and risk factors of reflux esophagitis: comparison with nonerosive reflux disease. //Korean J Gastroenterol. 2011 May 25;57(5):269-71.

153. Morgan D.R., Torres J., Sexton R., et al. Risk of Recurrent Helicobacter pylori Infection 1 Year After Initial Eradication Therapy in 7 Latin American Communities.//JAMA. 2013;309(6):578-586.

154. Moschos J., Kouklakis G., Lyratzopoulos N. Gastroesophageal reflux disease and Helicobacter pylori: lack of influence of infection on oesophageal manometric, 3hour postprandial pH metric and endoscopic findings.//Rom J Gastroenterol. 2005 Dec; 14(4):351-5.

155. Murai T, Miwa H, Ohkura R, et al. The incidence of reflux oesophagitis after cure of Helicobacter pylori in a lapanese population. //Aliment Pharmacol Ther 2000. - V. 14. - P. 161-165.

156. Nam S. Y., Choi I. J., Ryu K. H., Kim B. C., Kim C. G., Nam B. H. Effect of Helicobacter pylori infection and its eradication on reflux esophagitis and reflux symptoms.// Am. J. Gastroenterol 2010. 105, 2153-2162.

157. Nan Fang, Yi Ke, Da Xue, Xue Bao. Eradication of H.pylori may cause gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis 2013 May;33(5):719-23.

158. Nobakht H., Boghratian A., Sohrabi M. et al. Association between Pattern of Gastritis and Gastroesophageal Reflux Disease in Patients with <i>Helicobacter Pylori</i> Infection.//Middle East J Dig Dis. 2016 Jul;8(3):206-211.

159. Oberg S., Peters J.H., Nigro J.J. et al. Helicobacter pylori is not associated with the manifestations of gastroesophageal reflux disease// Arch. Surg. 1999. - Vol. 134. -P. 722-726.

160. Ohkusa T, Miwa H, Nomura T, Asaoka D, Kurosawa A. Improvement in serum pepsinogens and gastrin in long-term monitoring after eradication of Helicobacter pylori: comparison with H. pylori-negative patients. Alimentary Pharmacology & Therapeutics (2004) Volume: 20 Suppl 1, Pages: 25-32

161. Okimoto E., Ishimura N., Morito Y., Mikami H. et al. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in children, adults, and elderly in the same community. Journal of Gastroenterology and Hepatology. Volume 30, Issue 7, July 2015, Pages: 1140-1146

162. Orlando R.C., Monyak J.T., Silberg D.G. Predictors of heartburn resolution and erosive esophagitis in patients with GERD. //Curr. Med Res. Opin. 2009 Sep;25(9):2091-102.

163. Ott E.A. Mazzoleni L.E, Edelweiss M.I. et al. Helicobacter pylori Eradication Does Not Cause Reflux Oesophagitis in Functional Dyspeptic Patients: A Randomized, Investigator-Blinded, Placebo-Controlled Trial. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 21(10):1231-1240.

164. Peitz U., Raps S., Plein K., Leodolter A., Hotz Dagger J, Malfertheiner P. Long-term course of reflux symptoms following Helicobacter pylori eradication. Dtsch Med Wochenschr. 2004 Mar 26; 129(13):671-5.

165. Pointer SD, Rickstrew J, Slaughter JC, Vaezi MF, Silver HJ. Dietary carbohydrate intake, insulin resistance and gastro-oesophageal reflux disease: a pilot study in European- and African-American obese women. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Sep 1. doi: 10.1111/apt.13784.

166. Porter C.K., Faix D.J., Shiau D. et al. Postinfectious Gastrointestinal Disorders Following Norovirus Outbreaks // Clin. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 55, No. 7. - P. 915922.

167. Potamitis G.S, Axon A.T.R. Helicobacter pylori and Nonmalignant Diseases. Helicobacter. Helicobacter 2015 Sep;20 Suppl 1:26-9

168. Qian B., Ma S., Shang L., Qian J., Zhang G.. Effects of Helicobacter pylori Eradication on Gastroesophageal Reflux Disease. Helicobacter. Volume 16, Issue 4, August 2011, Pages: 255-265.

169. Raghunath A. S., Hungin A. P., Wooff D., Childs S. Systematic review: the effect of Helicobacter pylori and its eradication on gastro-oesophageal reflux disease in patients with duodenal ulcers or reflux oesophagitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. 20, 733-744.

170. Renouf D.J., Rihong Zhai, Bin Sun, Wei Xu, et al. T309G and p53 Arg72Pro polymorphisms and gastroesophageal reflux disease with survival in esophageal adenocarcinoma. Journal of Gastroenterology and Hepatology. Volume 28, Issue 9, September 2013, Pages: 1482-1488.

