Нелипидные генетические предикторы развития инфаркта миокарда у пациентов с гипертонической болезнью, перенесших инфекцию, вызванную SARS-CoV-2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тюрюпов Марк Сергеевич

• Тюрюпов Марк Сергеевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Тюрюпов Марк Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современное представление о генетических биомаркерах

1.1 ишемической болезни сердца и нелипидных предикторах

развития инфаркта миокарда

Клинико-генетические маркеры тяжелого течения инфекции,

1.2 вызванной SARS-CoV-2, и высокого риска развития сердечно- 30 сосудистых осложнений

Влияние терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы

1.3 34 на клиническое течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Методология и дизайн исследования

2.2 Характеристика клинического материала

2.3 Лабораторно-инструментальные методы исследования

2.4 Молекулярно-генетическое исследование

2.5 Методы статистической обработки данных

Глава 3. НЕЛИПИДНЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ИНФАРКТА МИОКАРДА У

ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕНЗЬЮ

Нелипидные генетические биомаркеры, ассоциированные у

3.1 пациентов с гипертонической болезнью с ишемической болезнью

сердца

Нелипидные генетические биомаркеры, ассоциированные у

3.2 пациентов с гипертонической болезнью с перенесенным ранее

инфарктом миокарда

Прогнозирование риска развития инфаркта миокарда у пациентов

3.3 с гипертонической болезнью, в зависимости от исходных клинико-генетических характеристик

Глава 4. НЕЛИПИДНЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ SARS-CoV-2, У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕНЬЮ.... 57 Взаимосвязь тяжести течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2,

4.1 с результатами молекулярно-генетического исследования у

пациентов с гипертонической болезнью

Предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений и

4.2 летального исхода в остром периоде инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов с гипертонической болезнью

Глава 5. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ СОПОСТАВЛЕНИЕ ТЕРАПИИ БЛОКАТОРАМИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ И КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ SARS-CoV-2, У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нелипидные генетические предикторы развития инфаркта миокарда у пациентов с гипертонической болезнью, перенесших инфекцию, вызванную SARS-CoV-2»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти взрослого населения Российской Федерации (РФ), достигая 46,3% в структуре общей смертности. Наибольший вклад в смертность вносит ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая является причиной смерти более, чем у половины (52,6%) умерших от сердечно-сосудистых причин [9]. Несмотря на то, что смертность от инфаркта миокарда (ИМ) в последнее время имеет тенденцию к снижению, общая заболеваемость в последние 2 года возрастает [12]. Заболеваемость ИМ в РФ среди взрослого населения составляет, в среднем, 156,1 на 100 000 населения в год. На его долю приходится 2,6% случаев смерти взрослого населения нашей страны [3, 12]. Большой удельный вес в структуре смертности, высокая частота встречаемости ИБС и ИМ диктуют потребность в совершенствовании подходов к их прогнозу и профилактике. Многие годы основные усилия были направлены на борьбу с дислипопротеидемией, считающейся наиболее весомой причиной развития и прогрессирования ИБС и ИМ [29]. Однако несмотря на достижение существенных успехов в контроле над этим фактором риска, встречаемость ИБС и ИМ продолжает оставаться весьма высокой [3, 9, 12].

В то же время, исследования последнего времени убедительно демонстрируют вклад в остаточный риск развития ИБС и ИМ нелипидных факторов риска. Высокий риск их развития может быть обусловлен дисбалансом в системе свертывания крови с низкой активностью фибринолитического звена [8, 32, 90]. Продемонстрировано, что чем выше уровень ингибитора активатора плазминогена (PAI 1), тем выше риск тромбозов и образования нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях [90]. Кроме того, имеет место высокая степень корреляции атеросклеротических ССЗ с уровнем маркеров воспаления [103, 108, 138]. По результатам исследования ARIC Study доказано, что в качестве предиктора развития ССЗ может выступать высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) [138]. С развитием ИБС и

ИМ негативно ассоциированы и другие провоспалительные маркеры, в частности цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6 [31, 85]. Однако их уровень крайне изменчив во времени и зависит от множества других факторов, что затрудняет интерпретацию результатов, особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями [17]. Кроме того, оказалось, что с развитием и прогрессированием коронарного атеросклероза могут быть ассоциированы и нарушения в системе врожденного иммунитета [42, 62, 153]. В этой связи перспективным является изучение более стабильных маркеров повышенного риска ИБС и ИМ, к которым могут в полной мере могут быть отнесены нелипидные генетические биомаркеры [23, 90, 50].

Пандемия инфекции, вызванной SARS-CoV-2, создала беспрецедентные проблемы для мирового здравоохранения и привела к значимому росту заболеваемости ИБС и ИМ [3, 12]. С другой стороны, было убедительно показано, что коморбидность пациентов в целом утяжеляет течение этого инфекционного заболевания [2, 148]. Однако уже с самого начала пандемии была отмечена различная восприимчивость к вирусу SARS-CoV-2 и выраженная полиморфность клинического течения COVID-19 у коморбидно схожих пациентов [20]. Эта гетерогенность, в том числе, объясняется генетически детерминированными различиями в активности различных звеньев патогенеза инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [6, 26]. Основным такого влияния является рецептор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) 2 типа, непосредственно участвующий в проникновении вируса SARS-CoV-2 в клетки, на поверхности которого он презентируется [20]. Этот факт вполне может объяснить полезные плейотропные эффекты препаратов, блокирующих различные звенья ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [129].

В тоже время, роль и место других генетических биомаркеров клинического течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, остается изученной недостаточно [94]. Очевидно, что их поиск поможет не только лучше понять патогенез COVID-19, но и дать представление о перспективных направлениях

терапии и профилактики осложнений, в первую очередь сердечно-сосудистых (ССО).

Степень разработанности темы исследования

Негативный вклад в повышение риска развития ИБС и ИМ генетических полиморфизмов генов, ассоциированных с липидным обменом, убедительно доказан [81, 168]. Полиморфизмы генов липопротеина-а (LPA), аполипопротеина Е (APOE), липопротеинлипазы (LPL), пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), аполипопротеина В APOB, липазы А (LIPA), рецепторов к липопротеидам низкой плотности (LDLR) играют существенную роль в патогенезе атеросклероза и раннем развитии сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [97]. Однако вклад нелипидных генетических биомаркеров изучен значительно хуже. Данные, полученные в результате полногеномных ассоциативных исследований, в большинстве своем дают информацию об ассоциации ИБС и ИМ с некодируемыми областями генома, что создаёт потребность в проведении новых исследований [82, 128]. Такие исследования активно проводятся, однако результаты их достаточно противоречивы и, порой, трудно воспроизводимы на гетерогенных популяциях, что значительно затрудняет поиск нелипидных генов, которые можно рассматривать в качестве факторов риска ИБС и ИМ [17, 31 ,82].

В настоящее время выявлены некоторые полиморфные варианты генов, ассоциированных с неблагоприятным течением инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [6]. В качестве биомаркеров повышенного риска тяжелого течения и внутригоспитальной летальности, предлагается использовать полиморфизмы генов: ангиотензин превращающего фермента (ACE), ингибитор активатора плазминогена PAI-1, 7 фактора регуляции интерферона (IRF7) и альфа-субъединицы альфа-бета рецептора интерферона (IFNAR1) и аутосомно-доминантные мутации генов TLR3, шаперона UNC93B1 [4, 177]. Наиболее перспективным в плане предиктора ССО выступает ген ACE, с которым непосредственно связан патогенез инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [16, 19]. В

тоже время, исследований, изучающих роль других генов в тяжести течения COVID-19 и риске ССО, особенно у коморбидных пациентов, практически нет [6, 16, 19].

Также весьма ограничены и противоречивы результаты исследований, целью которых являлась оценка вклада терапии ССЗ в течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [49, 113]. Даже имеющиеся в настоящее время данные о влиянии блокаторов РААС достаточно противоречивы [48, 70] и требуют сопоставления с результатами более широкого генетического тестирования пациентов.

Цель исследования

Изучить взаимосвязь основных нелипидных генетических биомаркеров с развитием у пациентов с гипертонической болезнью ишемической болезни сердца, перенесенным ранее инфарктом миокарда и клиническим течением острого периода инфекции, вызванной SARS-CoV-2.

Задачи исследования

1. Изучить особенности распределения у пациентов с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца основных полиморфных вариантов нелипидных генетических биомаркеров.

2. Выявить наиболее значимые нелипидные генетические предикторы перенесенного ранее инфаркта миокарда и стабильного течения ишемической болезни сердца у пациентов с гипертонической болезнью.

3. Оценить взаимосвязь тяжести течения острого периода инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и госпитальной летальности пациентов с гипертонической болезнью с изучаемыми нелипидными генетическими биомаркерами.

4. Провести анализ сердечно-сосудистых осложнений острого периода инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и разработать модель их прогноза,

основанную на исходных клинико-генетических особенностях пациентов с гипертонической болезнью.

5. Изучить влияние терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы на клиническое течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов с гипертонической болезнью при различных генетических вариантах основных нелипидных биомаркеров.

Научная новизна исследования

Впервые у пациентов с гипертонической болезнью на основании изучения нелипидных генетических биомаркеров был патофизиологически обоснован повышенный риск развития ИБС. Установлено, что при наличии ИБС у этих пациентов значимо чаще встречаются генотипы DD полиморфизма гена АСЕ 1Ю, ^4646994, ТТ полиморфизма гена 1Ь -511 Т>С, 4G4G полиморфизма гена SERPINE1 675 5G>4G и аллель *11 гена HLA-DRB1, играющие ведущую роль в повышении активности АПФ, гиперпродукции провоспалительного цитокина ИЛ-1Ь, нарушений в системе фибринолиза и врожденного иммунитета. В то же время, носительство гомозиготного варианта СС полиморфизма гена 1Ь 1473 G>C, являющегося низкопродуцирующим ИЛ-1Ь генотипом, значимо преобладает у пациентов с гипертонической болезнью без ИБС.

