Новый подход к контролю качества чистых органических веществ и фармацевтических препаратов, основанный на элементном анализе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат химических наук Федосеева, Марина Владиславовна

• Федосеева, Марина Владиславовна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Федосеева, Марина Владиславовна

Содержание Введение _

Гпава 1. Литературный обзор_

1.1. Основные проблемы анализа чистых органических веществ

1.2. Методы определения содержания основного компонента в чистых органических веществах_14

1.3. Методы определения содержания основного компонента в фармацевтических препаратах_22

1.4. Методы одновременного определения общего содержания фтор-, хлор-, бром-, серо- и фосфорорганических примесей в чистых органических веществах_28

Глава 2. Оборудование, исходные вещества и описание эксперимента_

2.1. Оборудование_37

2.2. Исходные вещества и материалы_42

2.3. Описание эксперимента_47

2.3.1. Автоматический элементный анализ для определения азота в органических соединениях_47

2.3.2. Высокотемпературное разложение в потоке кислорода (окислительная конверсия) для определения общего содержания галогенсеро- и фосфорорганических соединений

2.3.3. Приготовление растворов анионов__49

2.3.4. Ионно-хроматографический анализ_49

Глава 3. Разработка способов определения содержания основного компонента в чистых органических веществах и содержания активного вещества в фармацевтических препаратах, основанных на элементном анализе_

3.1. Разработка способа определения степени чистоты азоторганических соединений, основанного на элементном анализе_51

3.2. Контроль качества фармсубстанций и других чистых органических веществ при использовании разработанного способа определения степени чистоты_64

3.3. Разработка способа анализа фармацевтических препаратов на содержание активного вещества_68

3.4. Определение содержания активного вещества в твердых фармацевтических препаратах с использованием предложенного способа_

Гпава 4. Разработка способа анализа чистых органических веществ на содержание фтор-, хлор-, бром-, серо- и фосфорорганических примесей_

4.1. Оптимизация условий ионохроматографического определения анионов на следовом уровне _87

4.2. Изучение высокотемпературной окислительной конверсии галогенсеро- и фосфорорганических веществ до соответствующих анионов_94

4.3. Определение общего содержания фтор-, хлор-г бром-, серо-и фосфорорганических примесей в образцах чистых органических веществ, молекулы основного компонента которых не содержат определяемых элементов_99

Выводы_

Список литературы

106

Список сокращений

вэжх - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия

ААС - атомно-абсорбционная спектроскопия

ГХ - газовая хроматография

СФХ - сверхкритическая флюидная хроматография

УФД - ультрафиолетовый детектор

БИК - ближняя инфракрасная область

КЭ - капиллярный электрофорез

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ТГА - термогравиметрический анализ

ТФЭ - твердофазная экстракция

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новый подход к контролю качества чистых органических веществ и фармацевтических препаратов, основанный на элементном анализе»

Введение

Одной из актуальных проблем анализа чистых органических веществ и фармацевтического анализа является разработка быстрого и универсального метода определения содержания основного компонента. Такие методы необходимы для улучшения контроля качества чистых органических веществ и фармпрепаратов и для быстрого обнаружения фальсификатов.

Для проведения контроля качества химической продукции высокой чистоты наиболее часто используют газовую хроматографию, а для анализа фармацевтической продукции — ВЭЖХ, при этом контроль в общем случае осуществляют на известные примеси. В то же время состав примесей, особенно в чистых органических веществах, как правило, полностью неизвестен, поэтому необходимо предварительно проводить оптимизацию условий разделения с целью увеличения числа регистрируемых примесей. Следует отметить, что отделение примесей, схожих по физико-химическим свойствам с основным компонентом, часто является неразрешимой задачей. Кроме того, определение состава примесей затруднительно в связи с их малым содержанием на фоне основного компонента, концентрация которого на порядки превосходит концентрацию примесей. Для проведения количественного анализа необходимо наличие стандартных образцов определяемых веществ, характеристика которых представляет самостоятельную проблему. В то же время требуется осуществление быстрого контроля качества продукции.

В случае прямого хроматографического определения содержания основного компонента стандартные образцы определяемых веществ (охарактеризованные в выбранных условиях разделения для конкретного вещества и примесей) отсутствуют. Вместо них используют образцы, степень чистоты которых определяют хроматографическим методом вычитанием из 100% суммы концентраций зарегистрированных примесей (если они известны). В случае неизвестных примесей их концентрацию оценивают методом нормировки. Обычно степень чистоты стандартных

образцов принимают равной 100%. При прямом определении содержания основного компонента используют метод внешнего стандарта. Погрешность определения может составлять 3% и более. Прямое определение степени чистоты органических веществ с использованием стандартных образцов для большинства органических веществ практически неосуществимо в связи с отсутствием последних. Отдельной проблемой является само определение степени чистоты стандартных образцов и стабильность таких образцов при хранении.

