"Непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения трижды негативного рака молочной железы" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Харитонова Алёна Андреевна

• Харитонова Алёна Андреевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Харитонова Алёна Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы по проблеме лечения трижды негативного рака

молочной железы

ГЛАВА 2. Общая характеристика клинических наблюдений, методов исследования и оценки эффективности лечения трижды негативного рака молочной железы

2.1. Характеристика клинических наблюдений

2.2. Методики неоадьювантной полихимиотерапии трижды негативного

рака молочной железы

2.3. Методика лучевой терапии

2.4. Методика количественного определения опухолевых стволовых клеток

в биоптатах трижды негативного рака молочной железы

2.5. Методика оценки результатов исследований

ГЛАВА 3. Результаты лечения трижды негативного рака молочной железы

3.1. Анализ результатов терапии трижды негативного рака молочной

железы

3.2. Результаты лечения больных при химиолучевой терапии трижды

негативного рака молочной железы

3.3. Результаты лечения больных БКСА1-ассоциированным TНРМЖ

3.4. Результаты количественного определения опухолевых стволовых

клеток в биоптатах трижды негативного рака молочной железы

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения трижды негативного рака молочной железы"»

Актуальность темы исследования

В Российской Федерации рак молочной железы (РМЖ) самое распространенное онкологическое заболевание у женщин- 21% среди всех злокачественных заболеваний [5]. Известно, что трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) встречается, как правило, в 8-20% среди всех случаев рака молочной железы. В 2017 году в России случаи выявления ТНРМЖ составили 24% от общего числа заболевших РМЖ [5]. Клинически ТНРМЖ характеризуется неблагоприятным течением, очень высоким митотическим индексом и метастатическим потенциалом, фе-нотипически проявляется отсутствием рецепторов к эстрогенам, прогестерону и эпидермальному фактору роста II типа [22]. Благодаря этим свойствам у этого типа РМЖ отсутствуют рецепторы для терапевтического воздействия [104]. Удельный вес генетически детерминированного РМЖ в группе больных трижды-негативным подтипом составляет от 10-19% [32].

ТНРМЖ был и остается наиболее тяжелой формой рака молочной железы. В лечении ТНРМЖ, вплоть до последних лет, основным методом терапии являлась химиотерапия, которая в большинстве случаев не позволяла достичь хороших результатов. В 10-15% случаев встречается билатеральный процесс, а метахронные опухоли возникают, в среднем, через 8-15 лет после выявления первичной опухоли. ТНРМЖ метастазирует в легкие и головной мозг в 40% случаев, в печень и кости в 15% случаев [6,60]. Наблюдения за пациентками с данным подтипом рака показывают, что рецидив заболевания, как правило, развивается в течение первых трех лет после верификации диагноза. Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости составляют 63% по сравнению с 76% при опухолях РМЖ других молекулярных подтипов, а трехлетняя общая выживаемость - 74% против 89% [29]. Отмечено, что средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза составляет 5 лет [70]. ТНРМЖ - наиболее изучаемый подтип РМЖ в последние годы. Это связано с современными возможностями проведения молекулярно-генетиче-ских исследований по выявлению подтипов ТНРМЖ, поиску оптимальных схем лечения и таргетов.

Одним из важнейших этапов комплексного лечения ТНРМЖ является системная терапия. Необходимость применение НПХТ при операбельных вариантах ТНРМЖ не решен в настоящее время [29, 70]. Вопрос наиболее оптимальной схемы неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ) при ТНРМЖ остается открытым. По данным литературы, в лечении данного подтипа опухоли распространено использование комбинации антрациклинов и таксанов [13]. Вопрос об одновременном или последовательном использовании таксанов и антрациклинов остается открытым [3]. В литературе имеются сообщения о повышении частоты полного патоморфоза (62,5%) при дозоуплотенном режиме химиотерапии с использованием цитотокси-ческих препаратов [106]. Однако нет единого мнения о последовательности использования схем химиотерапии. Отмечена эффективность применение препаратов платины при BRCA1-ассоциированным ТНРМЖ, целесообразность при других подтипах не определена [42]

Учитывая рост заболеваемости РМЖ в России, увеличение смертности от этого заболевания, необходимо определить эффективность методов лечения. Оптимизируемыми факторами являются: применение НПХТ у пациентов НИ стадиями ТНРМЖ; использование в начале лечения дозоуплотненной схемы применения паклитаксела в сочетании с кабоплатином и последующими 4 курсами антрацик-лина с циклофосфамидом; применение лучевой терапии при стабилизации про-цесса(SD) после НПХT; использование этих факторов и при BRCA1-ассоциирован-ном ТНРМЖ.

Степень разработанности темы

В литературе, посвященной трижды негативному раку молочной железы, почти отсутствует информация по вопросам единого подхода к химиолучевому лечению данного подтипа рака. Как правило, лечение пациентов с данным подтипом опухолей рассматривается наравне с лечением других подтипов рака, и, как следствие, результаты лечения не подвергаются отдельному анализу и систематизации. Следовательно, можно сделать вывод о том, что эта тема недостаточно проработана в литературе.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является повышение эффективности лечения больных ТНРМЖ 1-111 стадиями путем оптимизации методов комбинированного воздействия.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ результатов эффективность НПХТ в основой группе (12 еженедельных введения паклитаксела 80 мг/м2 с 4 введениями карбоплатина АиС6 1 раз в 21 день + 4 курса АС (Доксорубицин - 60 мг/м2, Цик-лофосфан - 600 мг/м2) 1 раз в 21 день) и контрольной (4 курса БАС/АС (5-Фтору-рацил 500 мг/м2 - Доксорубицин 50 мг/м2 - Циклофосфан 500 мг/м2; Докосрубицин 60 мг/м2 - Циклофосфан 600 мг/м2) 1 р в 21 день + 4 курса таксанов в монорежиме 1 раз в 21 день) по результатам лечебного патоморфоза. Оценить токсичность применяемых схем НПХТ.

2. Провести сравнительный анализ результатов лечения в основной и контрольной группах путем оценки общей и безрецидивной выживаемости.

3. Оценить эффективность проведения лучевой терапии больным ТНРМЖ при отсутствии эффекта (ББ) после НПХТ.

4. Оценить эффективность НПХТ в основной и контрольной группах у больных БЯСА1-ассоциированным ТНРМЖ.

5. Провести количественный анализ опухолевых стволовых клеток (ОСК) у больных ТНРМЖ до лечения и оценить корреляцию доли ОСК с клиническими параметрами опухоли.

Научная новизна

Впервые, на достаточно большом клиническом материале проведен последовательный анализ эффективности и токсичности НПХТ у больных 1-111 стадиями ТНРМЖ с использованием разных схем химиотерапии, проведена корреляция доли ОСК с клиническими параметрами опухоли, выявлена корреляция с уровнем экспрессии маркера клеточной пролиферации К1-67. Определена оптимальная схема НПХТ - 12 еженедельных введений паклитаксела в дозировке 80 мг/м2 с 4 введениями карбоплатина АиС6 1 раз в 21 день + 4 курса АС (Доксорубицин 60 мг/м2,

Циклофосфан 600 мг/м2) 1 раз в 21 день. Отмечена высокая чувствительность НПХТ в основной и контрольной группах у больных BRCA1-ассоциированным ТНРМЖ. Показана эффективность применения лучевой терапии больным ТНРМЖ при отсутствии эффекта (SD) после НПХТ. Создана база данных по ОСК у больных ТНРМЖ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют рекомендовать к внедрению в работу различных онкологических учреждений схему НПХТ ТНРМЖ НИ стадии, проводимую в дозоуплотненном режиме (12 еженедельных введений) паклитаксела с кар-боплатином 1 раз в 21 день с последующими 4 курсами АС. Данная схема достоверно повышала количество полных патоморфологических ответов (рСЯ), общую и безрецидивную выживаемость по сравнению со схемами: FAC/AC 1 раз в 21 день с последующими 4 курсами таксанов в монорежиме.

Данные, полученные при количественном анализе ОСК у больных ТНРМЖ, являются базой для дальнейшего изучения изменений их в процессе лечения, в патогенезе ТНРМЖ, механизмах химиолучевой резистентности.