Впервые доказано, что у пациентов с гипертонической болезнью, перенесших ранее ИМ, по сравнению с другими формами ИБС, значимо преобладает генотип СС полиморфизма гена ^-6 -174 СЮ, ассоциированный со сниженной экспрессией гена и выработкой ИЛ-6, участвующего в иммунном ответе и активации белков острой фазы воспаления, а также 4G4G полиморфизм гена SERPINE1 675 5G>4G, приводящий к максимальному ослаблению фибринолитической активности плазмы. Дополнительными нелипидными генетическими предикторами развития ИМ у пациентов с гипертонической болезнью также являются носительство варианта 5G4G гена SERPINE1 675, аллели *3 и *8 гена НСЛ DRB1, что еще раз подтверждает важную роль

нарушений физиологической работы тканевого активатора плазминогена и врожденного иммунитета в патогенезе ИМ.

Впервые у пациентов с гипертонической болезнью проведен анализ клинического течения острого периода инфекции, вызванной SARS-CoV-2, в зависимости от вариантов носительства основных нелипидных генетических биомаркеров. Показано, что неблагоприятное течение инфекции ассоциировано с генетически детерминированными высокой экспрессией гена АПФ, снижением выработки противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и нарушениями в системе врожденного иммунитета. Доказано, что носительство генотипа DD полиморфизма гена ACE Alu I/D, rs4646994, GG полиморфизма гена IL-10 1082 G/A, rs1800896 и аллели *11 HLA-DRB1, а также аллель *16 HLA-DRB1, являются у пациентов с гипертонической болезнью нелипидными генетическими биомаркерамии тяжелого и крайне тяжелого течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и ранней внутригоспитальной летальности соответственно. В то же время наличие гетерозиготного варианта полиморфизма MTRR -66 A/G, rs1801394 ассоциировано с лучшей выживаемостью пациентов.

Впервые у пациентов с гипертонической болезнью были установлены клинико-генетические предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений в остром периоде инфекции, вызванной SARS-CoV-2. В итоговую модель прогноза суммарного риска этих осложнений вошли ИБС, алиментарное ожирение, предиабет, а также носительство аллелей *10 и *15 HLA-DRB1, указывающих на вовлеченность врожденных нарушений иммунного ответа в их развитии. Кроме того, показано, что наличие у пациента с гипертонической болезнью варианта DD полиморфизма гена ACE Alu I/D, rs4646994, приводящего к повышению продукции АПФ, и аллели *3 гена HLA-DBR1 также ассоциировано с повышенным риском сердечно сосудистых осложнений. При этом носительство аллели *13 гена HLA-DRB1 наоборот, сопровождается кардиопротекторным эффектом.

Впервые у пациентов с гипертонической болезнью проведено сопоставление терапии блокаторами РААС с клиническим течением инфекции,

вызванной SARS-CoV-2, при различных вариантах носительства основных нелипидных генетических биомаркеров. Установлено, что эффективность терапии блокаторами РААС значимо зависит от полиморфных вариантов генов, отвечающих за активность АПФ, уровень воспалительных цитокинов и врожденный иммунитет. Доказано, что носительство генотипа DD гена АСЕ Л1и Ю, AA гена ^-10 592, ТТ гена К-10 819, СС гена ^-1Ь 31, СС гена 1Ь 511, ТТ гена ^-1Ь 3953, СС гена ^-1Ь 1473, AA гена ТШ 308 и FF гена TLR-3 приводит к нивелированию положительного влияния терапии блокаторами РААС на клиническое течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании проведенного клинико-генетического исследования пациентов с гипертонической болезнью показана высокая степень ассоциации генетически обусловленной высокой активности АПФ, гиперпродукции провоспалительного цитокина ИЛ-1Ь, а также нарушений в системе фибринолиза и врожденного иммунитета с наличием ИБС. Установлены варианты, являющиеся нелипидными генетическими биомаркерами повышенного риска ИБС (DD полиморфизм гена АСЕ 1Ю, ^4646994, ТТ полиморфизм гена К-1Ь -511 Т>С, 4G4G полиморфизм гена SERPINE1 675 5G>4G и аллель *11 гена HLA-DRB1) и генотип, обладающий у пациентов с гипертонической болезнью, протектроным в отношении ИБС действием (СС полиморфизм гена К-1Ь 1473 G>C).

У пациентов с гипертонической болезнью, перенесших ранее ИМ, в отличие от лиц с другими формами ИБС, установлено преобладание генотипа СС полиморфизма гена ^-6 -174 СЮ, характеризующегося сниженной экспрессией гена и выработкой ИЛ-6, а также 4G4G полиморфизма гена SERPINE1 675 5G>4G, приводящего с ослаблению фибринолитической активности плазмы. Полученные результаты позволили решить важную практическую задачу по разработке и внедрению высокоинформативной математической модели прогноза развития ИМ у пациентов с гипертонической

болезнью, обладающей чувствительностью 68,4% и специфичностью 83,3%, в которую в качестве дополнительных нелипидных генетических предикторов вошли вариант 5G4G гена SERPINE1 675 5G>4G, носительство аллели *3 и *8 гена HLA DRB1.

Анализ клинического течения острого периода инфекции, вызванной SARS-CoV-2, в зависимости от вариантов носительства основных нелипидных генетических биомаркеров у пациентов с гипертонической болезнью показал, что тяжелое и крайне тяжелое течение инфекции, а также госпитальная летальность ассоциированы с высокой экспрессией гена АПФ (DD полиморфизм гена ACE Alu I/D rs, 4646994), сниженным уровнем противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (GG полиморфизма гена IL-10 1082 G/A, rs1800896) и нарушениями в системе врожденного иммунитета (аллели *11 и *16 HLA-DRB1). В то же время доказано, что носительство гетерозиготного варианта полиморфизма гена MTRR -66 A/G, rs1801394 является протекторным биомаркером и связано с лучшей выживаемостью пациентов с гипертонической болезнью в остром периоде инфекции, вызванной SARS-CoV-2.

Для стратификации у пациентов с гипертонической болезнью риска сердечно-сосудистых осложнений инфекции, вызванной SARS-CoV-2, также была разработана и внедрена высокоинформативная математическая модель, обладающая чувствительностью 71,7% и специфичностью 81,4%, куда помимо нелипидных генетических маркеров врожденного иммунитета (носительство аллелей *10 и *15 HLA-DRB1) в качестве предикторов вошли ИБС, алиментарное ожирение и предиабет. При этом биомаркером, обладающим протекторным эффектом является носительство аллели *13 гена HLA-DRB1.

Установлено, что острый период инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов с гипертонической болезнью, получающих терапию блокаторами РААС, характеризуется более легким течением инфекции и меньшей потребностью пациентов в нахождении в отделении реанимации и интенсивной терапии. Показано, что носительство полиморфизма DD гена ACE Alu I/D, rs4646994, AA гена IL-10 592, TT гена IL-10 819, CC гена IL-1b 31, TT гена IL-1b

511, TT гена IL-1b 3953, CC гена IL-1b 1473, AA гена TNF 308 и FF гена TLR-3 приводит к нивелированию положительного влияния терапии блокаторами РААС, что позволяет рассматривать эти генотипы в качестве неблагоприятных биомаркеров.

Методология и методы исследования

Протокол исследования одобрен на заседании локального этического комитета Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова № 291 от 21 мая 2024 г. Исследование полностью соответствует принципам Надлежащей клинической практики. По дизайну оно является ретроспективным когортным исследованием типа случай-контроль. У всех пациентов в период стационарного лечения по поводу инфекции, вызванной SARS-CoV-2, проводился забор биоматериала (цельная венозная кровь) для проведения в последующем молекулярно-генетического исследования генов врожденного иммунитета (лейкоцитарного человеческого антигена 2 класса, толл-подобных рецепторов 3 типа и атаксии-телеангиэктазии мутации), воспалительных цитокинов (ИЛ-1Ь, ИЛ-6 и ИЛ-10, ФНО-а), системы регуляции артериального давления (АПФ и ангиотензина 2) и системы гемостаза (ингибитора активатора плазминогена 1 типа, 13 фактора свертывания, интегрин-бета 3, метилен-тетрагидрофолат-редуктазы и метионин-синтаза-редуктазы).

Анализ предшествующего госпитализации течения гипертонической болезни, наличия факторов сердечно-сосудистого риска и ассоциированных клинических состояний, течения острого периода инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и влияния терапии блокаторами РААС проводился ретроспективно по архивным историям болезни и выписным эпикризам. Работа была выполнена в четыре этапа. На первом этапе проведено сопоставление клинического течения гипертонической болезни с результатами молекулярно-генетического исследования основных нелипидных генетических биомаркеров. В результате были выявлены генетические варианты повышенного риска развития ИБС и генотип, характеризующийся протекторным действием. В рамках второго этапа

были установлены нелипидные генетические предикторы перенесенного ранее ИМ. Итогом этого этапа исследования стала разработка высокоинформативной математической модели прогноза развития ИМ у пациентов с гипертонической болезнью, реализованная в виде программы для ЭВМ.