В случае косвенного хроматографического определения содержания основного компонента регистрируют лишь малую часть присутствующих примесей в связи с трудностью их отделения от основного по концентрации компонента и их обнаружения. Это связано с неизвестностью числа и состава примесей и сложностью их регистрации в присутствии основного компонента. Кроме того, при таком подходе не учитываются примеси, неэлюируемые в выбранных условиях из колонки. В этом случае можно утверждать, что ? < со к < 100% - 1с„ то есть левая граница доверительного интервала не определена. Из приведенного неравенства видно, что результаты определения основного компонента всегда завышены, что выгодно производителю.

В случае как прямого, так и косвенного определения, фактически определяют содержание основного компонента в смеси, вышедшей из хроматографической колонки при выбранных условиях анализа, специфических для каждого анализируемого вещества, а не истинное содержание в анализируемом образце, так как не учитываются неэлюируемые примеси (особенно это справедливо при использовании метода внутренней нормировки). Последние могут быть зарегистрированы только методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), которая не получила широкого распространения при анализе чистых органических веществ в связи с меньшей эффективностью разделения. Таким образом, результаты хроматографического определения основного компонента в чистых органических веществах являются в общем случае неопределенными и

малодостоверными и требуют больших затрат времени на проведение определения.

Актуальным является поиск новых подходов к контролю качества рассматриваемой продукции, позволяющих сократить время анализа и обеспечить универсальность определения. Сокращение времени анализа особенно актуально для решения проблемы быстрого обнаружения фальсификатов чистой химической продукции (таможенный контроль), фармсубстанций и фармпрепаратов и обеспечения оперативного контроля качества рассматриваемой продукции.

Актуальным является и оперативный контроль суммарного содержания в фармацевтической и химической продукции Р-, 01-, Вг-, Р- и Б-органических соединений на уровне следов, так как примеси этих соединений в чистых органических веществах определяют потребительские качества продукции и ее безопасность. Особенно это относится к фармацевтической продукции.

Цель работы: разработка способа определения содержания основного по концентрации компонента в чистых органических веществах и фармацевтических субстанциях и содержания активного вещества в различных формах фармпрепаратов, основанного на элементном анализе, как универсального и экспрессного метода контроля качества чистых органических веществ и фармпрепаратов. Кроме того, целью работы являлась разработка способа определения общего содержания примесей, содержащих такие элементы, как галогены, серу и фосфор в чистых органических веществах, основной компонент которых не содержит таких элементов в молекуле.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать способ определения степени чистоты твердых азоторганических соединений с использованием элементного анализатора.

2. Разработать способ определения активного вещества в твердых фармацевтических препаратах.

3. Разработать способ определения содержания активного вещества в водных растворах фармацевтических субстанций.

4. Сопоставить результаты определения содержания активного вещества в образцах фармпрепаратов и основного компонента в чистых органических веществах с использованием разработанных способов и стандартных способов контроля качества.

5. Разработать способ определения содержания активного вещества в микрокапсулированных фармпрепаратах.

6. Разработать способ определения общего содержания фтор-, хлор-, бром-, серо- и фосфорорганических примесей в чистых органических веществах, молекулы которых не содержат этих элементов.

7. Определить общее содержание фтор-, хлор-, бром-, серо- и фосфорорганических примесей в различных чистых органических веществах при использовании предложенного способа элементного анализа на эти элементы.

Научная новизна работы. Разработан способ определения степени чистоты твердых органических веществ, содержащих в молекуле азот, основанный на элементном анализе и взятии таких навесок общепринятого стандарта и исследуемого вещества, чтобы соответствующие количества азота, полученные в результате конверсии, были близки по величине. Способ является универсальным быстрым и, в отличие от общепринятых методов, не требует использования стандартных образов исследуемых веществ. Показано, что погрешность определения содержания основного компонента не превышала 1% отн. и не было значимого расхождения с результатами определения другими методами.

Разработан способ определения содержания активного вещества в твердых фармпрепаратах, в которых соотношение количеств наполнитель/активное вещество варьировалось в широком диапазоне. Сопоставление результатов определения активного вещества в ряде фармпрепаратов этим и общепринятыми методами показало отсутствие значимого расхождения результатов определения.

Разработан способ определения содержания активного вещества в водных растворах, основанный на нанесении раствора на сорбент, не содержащий азота, и определении активного вещества способом, предложенным нами для анализа твердых веществ. Анализ ампулированных водных растворов ряда фармсубстанций при использовании разработанного метода показал отсутствие расхождения полученного и специфицированного содержаний активного вещества в пределах технологического допуска.