Методология и методы исследования

Материалом для исследования являются данные отделения новых медицинских технологий клиники МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России о результатах лечения 192 пациенток !-ША, В, С стадиями трижды негативным раком молочной железы, наблюдаемых с 2014 года по 2019 год. В основной группе (п = 92) НПХТ у больных локализованными и местно-рас-пространенными формами трижды негативного рака молочной железы проводили с использованием 12 еженедельных введений паклитаксела 80 мг/м2 с 4 введениями карбоплатином AUC6 + 4курса АС (доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2). В контрольной группе (п = 100) схема химиотерапии включала 4 курса FAC/АС (FAC - 500 мг/м2 - 50 мг/м2 - 500 мг/м2; АС - 60 мг/м2 - 600 мг/м2) 1 раз в 21 день + 4 курса таксанов в монорежиме 1 раз в 21 день без добавления препаратов платины. При достижении сCR или cPR пациентам проводили хирургическое лечение (в основной группе п = 86, в контроле п = 90). При стабилизации процесса (SD)

проводили лучевую терапию (в основной группе n = 6, в контроле n = 10). Облучение пациентов проводили на гамма-терапевтических аппаратах с источником 60-кобальт (TERABALT), а также на линейных ускорителях электронов (Philips SL-75 и Philips SL-20, Elekta Synergy, в режиме традиционного фракционирования: РОД 2 Гр, СОД 60 Гр на молочную железу, над/подключичную и подмышечную область и 50 Гр на парастернальную область. Адъювантная лучевая терапия выполнялась согласно рекомендациям Минздрава России.

Анализ биопсийного материала первичного очага на наличие ОСК проведен у 65 больных основной группы ТНРМЖ. Анализ экспрессии маркеров CD44 и CD24 в биопсийном материале проводили с помощью проточной цитометрии. Анализ клеток проводили по шести параметрам: интенсивности прямого и бокового светорассеяния, флуоресценции FITC, PE, PE-Cy5 и Но. Полученную информацию записывали в файл. Компьютерную обработку проводили с использованием программы CellQuestPro (BDIS, США). Определяли долю клеток с фенотипами CD44+/CD24-/low; CD44+/CD24-; CD44+/CD24+; CD44-/CD24+ и CD44-/CD24-среди CD45- Но+ клеток.

Основные положения, выносимые на защиту

1. НПХТ у больных I-IIIA, B, C стадиями ТНРМЖ с использованием 12 еженедельных введений паклитаксела с 4 введениями карбоплатина AUC6 1раз в 21 день и последующими 4 курсами АС 1 раз в 21 день достоверно повышает непосредственные результаты лечения и позволяет получить патоморфоз IV степени, по сравнению с 4 курсами FAC/АС 1 раз в 21 день + 4 курсами таксанов в монорежиме, не увеличивая токсичность лечения.

2. Данная схема достоверно улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с 4 курсами FAC/АС 1 раз в 21 день+ 4 курсами так-санов в монорежиме.

3. Клетки с фенотипом CD44+/CD24-/low, который соответствует ОСК, обнаружены нами в биоптатах первичной опухоли у 65 пациенток ТНРМЖ; медиана доли ОСК составила 10,9%. Статистически значимая связь установлена только с уровнем экспрессии маркера клеточной пролиферации Ki 67 (p = 0,05).

Степень достоверности и внедрение результатов исследования

в клиническую практику

Достоверность результатов работы подтверждена объемом проведенных исследований и репрезентативностью выборки пациентов (192 человека), также проверена современными методами статистического анализа и сопоставлением с результатами аналогичных зарубежных исследований.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Создана база данных по больным трижды негативным раком молочной железы.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 4 работы в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых Всероссийской аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 6 апреля 2020 года на совместном заседании научно-практической конференции клинического радиологического сектора МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России (протокол №49).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 89 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав: обзора литературы; характеристики клинических наблюдений и методов исследования; результатов исследования; обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 125 источников, их них 34 отечественных и 91 иностранных. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 5 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ПРОБЛЕМЕ ЛЕЧЕНИЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак молочной железы (РМЖ) самое распространенное онкологическое заболевание у женщин в Российской Федерации [5] Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) фенотипически проявляется отсутствием рецепторов к эстрогенам, прогестерону и эпидермальному фактору роста II типа. Данный молекулярный тип РМЖ встречается в 8-20% случаев рака молочной железы и клинически характеризуется неблагоприятным течением [56]. ТНРМЖ развивается из базального эпителия и является низкодифференцированной опухолью с очень высоким мито-тическим индексом и метастатическим потенциалом. Благодаря этим свойствам ТНРМЖ характеризуется агрессивным течением и отсутствием рецепторов для терапевтического воздействия [104]. С учетом выше сказанного, ТНРМЖ всегда был и остается наиболее проблематичной и тяжелой формой рака молочной железы. В лечении ТНРМЖ, вплоть до последних лет, основным методом терапии являлась химиотерапия. Наиболее эффективная схема ПХТ при ТНРМЖ на сегодняшний день не определена. Данная тенденция начала меняться в последние годы, причиной чего стал прорыв в исследовании и разработке новейших схем химиотерапии, таргетной терапии, иммунотерапии, направленной на лечение именно этого типа рака молочной железы.

В 2017 году в России случаи выявления ТНРМЖ составили 10-24% от общего числа заболевших [5] Чаще всего, опухоли данного подтипа относятся к протоковой аденокарциноме [60]. По данным литературы, билатеральный процесс, встречается в 10-15% случаев, а метахронные опухоли возникают, в среднем, через 8-15 лет после выявления первичной опухоли. По данным публикаций, ТНРМЖ ме-тастазирует в легкие и головной мозг в 40% случаев, в печень и кости в 15% случаев [6]. Многочисленные наблюдения за пациентками с данным подтипом рака показывают, что рецидив заболевания, как правило, развивается в течение первых трех лет после верификации диагноза. Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости составляют 63% по сравнению с 76% при опухолях РМЖ других молекулярных под-

типов, а трехлетняя общая выживаемость - 74 против 89% [29] Отмечено, что средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза составляет 5 лет [70]. ТНРМЖ - наиболее изучаемый подтип РМЖ в последние годы. Это связано с тем, что данный подтип отличается агрессивностью клинического течения и выраженной молекулярной гетерогенностью в пределах одного фенотипа. По данным литературы выделяют 7 подтипов ТНРМЖ-базальноподобный- 1 и 2, иммуномодулирую-щий, мезенхимальный, мезенхимальный стволовоподобный, подтип с люминаль-ными андрогеновыми рецепторами, клаудинподобный тип рака (с1аиёт-Нке) [75, 71]. Молекулярно-генетический анализ показывает, что около 70% опухолей молочных желез с трижды негативным фенотипом являются истинно базальноподобными, остальные 30% - другие биологически различные молекулярные подтипы. ТНРМЖ, базальноподобный по гистологическому строению, в большинстве случаев, является низкодифференцированным протоковым раком. Эта классификация показывает разнообразие геномной, молекулярной и биологической характеристик ТНРМЖ, используемую для определения терапевтических точек приложения и подбора наиболее эффективных схем химиотерапии [6] Молекулярно-генетические исследования, позволяющие выделить основные мутации в генах ДНК, в дальнейшем, позволят выделить наследственный рак молочной железы (НРМЖ). РМЖ и/или рак яичников в семейном анамнезе напрямую связан с наличием мутаций в генах. Так же, наследственному раку молочной железы характерен молодой возраст начала заболевания и часто первично-множественный характер опухолевого процесса [17]. Этиопатоге-нетический механизм развития наследственного рака молочной железы определен наличием нарушений в генах восстановления ДНК [76]. По данным различных публикаций, НРМЖ встречается с частотой 5-10%. НРМЖ, как правило, характерна мутация в генах: BRCA1, BRCA2, RAD51, БЬМ, РТНЬН, Ш1Р1, ШЕК2, №>в1 и др. [56,57]. Сейчас, в литературе, подробно представлены и описаны несколько генов, мутации которых отвечают за генетически ассоциированный рак молочной железы и/или рак яичников. Наиболее известные из них - BRCA1 и BRCA2, ТР53 [33] Сбои в работе этих генов приводят к нестабильности хромосом и, как следствие, злокачественной трансформации клеток. Стоит отметить высокий риск РМЖ у женщин до

50 лет при наличии мутации в генах [87]. Течение, диагностика и лечение РМЖ у носителей мутации имеет свои особенности по сравнению со спорадическим РМЖ [16]. Можно отметить, что наиболее часто РМЖ у носителей мутаций БЯСА1 выявляется в 35-39 лет, а у носителей мутаций БЯСА2 обычно 43-54 года [16,11,12]. Учитывая тот факт, что наследственный рак молочной железы встречается в молодом возрасте, когда отмечается наиболее высокая плотность ткани молочной железы -маммография является мало информативным методом исследования. И в это время на первое место по диагностике заболевания выходит МРТ молочных желез с контрастом. Этот метод используется для верификации так называемого «интервального» рака молочной железы. Развитие РМЖ у женщин с мутацией в генах БЯСА1 и БЯСА2 составляет, в среднем, от 67 до 87% [58, 33, 50]. При этом, риск развития рака контрлатеральной молочной железы у больных наследственным раком молочной железы 40-60%, а рака яичников до 45%. Повреждение в гене БЯСА1 также опосредовано увеличивает риск развития рака шейки, тела матки, поджелудочной железы, толстой кишки [33].