На третьем этапе клиническое течение острого периода инфекции, вызванной SARS-CoV-2, оценивалось в зависимости от результатов молекулярно-генетического исследования. Были также выявлены благоприятные и неблагоприятные нелипидные генетические биомаркеры, ассоциированные с тяжелым и крайне тяжелым течение инфекции и госпитальной летальностью. Это позволило разработать высокоинформативные математические модели прогноза выживаемости пациентов с гипертонической болезнью в остром периоде инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и суммарного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. На заключительном этапе у пациентов с гипертонической болезнью проводилось сопоставление влияния терапии блокаторами РААС и другими классами антигипертензивных препаратов на клиническое течение острого периода инфекции, вызванной SARS-CoV-2 при различных генетических вариантах нелипидных биомаркеров.

Положения, выносимые на защиту

1. Ведущими нелипидными механизмами развития ИБС у пациентов с гипертонической болезнью являются повышение активности АПФ, гиперпродукция провоспалительного цитокина ИЛ-1Ь, снижение фибринолитической активности плазмы и нарушение врожденного иммунитета, что подтверждается значимым увеличением доли лиц с неблагоприятными генотипами DD полиморфизма гена АСЕ 1/0, ТТ полиморфизма гена К-1Ь -511 Т>С, 4G4G полиморфизма гена SERPINE1 675 5G>4G и аллелью *11 гена ^А-DRB1. Носительство генотипа СС полиморфизма гена К-1Ь 1473 G>C, являющегося низкопродуцирующим ИЛ-1Ь вариантом, значимо преобладает у пациентов с гипертонической болезнью без ИБС и может рассматриваться как протекторный биомаркер.

2. Среди пациентов с гипертонической болезнью, перенесших ранее ИМ, по сравнению с другими формами ИБС, значимо преобладает доля лиц с генотипом CC полиморфизма гена IL-6 -174 C/G, характеризующегося сниженной экспрессией гена ИЛ-6 и 4G4G полиморфизма гена SERPINE1 675 5G>4G, приводящего с мощному ингибированию тканевого активатора плазминогена. Дополнительными нелипидными генетическими предикторами развития ИМ у пациентов с гипертонической болезнью также являются носительство варианта 5G4G гена SERPINE1 675, аллели *3 и *8 гена HLA DRB1, что подтверждает значимую роль снижения фибринолитической активности и аутоиммунных нарушений в его патогенезе.

3. Тяжелое и крайне тяжелое течение острого периода инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов с гипертонической болезнью ассоциировано с преобладанием лиц, имеющих повышенную экспрессию гена АПФ, минимальную активность противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и нарушения в системе врожденного иммунитета. В этом случае у пациентов значимо чаще встречается носительство генотипа DD полиморфизма гена ACE Alu I/D, rs4646994, GG полиморфизма гена IL-10 1082 G/A, rs1800896 и аллели *11 HLA-DRB1. При этом носительство варианта DD полиморфизма гена ACE Alu I/D, rs4646994 и аллели *16 HLA-DRB1 является биомаркером ранней госпитальной летальности.

4. У пациентов с гипертонической болезнью предикторами сердечнососудистых осложнений в остром периоде инфекции, вызванной SARS-CoV-2, являются ишемическая болезнь сердца, алиментарное ожирение, предиабет, а также носительство аллелей *10 и *15 гена HLA-DRB1, указывающих на вовлеченность врожденных нарушений иммунного ответа. Наличие у этих пациентов варианта DD полиморфизма гена ACE Alu I/D, rs4646994 сопровождающегося гиперпродукцией и активностью АПФ, и аллели *3 гена HLA-DRB1 также ассоциировано с повышенным риском сердечно сосудистых осложнений.

5. Эффективность терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с гипертонической болезнью при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, значимо коррелирует c полиморфизмом генов, отвечающих за активность АПФ, уровень воспалительных цитокинов и врожденный иммунитет. Носительство генотипа DD гена ACE Alu I/D, rs4646994, AA гена IL-10 592, TT гена IL-10 819, CC гена IL-1b 31, CC гена IL-1b 511, TT гена IL-1b 3953, CC гена IL-1b 1473, AA гена TNF 308 и FF гена TLR-3 приводит к нивелированию положительного влияния терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы на клиническое течение инфекции, вызванной SARS-CoV-2.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Результаты получены при использовании современных методов и методик клинического, лабораторного и инструментального исследования на сертифицированном оборудовании. Идея исследования базируется на анализе отечественной и зарубежной литературы, а также собственном клиническом опыте, данных ведущих клиницистов, описанных в периодических специализированных изданиях. Использованы современные методики сбора, анализа и статистической обработки исходной информации.

Основные положения диссертационного исследования были представлены в виде докладов и тезисов на XXIV Международной медико-биологической конференции молодых исследователей (г. Санкт-Петербург, 2021 г.), 18 национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2023 г.) и Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (г. Санкт-Петербург, 2024 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах из перечня рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для опубликования основных научных

результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Зарегистрировано 2 программы для ЭВМ.

Реализация и внедрение результатов исследования

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую работу, а также реализованы в циклах профессиональной переподготовки и повышения квалификации по специальности «кардиология» на кафедре военно-морской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Оформлено 4 рационализаторских предложения: «Способ расчета вероятности тяжелого течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов различного кардиоваскулярного риска», «Способ прогнозирования летального исхода в остром периоде инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов различного кардиоваскулярного риска», «Способ расчёта вероятности развития МАСЕ в остром периоде инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов с гипертонической болезнью», «Способ оценки риска инфаркта миокарда, основанный на генетическом типировании основных липидных и нелипидных биомаркеров, у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца».

Зарегистрированы 2 программы для ЭВМ: «Способ расчёта вероятности развития МАСЕ в остром периоде инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов с гипертонической болезнью» (свидетельство о государственной регистрации программы № 2024616936 от 24 марта 2024 г.) и «Способ расчёта вероятности развития инфаркта миокарда у пациентов с гипертонической болезнью с использованием генетических биомаркеров» (свидетельство о государственной регистрации программы № 2024619313 от 22 апреля 2024 г.).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проанализирована актуальность, степень изученности проблемы, определена цель и поставлены задачи диссертационного исследования, проведен поиск и обзор литературы, разработан дизайн проведения исследования, определен методологический подход, выполнены

анализ, систематизация и интерпретация результатов исследования. Автором сформулированы основные положения диссертационного исследования, научные выводы и практические рекомендации. Автор принимал непосредственное участие в пробоподготовке для проведения молекулярно-генетического исследования. Автором лично разработаны математические алгоритмы расчёта вероятности развития инфаркта миокарда у пациентов с гипертонической болезнью и неблагоприятного течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов с гипертонической болезнью. Доля участия автора в сборе первичных данных - 90%, в статистической обработке материала - 100 %.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 глав с результатами исследования, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы, список сокращений и условных обозначений, список литературы. Текст иллюстрирован 45 таблицами и 6 рисунками. Список литературы включает 180 публикаций (19 отечественных и 161 зарубежных).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тюрюпов Марк Сергеевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 2021 Рекомендации ESC по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике / Российский кардиологический журнал. -DOI 10.15829/1560-4071-2022-5155. - 2022. - Т. 27, № 7. - С.191-288.

2. Арутюнов, Г. П. Международный регистр "Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2" (АКТИВ SARS-CoV-2): анализ предикторов неблагоприятных исходов острой стадии новой коронавирусной инфекции / Г. П. Арутюнов, Е. И. Тарловская, А. Г. Арутюнов [и др.] - DOI 10.15829/1560-4071-2021-4470 // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26, № 4. - C. 116-131.

3. Богачев, Р. С. Динамика смертности от инфаркта миокарда в Российской Федерации, Северо-Западном федеральном округе и Калининградской области за 10-летний период, с 2012 по 2021 гг. / Р. С. Богачев, Л. В. Михайлова, К. Г. Щербанев, Ф. Г. Юнусова - DOI 10.21045/2071-50212023-69-2-1 // Социальные аспекты здоровья населения [сетевое издание]. - 2023. - Т. 69, № 2. - C. 1.

4. Богданов, Д. С. Влияние фактора возраста и полиморфизма генов АСЕ и PAI-1 на тяжесть течения новой коронавирусной инфекции (SARS-CoV-2) / Д. С. Богданов, Д. В. Черкашин, В. А. Улятовский [и др.] // Трансляционная медицина. - 2023. - Т. 10, № 6. - C. 549-556.

5. Бутенко, А. В. Гомоцистеин: влияние на биохимические процессы в организме человека / А. В. Бутенко // Молодой ученый. - 2016. - № 1. - C. 78-82.

6. Вологжанин, Д.А. Генетика COVID-19. / Вологжанин, Д.А., Голота А.С., Камилова Т.А[и др.] // Клиническая практика. 2021. - Т. 12, №1. - С.41-52.

7. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 8 (03.09.2020)» (утв. Минздравом России) (вместе с "Инструкцией по проведению диагностики COVID-19 с применением методов... \ КонсультантПлюс 162 [Электронный ресурс]. - URL:

http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_347896/ (дата обращения: 14.08.2022).

8. Гончар, А. Л. Ассоциация полиморфных вариантов гена PAI-1 и мутации Factor V Leiden генетической предрасположенностью к инфаркту миокарда / А. Л. Гончар, И. Б. Моссэ, А. А. Иванов, Н. И. Моссэ, К. А. Моссэ // Молекулярная и прикладная генетика. - 2009. - № 9. - C. 114-120.

9. Демографический ежегодник России Электронный ресурс]. - URL: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Demogr_ejegod_2023.pdf (дата обращения: 17.03.2024).

10. Емельянов, А. С., Полиморфизм промотора гена IL1B (G1473C) и его влияние на содержание интерлейкина 1 в крови больных рожей / А. С. Емельянов, А. Н. Емельянова, Б. С. Пушкарёв, Ю. А. Витковский // Медицинская генетика. - 2017. - Т. 16, № 8. - C. 32-35.