Разработан способ определения содержания активного вещества в микрокапсулированных фармпрепаратах, основанный на сожжении микрокапсул и определении содержания такого вещества при использовании способа, предложенного нами для анализа твердых фармпрепаратов.

Разработан способ определения общего содержания фтор-, хлор-, бром-, серо- и фосфорорганических примесей в чистых органических веществах, в состав молекул основного компонента которых не входят перечисленные элементы.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований разработан универсальный способ определения содержания основного компонента в чистых органических веществах, содержащих в молекуле азот, не требующий использования стандартных образцов определяемых веществ. Предложенный способ позволяет проводить определение степени чистоты органических веществ с погрешностью, не превышающей 1% отн. Разработаны способы определения активного вещества в фармпрепаратах (твердых, водных растворах и микрокапсулированных фармпрепаратах). Показано, что погрешность этих способов сопоставима либо меньше общепринятых методов контроля качества лекарственных средств. Предложенные способы могут быть использованы для проведения экспрессного контроля качества чистых органических веществ и фармацевтических препаратов. Предложенный подход позволяет осуществлять быстрый скрининг проб на выявление фальсификатов и открывает новые возможности для организации

надежного экспрессного контроля качества фармацевтических субстанций и препаратов и различных чистых органических веществ. Разработан способ определения общего содержания галоген-, серо- и фосфорорганических примесей в чистых органических веществах, не содержащих эти элементы в молекуле основного компонента. Этот способ позволяет определить общее содержание примесей наиболее опасных соединений.

На защиту вынесены следующие положения:

1. Способ определения степени чистоты твердых азоторганических соединений с использованием элементного анализатора.

2. Способ прямого определения содержания активного вещества в твердых фармацевтических препаратах.

3. Способ определения содержания активного вещества в водных растворах фармацевтических субстанций.

4. Способ определения содержания активного вещества в микрокапсулированных фармпрепаратах.

5. Способ определения общего содержания фтор-, хлор-, бром-, серо- и фосфорорганических примесей в чистых органических веществах, молекулы которых не содержат этих элементов.

Апробация работы. Результаты работы представлены в виде стендовых докладов на Шестьдесят девятом Международном Конгрессе по Фармацевтике и Фармацевтическим Наукам ICFIP'2008 (Базель, Швейцария, 2008 г.); Тридцать втором Международном Симпозиуме по Капиллярной Хроматографии ISCC'08 (Рива дель Гарда, Италия, 2008 г.); Всероссийском Симпозиуме «Хроматография и Хромато-масс-спектрометрия» (Клязьма, Россия, 2008 г.); Всероссийской Конференции «Теория и Практика Хроматографии. Хроматография и Нанотехнологии» (Самара, Россия, 2009 г.); Третьей Всероссийской Конференции «Аналитика России 2009» (Краснодар, Россия, 2009 г.); Тридцать четвертом Международном Симпозиуме по Капиллярной Хроматографии ISCC'10 (Рива дель Гарда, Италия, 2010 г.); Всероссийской Научно-практической Конференции «Хроматография — народному хозяйству» (Дзержинск,

Россия, 2010 г.); Съезде аналитиков России «Аналитическая Химия — Новые Методы и Возможности» (Клязьма, Россия, 2010 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ в виде статей и тезисов докладов.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка литературы. Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель работы и положения, выносимые на защиту. Первая глава представляет собой литературный обзор. В ней рассмотрены методы определения степени чистоты органических веществ и содержания активного вещества в фармацевтических препаратах, их достоинства и ограничения. В этой же главе рассмотрены общепринятые методы определения примесей в чистых органических веществах. Особое внимание уделено рассмотрению работ по определению общего содержания галоген-, серо- и фосфорорганических веществ.

Во второй главе перечислены использованные в работе оборудование, исходные вещества и приведено описание эксперимента. В третьей главе представлены результаты по разработке способа прямого определения содержания основного компонента в чистых органических веществах и активного вещества в фармацевтических препаратах при использовании элементного анализатора для определения азота. Разработанный способ основан на определении содержания азота в навесках анализируемого образца и универсального стандартного вещества для элементного анализа. Причем их массы должны быть подобраны таким образом, чтобы регистрируемые количества азота, образующиеся в результате конверсии, в обоих случаях были близки. При использовании такого подхода разработаны способы анализа чистых органических веществ и фармацевтических препаратов в различных лекарственных формах (таблетки, водные растворы, микрокапсулы) на содержание основного по концентрации компонента либо активного вещества, соответственно, и проведено сопоставление результатов

определения предлагаемыми способами и общепринятыми методами (хроматография, титриметрия, дифференциальная сканирующая калориметрия). Показано, что значимого различия в результатах определения нет. В четвертой главе представлены результаты разработки способа прямого определения общего содержания галоген-, серо- и фосфорорганических примесей в чистых органических веществах, не содержащих определяемые элементы. Предлагаемый способ основан на высокотемпературной окислительной конверсии пробы, поглощении продуктов конверсии в абсорбат и последующем его анализе ионной хроматографией. Пределы обнаружения предложенного способа анализа составляют 6 х 10_6-1 х 10_2% в зависимости от элемента. Приведены результаты определения общего содержания галоген-, серо- и фосфорорганических примесей в чистых органических веществах, молекулы основного компонента которых не содержат определяемых элементов.