По своим гистологическим характеристикам, опухоли, с наличием БЯСА1-ассоциации соответствуют трижды негативному биологическому подтипу. Им характерна высокая степень злокачественности, большое количество спонтанных некрозов и лимфоцитарная инфильтрация [12]. Известно, что процент генетически обусловленного РМЖ в группе больных трижды-негативным подтипом составляет от 10-19% [8,76] Очень важным прогностическим фактом является то, что в возрасте до 35 лет в 64,8% у больных наследственной формой чаще всего встречался трижды негативный подтип [11].

В работах [73, 74, 91, 109, 16] отмечено, что при сравнении с ненаследственным спорадическим РМЖ были выявлены лучшие показатели выживаемости в группе с ТНРМЖ при наличии БЯСА- ассоциации во всех возрастных категориях. Достоверное различие показателей 5-летней безрецидивной выживаемости получено в группе женщин молодого возраста до 35 лет ( 74%±8,5% против 68%±3,4%, соответственно (р < 0,05)). Однако, несмотря на агрессивное течение и неблагоприятный прогноз, в соответствии с полученными в исследованиях данными, наличие

наследственного рака повышает чувствительность к химиотерапии [39, 40, 48, 71]. Таким образом, можно отметить, что генетическая мутация является прогностическим фактором чувствительности к химиотерапии, что очень важно учитывать при определении дальнейшей тактики лечения [52, 59, 67].

Несмотря на прогресс в лечении ТНРМЖ с помощью комбинированного подхода, с учетом морфологических данных, у больных в первые 3 года после верификации диагноза возникают отдаленные метастазы и рецидивные опухоли. Неэффективность терапии можно объяснить теорией раковых стволовых клеток. Исследования, которые проводятся в последнее время, подтверждают, что злокачественные опухоли, состоят из клеток с различными биологическими свойствами. Из литературы известно, что опухолевой активностью обладает лишь небольшая группа клеток, имеющие название-опухолевые стволовые клетки (ОСК) [35,47]. Стволовые клетки составляют всего 1-5% от общего числа всех опухолевых клеток. У имму-нодефицитных мышей ОСК способны потенцировать развитие опухолевых клеток. Эти клетки стремятся к саморегуляции и дифференцировке, в отличие от остальных клеток, и в связи с этим, они имеют возможность воспроизводить гетерогенную исходной опухоли клетку. Эти свойства, характерные ОСК могут иметь огромное значение для возникновения и распространения в дальнейшем опухолевого процесса[95, 66, 72]. Также, ОСК характерна высокая способность к инвазии. Они активно стимулируют неогенез кровеносных сосудов и, тем самым, способствуют прогрессированию заболевания [118]. В литературе, на сегодняшний день имеется всё больше данных о разнообразии самой субпопуляции ОСК [88, 99, 120]. Учитывая все вышесказанные факты, можно предположить, что ОСК являются предшественниками субклонов, которые образуют разнородную опухолевую массу, которая не отвечает на проводимую терапию.

На сегодняшний день, имеется большое количество публикаций по ОСК, посвященных молекулярно-клеточным свойствам, методам, направленных на элиминацию этих клеток, изучающих чувствительность к противоопухолевым воздействиям и механизмам их радиорезистентности.

Гипотеза о том, что опухоли могут происходить из клеток со свойствами стволовых, давно присутствует литературе. Однако, подтверждение этого предположения появилось относительно недавно, в основном в виде экспериментальных данных [35] Гипотеза ОСК получает новые доказательства, благодаря достижениям и открытиям в области молекулярной и клеточной биологии. По данным этой гипотезы ОСК исходят из стволовых клеток нормальных тканей или даже их потомков. Далее, под воздействием определенных факторов эти клетки приобретают способность к самообновлению и саморегуляции. Микросреда, в которой находится клетка играет очень важную роль в функционировании всех клеток. Основная роль микросреды- поддержание клеток в состоянии функционального покоя. Или же, если есть необходимость-активация последних посредством регуляторных сигнальных молекул [89, 79]. Также, в последнее время, появились сведения, о том, что источником вторичных ОСК могут стать ОСК под воздействием различных внешних факторов.

При активации стволовых клеток происходит процесс их неравномерного деления. В процессе этого деления образуются две дочерние клетки, одна из которых является точной копией первичной или оригинальной ОСК. Вторая дочерняя клетка обладает ограниченным потенциалом к самообновлению, но при этом имеет очень высокую скорость пролиферации.

Исходя из этого, в опухоли находятся клетки, сохраняющие ключевые свойства ОСК и большое количество активно пролиферирующих клеток, составляющих основную массу опухоли. Известно, что ОСК большую часть своей жизни находятся в состоянии пролиферативного покоя, что обусловливает устойчивость к химиотерапии и лучевому воздействию. Цитостатики, как и лучевая терапия оказывают активное воздействие только на клетки, находящиеся в стадии пролиферации. ОСК, оставшиеся после системной терапии, снижают эффективность проводимой терапии и тем самым ухудшают показатели общей и безрецидивной выживаемости. Лекарственная и радиационная резистентность, опосредованная молекулярно-кле-точными основами, на сегодняшний день, является предметом для активного изучения.

Изучение ОСК фигурирует в различных экспериментальных исследованиях [16, 17, 22, 25, 26]

Первые упоминания в литературе о стволовых клетках РМЖ отмечены в 2003 г. A1-Hajj М. е1 а1. [35] В 8 из 9 случаев РМЖ учеными была обнаружена небольшая субпопуляция клеток, с присущей ей повышенной активностью опухолевых клеток. Данную опухолевую активность и способность давать начало новой опухоли решили назвать туморогенностью. На поверхности этих клеток учеными была выявлена высокая экспрессия эпителиального специфического антигена (ESA+), маркера CD44 (CD44+), а также, отсутствие или низкая экспрессия CD24 (CD24-/1ow). В дальнейшем, ученые доказали, что CD44+CD24-/1ow клетки обладали очень высокой опухолевой активностью. Эти клетки были получены из различных биологических материалов опухоли РМЖ. Эти клетки характеризовались определенным профилем генной экспрессии. В клетках нормальных тканей выделяют аналогичный фенотип. В настоящее время иммунофенотипирование достаточно широко используется в различных исследованиях стволовых клеток.

Известно, что CD44 является трансмембранным гликопротеином, который, при взаимодействии с гиалуроновой кислотой, играет важную роль в клеточной адгезии, пролиферации, миграции, инвазии и ангиогенезе. [105] CD24 - это другой гликопротеин также находящийся на поверхности клетки. Его роль в опухолевом процессе при РМЖ пока еще не ясна, но есть предположения, что он может способствовать как росту опухоли, так и ее метастазированию.

В различных работах было установлено, что экспрессия этих маркеров отличается в опухолях с разными клиническими характеристиками и молекулярными подтипами РМЖ [105, 44, 64, 84, 101] Было отмечено, что наибольший процент опухолей с ОСК, выявляемыми по фенотипу CD44+/CD24-/1ow, а также наибольшая доля таких клеток встречается в опухолях с базальноподобным подтипом и, в частности, в трижды негативных опухолях. Предполагается, что популяция ОСК, а точнее, их количественная характеристика в опухоли, может иметь значение для уточняющей диагностики опухолевого процесса, прогноза течения и эффективности лечения заболевания, и как вывод- выбора метода лечения. Это предположение

подвергается активному исследованию во многих лабораториях мира. На сегодняшний день полученные результаты достаточно противоречивы, что зачастую связано с неоднородностью и малочисленностью групп исследования.