171. Rodrigues Jr L1, Faria CM, Geocze S, Chehter L. Helicobacter pylori eradication does not influence gastroesophageal reflux disease: a prospective, parallel, randomized, open-label, controlled trial. Arq Gastroenterol. 2012 Jan-Mar;49(1):56-63.

172. Roman S., Kahrilas P.J. The diagnosis and management of hiatus hernia. BMJ 2014; 349.

173. Rubenstein JH, Inadomi JM, Scheiman J, Schoenfeld P, Appelman H, Zhang M, Metko V, Kao JY. Association between Helicobacter pylori and Barrett's Esophagus, Erosive Esophagitis, and Gastroesophageal Reflux Symptoms. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug 26.

174. Saad A. M., Choudhary A., Bechtold M. L. Effect of Helicobacter pylori treatment on gastroesophageal reflux disease (GERD): meta-analysis of randomized controlled trials. Scand. J. Gastroenterol. 2012. 47, 129-135.

175. Sarnelli G., Ierardi E., Grasso R., Verde C., Bottiglieri M.E., Nardone G., Budillon G.,Cuomo R. Acid exposure and altered acid clearance in GERD patients treated for Helicobacter pylori infection.//Dig.Liver Dis 2003 Mar; 35(3): 151-6

176. Scarpa M, Angriman I, Prando D, Polese L, Ruffolo C, , et al. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease: a cross sectional study. Hepatogastroenterology. 2011 Jan-Feb;58(105):69-75.

177. Schwizer W, Menne D, Schütze K, Vieth M, Goergens R, Malfertheiner P, Leodolter A, Fried M, Fox MR. The effect of Helicobacter pylori infection and eradication in patients with gastro-oesophageal reflux disease: A parallel-group, double-blind, placebo-controlled multicentre study. United European Gastroenterol J. 2013 Aug;1(4):226-35.

178. Sgouras, D. N., Trang, T. T. H., Yamaoka, Y. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection. Helicobacter 2015, 20: 8-16.

179. Shimoyama T., Chinda D., Matsuzaka M., Takahashi I. et al. Decrease of serum level of gastrin in healthy Japanese adults by the change of Helicobacter pylori infection. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2014. Volume 29, Issue Supplement S4, pages 25-28.

180. Shiotani A. Nishioka S. Esophagitis, gastritis and duodenitis provoked by cure of Helicobacter pylori infection. Nippon Rinsho 1999 Jan; 57(1): 191-5.

181. Singh M., Lee J., Gupta N., Gaddam S., Smith B.K. et al. Weight loss can lead to resolution of gastroesophageal reflux disease symptoms: A prospective intervention trial. Obesity. Volume 21, Issue 2, February 2013, Pages: 284-290.

182. Snider EJ, Freedberg DE, Abrams JA. Potential Role of the Microbiome in Barrett's Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma. Dig Dis Sci. 2016 Aug; 61(8):2217-25. Epub 2016 Apr 11.

183. Sontag S.J, Sonnenberg A., Schnell T.G., Leya J., Metz A. The long-term natural history of gastroesophageal reflux disease // J Clin Gastroenterol. - 2006. -Vol.40 (5). - P.398-404.

184. Sugimoto M1, Uotani T, Ichikawa H, Andoh A, Furuta T. Gastroesophageal Reflux Disease in Time Covering Eradication for All Patients Infected with Helicobacter pylori in Japan. //Digestion. 2016;93(1):24-31.

185. Suzuki H., Matsuzaki J., Hibi T. Ghrelin and oxidative stress in gastrointestinal tract. J Clin Biochem Nutr. 2011; 48:122-125.

186. Take S., Mizuno M., Ishiki K., Nagahara Y., Yoshida T., Yokota K., et al. . (2009). Helicobacter pylori eradication may induce de novo, but transient and mild, reflux esophagitis: Prospective endoscopic evaluation. J. Gastroenterol. Hepatol. 24, 107-113.

187. Tan J., Wang Y., Sun X., Cui W., Ge J., Lin L. The effect of Helicobacter pylori eradication therapy on the development of gastroesophageal reflux disease. //Am J Med Sci. 2015 Apr;349(4):364-71.

188. Torresan F., Mandolesi D., Ioannou A., Nicoletti S., Eusebi L.H., Bazzoli F. A new mechanism of gastroesophageal reflux in hiatal hernia documented by highresolution impedance manometry: a case report. //Ann Gastroenterol. 2016 Oct-Dec;29(4):548-550.

189. Tseng P.H., Yang W.S., Liou J.M., Lee Y.C., Wang H.P., Lin J.T., Wu M.S. Associations of Circulating Gut Hormone and Adipocytokine Levels with the Spectrum of Gastroesophageal Reflux Disease. //PLoS One. 2015 Oct 27;10(10):e0141410. doi: 10.1371/journal.pone.0141410.