Диссертация изложена на 112 страницах, содержит 12 рисунков, 22 таблицы и список литературы из 70 наименований.

Заключение диссертации по теме «Аналитическая химия», Федосеева, Марина Владиславовна

Выводы

1. Разработан способ определения степени чистоты твердых азоторганических соединений с использованием элементного анализа и взятии таких навесок стандарта и исследуемого вещества, чтобы количества определяемого азота в них были близки. Способ является универсальным, быстрым и, в отличие от общепринятых методов, не требует стандартных образов аналитов.

2. Проведено сопоставление результатов определения содержания основного компонента в ряде чистых органических веществ (фармсубстанции, стандарты пестицидов) с использованием разработанных способов и общепринятых методов анализа. Показано, что погрешность определения не превышала 1% отн.

3. Разработан способ определения содержания активного азоторганического вещества в твердых фармпрепаратах с использованием предложенного подхода к анализу чистых органических веществ. Для фармпрепаратов в виде таблеток проведено определение активного вещества в препаратах с различным соотношением активное вещество : наполнитель и в одних и тех же фармпрепаратах, но выпускаемых различными производителями, и показано отсутствие расхождения полученного и специфицированного содержаний активного вещества в пределах технологического допуска. Для ряда таблетированных фармпрепаратов проведено сопоставление содержания активного вещества предложенным и общепринятыми методами (ВЭЖХ, титриметрия).

4. Разработан способ определения содержания активного вещества в водных растворах фармацевтических субстанций, основанный на нанесении раствора на сорбент, не содержащий азота, и определении активного вещества способом, предложенным нами для твердых веществ.

5. Разработан способ прямого определения содержания активного вещества в микрокапсулированных фармпрепаратах с использованием преложенного подходка к анализу фармпрепаратов.

6. Разработан способ определения общего содержания фтор-, хлор-, бром-, серо- и фосфорорганических примесей в различных чистых органических веществах, молекулы которых не содержат этих элементов. Пределы обнаружения способа составили 3 х 10~6-1 х 10"2% в зависимости от элемента (навеска около 1 мг).

7. При использовании предложенного способа элементного анализа проведен прямой анализ ряда чистых органических веществ на общее содержание фтор-, хлор-, бром-, серо- и фосфорорганических примесей. Во всех исследованных образцах обнаружены сероорганические примеси, общее содержание которых составило около 1 х 10"2% по сере. В некоторых образцах обнаружено наличие фтор- и хлорорганических примесей также на уровне 1 х 1(П2% по элементу. Бром- и фосфорорганические примеси во всех исследованных образцах на уровне предела обнаружения (6 х Ю-6 и 7 х 1СГ6% по брому и фосфору, соответственно) не обнаружены.

Заключение

В результате проведенного исследования разработан способ определения степени чистоты чистых твердых азоторганических веществ, основанный на конверсии аналитов до молекулярного азота и взятии таких навесок стандарта и исследуемого вещества, чтобы соответствующие количества определяемого азота были близки по величине. Достоинствами способа являются универсальность, простота, высокая точность, короткое время анализа и отсутствие необходимости в стандартных образцах определяемых чистых органических веществ.

Погрешность определения содержания основного компонента в случае анализа чистых органических веществ (степень чистоты 99% и выше) не превышает погрешности определения содержания азота методом элементного анализа на азот - и даже ниже - в связи с соответствующим выбором навесок аналита и стандарта при проведении определения предлагаемым способом. Фактически предлагаемый способ является способом определения степени чистоты органических веществ без проведения градуировки по определяемому веществу. Способ открывает новые возможности для быстрого контроля качества чистых органических веществ и выявления фальсифицированной продукции. Анализ ряда образцов чистых органических веществ таких, как стандарты для элементного анализа, фармсубстанции, стандарты пестицидов, проведенный предложенным способом, показал высокую точность определения этим способом и отсутствие расхождений в результатах определения полученных этим способом и общепринятыми методами.