11. Захарьян, Е. А. Влияние однонуклеотидных полиморфизмов генов IL1ß, EDN1 и NOS3 на индивидуальный генетический профиль пациентов с ишемической болезнью сердца в республике Крым / Е. А. Захарьян, О. Ю. Грицкевич - DOI 10.20969/VSKM.2023.16(6).31-36 // Вестник современной клинической медицины. - 2023. - Т. 16, № 6. - C. 31-36.

12. Иванова, М. А. Заболеваемость инфарктом миокарда в различных по плотности населения и обеспеченности врачами-кардиологами в федеральных округах Российской Федерации / М. А. Иванова, Е. Н. Енина, Д. В. Ваньков -DOI 10.21045/2071-5021-2024-70-2-17 // Социальные аспекты здоровья населения [сетевое издание]. - 2024. - Т. 70, № 2. - C. 17.

13. Капустин, С. И. Особенности аллельного полиморфизма некоторых генов системы гемостаза у больных с тромбозом глубоких вен, осложненным тромбоэмболией легочной артерии / С. И. Капустин, Ж. Ю. Сидорова, В. М. Шмелева [и др.] // Вестник гематологии. - 2017. - Т. 13, № 4. - C. 37-42.

14. Методические рекомендации «Диагностика, лечение и профилактика новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (утв. Начальником ГВМУ МО РФ) / Москва. - 2020.

15. Таратухин, Е. О. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца: место антагонистов рецепторов ангиотензина II / Е. О. Таратухин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - № 6. - C. 12-16.

16. Трофимов, В. А. Роль полиморфизмов гена ACE INS/DEL I>D в ишемическом инсульте и COVID-19 / В. А. Трофимов, Д. А. Черакшева // Вестник науки. - 2023. - Т. 5, № 62. - C. 915-927.

17. Хасанжанова, Ф. О. Роль гена IL-1P 3953 C/T при развитии нестабильных вариантов стенокардии у мужчин в молодом возрасте в зависимости от цитокинового статуса / Ф. О. Хасанжанова, Э. Н. Ташкенбаева, Д. Д. Хайдарова // JCRR. - 2021. - № 4. - C. 63-66.

18. Шальнова, С. А. Ассоциации между ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией и их значение для смертности от сердечнососудистых заболеваний и всех причин среди населения 55 лет и старше / С. А. Шальнова, А. В. Капустина, Е. М. Туаева [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2015. - Т.128, №12. - С.86-90.

19. Шпагина, Л. А. Оценка ассоциации полиморфизма гена АСЕ с острым коронарным синдромом у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию / Л. А. Шпагина, В. А. Козик, В. Н. Максимов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2023. - Т. 28, № 10. - C. 15-19.

20. Adhikari, S. Epidemiology, causes, clinical manifestation and diagnosis, prevention and control of coronavirus disease (COVID-19) during the early outbreak period: a scoping review / S. Adhikari, S. Meng, Y. Wu [et al.] - DOI 10.1186/s40249-020-00646-x // Infect Dis Poverty. - 2020. - Vol. 9. - P. 29.

21. Ames, M. The renin-angiotensin-aldosterone system and its suppression / M. Ames, C. Atkins, B. Pitt - DOI 10.1111/jvim.15454 // J Vet Intern Med. - 2019. -Vol. 33, № 2. - P. 363-382.

22. An der Harst, P. Identification of 64 Novel Genetic Loci Provides an Expanded View on the Genetic Architecture of Coronary Artery Disease / P. An der Harst, N. Verweij. - DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312086 // Circ Res. - 2018. -Vol. 122, № 3. - P. 433-443.

23. Anaya, J. Autoimmunity from bench to bedside / J. Anaya, Y. Shoenfeld, A. Rojas-Villarraga [et al.] - Bogota: El Rosario University Press. School of de Medicine and Health Sciences, CREA, 2013. - P. 856

24. Anthonisen, N. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial / N. Anthonisen, M. Skeans, R. Wise [et al.] // Ann Intern Med. - 2005. - Vol. 142. - P. 233-239.

25. Arca, M. Autosomal recessive hypercholesterolemia in Sardinia, Italy, and mutations in ARH: a clinical and molecular genetic analysis / M. Arca, G. Zuliani, K. Wilund, [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 841-847.

26. Asgari, S. Human genetic variants identified that affect COVID susceptibility and severity / S. Asgari, L. Pousaz - DOI: 10.1038/d41586-021-01773-7 // Nature. - 2021. - Vol. 600, № 7889. - P. 390-391.

27. Aune, D. BMI and all cause mortality: systematic review and non-linear dose-response meta-analysis of 230 cohort studies with 3.74 million deaths among 30.3 million participants / D. Aune, A. Sen, M. Prasad [et al.] - DOI: 10.1136/bmj.i2156 // BMJ. - 2016. - Vol. 353. - P. 1-17.

28. Auwerx, C. Rare copy-number variants as modulators of common disease susceptibility / C. Auwerx, M. Jöeloo, M. C. Sadler [et al.] - DOI: 10.1186/s13073-023-01265-5 // Genome Med. - 2024. - Vol. 16, № 1. - P. 1-24.

29. Baigent, C. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials / C. Baigent, L. Blackwell, J. Emberson [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 16701681.

30. Ban, J. Y. Interleukin-1 beta polymorphisms are associated with lymph node metastasis in Korean patients with papillary thyroid carcinoma / J. Y. Ban, M. K. Kim [et al.] // Immunol Invest. - 2012. - Vol. 41, № 8. - P. 888-905.

31. Batra, G. Interleukin 6 and Cardiovascular Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease and Chronic Coronary Syndrome / G. Batra, T. Ghukasyan Lakic, J. Lindbäck [et al.] - DOI: 10.1001/jamacardio.2021.3079 // JAMA Cardiol. -2021. - Vol. 6, № 12. - P. 1440-1445.

32. Bayramoglu, A. Genetic variations of renin-angiotensin and fibrinolytic systems and susceptibility to coronary artery disease: a population genetics perspective / A. Bayramoglu, G. Bayramoglu, M. Urhan Kucuk, H. I. Guler, A. Arpaci - DOI: 10.23736/S2724-5683.20.05212-3 // Minerva Cardiol Angiol. - 2022. - Vol. 70, № 1.

- P. 16-24.

33. Boiardi, L. Interleukin-10 promoter polymorphisms in giant cell arteritis / L. Boiardi, B. Casali, E. Farnetti [et al.] - DOI: 10.1002/art.22218 // Arthritis Rheum.

- 2006. - Vol. 54. - P. 4011-4017.

34. Bravi, F. Predictors of severe or lethal COVID-19, including Angiotensin Converting Enzyme inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers, in a sample of infected Italian citizens / F. Bravi, M. E. Flacco, T. Carradori, [et al.] - DOI: 10.1371/journal.pone.0235248 // PLoS One. - 2020. - Vol. 15, № 6. - P. 1-10.

35. British Heart Foundation. LDLR Database. [Internet]. - URL: http://www.ucl.ac.uk/ldlr/Current/summary.php?select_db=LDLR&show=sum (дата обращения: 11.01.2024).

36. Calabrese, C. ACE Gene I/D Polymorphism and Acute Pulmonary Embolism in COVID-19 Pneumonia: A Potential Predisposing Role / C. Calabrese, A. Annunziata, A. Coppola, [et al.] - DOI: 10.3389/fmed.2020.631148 // Front Med (Lausanne). - 2021. - Vol. 7. - P. 1-6.

37. Campean, V. Atherosclerosis and vascular calcification in chronic renal failure / V. Campean, D. Neureiter, I. Varga [et al.] // Kidney Blood Press Res. - 2005.

- Vol. 28. - P. 280-289.

38. Caputo, I. The RAAS Goodfellas in Cardiovascular System / I. Caputo, G. Bertoldi, G. Driussi, M. Cacciapuoti, L. A. Calo - DOI: 10.3390/jcm12216873 // J Clin Med. - 2023. - Vol. 12, № 21. - P. 1-17.

39. Cascella, M. Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19) / M. Cascella, M. Rajnik, A. Cuomo, S. C. Dulebohn, R. Di Napoli // StatPearls [Internet]. - Treasure Island (FL): 2023.

40. Ceylan, A. Impact of Inflammation-Related Genes on COVID-19: Prospective Study at Turkish Cohort / A. Ceylan, B. Qavdarli, G. Ceylan [et al.] - DOI: 10.1620/tjem.2023.J071 // Tohoku J Exp Med. - 2023. - Vol. 261, № 3. - P. 179-185.

41. Chen, S. The M235T polymorphism in the angiotensinogen gene and heart failure: a meta-analysis / S. Chen, L. Zhang, H.W. Wang [et al.] - DOI 10.1177/1470320312465455 // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2014. - Vol. 15, № 2. - P. 190-195.

42. Chen, Y. Toll-like receptor 3 (TLR3) regulation mechanisms and roles in antiviral innate immune responses / Y. Chen, J. Lin, Y. Zhao [et al.] - DOI 10.1631/jzus.B2000808 // J Zhejiang Univ Sci B. - 2021. - Vol. 22, № 8. - P. 609632.

43. Cheng, D. Association between Toll-like receptor 3 polymorphisms and cancer risk: a meta-analysis / D. Cheng, Y. Hao, W. Zhou, Y. Ma // Tumour Biol. -2014. - Vol. 35. - P. 7837-7846.

44. Cohen, J. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease / J.C. Cohen, E. Boerwinkle, T.H. Mosley, H.H. Hobbs // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 1264-1272.