Однако, стоит отметить, что на сегодняшний день, существует огромное разнообразие поверхностных маркеров, антитела к которым могут применяться для выявления ОСК [82]. Это маркеры СБ29, СБ133, СБ55, СБ61 и так далее, которые используются в комбинации друг с другом или с СЭ44, СЭ24.

На сегодняшний день известны и другие методы идентификации ОСК. Например, функциональный тест на способность к исключению из клеток липо-фильных флуоресцентных красителей. Повышенный уровень АЬВИ1, который является ферментом детоксикации и регулятором окисления внутриклеточных альдегидов, играет важную роль в дифференцировке ОСК [118, 81,82].

В соответствии с определением Американской ассоциации раковых исследований, клетки, о которых шла речь выше, обладают высокой опухолевой активностью, способностью к самообновлению и воспроизведению гетерогенной исходной опухоли, т.е. удовлетворяют всем признакам ОСК [47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Харитонова Алёна Андреевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гомболевский, В. А. Применение критериев ответа солидных опухолей на химио-терапевтическое лечение (ЯБС^Т 1.1) / В. А. Гомболевский, А.Ш. Лайпан, А.Н. Шапиев, А.В. Владзимирский, С.П. Морозов // Серия «лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики». - Вып. 8. - М., 2018. - 15 с.

2. Замулаева, И.А. Увеличение количества опухолевых стволовых клеток под воздействием редкоионизирующего излучения / И.А. Замулаева, О.Н. Матчук, Е.И. Селиванова, В.Г. Андреев, Н.М. Липунов, С.А. Макаренко, Л.П. Жаворонков, А.С. Са-енко // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2014. - Т. 54. - №2 3. - С. 256-264.

3. Зикиряходжаев, А.Д. Лечение тройного негативного подтипа рака молочной железы / А.Д. Зикиряходжаев, М.А. Фролова, Е.А. Рассказова, Е.В. Глазкова //Опухоли женской репродуктивной системы. - 2017. Т. 13. - С. 20-26.

4. Игнатова, Е.О. Оценка эффективности и токсичности интенсифицированного пла-тиносодержащего режима предоперационной химиотерапии при первично операбельном раке молочной железы с тройным негативным фенотипом / Е.О. Игнатова, М.А. Фролова, А.В. Петровский, М.Б. Стенина, Е.В. Глазкова, О.В. Крохина, С.А. Тюляндин // Злокачественные опухоли. - 2016. - № 4. - С. 49-57.

5. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 г. / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М., 2018. - С. 18.

6. Карселадзе, Д.А. Тройной негативный рак молочной железы (клинико--биологические особенности): автореф. дис. ... канд. мед. наук / Карселадзе Д.А. - М., 2010. -25 с.

7. Рак молочной железы: клинические рекомендации Минздрава России. - 2017. С. 24-25.

8. Коваленко, С.П. Наследственные и соматические мутации как молекулярные маркеры для диагностики и лечения рака молочной железы: дис. ... д-ра мед. наук / Коваленко С.П. - Новосибирск, 2014.

9. Криворотько, П.В. Сравнительная характеристика различных схем неоадъювант-ной полихимиотерапии трижды негативного рака молочной железы / П.В. Криворотько, Е.К. Жильцова, Л.П. Гиголаева, Ш.М. Хаджиматова, Г.А. Дашян, К.Ю. Зер-нов, Е.С. Труфанова, А.С. Артемьева, А.Г. Кудайбергенова, В.Ф. Семиглазов // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2017. - Т. 13. - № 4. - С. 19-23.

10.Лавникова, Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли: методические рекомендации / Г.А. Лавникова. - М., 1979. -13 с.

11.Любченко, Л.Н. Генетическое тестирование при наследственном раке молочной железы / Л.Н. Любченко // Практическая онкология. - 2014. - Т. 15. - №2 3. - С. 107117.

12.Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы: генетическая и клиническая гетерогенность, молекулярная диагностика, хирургическая профилактика в группах риска / Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева, И.К. Воротников, С.М. Портной, О.В. Крохина, В.А. Соболевский, Л.Г. Жукова, В.А. Хайленко, С.А. Тюляндин // Успехи молекулярной онкологии. - 2014. - С. 16-25.

13. Манихас, А.Г. Место неоадъювантной химиотерапии трижды негативного рака молочной железы в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере / А.Г. Манихас, Р.Н. Бабешкин, Р.М. Палтуев, Г.М. Манихас // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2016. Т. 12. - № 2. - С. 26-34.

14.Матчук, О.Н. Чувствительность клеток БР линии меланомы В16 к действию редко-и плотноионизирующего излучений / О.Н. Матчук, И.А. Замулаева, Е.И. Селиванова, Н.М. Липунов, К.А. Пронюшкина, С.Е. Ульяненко, А.А. Лычагин, С.Г. Смирнова, Н.В. Орлова, А.С. Саенко //Радиационная биология. Радиоэкология. - 2012.

- Т. 52. - № 3. - С. 261-267.

15.Матчук, О.Н. Влияние редкоионизирующего излучения и химиопрепаратов на опухолевые стволовые клетки ^Р) меланомы В16 и аденокарциномы молочной железы MCF-7 / О.Н. Матчук, А.С. Саенко // Радиация и риск. - 2013. - Т. 22. - № 2.

- С. 67-76.

16.Наседкина, Т.В. Определение терминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и СНЕК2 с использованием биочипов у больных раком молочной железы / Т.В. Наседкина, О.Е. Громыко, М.А. Емельянова и др. // Молекулярная биология. -2014. - № 48(2). - С. 243-50. ёо1: 10.7868/ 80026898414020141.

17.Новикова, Е.И. Редкие мутации в генах БЯСА1 и БЯСА2 у российских больных раком молочной железы / Е.И. Новикова, Г.П. Снигирева, В.А. Солодкий // Медицинская генетика. - 2017. - № 16(9). - С. 25-30.

18.Омельяновский, В.В. Методические рекомендации по оценке качества статистического анализа в клинических исследованиях / В.В. Омельяновский, М.В. Авксентьева, М.В. Сура, Г.Р. Хачатрян, В.К. Федяева. - М., 2017.

19. Пароконная, А.А. Прогноз и течение рака молочной железы на фоне беременности и лактации: вирусно-генетические особенности / А.А. Пароконная, А.А. Лушни-кова, Л.Н. Любченко и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №2 2(26). - С. 15-20.

20. Пак, Д.Д. Рецидивы рака молочной железы после органосохраняющего лечения / Д.Д. Пак, Е.А. Рассказова // Онкохирургия. - 2012. - Т. 4. - № 2.

21. Пак, Д.Д. Одномоментная пластика молочной железы у больных раком // Новые технологии в онкологической практике: материалы Российской научно-практической конференции / Д.Д. Пак, Е.А. Рассказова. - Барнаул, 2005. - С. 46-47.

22.Пак, Д.Д. Подтипы рака молочной железы / Д.Д. Пак, Е.А. Рассказова, Т.В. Данилова // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012, № 3-4. - С. 13-18.

23.Портной, С.М. Особенности BRCA-ассоциированного рака молочной железы и методы профилактики наследственных форм рака молочной железы и яичников / С.М. Портной, Л.Н. Любченко, С.Н. Блохин с соавт. // Материалы XIV Российского онкологического конгресса. - М., 2010. - С. 93-99.

24.Поспехова, Н.И. Молекулярногенетические аспекты наследственной предрасположенности к раку молочной железы и/или яичников. С чем связана различная локализация рака при мутациях в генах BRCA / Н.И. Поспехова, А.Н. Логинова, Л.Н. Любченко и др. // Мед. генетика. - 2005. - № 1. С. 23-7.

25.Протокол BIG 16-05/AFT-27/W039391 Многоцентровое рандомизированное, открытое исследование III фазы атезолизумаба (антитело к PD-L1) в комбинации с адъювантной химиотерапией у пациентов с операбельным трижды негативным раком молочной железы 06.07.2018-31.05.2022РКИ №318 от 06.07.2018 Ф. Хофф-манн-Ля Рош Лтд.