Можно утверждать, что погрешность определения степени чистоты органических веществ должна быть наименьшей среди известных методов ее определения в связи с тем, что допустимое содержание примесей в чистых органических веществах (< 1 %) меньше или равно допустимой погрешности способа (1% отн).

Разработан способ определения активного вещества в твердых фармпрепаратах, основанный на использовании предложенного способа определения степени чистоты органических веществ. В этом случае проводится прямая конверсия активного вещества без его выделения из фармпрепарата до азота, при этом навески фармпрепарата и вещества-стандарта выбираются такими, чтобы соответствующие количества определяемого азота были близки по величине. Этот способ открывает широкие возможности, как для быстрого обнаружения фальсификатов, так и надежного и быстрого контроля качества фармпрепаратов, в частности таможенного контроля.

Разработанный способ определения содержания активного вещества в водных растворах фармсубстанций обеспечил, как показано в работе, определение содержания активного вещества в ампулированных водных растворах. Этот способ так же, как и другие предложенные нами способы, обеспечивает существенное упрощение анализа, сокращение времени его проведения за счет минимизации либо практически полного исключения пробоподготовки и сокращения времени самого анализа и исключения градуировки.

Разработка способа прямого определения содержания активного вещества в микрокапсулированных фармпрепаратах, основанного на предложенном способе контроля качества фармпрепаратов и не требующего вскрытия микрокапсул для извлечения исследуемого вещества и последующего его определения, позволяет существенно сократить время анализа и увеличить его точность за счет исключения потерь аналитов (при прочих равных условиях).

Разработанные способы открывают новые возможности для быстрого сопоставления качества различных форм фармпрепаратов, содержащих одно и то же активное вещество, но полученных разными производителями (оригиналы и дженерики).

Предлагаемый нами подход позволяет по-новому осуществлять контроль качества, как чистых органических веществ и фармсубстанций (наиболее трудная задача в анализе органических соединений), так и фармпрепаратов на их основе. Он позволяет организовать действенный и надежный контроль, как на производстве, так и вне производства благодаря универсальности разработанных способов, отсутствию необходимости в стандартных образцах, и высокой производительности анализа.

Предлагаемый нами подход к контролю качества чистых органических веществ и фармпрепаратов, основанный на элементном анализе на азот, позволяет создать новую экспрессную методологию скрининга проб соответствующих образцов на фальсификаты, что позволяет по-новому решить эту проблему и организовать действенный контроль в общем случае. Для тех органических веществ и фармпрепаратов, анализу которых обучен анализатор БИК (метод неразрушающего контроля) наилучшим вариантом скрининга различных форм фармпрепаратов (кроме микрокапсулированных) является первичная «отбраковка» проб с помощью БИК и выборочный контроль проб из этой выборки с помощью предложенного нами подхода.

Заслуживает только внимания и предложенный нами способ определения суммарного содержания Р-, 01-, Вг-, Б- и Р-органических соединений, присутствующих в чистых органических веществах (фармсубстанциях и стандартных образцах), не содержащих в молекуле определяемых элементов. Этот способ в отличие от всех известных методов позволяет получить информацию о сумме содержаний всех известных и неизвестных примесей, содержащих в молекуле определяемый элемент (предполагается, что он один в молекуле). Как рассмотрено выше, все известные методы позволяют получить информацию только о части примесей, присутствующих в пробе образца.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Федосеева, Марина Владиславовна, 2012 год

Список литературы

1. Bessarabov A.M., Zhdanovich O.A., Yaroshenko A.M., Zaikov G.E. Development of an analytical quality control system of high-purity chemical substances on the CALS concept basis. // J. Appl. Polym. Sci. 2008. V.110. P. 4016-4021.

2. Александров Ю.И. Точная криометрия органических веществ. Л.: Химия. 1975. 161 с.

3. Крылов В.А. Проблемы анализа высокочистых летучих агрессивных веществ. //Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 2002. Т. 46. №4. С. 7175.

4. Аавик Х.Э. Исследования в области реакционной хроматографии и селективного детектирования азот-, серо-, галоген- и фосфорсодержащих соединений. Дисс. канд. хим. наук. Таллинн. СКВ Академии Наук Эстонской ССР. 1979 г. 178 с.

5. Капинус Е.Н. Одновременное высокочувствительное определение общего содержания галоген-, серо- и фосфорсодержащих органических соединений в водных и органических растворах. Дисс. канд. хим. наук. Москва. МГУ имени М.В. Ломоносова. 2006 г. 130 с.

6. Nakamura K.I., Опо К., Kawada К. Coulometric decimilligram determination of carbon and hydrogen in organic compounds. // Microchem. J. 1972. V.17. №3. P. 338-346.