45. Cooke, G. Toll-like receptor 3 L412F polymorphism promotes a persistent clinical phenotype in pulmonary sarcoidosis / G. Cooke, I. Kamal, M. Strengert [et al.] - DOI 10.1093/qjmed/hcx243 // QJM. - 2018. - Vol. 111, № 4. - P. 217-224.

46. Critchley, J.A. Mortality risk reduction associated with smoking cessation in patients with coronary heart disease: a systematic review / J.A. Critchley, S. Capewell // JAMA. - 2003. - Vol. 290. - P. 8697.

47. Cushman, W. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus / ACCORD Study Group, W. Cushman, G. Evans [et al.] // N Engl J Med . - 2010. - Vol. 362. - P.1575-1585.

48. de Abajo, F. Use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19 requiring admission to hospital: a case-population study / F. de Abajo, S. Rodríguez-Martín, V. Lerma [et al.] - DOI 10.1016/S0140-6736(20)31030-8 // Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10238. - P. 1705-1714.

49. De Spiegeleer, A. The Effects of ARBs, ACEis, and Statins on Clinical Outcomes of COVID-19 Infection Among Nursing Home Residents / A. De Spiegeleer, A. Bronselaer, J.T. Teo [et al.] - DOI 10.1016/jjamda.2020.06.018 // J Am Med Dir Assoc. - 2020. - Vol. 21, № 7. - P. 909-914.

50. Dehghan, A. Genome-Wide Association Study for Incident Myocardial Infarction and Coronary Heart Disease in Prospective Cohort Studies: The CHARGE Consortium / A. Dehghan, J.C. Bis, C.C. White [et al.] - DOI 10.1371/journal.pone.0144997 // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 3. - P. 1-16.

51. Di Angelantonio, E. Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant- data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents / E. Di Angelantonio, Sh.N. Bhupathiraju, [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 388. - P. 776-786.

52. Dobrijevic, Z. The association of human leucocyte antigen (HLA) alleles with COVID-19 severity: A systematic review and meta-analysis / Z. Dobrijevic, N. Gligorijevic, M. Sunderic [et al.] - DOI 10.1002/rmv.2378 // Rev Med Virol. - 2022.

- Vol. 12. - P. 2378.

53. Docherty, A. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study / A. Docherty, E.M. Harrison, C.A. Green [et al.] // BMJ. - 2020. - Vol. 369. - P. 1-12.

54. Dohi T. Long-term impact of mild chronic kidney disease in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary interventions / T. Dohi, K. Miyauchi, S. Okazaki [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2011. - Vol. 26. - P. 2906-2911.

55. Doll, R. Mortality in relation to smoking: 50 years' observations on male British doctors / R. Doll, R. Peto, J. Boreham, I. Sutherland // BMJ. - 2004. - Vol. 328.

- P. 1519.

56. Duckworth, W. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes / W. Duckworth, C. Abraira, T. Moritz [et al.] // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 129-139.

57. Dzau, V. Theodore Cooper Lecture: Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis / V. Dzau // Hypertension. - 2001. - Vol. 37, № 4. - P. 1047-1052.

58. Emerging Risk Factors Collaboration Separate and combined associations of body-mass index and abdominal adiposity with cardiovascular disease: collaborative analysis of 58 prospective studies / Emerging Risk Factors Collaboration, D. Wormser, S. Kaptoge [et al.] // Lancet. - 2011. - Vol. 377. - P. 1085-1095.

59. Eriksson, P. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction / P. Eriksson, B. Kallin, F.M. van 't Hooft [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1995. -Vol. 92. - P. 1851-1855.

60. Esse, R. The contribution of homocysteine metabolism disruption to endothelial dysfunction / R. Esse, M. Barroso, I.T. Almeida [et al.] - DOI 10.3390/ijms20040867 // Int J Mol Sci. - 2019. - P. 867.

61. European Heart Network. Electronic cigarettes and cardiovascular disease: an update from the European Heart Network. [Internet]. URL: http://www.ehnheart.org/component/attachments/attachments.html?task=attachment &id=3093 (дата обращения: 22.11.2023).

62. Farragher, T.M. Association of the HLA-DRB1 gene with premature death, particularly from cardiovascular disease, in patients with rheumatoid arthritis and inflammatory polyarthritis / T.M. Farragher, N.J. Goodson, H. Naseem [et al.] -DOI: 10.1002/art.23149 // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58, № 2. - P. 359-369.

63. Ferrario, C.M. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2 / C.M. Ferrario, J. Jessup, M.C. Chappell [et al.] // Circulation [Internet]. - 2005. - Vol. 111, №20. - P. 2605-2610.

64. Fiorentino, D.F. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages / D.F. Fiorentino, A. Zlotnik, T.R. Mosmann [et al.] // J. Immunol. -1991. - Vol. 147. - P. 3815-3822.

65. Fourati, H. HLA-DRB1/DQB1 susceptibility for autoimmune polyglandular syndrome type II and III in south of Tunisia / H. Fourati, N. Mahfoudh, O. Abida [et al.] - DOI: 10.1016/j.ando.2011.04.004 // Ann Endocrinol (Paris). - 2011.

- Vol. 72, № 3. - P. 232-238.

66. Frau, F. Genome-wide association study identifies CAMKID variants involved in blood pressure response to losartan: The SOPHIA study / F. Frau, R. Zaninello, E. Salvi [et al.] - DOI: 10.2217/pgs.14.119 // Pharmacogenomics. - 2014.

- Vol. 15. - P. 1643-1652.

67. Furukawa, Y. Better survival with statin administration after revascularization therapy in Japanese patients with coronary artery disease: perspectives from the CREDO-Kyoto registry / Y. Furukawa, R. Taniguchi, N. Ehara [et al.] // Circ J: official journal of the Japanese Circulation Society. - 2008. - Vol. 72.

- P. 1937-1945.

68. Gallagher, P. Association of IL-10 polymorphism with severity of illness in community acquired pneumonia / P. Gallagher, G. Lowe, T. Fitzgerald [et al.] -DOI: 10.1136/thorax.58.2.154 // Thorax. - 2003. - Vol. 58, № 2. - P. 154-156.

69. Gao, Y. Risk factors for severe and critically ill COVID-19 patients: A review / Y. Gao, M. Ding, X. Dong [et al.] // Allergy. - 2021. - Vol. 76, № 2. - P. 428-455.

70. Garcia-Alvarez, R. Impact of prior antihypertensive treatment on COVID-19 outcomes, by active ingredient / R. Garcia-Alvarez, M. Zapata-Cachafeiro, I. Visos-Varela [et al.] - DOI: 10.1007/s10787-024-01475-2 // Inflammopharmacology. - 2024.

- Vol. 32, № 3. - P. 1805-1815.

71. GBD 2017 Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 // Lancet. - 2018. -Vol. 392. - P. 1923-1994.

72. Gogu, A. Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Gene Polymorphisms Associated with Cardiovascular Risk Factors Involved in Cerebral

Venous Sinus Thrombosis / A. Gogu, A.G. Motoc, A.Z. Stroe [et al.] - DOI: 10.3390/metabo11050266 // Metabolites. - 2021. - Vol. 11, № 5. - P. 266.

73. Gombos, Z. Analysis of extended human leukocyte antigen haplotype association with Addison's disease in three populations / Z. Gombos, R. Hermann, M. Kiviniemi [et al.] - DOI: 10.1530/EJE-07-0290 // Eur J Endocrinol. - 2007. - Vol. 157, № 6. - P. 757-761.

74. Gómez, J. Angiotensin-converting enzymes (ACE, ACE2) gene variants and COVID-19 outcome / J. Gómez, G.M. Albaiceta, M. García-Clemente [et al.] -DOI: 10.1016/j.gene.2020.145102 // Gene. - 2020. - Vol. 762. - P. 145102.

75. Goswam,i R. Prevalence of calcium sensing receptor autoantibodies in patients with sporadic idiopathic hypoparathyroidism / R. Goswami, E.M. Brown, N. Kochupillai [et al.] - DOI: 10.1530/eje.0.1500009 // Eur J Endocrinol. - 2004. - Vol. 150, № 1. - P. 9-18.

76. Guo, H. Identifying shared genetic loci between coronavirus disease 2019 and cardiovascular diseases based on cross-trait meta-analysis / H. Guo, T. Li, H. Wen

- DOI: 10.3389/fmicb.2022.993933 // Front Microbiol. - 2022. - Vol. 13. - P. 993933.

77. Gupta, R. Risk of Coronary Heart Disease Among Smokeless Tobacco Users: Results of Systematic Review and Meta-Analysis of Global Data / R. Gupta, S. Gupta, S. Sharma [et al.] // Nicotine Tob Res. - 2019. - Vol. 21. - P. 2531.

78. Gusev, E. SARS-CoV-2-Specific Immune Response and the Pathogenesis of COVID-19 / E. Gusev, A. Sarapultsev, L. Solomatina [et al.] - DOI: 10.3390/ijms23031716 // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, № 3. - P. 1716.

79. GWAS-catalog. URL: https://www.ebi.ac.uk/gwas/efotraits/EFO_0001645 (дата обращения: 04.06.2024г.)

80. Hajek, P. A Randomized Trial of E-Cigarettes versus Nicotine-Replacement Therapy / P. Hajek, A. Phillips-Waller, D. Przulj [et al.] // N Engl J Med.

- 2019. - Vol. 380. - P. 629-637.

81. Hariharan, P. Mapping gene and gene pathways associated with coronary artery disease: a CARDIoGRAM exome and multi-ancestry UK biobank analysis / P.