190. Vakil N., van Zanden S.V., Kahrilas P.J. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: A global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - P. 1900-1920.

191. Vakil N., Wernersson B, Ohlsson L, Dent J. Prevalence of gastro-oesophageal reflux disease with upper gastrointestinal symptoms without heartburn and regurgitation. // United European Gastroenterol J. 2014 Jun;2(3): 173-8.

192. Vakil N.; Talley N. J.; et al. Patterns of Gastritis and the Effect of Eradicating Helicobacter pylori on Gastro-oesophageal Reflux Disease in Western Patients with Non-ulcer Dyspepsia. // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24(1):55-63.

193. Vasapolli R., Malfertheiner P., Kandulski A. Helicobacter pylori and non-malignant upper gastrointestinal diseases. Helicobacter. 2016 Sep;21 Suppl 1:30-3. doi: 10.1111/hel. 12337.

194. Wang K., Duan L-P., Ge Y. et al. The roles of weakly acidic reflux in esophageal endoscopic and microscopic abnormalities. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28 (suppl. 3):508.

195. Wang P.C., Hs C.S., Tseng T.C. et al. Male sex , hiatus hernia and Helicobacter pylori infection associated with asymptomatic erosive esophagitis. //J.Gastroenterol. Hepatol.2012; 27: 586—91. 53.

196. Wang X.T., Zhang M., Chen C.Y, Lyu B. Helicobacter

pylori eradication and gastroesophageal reflux disease: a Meta-analysis. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2016 Sep 1;55(9):710-6.

197. Wex T., Mönkemüller K., Stahr A., Kuester D., Fry L.C., Völkel S., Kandulski A., Roessner A., Malfertheiner P. Gastro-oesophageal reflux disease is associated with up-regulation of desmosomal components in oesophageal mucosa. //Histopathology. 2012 Feb;60(3):405-15.

198. Wu J.C. Does Helicobacter pylori infection protect against esophageal diseases in Asia? //Indian J Gastroenterol. 2011 Jul;30(4): 149-53. Epub 2011 Aug 26.

199. Wu J.C., Chan F.K., Ching J.Y., et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on treatment of gastro-oesophageal reflux disease: a double blind, placebo controlled, randomised trial.//Gut. 2004;53:174-179.

200. Xie F. J., Zhang Y. P., Zheng Q. Q., Jin H. C., Wang F. L., Chen M., et al. Helicobacter pylori infection and esophageal cancer risk: an updated meta-analysis. //World J. Gastroenterol 2013. 19, 6098-6107.

201. Xie T., Cui X., Zheng H., Chen D., He L., Jiang B. Meta-analysis: eradication of Helicobacter pylori infection is associated with the development of endoscopic gastroesophageal reflux disease.//Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;25(10):1195-205.

202. Xue Y., Zhou L, Lin S, et al. The effect of H.pylori eradication on the therapy of reflux esophagitis.// J Gastroenterol Hepatol 2013; 28 (suppl. 3):504.

203. Yaghoobi M., Farrokhyar F., Yuan Y., Hunt R.H. Is there an increased risk of GERD after Helicobacter pylori eradication? A meta-analysis.//Am J Gastroenterol. 2010 May; 105(5):1007-13.

204. Yagi S., Okada H., Takenaka R., et al. Influence of Helicobacter pylori eradication on reflux esophagitis in Japanese patients.// Dis Esophagus. 2009;22(4):361-7. Epub 2009 Jan 23.

205. Yamamori K., Fujiwara Y., Shiba M., Watanabe T. et al. Prevalence of symptomatic gastro-oesophageal reflux disease in Japanese patients with peptic ulcer disease after eradication of Helicobacter pylori infection.// Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jul;20 Suppl 1:107-11.

206. Zhong Y.Q., Lin Y., Xu Z. Expression of IFN-y and IL-4 in the esophageal mucosa of patients with reflux esophagitis and Barrett's esophagus and their relationship with endoscopic and histologic grading. //Dig Dis Sci 2011.

207. Zhou L. Y., Wang Y., Lu J.J., Lin L., Cui R.L., Zhang H.J. et al. Accuracy of diagnosing gastroesophageal reflux disease by GerdQ, esophageal impedance monitoring and histology. //Journal of Digestive Diseases. Volume 15, Issue 5, May 2014, Pages: 230-238.

208. Zullo A., Hassan C., Francesco V.D., Manta R., Romiti A., Gatta L. Helicobacter pylori infection and gastroesophageal cancer: Unveiling a Hamletic dilemma. //Ann Gastroenterol. 2014;27(4):291-293.

209. Zullo A., Hassan C., Repici A., Bruzzese V. Helicobacter pylori eradication and reflux disease onset: did gastric acid get "crazy"? //World J Gastroenterol. 2013 Feb 14;19(6):786-9. doi: 10.3748/wjg.v19.i6.786.