7. Ревельский И.А., Караваева В.Г., Костяновский Р.Г., Курочкин В.К., Гуськов К.А. Прямое определение степени чистоты веществ методом газовой хроматографии. // Зав. лаб. 1987. Т. 11. С. 29-37.

8. Чернецова Е.С. Определение элементного состава и количественный анализ без градуировки по каждому компоненту методом газовой хроматографии с атомно-эмиссионным детектором. Дисс. канд. хим. наук. Москва. МГУ имени М.В. Ломоносова. 2005 г. 135 с.

9. E.S. Chernetsova, A.I. Revelsky, I.A. Revelsky. Elucidation of pharmaceutical active component authenticity and content by GC/AED. // 9th International Symposium on Hyphenated Techniques in Chromatography and

Hyphenated Chromatographic Analyzers. York, Great Britain, February 8-10, 2006. P.52-53.

10. Taylor E.W., Qian M.G., Dollinger G.D. Simultaneous on-line characterization of small organic molecules derived from combinatorial libraries for identity, quantity, and purity by reversed-phase HPLC with Chemiluminescent nitrogen, UV, and mass spectrometric detection. // Anal. Chem. 1998. V.70. P. 3339-3347.

11. Arangio M., Sirtori R.F., Marcucci K., Razzano G., Colombo M., Biancardi R., Rizzo V. Evaluation of an integrated procedure for the characterization of chemical libraries on the basis of HPLC-UV/MS/CLND. HPLC Troubleshooting. Ed. by Kromidas S. В.: Springer.

12. Rizzo V., Pinciroli V. Quantitative NMR in synthetic and combinatorial chemistry. // J. Pharmaceut. Biomed. 2005. V.38. №5. P. 851-857.

13. Pinciroli V., Biancardi R., Visentin G, Rizzo V. The well-characterized

A

synthetic molecule: a role for quantitative H NMR. // Org. Process Res. Dev. 2004. V.8. P. 381-384.

14. Oh J.G., Jang W.J., Chi S.C. Validation of a HPLC method for the quantification and purity determination of SK3530 in drug substance and tablet. // J. Pharmaceut. Biomed. 2007. V.43. P. 1179-1184.

15. Sandra P. Some applications of state-of-the-art capillary gas chromatography in the pharmaceutical industry. // Tr. Anal. Chem. 2002. V.21 .№9-10. P. 662-671.

16. Золотов Ю.А., Кимстач B.A., Кузьмин H.M., Нейман Е.Я., Попов А.А., Ревельский И.А. Концепция химико-аналитического контроля объектов окружающей среды. // Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 1993. Т. 37. №1. С. 20-23.

17. Toniolo R., Bontempelli G. Simultaneous Microdetermination of chlorine, bromine and phosphorus in organic compounds by ion chromatography. // J. Chromatogr. A. 1994. V.662. P. 185-190.

18. Farina A., Quaglia M.G., Doldo A., Calandra S., Gallo F.R. Analysis of FCE 23762 (methoxymorpholinodoxorubicin hydrochloride), a new antitumor agent, by

HPTLC and scanning densitometry. //J. Pharmaceut. Biomed. 1993. V.11. №1112. P. 1215-1218.

19. Вяхирев Д.А., Шушунова А.Ф. Руководство по газовой хроматографии. М.: Высшая школа. 1987. 336 с.

20. Ма К., Wang Н., Zhao М., Xing J. Purity determination and uncertainty evaluation of theophylline by mass balance method, high performance liquid chromatography and differential scanning calorimetry. // Anal. Chim. Acta. 2009. V.650. P. 227-233.

21. Brostow W., Macip M.A., Sanchz-Rubio M., Valerdi M.A. Kriometric determination of purity of materials forming solid solutions with their contaminants. // Mater. Chem. Phys. 1984. V.10. №1. P. 31-38.

22. Петров С.И., Зубанова Е.А. Прецизионная кулонометрия: определение углерода в нефтях и нефтепродуктах. // Зав. Лаб. Диагностика материалов. 2001. Т.67. № 11. С. 18-20.

23. Saint-Denis Т., Goupy J. Optimization of a nitrogen analyzer based on the Dumas method. //Anal. Chim. Acta. 2004. V.515. P. 191-198.

24. Ушакова Е.А. Проблема фальсификации лекарственных средств: фокус на антимикробные препараты. // Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. 2005. Т. 7. №2. С. 167-173.

25. Pavlovic D.M., Babic S., Horvat A.J.M., Kastelan-Macan M. Sample preparation in analysis of pharmaceuticals. // Tr. Anal. Chem. 2007. V.26. №11. P. 1062-1075.

26. Verhaar L.A.T., Dirkx J.M.H. The Analysis of sugars and sugar alcohols by ion-exchange chromatography. // Carbohyd. Res. 1977. V.59. P. 1-10.