Hariharan, J. Dupuis - DOI: 10.1038/s41598-021-95637-9 // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11, № 1. - P. 16461.

82. Hartiala, J. Genome-wide analysis identifies novel susceptibility loci for myocardial infarction / J. Hartiala, Y. Han, Q. Jia [et al.] - DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa1040 // Eur Heart J. - 2021. - Vol. 42, № 9. - P. 919-933.

83. Hartmann-Boyce, J. Electronic cigarettes for smoking cessation / J. Hartmann-Boyce, H. McRobbie, N. Lindson [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. -2020. - Vol. 10. - P. 010216.

84. Hiltunen, T. Pharmacogenomics of hypertension: A genome-wide; placebo-controlled cross-over study; using four classes of antihypertensive drugs / T. Hiltunen, K.M. Donner, A.P. Sarin [et al.] - DOI: 10.1161/JAHA.114.001521 // J. Am. Heart Assoc. - 2015. - Vol. 4. - P. 001521.

85. Huang, J. IL-1 signaling pathway, an important target for inflammation surrounding in myocardial infarction / J. Huang, W. Kuang, Z. Zhou - DOI: 10.1007/s10787-024-01481-4 // Inflammopharmacology. - 2024. - Vol. 32, № 4. - P. 2235-2252.

86. Huang, N. Systematic review and meta-analysis of the clinical outcomes of ACEI/ARB in East-Asian patients with COVID-19 / N. Huang, Q. Yuan, F. Fang [et al.] - DOI: 10.1371/journal.pone.0280280 // PLoS One. - 2023. - Vol. 18, № 1. -P. 0280280.

87. Ishiyama, Y. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors / Y. Ishiyama, P.E. Gallagher, D.B. Averill [et al.] - DOI: 10.1161/01.HYP.0000124667.34652.1a // Hypertens (Dallas, Tex 1979). - 2004. - Vol. 43, № 5. - P. 970-976.

88. Jordan, R. Covid-19: risk factors for severe disease and death / R.E. Jordan, P. Adab, K.K. Cheng // BMJ. - 2020. - Vol. 368. - P. 1-2.

89. Kamiya, K. Association between Non-Lipid Residual Risk Factors and Cardiovascular Events in Patients with Stable Coronary Artery Disease Treated with Pitavastatin: An Observation from the REAL-CAD Study / K. Kamiya, M. Takei, T.

Nagai [et al.] - DOI: 10.5551/jat.64304 // J Atheroscler Thromb. - 2024. - Vol. 31, № 1. - C. 61-80.

90. Kapelouzou, A. Overexpression of Toll-Like Receptors 2, 3, 4, and 8 Is Correlated to the Vascular Atherosclerotic Process in the Hyperlipidemic Rabbit Model: The Effect of Statin Treatment / A. Kapelouzou, S. Giaglis, M. Peroulis [et al.] // J Vasc Res. - 2017. - Vol. 54. № 3. - P. 156-169.

91. Kasai, T. Prognostic significance of glomerular filtration rate estimated by the Japanese equation among patients who underwent complete coronary revascularization / T. Kasai, K. Miyauchi, K. Kajimoto [et al.] // Hypertens Res. -2011. - Vol. 34. - P. 378-383.

92. Kashiyama, K. Coronary plaque progression of non-culprit lesions after culprit percutaneous coronary intervention in patients with moderate to advanced chronic kidney disease: intravascular ultrasound and integrated backscatter intravascular ultrasound study / K. Kashiyama, S. Sonoda, Y. Muraoka [et al.] // Int J Cardiovasc Imaging. - 2015. - Vol. 31. - P. 935-945.

93. Kathiresan, S. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants / S. Kathiresan, B.F. Voight, S. Purcell [et al.] // Nat Genet. - 2009. - Vo. 41. - P. 334341.

94. Kenney, A.D. Human Genetic Determinants of Viral Diseases / A.D. Kenney, J.A. Dowdle, L. Bozzacco [et al.] // Annu Rev Genet. - 2017. - Vol. 51, № 1. - P. 241-263.

95. Kim, S.K. Promoter Polymorphism (-174, G/C) of Interleukin-6 and Arterial Thromboembolic Events: A Meta-Analysis / S.K. Kim, J.H. Chung, O.Y. Kwon - DOI: 10.12659/MSM.901467 // Med Sci Monit. - 2016. - Vol. 22. - P. 43454353.

96. Kingo, K. Influence of genetic polymorphisms on interleukin-10 mRNA expression and psoriasis susceptibility / K. Kingo, R. Rätsep, S. Köks [et al.] // J. Dermatol. Sci. - 2005. - Vol. 37. - P. 111-113.

97. Klarin, D. Genetic analysis in UK Biobank links insulin resistance and transendothelial migration pathways to coronary artery disease / D. Klarin, Q. Zhu, C. Emdin [et al.] - DOI: 10.1038/ng.3914 // Nat Genet. - 2017. - Vol. 49. - P. 13921397.

98. Kobe, B. The leucine-rich repeat as a protein recognition motif / B. Kobe, A.V. Kajava // Curr Opin Struct Biol. - 2001. - Vol. 11, № 6. - P. 725-732.

99. Kristensen, S. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis of cardiovascular outcome trials / S.L. Kristensen, R. Rorth, P.S. Jhund [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2019. - Vol. 7. - P. 776-785.

100. Kutumova, E. Mathematical modelling of the influence of ACE I/D polymorphism on blood pressure and antihypertensive therapy / E. Kutumova, A. Kovaleva, R. Sharipov, G. Lifshits, F. Kolpakov - DOI 10.1016/j.heliyon.2024.e29988 // Heliyon. - 2024. - Vol. 10, № 9. - P.29988.

101. Lacchini, R. T allele of -344 C/T polymorphism in aldosterone synthase gene is not associated with resistant hypertension / R. Lacchini, M. Sabha, F.B. Coeli [et al.] - DOI 10.1038/hr.2008.36 // Hypertens Res. - 2009. - Vol. 32. - P. 159-162.

102. Lavant, E.H. Weak associations between human leucocyte antigen genotype and acute myocardial infarction / E.H. Lavant, G.N. Fredrikson, O. Melander [et al.] - DOI 10.1111/j.1365-2796.2009.02209.x // J Intern Med. - 2010. - Vol. 268, № 1. - P. 50-58.

103. Lawler, P.R. Targeting cardiovascular inflammation: next steps in clinical translation / P.R. Lawler, D.L. Bhatt, M. Godoy [et al.] - DOI 10.1093/eurheartj/ehaa099 // European heart journal. - 2021. - Vol. 42, № 1. - P. 113131.

104. Levstek, T. The Influence of Treatment with PCSK9 Inhibitors and Variants in the CRP (rs1800947), TNFA (rs1800629), and IL6 (rs1800795) Genes on the Corresponding Inflammatory Markers in Patients with Very High Lipoprotein(a) Levels / T. Levstek, N. Podkrajsek, A. Rehberger Likozar, M. Sebestjen, K. Trebusak

Podkrajsek - DOI 10.3390/jcdd9050127 // J Cardiovasc Dev Dis. - 2022. - Vol. 9, № 5. - P. 127.

105. Li, D. Associations of MTRR A66G polymorphism and promoter methylation with ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia / D. Li, Q. Zhao, C. Zhang [et al.] - DOI 10.1002/jgm.3170 // J Gene Med. - 2020. - Vol. 22, № 5. - P. 3170.

106. Li, J. Costeffectiveness of e-cigarettes compared with nicotine replacement therapy in stop smoking services in England (TEC study): a randomized controlled trial / J. Li, P. Hajek, F. Pesola [et al.] // Addiction. - 2020. - Vol. 115. - P. 507-517.

107. Li, X. Associations between human aldosterone synthase CYP11B2 (-344T/C) gene polymorphism and antihypertensive response to valsartan in Chinese patients with essential hypertension / X. Li, H. Qi, D.B. Li [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. - Vol. 8. - P. 1173-1177.

108. Li, Y. Hs-CRP and all-cause, cardiovascular, and cancer mortality risk: A meta-analysis / Y. Li, X. Zhong, G. Cheng [et al.] - DOI 10.1016/j.atherosclerosis.2017.02.003 // Atherosclerosis. - 2017. - Vol. 259. - P. 7582.

109. Li, Y. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G gene polymorphism and coronary artery disease in the Chinese Han population: a meta-analysis / Y. Li - DOI 10.1371/journal.pone.0033511 // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 4. - P. 33511.

110. Lim, S. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 / S. Lim, T. Vos, A.D. Flaxman [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 2224-2260.

111. Lima-Neto, L. CD14 and IL6 polymorphisms are associated with a pro-atherogenic profile in young adults with acute myocardial infarction / L. Lima-Neto, R. Hirata, A. Luchessi [et al.] - DOI 10.1007/s11239-012-0841-4 // J Thromb Thrombolysis. - 2013. - Vol. 36, № 3. - P. 332-340.

112. Liu, Y. The roles of PAI-1 gene polymorphisms in atherosclerotic diseases: A systematic review and meta-analysis involving 149,908 subjects / Y. Liu, J. Cheng, X. Guo [et al.] - DOI 10.1016/j.gene.2018.06.040 // Gene. - 2018. - № 673. - P. 167-173.

113. López-Otero, D. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on COVID-19 in a western population. CARDIOVID registry / D. López-Otero, J. López-Pais, C.E. Cacho-Antonio [et al.] - DOI 10.1016/j.recesp.2020.05.030 // Rev Esp Cardiol. - 2021. - Vol. 74, № 2. - P. 175182.