26.Протокол МО39196 Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируе-мое двойное слепое III фазы по изучению атезолизумаба(антитело к PD-L1) в ком-биниции с паклитакселом в сравнении с комбинацией плацебо с паклитакселом у пациентов с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы по поводу которого ранее не проводилось лечение. 01.08.2017-01.05.2021. РКИ №292 от 30.05.2017

27.Протокол СО 41101 Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исслеование III фазы для изучения ипатасертиба в комбиниции с атезолизумабом и паклитакселом у пациентов с местно-распространенным нерезектабельным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы. Протокол СО 41101Номер и дата РКИ: № 489 от 05.09.2019 Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.

28.Секундова, М.А. Современные возможности химиотерапии трижды негативного рака молочной железы (обзор литературы) / М.А. Секундова, А.М. Сдвижков, В.И. Борисов // Современная онкология. - 2014. - № 1. - С. 7-12.

29.Семиглазов, В.Ф. Лечение рака молочной железы. Клиникобиологическое обоснование / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов. - М.: СИМК, 2017. - 227 с.

30. Семиглазов, В.Ф. Перспективы иммунотерапии рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, А.И. Целуйко, Р.В. Донских, П.В. Криворотько, Г.А. Дашян, В.В. Семиглазов, А.В. Комяхов // Иммунотерапия в онкологии. - 2018. - № 19. С. 12-16.

31.Сивак, Л.А. Трижды негативный рак грудной железы: современный взгляд на проблему / Л.А. Сивак, С.А. Лялькин, Н.Н. Майданевич, М.Ю. Климанов, А.В. Асколь-ский, Н.В. Касап // Клиническая онкология. - 2013. - № 3. - С. 60-62.

32. Соболевский, В.А. Профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией / В.А. Соболевский, Л.Н. Любченко, Ю.А. Стрельцова // - М.: Медицинская технология, 2010.

33.Сытенкова, К.В. Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы / К.В. Сытенкова, Ж.М. Гузиева, М.П. Казаков с соавт. // Современная онкология. - 2011. - № 3. - С.22-26.

34.Хаитов, Р.М. Иммунитет и рак / Р.М. Хаитов, З.Г. Кадаидзе. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 251 с.

35.Al-Hajj, M. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells / M. Al-Hajj, M.S. Wicha, A. Benito-Hernandez, S.J. Morrison, M.F. Clarke // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - V. 100. - P. 3983-3988.

36.Ali, H.R. Patterns of immune infiltration in breast cancer and their clinical implications: agene-expression-based retrospective study / H.R. Ali, L. Chlon, P.D. Pharoah, F. Markowetz, C. Caldas // PLoS Med. - 2016 - № 13. - e10021940. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002194.

37.Ali, H.R. Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12 439 patients / H.R. Ali, E. Provenzano, S.-J. Dawson, F.M. Blows, B. Liu, M. Shah, H.M. Earl, C.J. Poole, L. Hiller, J.A. Dunn, S.J. Bowden, C. Twelves, J.M. Bartlett, S.M. Mahmoud, E. Rakha, I.O. Ellis, S. Liu, D. Gao, T.O. Nielsen, P.D. Pharoah, C. Caldas // Ann. Oncol. - № 25(8). - Р. 1536-1543. https://doi.org/10.1093/annonc/mdu191.

38.Amin, M.B. AJCC Cancer Staging Manual (8th edition) / M.B. Amin, S. Edge, F. Greene, D.R. Byrd, R.K. Brookland, M.K. Washington, J.E. Gershenwald, C.C. Compton, K.R. -Hess Springer International Publishing: American Joint Commission on Cancer, 2017.

39.Amos, K.D. Triple-Negative Breast Cancer: An Update on Neoadjuvant Clinical Trials / K.D. Amos, Barbara Adamo, Carey K. Anders // Int. J. Breast. Cancer. - 2012. - Р. 385978.

40.Anders, C.A. PARP Inhibition: Targeted! Therapy for Triple Negative Breast Cancer / C.A. Anders, E.P. Winer, J.M. Ford et al. // Clin. Cancer. Res. Author manuscript: available in PMC 2011 October 1. - 2010. - Oct. 1. - № 16(19). - Р. 4702-4710.

41.Brufsky, A. RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacyand safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer / A. Brufsky, S. Hurvitz, E. Perez, R. Swamy, V. Valero, V. O'Neill, H.S.

Rugo // J. Clin. Oncol. - 2011. - Nov 10. -№ 29(32). - P. 4286-93. https://doi.org/ 10.1200/100.2010.34.1255.

42.Byrski, T. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCAl-positive breast cancer patients / T. Byrski, T. Huzarski, R. Dent, J. Gronwald, D. Zuziak, C. Cybulski, J. Kladny, B. Gorski, J. Lubinski, S.A. Narod // Breast. Cancer. Res. Treat. - 2008. - № 115. - P. 359-63. https://doi.org/10.1007/s10549-008-0128-9.

43.Camerlingo, R. The role of CD44+/CD24-/low biomarker for screening, diagnosis and monitoring of breast cancer / R. Camerlingo, G.A. Ferraro, F. De Francesco, M. Romano, G. Nicoletti, M. Di Bonito, M. Rinaldo, F. D'Andrea, G. Pirozzi // Oncol. Rep. - 2014. -V. 31. - № 3. - P. 1127-32.

44.Chekhun, S.V. CD44+/CD24- markers of cancer stem cells in patients with breast cancer of different molecular subtypes / S.V. Chekhun, T.V. Zadvorny, Y.O. Tymovska, M.F. Anikusko, O.E. Novak, L.Z. Polishchuk // ExpOncol. - 2015. - V. 37. - № 1. - P. 5863.

45.Chen, Y. Predictive value of CD44 and CD24 for prognosis and chemotherapy response in invasive breast ductal carcinoma / Y. Chen, J. Song, Y. Jiang, C. Yu, Z. Ma // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - V. 8. - № 9. - P. 11287-95.

46.Chuthapisith, S. Breast cancer chemoresistance: emerging im-portance of cancer stem cells / S. Chuthapisith, J. Eremin, M. El-Sheemey, O. Eremin // Surg. Oncol. - 2010. -V. 19. - P. 27-32.

47.Clarke, M.F. Cancer stem cells-perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells / M.F. Clarke, J.E. Dick, P.B. Dirks, C.J. Eaves, C.H. Jamieson, D.L. Jones, J. Visvader, I.L. Weissman, G.M. Wahl // Cancer Res. - 2006. - V. 66. - P. 9339-9344.

48.Colleoni, M. Classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy is more effective in triple-negative, node-negative breast cancer: Results from two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer / M. Colleoni, B.F. Cole, G. Viale et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - № 28. - P. 2966-2973.

49.Collina, F. Prognostic Value of Cancer Stem Cells Markers in Triple-Negative Breast Cancer / F. Collina, M. Di Bonito, V. Li Bergolis, M. De Laurentiis, C. Vitagliano, M.

Cerrone, F. Nuzzo, M. Cantile, G. Botti // Biomed. Res. Int. - 2015. - V. 2015. - P. 158682.

50.Comen, E.A. Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors in triple-negative breast cancer / E.A. Comen, M. Robson // Cancer J. - 2010. - № 16(1). - P. 48-52.

51.Creighton, C.J. Residual breast cancers after conventional therapy display mesenchymal as well as tumor-initiating features / C.J. Creighton, X. Li, M. Landis, J.M. Dixon, V.M. Neumeister, A. Sjolund, D.L. Rimm, H. Wong, A. Rodriguez, J.I. Herschkowitz, C. Fan, X. Zhang, X. He, A. Pavlick, M.C. Gutierrez, L. Renshaw, A.A. Larionov, D. Faratian, S.G. Hilsenbeck, C.M. Perou, M.T. Lewis, J.M. Rosen, J.C. Chang // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - V. 106. - P. 13820-13825.

52. Silver, Daniel P. Eklund et al. Efficacy of Neoadjuvant Cisplatinin Triple-Negative Breast Cancer / Daniel P. Silver, Andrea L. Richardson, C. Aron // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - № 7. - P. 1145-1153.

53.Diehn, M. Cancer stem cells and radiotherapy: new insights into tumor radioresistance / M. Diehn, M. Clarke // J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - V. 98. - № 24. - P. 1755-1757.

54.Dizon, D.S. Clinical Cancer Advances 2016: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology / D.S. Dizon, L. Krilov, E. Cohen, T. Gangadhar, P.A. Ganz, T.A. Hensing, S. Hunger, S.S. Krishnamurthi, A.B. Lassman, M.J. Markham, E. Mayer, M. Neuss, S.K. Pal, L.C. Richardson, R. Schilsky, G.K. Schwartz, D.R. Spriggs, M.A. Villalona-Calero, G. Villani, G. Masters // J. Clin. Oncol.