27. Li W., Nadig D., Rasmussen H.T., Patel K., Shah T. Sample preparation optimization for assay of active pharmaceutical ingredients in a transdermal drug delivery system using experimental designs. // J. Pharmaceut. Biomed. 2005. V.37. P. 493-498.

28. Handbook of pharmaceutical analysis. (Ed. by L. Ohannesian and A.J. Streeter). В.: Marcel Dekker, 2002. 581 p.

29. Snyder L.R., Kirkland J.J., Dolan J.W. Introduction to modern liquid chromatography. NY.: John Wiley & Sons. 2009. 912 p.

30. Mazurek S., Szostak R. Quantitative determination of captopril and prednisolone in tablets by FT-Raman spectroscopy. // J. Pharmaceut. Biomed. 2006. V.40. №5. P. 1225-1230.

31. Sarri A.K., Megoulas N.C., Koupparis M.A. Development of a novel liquid chromatography — Evaporative light scattering detection method for bacitracins and applications to quality control of pharmaceuticals. // Anal. Chim. Acta. 2006. V.573-574. P. 250-257.

32. Bunaciu A.A., Udristioiu G.E., Ruta L.L., Fleschin S., Aboul-Enein H.Y. Determination of diosmin in pharmaceutical formulations using Fourier transform infrared spectrophotometry. // Saudi Pharm. J. 2009. V.17. P. 303-306.

33. Blanco M., Peguero A. Analysis of pharmaceutical by NIR spectroscopy without a reference method. // Tr. Anal. Chem. 2010. V.29. №10. P. 1127-1136.

34. Roggo Y., Chalus P., Maurer L., Lema-Martinez C., Edmond A., Jent N. A review of near infrared spectroscopy and chemometrics in pharmaceutical technologies. //J. Pharmaceut. Biomed. 2007. V.44. P. 683-700.

35. Дорофеев В.Л., Коновалов А.А., Кочин В.Ю., Арзамасцев А.П. Выявление фальсифицированных лекарственных препаратов, содержащих фторхинолоны, с использованием метода ИК спектроскопии. // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2004. №2. С. 183-187.

36. Wade N., Miller К. Determination of active ingredient within pharmaceutical preparations using flow injection mass spectrometry. // J. Pharmaceut. Biomed. 2005. V.37. P. 669-678.

37. He D., Chen В., Tian Q., Yao S. Simultaneous determination of five anthraquinones in medicinal plants and pharmaceutical preparations by HPLC with fluorescence detection. // J. Pharmaceut. Biomed. 2009. V.49. P. 1123— 1127.

38. Park Y.J., Lee D.W., Lee W.Y. Determination of p-blockers in pharmaceutical preparations and human urine by high-performance liquid chromatography with tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(ll) electrogenerated chemiluminescence detection. //Anal. Chim. Acta. 2002. V.471. P. 51-59.

39. Vekey K. Mass spectrometry and mass-selective detection in chromatography. // J. Chromatogr. A. 2001. V.921. P. 227-236.

40. Steuer W., Grant I., Erni F. Comparison of high-performance liquid chromatography, supercritical fluid chromatography and capillary zone electrophoresis in drug analysis. // J. Chromatogr. 1990. V.507. P. 125-140.

41. Kreling J.R., Block F., Louthan G.T., DeZwaan J. Sulfur and chloride organic microanalysis using ion chromatography. // Microchem. J. 1986. V.34. P. 158165.

42. Fennell T.R.F.W., Webb J.R. The gravimetric semi-micro determination of phosphorus, as quinoline phosphomolybdate, in organic compounds. // Talanta. 1959. V.2. №2. P. 105-108.

43. Fritz J.S., Yamamura S.S., Richard M.J. Titration of sulfate following separation with alumina.//Anal. Chem. 1957. V.29. P. 158-161.

44. Буяновская А.Г., Терентьева E.A. Применение ионной хроматографии в органическом элементом анализе. //ЖАХ. 1993. №9. С.1414-1428.

45. Ma T.S. Organic elemental analysis. // Anal. Chem. 1990. V.62. №12. P. 78R-84R.

46. Kirsten W.J., Nordenmark B.S. Rapid, automatic, high-precision method for micro, ultramicro, and trace determinations of sulfur. // Anal. Chim. Acta. 1987. V.196. P. 59-68.

47. Al-Abachi M.Q., Salih E. S. Indirect spectrophotometric method for the microdetermination of chlorine or bromine in organic compounds using 1,5-diphenyl carbazide. //Analyst. 1987. V.112. №4. P. 485-488.

48. Al-Abachi M.Q., Salih E.S. Indirect Polarographic Microdetermination of Chlorine or Bromine in Organic Compounds. // Microch. Acta. 1987. V.92. №4-6. P.203-207.