114. Luizon, M.R. Pharmacogenomics of Hypertension and Preeclampsia: Focus on Gene-Gene Interactions / M.R. Luizon, D.A. Pereira, V.C. Sandrim - DOI 10.3389/fphar.2018.00168 // Front Pharmacol. - 2018. - Vol. 9. - P. 168.

115. Lutfiye Karcioglu Batur, Correlations of IL-6, IL-6R, IL-10 and IL-17 gene polymorphisms with the prevalence of COVID-2019 infection and its mortality rate / Batur, L.K., Hekim, N. - DOI 10.21203/rs.3.rs-82662/v1 - PREPRINT (Version 1) available at Research Square. - 23 September 2020 (дата обращения - 17.11.2023).

116. Lv, C. Association of Interleukin-10 Gene Polymorphisms With Ankylosing Spondylitis / C. Lv, Y. Wang, J. Wang, [et al.] - DOI 10.25011/cim.v34i6.15898 // Clin Invest Med. - 2011. - Vol. 34. - P. 370.

117. Lv, X. Risk of all-cause mortality and cardiovascular disease associated with secondhand smoke exposure: a systematic review and meta-analysis / X. Lv, J. Sun, Y. Bi, M. Xu, J. Lu, L. Zhao, Y. Xu // Int J Cardiol. - 2015. - Vol. 199. - P. 106115.

118. Ma, C. Effects of weight loss interventions for adults who are obese on mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review and meta-analysis / C. Ma, A. Avenell, M. Bolland, [et al.] // BMJ. - 2017. - Vol. 359. - P.4849.

119. Ma, H. The genetic polymorphisms of ZC3HC1 and SMARCA4 are associated with hypertension risk / H. Ma, Y. He, M. Bai, [et al.] - DOI 10.1002/mgg3.942 // Mol. Genet. Genomic Med. - 2019. - Vol. 7. - P.942.

120. Mani, A. LRP6 mutation in a family with early coronary disease and metabolic risk factors / A. Mani, J. Radhakrishnan, H. Wang, [et al.] // Science. - 2007. - № 315. - P. 1278-1282.

121. Mason, R.P. Effects of angiotensin receptor blockers on endothelial nitric oxide release: The role of eNOS variants / R.P. Mason, R.F. Jacob, R. Kubant, A[et al.] - DOI 10.1111/j.1365-2125.2012.04189.x // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol. 74. - p. 141-146.

122. Mehta, P.K. Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system / P.K. Mehta, K.K. Griendling // Am J Physiol Cell Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 1. - P. 82-97.

123. Miteva, L.D. Significance of -1082A/G Polymorphism of IL10 Gene for Progression of Colorectal Cancer and IL-10 Expression / L.D. Miteva, N.S. Stanilov, T.S. Deliysky, S.A. Stanilova - DOI 10.1007/s13277-014-2589-2 // Tumour Biol. -2014. - Vol. 35. - P. 1265-1264.

124. Moorthy, N. Role of Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) gene polymorphism and ACE activity in predicting outcome after acute myocardial infarction / N. Moorthy, K.S. Ramegowda, S. Jain [et al.] - DOI 10.1016/j.ijcha.2020.100701 // IJC Heart Vasc. - 2021. - Vol. 32. - P. 100701.

125. Nakajima, A. Biomarkers associated with coronary high-risk plaques / A. Nakajima, P. Libby, S. Mitomo [et al.] - DOI 10.1007/s11239-022-02709-2 // J Thromb Thrombolysis. - 2022. - Vol. 54, № 4. - P. 647-659.

126. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults // Lancet. - 2017. - Vol. 390. - P. 2627-2642.

127. Neal, B. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes / B. Neal, V. Perkovic, K.W. Mahaffey, [et al.] // N Engl J Med. - 2017. - T. 377. - C. 644-657.

128. Nikpay, M. A comprehensive 1,000 Genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease / M. Nikpay, A. Goel, H.H. Won [et al.] - DOI 10.1038/ng.3396 // Nat Genet. - 2015. - Vol. 47, № 10. - P. 1121-1130.

129. Ochani, R. COVID-19 pandemic: from origins to outcomes. A comprehensive review of viral pathogenesis, clinical manifestations, diagnostic evaluation, and management / R. Ochani, A. Asad, F. Yasmin [et al.] // Infez Med. -2021. - Vol. 29, № 1. - P. 20-36.

130. Oliveira-Paula, G.H. Endothelial nitric oxide synthase tagSNPs influence the effects of enalapril in essential hypertension / G.H. Oliveira-Paula, R. Lacchini, M.R. Luizon, [et al.] - DOI 10.1016/j.niox.2016.03.006 // Nitric Oxide. - 2016. - Vol. 55-56. - P. 62-69.

131. Oliveira-Paula, G.H. Gene-gene interactions among PRKCA.; NOS3 and BDKRB2 polymorphisms affect the antihypertensive effects of enalapril / G.H. Oliveira-Paula, M.R. Luizon, R. Lacchini, [et al.] - DOI 10.1111/bcpt.12682 // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2017. - Vol. 120. - P. 284-291.

132. Oliveira-Paula, G.H. Pharmacogenomics and Hypertension: Current Insights / G.H. Oliveira-Paula, S.C. Pereira, J.E. Tanus-Santos, R. Lacchini - DOI 10.2147/PGPM.S230201 // Pharmgenomics Pers. Med. - 2019. - Vol. 12. - P. 341359.

133. Parikh, N.I. Chronic kidney disease as a predictor of cardiovascular disease (from the Framingham Heart Study) / N.I. Parikh, S.J. Hwang, M.G. Larson, D. Levy, C.S. Fox // Am J Cardiol. - 2008. - Vol. 102. - P. 47-53.

134. Pati, A. ACE deletion allele is associated with susceptibility to SARS-CoV-2 infection and mortality rate: An epidemiological study in the Asian population / A. Pati, H. Mahto, S. Padhi, A.K. Panda - DOI 10.1016/j.cca.2020.08.008 // Clin Chim Acta. - 2020. - Vol. 510. - P. 455-458.

135. Pollard, C.A. The COVID-19 pandemic: a global health crisis / C.A. Pollard, M.P. Morran, A.L. Nestor-Kalinoski // Physiol Genomics. - 2020. - Vol. 52, № 11. - P. 549-557.

136. Prescott, E. Smoking and risk of myocardial infarction in women and men: longitudinal population study / E. Prescott, M. Hippe, P. Schnohr, H.O. Hein, J. Vestbo // BMJ. - 1998. - Vol. 316. - P. 1043-1047.

137. Pullinger, C.R. Familial ligand-defective apolipoprotein B. Identification of a new mutation that decreases LDL receptor binding affinity / C.R. Pullinger, L.K. Hennessy, J.E. Chatterton [et al.] // J Clin Invest. - 1995. - № 95. - P. 1225-1234.

138. Quispe, R. High-Sensitivity C-Reactive Protein Discordance With Atherogenic Lipid Measures and Incidence of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in Primary Prevention: The ARIC Study / R. Quispe, E.D. Michos, S.S. Martin [et al.]

- DOI 10.1161/JAHA.119.013600 // Journal of the American Heart Association. -2020. - Vol. 9, № 3. - P. 1-10.

139. Rai, H. Association of interleukin 6 -174 G/C polymorphism with coronary artery disease and circulating IL-6 levels: a systematic review and meta-analysis / H. Rai, R. Colleran, S. Cassese [et al.] - DOI 10.1007/s00011-021-01505-7 // Inflamm Res. - 2021. - Vol. 70, № 10. - P. 1075-1087.

140. Rai, H. Interleukin-1 Gene Cluster Polymorphisms and Their Association with Coronary Artery Disease: Separate Evidences from the Largest Case-Control Study amongst North Indians and an Updated Meta-Analysis / H. Rai, N. Sinha, S. Kumar, A.K. Sharma, S. Agrawal - DOI 10.1371/journal.pone.0153480 // PLoS One.

- 2016. - Vol. 11, № 4. - P. 0153480.

141. Rajagopalan, S. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone / S. Rajagopalan, S. Kurz, T. Münzel, [et al.] // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 97, № 8. - P. 1916-1923.

142. Rashedi, J. Risk Factors for COVID-19 / J. Rashedi, B. Mahdavi Poor, V. Asgharzadeh, [et al.] // Infez Med. - 2020. - Vol. 28, № 4. - P. 469-474.

143. Ren, H. Association between the interleukin-6 genetic polymorphism 174 G/C and thrombosis disorder risk: Meta-analysis of 10,549 cases and 19,316 controls / H. Ren, Y. Zhang, Y. Yao [et al.] - DOI 10.1097/MD.0000000000004030 // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol. 95, № 27. - P. 4030.

144. Rigat, B. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels / B. Rigat, C. Hubert, F. Alhenc-Gelas, [et al.] - DOI 10.1172/JCI114844 // J Clin Invest. - 1990. - Vol. 86, № 4. - P. 1343-1346.

145. Rodrigues, K.F. IL-6, TNF-a, and IL-10 levels/polymorphisms and their association with type 2 diabetes mellitus and obesity in Brazilian individuals / K.F. Rodrigues, N.T. Pietrani, A.A. Bosco, [et al.] - DOI 10.1590/2359-3997000000254 // Arch Endocrinol Metab. - 2017. - Vol. 61, № 5. - P. 438-446.

146. Santilli, F. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase, folate status and atherothrombosis: a mechanistic and clinical perspective / F. Santilli, G. Davi, C. Patrono - DOI 10.1016/j.vph.2015.06.009 // Vascul Pharmacol. - 2016. -Vol. 78. - P. 1-9.