- № 34(9). - P. 987-1011. https://doi.org/10.1200/jco.2015.65.8427.

55.Dubrovska, A. Report on the International Workshop «Cancer stem cells: The mechanisms of radioresistance and biomarker discovery» / A. Dubrovska // Int. J. Radiat. Biol.

- 2014. - V. 90. - P. 607-614.

56.Easton D.F., Ghoussaini M., Fletcher O.et al. Genome-wide association analysis identifies three new breast cancer susceptibility loci// Nat Genet.- 2012.- Jan. 22. -№ 44(3). -P. 312-318.

57.Eiermann, W. Triple negative breast cancer: proposals for a pragmatic definition and implications for patient management and trial design / W. Eiermann, J. Bergh, B.K. Linderholm et al. // Breast. - 2012. - Feb. - № 21(1). - P. 20-6.

58.Fan, S. Role of direct interaction in BRCA ingibition of estrogen 73. Ferla R., Calo V., Cascio S. et al. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes / S. Fan, Y.X. Ma, C. Wang et al. // Ann. Oncol. - 2007. - №18 (6). - P. 93-8.

59.Finn, R.S. Dasatinib as a single agent in triple-negative breast cancer: results of an open-label phase 2 study / R.S. Finn, C. Bengala, N. Ibrahim et al. // Clin. Cancer. Res. - 2011. - Nov. 1. - № 17 (21). - P. 6905-13.

60. Foulkes, W.D. Triple-negative breast cancer / W.D. Foulkes, I.E. Smith, J.S. Reis-Filho // N. Engl. J. Med. - 2010. - № 363(20). - P. 1938-48. doi: 10.1056/NEJMra1001389.

61.Gerber, B. German Breast Group Investigators.Neoadjuvant bevacizumab and anthracy-clinetaxane-based chemotherapry in 686 triple-negative primary breast cancers: Sec-onday endpoint analysis of the GeparQuinto study (GBG 44) / B. Gerber, H. Eidtmann, M. Rezai, P.A. Fasching, H. Tesch, H. Eggemann, I. Schrader, K. Kittel, C. Hanusch, R. Kreienberg, C. Solbach, C. Jackisch, G. Kunz, J.U. Blohmer, J. Huober, M. Hauschild, V. Nekljudova, M. Untch, G. von Minckwitz // ASCO Annual Meet. - June 3-7. - Chicago. - IL. - 2011. https://doi.org/10.1200/jco.2011.29.15_suppl.1006.

62.Gerhard, R. Immunohistochemical features of claudin-low intrinsic subtype in metaplastic breast carcinomas / R. Gerhard, S. Ricardo, A. Albergaria, M. Gomes, A.R. Silva, Ä.F. Logullo, J.F. Cameselle-Teijeiro, J. Paredes, F. Schmitt // Breast. - 2012. - V. 21. - P. 354-360.

63.Guler, G. Stem cell-related markers in primary breast cancers and associated metastatic lesions / G. Guler, S. Balci, S. Costinean, C.H. Ussakli, C. Irkkan, D. Suren, E. Sari, K. Altundag, Y. Ozisik, S. Jones, J. Bacher, C.L. Shapiro, K. Huebner // Mod. Pathol. -2012. - V. 25. - № 7. - P. 949-55.

64.Honeth, G. The CD44+/CD24- phenotype is enriched in basal-like breast tumors / G. Honeth, P.O. Bendahl, M. Ringner, L.H. Saal, S.K. Gruvberger-Saal, K. Lövgren, D. Grabau, M. Fernö, A. Borg, C. Hegardt // Breast. Cancer. Res. - 2008. - V. 10. - № 3. -P. R53.

65.Idowu, M.O. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome / M.O. Idowu, M. Kmieciak, C. Dumur, R.S. Burton, M.M. Grimes, C.N. Powers, M.N. Manjili // Hum. Pathol. - 2012. - V. 43. - № 3. - P. 364-73.

66.Iliopoulos, D. Inducible formation of breast cancer stem cells and their dynamic equilibrium with non-stem cancer cells via IL6 secretion / D. Iliopoulos, H.A. Hirsch, G. Wang, K. Struhl // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. - V. 108. - P. 1397-1402.

67.Jinno, H. Differential Pathological Response to Preoperative Chemotherapy across Breast Cancer Intrinsic Subtypes / H. Jinno, S. Matsuda, T. Hayashida, M. Takahashi et al. // Chemotherapy. - 2012. - № 58(5). - P. 364-70.

68.Kai, M. Semi-quantitative evaluation of CD44(+) /CD24(-) tumor cell distribution in breast cancer tissue using a newly developed fluorescence immunohistochemical staining method / M. Kai, H. Onishi, M. Souzaki, H. Tanaka, M. Kubo, M. Tanaka, M. Katano // Cancer. Sci. - 2011. - V. 102. - № 12. - P. 2132-8.

69.Kapucuoglu, N. The clinicopathological and prognostic significance of CD24, CD44, CD133, ALDH1 expressions in invasive ductal carcinoma of the breast: CD44/CD24 expression in breast cancer / N. Kapucuoglu, K.K. Bozkurt, § Ba§pinar, M. Ko?er, H.E. Eroglu, R. Akdeniz, M. Ak?il // Pathol. Res. Pract. - 2015. - V. 211. - № 10. - P. 7407.

70.Kassam, F. Survival Outcomes for Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: Implications for Clinical Practice and Trial Design / F. Kassam, K. Enright, R. Dent, G. Dranitsaris, J. Myers, C. Flynn, M. Fralick, R. Kumar M. Clemons // Clinical Breast Cancer. - 2009. - Vol. 9. - No. 1. - P. 29-33. doi: 10.3816/CBC.2009.n.005.

71.Kim, J.Y. Treatment outcome in patients with triple negative early stage breast cancers compared with other molecular subtypes / J.Y. Kim, S.K. Chang, H. Park, B.M. Lee, H.S. Shin // Radiat. Oncol. J. - 2012. - Sep. - № 30(3). - P. 124-31.

72.Klevebring, D. Sequencing of breast cancer stem cell populations indicates a dynamic conversion between differentiation states in vivo / D. Klevebring, G. Rosin, R. Ma, J. Lindberg, K. Czene, J. Kere, I. Fredriksson, J. Bergh, J. Hartman // Breast Cancer Res. -2014. - V. 16. - P. R72.

73.Kriege, M. The efficacy of taxane chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / M. Kriege, A. Jager, M.J. Hooning, E. Huijskens et al. // Cancer. - 2011. - Feb. 15. - № 118(4). - P. 899-907.

74.Krug, D. Prognostic factors for locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy. Results of a combined analysis from NSABP B-18 and B-27 Strahlenther / D. Krug // Oncol. - 2013. - Jul. - № 189(7). - P. 594-5.

75.Li, X. Intrinsic resistance of tumorigenic breast cancer cells to chemotherapy / X. Li, M.T. Lewis, J. Huang et al. // J. Natl. Cancer. Inst. - 2008. - № 100(9). - P. 672-9. doi: 10.1093/jnci/djn123.

76. Liedtke, C. Genomic Profiling in Triple- Negative Breast Cancer / C. Liedtke, C. Bernemann, L. Kiesel, A. Rody // Breast Care (Basel). - 2013. - Dec. - №8(6). -P. 408-413.

77.Liu, C. Clinical implications of CD44+/CD24- tumor cell ratio in breast cancer / C. Liu, Y. Luo, X. Liu, P. Lu, Z. Zhao // Cancer Biother Radiopharm. - 2012. - V. 27. - № 5. -P. 324-8.

78.Liu, J. A phase I trial of the PARP inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the antiangiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent ovarian or triple-negative breast cancer / J. Liu, G.F. Fleming, S.M. Tolaney, M. Birrer, G.F. Fleming, M.K. Buss, S.E. Dahlberg, H. Lee , C. Whalen , K. Tyburski , E. Winer , P. Ivy , U.A. Matulonis // Eur. J. Cancer. -2013. - Sep. - № 49 (14). P. 2972-8. https://doi.org/ 10.1016/j.ejca.2013.05.020.