49. Al-Abachi M.Q., Salih E.S. Some observations on an indirect atomic absorption spectrophotometric method for the microdetermination of chlorine or bromine in organic compounds. // Microchem. J. 1988. V.37. №3. P. 293-298.

50. Siroki M., Vujicic G., Milun V., Hudovsky Z., Marie L. Determination of phosphorous in organic compounds and metal complexes by inductively-coupled plasma atomic emission spectrometry. // Anal. Chim. Acta. 1987. V.192. P. 175182.

51. Thyssen К. Determination of Chloroacetanilides and chloroanilines in sulphanilamides and wastewater by high-performance liquid chromatography. // J. Chromatogr. 1985. V.319. P. 99-104.

52. Marco A., Compano R., Rubio R., Casals I., Krots L., Ragaglia L., Giazzi G. Coupling of organic elemental analysis with flame photometry for sulfur determination at the nanogram level. //Analyst. 2001. V. 126. P. 1820-1825.

53. Binde F., Ruttinger H.H. Isolation and determination of dissolved organic sulphur compounds - development of the organic group parameter DOS.//J. Anal. Chem. 1997. V.357. P. 411^15.

54. Столяров Б.В., Карцова Л.А., Филиппова О.В. Реакционная газовая экстракция в анализе объектов окружающей среды. // Журн. Аналит. Химии. 1997. Т. 52. С. 454-468.

55. Железняков Н.С., Татаринский B.C., Федячкин М.М. Автоматическое микроопределение содержания серы и азота в органических соединениях методом газовой хроматографии.//Журн. Аналит. Химии. 1978. Т. 33. С. 1401-1404.

56. Pella Е., Colombo В. Simultaneous C-H-N-S microdetermination by combustion and gas chromatography. // Microchim. Acta. 1978. V.1. P. 271-286.

57. Pella E., Colombo B. Study of the microdetermination of С, H, N and S by combustion and gas chromatography. // International Conference on Microchemical Techniques, Davos, Switzerland, 4 May 1977. P. 115.

58. Quinn A.M., Siu K.W.M., Gardner G.J., Berman S.S. Determination of heteroatoms in organic compounds by ion chromatography after Schoniger flask decomposition. //J. Chromatogr. 1986. V.370. P. 203-205.

59. Roe D.A., Miller P.S., Lutwak L. Estimation of sulfur in biological materials by atomic absorption spectrometry. //Anal. Biochem. 1966. V.15. P. 313-322.

60. Kreling J.R., Cowan J.S., Block F., DeZwaan J. Progress and problems in organic microanalysis by ion chromatography. // J. Chromatogr. A. 1994. V.671. P. 295-302.

61. Colaruotolo J.F., Eddy R.S. Determination of chlorine, bromine, phosphorus and sulfur in organic molecules by ion chromatography. // Analyt. Chem. 1977. V.49. №6. P. 884-885.

62. Nagashims H., Orita S., Kuboyama K. Elemental microanalysis of fluorine, chlorine, bromine, iodine and sulfur in organic compounds by ion chromatography. // Bunseki Kagaku. 1989. V.38. №8. P. 378-382.

63. Emmenegger C., Steinbach A. Sulfur and Halide Determination by Combustion Ion Chromatography. Suppliment to LCGC. // The application notebook. June 2010. P. 40-44.

64. Metrohm Ion Analysis. Instruction for use 8.819.1013. P. 115.

65. Saint-Denis Т., Goupy J. Optimization of a nitrogen analyser based on the Dumas method. //Anal. Chim. Acta. 2004. V.515. P. 191-198.

66. Ревельский И.А., Капинус E.H., Федосеева M.B., Гильдеева Г.Н., Косенко В.В., Ревельский А.И. Определение основного компонента в высокочистых органических веществах — состояние вопроса и перспективы. //ЖАХ. 2009. Т. 64. №9. С. 949-953.

67. Государственная Фармакопея СССР, 11-ое издание, Выпуск 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. (Под ред. И.В. Туманова). М.: Медицина, 1990. 385 с.

68. Государственная Фармакопея СССР, 11-ое издание, Выпуски 1,2. Общие методы анализа. (Под ред. Э.А. Бабаян). М.: Медицина, 1998. 336 с.

69. Ледюк Ж., Дебрежеа П. Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола. Авт. свидетельство № 2152212. 10.07.2000. Франция.

70. Федосеева М.В., Афанасьева Е.Л., Леднева А.В., Ревельский И.А. Изменение содержания анионов в деионизованной воде во времени в зависимости от материала контейнера. // Всероссийская конференция. Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотехнологии. Самара, Россия, 6-10 июля, 2009. С.216.