79.Liu, S. Breast cancer stem cells transition between epithelial and mesenchymal states reflective of their normal counterparts / S. Liu, Y. Cong, D. Wang, Y. Sun, L. Deng, Y. Liu, R. Martin-Trevino, L. Shang, S.P. McDermott, M.D. Lan-dis, S. Hong, A. Adams, R. D'Angelo, C. Ginestier, E. Charafe-Jauffret, S.G. Clouthier, D. Birnbaum, S.T. Wong, M. Zhan, J.C. Chang, M.S. Wicha //Stem. Cell. Reports. - 2013. - V. 2. - P. 78-91.

80.Lü, X. CD44(+)/CD24(-) cells are transit progenitors and do not determine the molecular subtypes and clinical parameters in breast carcinomas / X. Lü , K. Xu , H. Lü , Y. Yin , C. Ma , Y. Liu , H. Li , Z. Suo // Ultrastruct Pathol. - 2011. - V. 35. - № 2. - P.72-8.

81.Luo, M. Epithelial-mesenchymal plasticity of breast cancer stem cells: implications for metastasis and therapeutic resistance / M. Luo, M. Brooks, M.S. Wicha // Curr. Pharm. Des. - 2015. - V. 21. - P. 1301-1310.

82.Del Mar Vivanco, M. Mammary stem cells. Methods and protocols. / M. del Mar Vivanco. - Springer (Humana Press), 2015.

83.Ma, C.X. Targeting Chk1 in p53-deficient triple-negative breast cancer is therapeutically beneficial in human-in-mouse tumor models / C.X. Ma, S. Cai, S. Li, C.E. Ryan, Z. Guo, W.T. Schaiff, L. Lin, J. Hoog, R.J. Goiffon, A. Prat, R.L. Aft, M.J. Ellis, H. Piwnica-Worms // J. Clin. Invest. - 122(4). P. 1541-1552. doi: 10.1172/jci58765.

84.Ma, F. Enriched CD44(+)/CD24(-) population drives the aggressive phenotypes presented in triple-negative breast cancer (TNBC) / F. Ma, H. Li, H. Wang, X. Shi, Y. Fan, X. Ding, C. Lin, Q. Zhan, H. Qian, B. Xu // Cancer Lett. - 2014. - V. 353. - № 2. - P. 153-9.

85.Mackey, J.R. TRIO/BCIRG 001 investigator Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cy-clophosphamide in node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial / J.R. Mackey, M. Martin, T. Pienkowski, J. Rolski, J.P. Guastalla, A.Sami, J. Glaspy, E. Juhos, A. Wardley, T. Fornander, J. Hainsworth, R. Coleman, M.R. Modiano, J. Vinholes, T. Pinter, A. Rodriguez-Lescure, B. Colwell, P. Whitlock, L. Pro-vencher, K. Laing, D. Walde, C. Price, J.C. Hugh, B.H. Childs, K. Bassi, M.A. Lindsay, V. Wilson, M. Rupin, V. Houe, C. Vogel // The Lancet Oncology. - № 14(1). - P. 7280. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70525-9.

86.Makki, J.O. Expression distribution of cancer stem cells, epithelial to mesenchymal transition, and telomerase activity in breast cancer and their association with clinicopatho-logic characteristics / J. Makki, O. Myint, A.A. Wynn, A.T. Samsudin, D.V. John // Clin. Med. Insights. Pathol. - 2015. - V. 8. - P. 1-16.

87.Maksimenko, J. Prognostic role of BRCA1 mutation in patients with triple-negative breast cancer / J. Maksimenko, A. Irmejs, M. Nakazawa-Miklasevica et al. // Oncol. Lett. - 2014. - Jan. - № 7(1). - P. 278-284.

88.Mannello, F. Understanding breast cancer stem cell heterogeneity: time to move on to a new research paradigm / F. Mannello // BMC Med. - 2013. - V. 11. - P. 169.

89. Martinez-Climent, J.A. Somatic stem cells and the origin of cancer / J.A. Martinez-Climent, E.J. Andreu, F. Prosper // Clin. Transl. Oncol. - 2006. - V. 8. - P. 647-663.

90.Mayer, I. A phase Ib trial of RAD001, an mTOR inhibitor, with weekly cisplatin and paclitaxel in patients with HER2-negative metastatic breast cancer / I. Mayer, H. Burris, J. Bendell, J. Means-Powell, C. Arteaga, Y. Shyr, J. Pietenpol // American Association for Cancer Research. - 2009. - V. 69. - Issue 24, Supplement. P. 3093. https://doi.org/10.1158/0008-5472.SABCS-09-3093.

91.Minckwitz, G. Definition and Impact of Pathologic Complete Response on Prognosis After Neoadjuvant Chemotherapy in Various Intrinsic Breast Cancer Subtypes / G. Minck-witz, M. Untch, J.-U. Blohmer et al. // JCO. - 2012. - May 20. - Vol. 30. - № 15. - P. 1796-1804.

92.Minckwitz, G. In vivo chemosensitivity-adapted preoperative chemotherapy in patients with early-stage breast cancer: the GEPARTRIO pilot study / G. Minckwitz, J.-U. Blohmer, G. Raab, A. Lo'hr, B. Gerber, G. Heinrich, H. Eidtmann, M. Kaufmann, J. Hil-frich, C. Jackisch, I. Zuna, S.D. Costa // Annals of Oncology. - Jan 2005. - P. 56-63. https://doi.org/10.1093/annonc/mdi001.

93.Mylona, E. The clinicopathologic and prognostic significance of CD44+/CD24(-/low) and CD44-/CD24+ tumor cells in invasive breast carcinomas / E. Mylona, I. Giannopoulou, E. Fasomytakis, A. Nomikos, C. Magkou, P. Bakarakos, L. Nakopoulou // Hum. Pathol. - 2008. - V. 39. - № 7. - P. 1096-102.

94.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology // Breast Cancer, Oncology. - 2018. -№ 4. - P. 545-553.

95.Nguyen, L.V. Cancer stem cells: an evolving concept / L.V. Nguyen, R. Vanner, P. Dirks, C.J. Eaves // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - V. 12. - № 2. - P. 133-143.

96.Ossovskaya, V. Upregulation of Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 (PARP1) in Triple-Negative Breast Cancer and Other Primary Human Tumor Types / V. Ossovskaya, I.C. Koo, E.P. Kaldjian, C. Alvares, B.M. Sherman // Genes Cancer. - 2010. - Aug. - № 1(8). - P. 812-21. DOI: 10.1177/1947601910383418.

97.Perrone, G. In situ identification of CD44+/CD24- cancer cells in primary human breast carcinomas / G. Perrone, L.M. Gaeta, M. Zagami, F. Nasorri, R. Coppola, D. Borzomati, F. Bartolozzi, V. Altomare, L. Trodella, G. Tonini, D. Santini, A. Cavani, A.O. Muda // PLoS One. - 2012. - V. 7. - № 9. - P. e43110.

98.Phillips, T.M. The response of CD24(-/low)/CD44+ breast cancer-initiating cells to radiation / T.M. Phillips, W.H. McBride, F. Pajonk // J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - V. 98. -P. 1777-1785.

99.Poleszczuk, J. Evolution and phenotypic selection of cancer stem cells / J. Poleszczuk, P. Hahnfeldt, H. Enderling // PLoS. Comput. Biol. - 2015. - V. 11, - № 3. - P. e1004025.

100. Powles, T. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer / T. Powles, J.P. Eder, G.D. Fine, F.S. Braiteh, Y. Loriot, C. Cruz, J. Bellmunt, H.A. Burris, D.P. Petrylak, S.L. Teng, X. Shen, Z. Boyd, P.S. Hegde, D.S. Chen, N.J. Vogelzang // Nature. - 2014. - Nov. - V. 27. - № 515 (7528). - P. 55862. doi: 10.1038/nature13904.

101. Ricardo, S. Breast cancer stem cell markers CD44, CD24 and ALDH1: expression distribution within intrinsic molecular subtype / S. Ricardo, A.F. Vieira, R. Gerhard, D. Leitao, R. Pinto, J.F. Cameselle-Teijeiro, F. Milanezi, F. Schmitt, J. Paredes // J. Clin. Pathol. - 2011. - V. 64. - № 11. - P. 937-46.

102. Rycaj, K. Cancer stem cells and radioresistance / K. Rycaj, D.G. Tang // Int. J. Radiat. Biol. - 2014. - V. 90. - № 8. - P. 615-621.

103. Schmid, P. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer / P. Schmid, S. Adams, H.S. Rugo, A. Schneeweiss, C.H. Barrios, H. Iwata, V. Dieras, R. Hegg, S.A. Im, G. Shaw Wright, V. Henschel, L. Molinero, S.Y. Chui, R. Funke, A. Husain // N. Engl. J. Med. - 2018. - Nov 29. - № 379(22). - P. 2108-2121. doi: 10.1056/NEJMoa1809615.

104. Schneider, B.P. Triple-negative breast cancer: risk factors to potential targets / B.P. Schneider, E.P. Winer, W.D. Foulkes et al. // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. -P. 8010-8018. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-08-1208.

105. Shima, H. Are breast cancer stem cells the key to resolving clinical issues in breast cancertherapy? / H. Shima, A. Yamada, T. Ishikawa, I. Endo // Gland. Surg. -2017. - V. 6. - № 1. - P. 82-88.

106. Shulman, L.N. Comparison of doxorubicin and cyclophosphamide (AC) versus single-agent paclitaxel (T) as adjuvant therapy for breast cancer in women with 0-3 positive axillary nodes CALGB 40101 / L.N. Shulman, D.A. Berry, C.T. Cirrincione, H.P.

Becker, E.A. Perez, R. O'Regan, S. Martino, C.L. Shapiro, C.J. Schneider, G. Kimmick, H.J. Burstein, L. Norton, H. Muss, C.A. Hudis, E.P. Winer // J. Clin. Oncol. - 2014. -Aug. - V. 1. - № 32(22). - P. 2311-7. https://doi.org/ 10.1200/JCO.2003.09.081.

107. Sparano, J.A. Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with an an-thracycline and a taxane / J.A. Sparano, E. Vrdoljak, O. Rixe, B. Xu, A. Manikhas, C.Medina, S.C. Da Costa, J. Ro, G. Rubio, M. Rondinon, G. Perez Manga, R. Peck, V. Poulart, P. Conte // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - No. 20. - P. 3256-3263. doi: 10.1200/jco.2009.24.4244.

108. Tang, J. Molecular mechanisms of microRNAs in regulating epi-thelial-mes-enchymal transitions in human cancers / J. Tang, Y. Li, J. Wang, Z. Wen, M. Lai, H. Zhang // Cancer Lett. - 2016. - V. 371. - P. 301-313.

109. Thomssen, C. First-line bevacizumab-containing therapy for triple-negative breast cancer: analysis of 585 patients treated in the ATHENA study / C. Thomssen, J.Y. Pierga, K.I. Pritchard // Oncology. - 2012. - № 82(4). - P. 218-27.

110. Tiezzi, D.G. CD44+/CD24- cells and lymph node metastasis in stage I and II invasive ductal carcinoma of the breast / D.G. Tiezzi, F.A. Valejo, H.R. Marana, H.H. Carrara, L. Benevides, H.M. Antonio, R.D. Sicchieri, C.M. Milanezi, J.S. Silva, J.M. de Andrade // Med. Oncol. - 2012. - V. 29. - № 3. - P. 1479-85.

111. Tsai, M.-J. Tumor microenvironment: a new treatment target for cancer / M.-J. Tsai, W.-A. Chang, M.-S. Huang, P.-L. Kuo // J. ISRN Biochemistry. - 2014. - Article ID 351959. - P. 8. https://doi.org/10.1155/2014/351959.

112. Tutt, A. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial? / A .Tutt, H. Tovey, M.C.U. Cheang, S. Kerna-ghan, L. Kilburn, P. Gazinska, J. Owen, J. Abraham, S. Barrett, P. Barrett-Lee, R. Brown, S. Chan, M. Dowsett, J.M. Flanagan, L. Fox, A. Grigoriadis, A. Gutin, C. Harper-Wynne, M.Q. Hatton, K.A. Hoadley, J. Parikh, P. Parker, C.M. Perou, R. Roylance, V. Shah, A. Shaw, I.E. Smith, K.M Timms, A.M. Wardley, G. Wilson, C. Gillett, J.S. Lanchbury, A. Ashworth, N. Rahman, M. Harries, P. Ellis, S.E. Pinder, J.M. Bliss // Nat. Med. - 2018. - May. № 24(5). - P. 628-637. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0009-7.

113. Uchoa Dde, M. Expression of cancer stem cell markers in basal and penta-neg-ative breast carcinomas--a study of a series of triple-negative tumors / M. Uchoa Dde, M.S. Graudenz, S.M. Callegari-Jacques, C.R. Hartmann, B.P. Ferreira, M. Fitarelli-Kiehl, M.I. Edelweiss // Pathol. Res. Pract. - 2014. - V. 210. - № 7. - P. 432-9.

114. Barton, Valerie N. Anti-androgen therapy in triple-negative breast cancer /Valerie N. Barton, Michael A. Gordon, Jennifer K. Richer, Anthony Elias // Ther. Adv. Med. Oncol. - 2016. - Vol. 8(4). - P. 305-308. doi: 10.1177/1758834016646735.

115. Von Minckwitz, G. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2trial. / G. Von Minckwitz, A. Schneeweiss, S. Loibl, C. Salat, C. Denkert, M. Rezai, J.U. Blohmer, C. Jackisch, S. Paepke, B. Gerber, D.M. Zahm, S. Kümmel, H. Eidtmann, P. Klare, J. Huober, S. Costa, H. Tesch, C. Hanusch, J. Hilfrich, F. Khandan, P.A. Fasching, B.V. Sinn, K. Engels, K. Mehta, V. Nekljudova, M. Untch // Lancet Oncol. - 2014. - № 15(7). P. 747-756. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70160-3.

116. Wang, A. Heterogeneity in cancer stem cells / A. Wang, L. Chen, C. Li, Y. Zhu // Cancer Lett. - 2015. - V. 357. - P. 63-68.

117. Wang, H. CD44+/CD24- phenotype predicts a poor prognosis in triple-negative breast cancer / H. Wang, L. Wang, Y. Song, S. Wang, X. Huang, Q. Xuan, X. Kang, Q. Zhang // Oncol. Lett. - 2017. - V. 14. - № 5. - P. 5890-5898.

118. Wicha, M.S. Cancer stem cells and metastasis: Lethal seeds / M.S. Wicha // Clin. Cancer. Res. - 2006. - V. 12. - P. 5606-5607.

119. William, K. CD44 integrates signaling in normal stem cell, cancer stem cell and (pre)metastatic niches / K. Williams, K. Motiani, P.V. Giridhar, S. Kasper // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2013. - V. 238. - P. 324-338.

120. Xie, X. Are all cancer stem cells created equal? / X. Xie, T.N. Teknos, Q. Pan // Stem. Cells. Transl. Med. - 2014. - V. 3. - № 10. - P. 1111-1115.

121. Yang, F. Evaluation of Breast Cancer Stem Cells and Intratumor Sternness Heterogeneity in Triple-negative Breast Cancer as Prognostic Factors / F. Yang, L. Cao, Z. Sun, J. Jin, H. Fang, W. Zhang // Int. J. Biol. Sci. - 2016. - V. 12. - № 12. - P. 1568-1577.

122. Yang, G. Dynamic equilibrium between cancer stem cells and non-stem cancer cells in human SW620 and MCF-7 cancer cell populations / G. Yang, Y. Quan, W. Wang, Q. Fu, J. Wu, T. Mei, J. Li, Y. Tang, C. Luo, Q. Ouyang, S. Chen, L. Wu, T.K. Hei, Y. Wang // Br. J. Cancer. - 2012. - V. 106. - P. 1512-1519.

123. Zhang, X. Therapy-resistant cancer stem cells have differing sensitivity to photon versus proton beam radiation / X. Zhang, S.H. Lin, B. Fang, M. Gillin, R. Mohan, J.Y. Chang // J. Thorac. Oncol. - 2013. - V. 8. - № 12. - P. 1484-1491.

124. Zhao, J. Cancer stem cells and chemoresistance: The smartest survives the raid / J. Zhao // Pharmacol. Ther. - 2016. - V. 160. - P. 145-158.

125. Zhong, Y. ALDH1 is a better clinical indicator for relapse of invasive ductal breast cancer than the CD44+/CD24-phenotype / Y. Zhong, S. Shen, Y. Zhou, F. Mao, J. Guan, Y. Lin, Y. Xu, Q. Sun // Med. Oncol. - 2014. - V. 31. - № 3. - P. 864.