147. Santos, C.N.O. Association between genetic variants in TREM1, CXCL10, IL4, CXCL8 and TLR7 genes with the occurrence of congenital Zika syndrome and severe microcephaly / C.N.O. Santos, L.S. Magalhäes, A.B.L. Fonseca [et al.] - DOI 10.1038/s41598-023-30342-3 // Sci Rep. - 2023. - Vol. 13, № 1. - P. 3466.

148. Sasko, B. Impact of the COVID-19 pandemic on hospital admission rates for arterial hypertension and coronary heart disease: a German database study / B. Sasko, M. Matiakis, F.S. Seibert [et al.] - DOI 10.3389/fcvm.2024.1333749 // Front Cardiovasc Med. - 2024. - Vol. 11. - C. 1333749.

149. Satta, Y. HLA-DRB intron 1 sequences: implications for the evolution of HLA-DRB genes and haplotypes / Y. Satta, W.E. Mayer, J. Klein - DOI 10.1016/s0198-8859(96)00155-3 // Hum Immunol. - 1996. - Vol. 51, № 1. - P. 1-12.

150. Scarpelli, D. Variants of the interleukin-10 promoter gene are associated with obesity and insulin resistance but not type 2 diabetes in Caucasian Italian subjects / D. Scarpelli, M. Cardellini, F. Andreozzi, [et al.] - DOI 10.2337/db06-0047 // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. - P. 1529-1533.

151. Sibrian-Vazquez, M. Homocystamides promote free-radical and oxidative damage to proteins / M. Sibrian-Vazquez, J.O. Escobedo, S. Lim, [et al.] - DOI:

10.1073/pnas.0909737107 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - Vol. 107. - P. 551554.

152. Silva, P.S. eNOS and BDKRB2 genotypes affect the antihypertensive responses to enalapril / P.S. Silva, V. Fontana, M.R. Luizon, [et al.] - DOI 10.1007/s00228-012-1326-2 // Eur J. Clin Pharmacol. - 2013. - Vol. 69. - P. 167-177.

153. Söderlund, J. HLA class II is a factor in cardiovascular morbidity and mortality rates in patients with type 1 diabetes / J. Söderlund, C. Forsblom, J. Ilonen [et al.] - DOI 10.1007/s00125-012-2670-6 // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, № 11. -P. 2963-2969.

154. Soria, L.F. Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apolipoprotein B-100 / L.F. Soria, E.H. Ludwig, H.R. Clarke, [et al.]

- Proc Natl Acad Sci USA. - 1989. - Vol. 86. - P. 587-591.

155. Staessen, J.A. Genetic variability in the renin-angiotensin system: prevalence of alleles and genotypes / J.A. Staessen, G. Ginocchio, J.G. Wang [et al.] // J Cardiovasc Risk. - 1997. - Vol. 4. - P. 401-422.

156. Stamatelos, P. HLA-genotype in multiple sclerosis: the role in disease onset, clinical course, cognitive status and response to treatment: a clear step towards personalized therapeutics / P. Stamatelos, M. Anagnostouli // Immunogenetics: Open Access. - 2017. - Vol. 2. - P. 116.

157. Stefik, D. Potential Impact of Polymorphisms in Toll-like Receptors 2, 3,

4, 7, 9, miR-146a, miR-155, and miR-196a Genes on Osteoarthritis Susceptibility / D. Stefik, V. Vranic, N. Ivkovic [et al.] - DOI 10.3390/biology12030458 // Biology (Basel). - 2023. - Vol. 12, № 3. - P. 458.

158. Sun, Y.Q. Body mass index and all cause mortality in HUNT and UK Biobank studies: linear and non-linear mendelian randomization analyses / Y.Q. Sun,

5. Burgess, J.R. Staley, A.M. Wood [et al.] - DOI 10.1136/bmj.l1042 // BMJ. - 2019.

- Vol. 364. - P. l1042.

159. Tran, D.C. Predictive value of ACE I/D genetic polymorphism for 12-month all-cause mortality in patients with acute myocardial infarction / D.C. Tran,

M.D. Do, L.H.G. Le [et al.] - DOI 10.1097/MD.0000000000034976 // Medicine (Baltimore). - 2023. - Vol. 102, № 35. - P. 34976.

160. Turner, S.T. Genomic association analysis identifies multiple loci influencing antihypertensive response to an angiotensin II receptor blocker / S.T. Turner, K.R. Bailey, G.L. Schwartz, [et al.] - DOI 10.1161/HYP.0b013e31825b30f8 // Hypertension. - 2012. - Vol. 59. - P. 1204-1211.

161. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.

162. Van Drongelen, V. HLA-disease associations in rheumatoid arthritis / V. Van Drongelen, J. Holoshitz - DOI 10.1016/j.rdc.2017.04.003 // Rheum Dis Clin North Am. - 2017. - Vol. 43, № 3. - P. 363-376.

163. Vaninov, N. In the eye of the COVID-19 cytokine storm / N. Vaninov -DOI 10.1038/s41577-020-0305-6 // Nat Rev Immunol. - 2020. - T. 20. - C. 277.

164. Verma, S. Impact of I/D polymorphism of angiotensin-converting enzyme 1 (ACE1) gene on the severity of COVID-19 patients / S. Verma, M. Abbas, S. Verma, [et al.] - DOI 10.1016/j .meegid.2021.104801 // Infect Genet Evol. - 2021. - Vol. 91. - P. 104801.

165. Wai Keung, C. Homocysteine-Induced Endothelial Dysfunction / C. Wai Keung, M. Lai, K. Yin - DOI 10.1159/000437098 // Ann Nutr Metab. - 2015. - Vol. 67. - P. 1-12.

166. Wain, L.V. Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure / L.V. Wain, G.C. Verwoert, P.F. O'Reilly, [et al.] - DOI 10.1038/ng.922 // Nat Genet. - 2011. - Vol. 43. - P. 10051011.

167. Wang, X. Common and rare variants associated with cardiometabolic traits across 98,622 whole-genome sequences in the All of Us research program / X. Wang, J. Ryu, J. Kim [et al.] - DOI 10.1038/s10038-023-01147-z // J Hum Genet. -2023. - T. 68, № 8. - C. 565-570.

168. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls - DOI 10.1038/nature05911 // Nature. - 2007. - Vol. 447, № 7145. - P. 661-678.

169. Westerman, K. Gene-Environment Interaction Analysis Incorporating Sex, Cardiometabolic Diseases, and Multiple Deprivation Index Reveals Novel Genetic Associations With COVID-19 Severity / K. Westerman, J. Lin, M. SevillaGonzalez [et al.] - DOI 10.3389/fgene.2022.782172 // Front Genet. - 2022. - Vol. 12.

- P. 782172.

170. Whelton, S. Association of Normal Systolic Blood Pressure Level With Cardiovascular Disease in the Absence of Risk Factors / S. Whelton, J. McEvoy, L. Shaw [et al.] - DOI 10.1001/jamacardio.2020.1011 // JAMA Cardiol. - 2020. - Vol. 5. - P. 1011-1018.

171. Wing, R. Association of Weight Loss Maintenance and Weight Regain on 4-Year Changes in CVD Risk Factors: the Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) Clinical Trial / R. Wing, M. Espeland, J. Clark [et al.] - DOI 10.2337/dc16-0511 // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39. - P. 1345-1355.

172. Wiviott, S. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes / S. Wiviott, I. Raz, M. Bonaca [et al.] - DOI 10.1056/NEJMoa1812389 // N Engl J Med. - 2019. - Vol. 380. - P. 347-357.

173. Xiong, X. BRG1 variant rs1122608 on chromosome 19p13.2 confers protection against stroke and regulates expression of pre-mRNA-splicing factor SFRS3 / X. Xiong, C. Xu, Y. Zhang [et al.] - DOI 10.1007/s00439-013-1389-x // Hum Genet.

- 2014. - Vol. 133. - P. 499-508.

174. Yamamoto, N. SARS-CoV-2 infections and COVID-19 mortalities strongly correlate with ACE1 I/D genotype / N. Yamamoto, Y. Ariumi, N. Nishida, [et al.] - DOI 10.1016/j.gene.2020.144944 // Gene. - 2020. - Vol. 758. - P. 144944.

175. Yousif, A. Clinical Utility of Amplification Refractory Mutation System-Based PCR and Mutation-Specific PCR for Precise and Rapid Genotyping of Angiotensin-Converting Enzyme 1 (ACE1-rs4646996 D>I) and Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2-rs4240157T>C) Gene Variations in Coronary Artery

Disease and Their Strong Association with Its Disease Susceptibility and Progression / A. Yousif, R. Mir, J. Javid [et al.] - DOI 10.3390/diagnostics12061321 // Diagnostics (Basel). - 2022. - Vol. 12, № 6. - P. 1321.

176. Zelniker, T. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials / T.A. Zelniker, S.D. Wiviott, I. Raz, K. Im, E.L. [et al.] - DOI 10.1016/S0140-6736(18)32590-X // Lancet. - 2019. - Vol. 393. -P. 31-39.

177. Zhang, Q. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19 / Q. Zhang, P. Bastard, Z. Liu [et al.] - DOI 10.1126/science.abd4570 // Science. - 2020. - Vol. 370, № 6515. - P. 4570.

178. Zhou, L. Associations between interleukin-1 gene polymorphisms and coronary heart disease risk: a meta-analysis / L. Zhou, J. Cai, G. Liu, Y. Wei, H. Tang

- DOI 10.1371/journal.pone.0045641 // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 9. - P. 45641.

179. Zinman, B. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes / B. Zinman, C. Wanner, J.M. Lachin, [et al.] - DOI 10.1056/NEJMoa1504720 // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 373. - P. 2117-2128.

180. Zomer, E. Interventions that cause weight loss and the impact on cardiovascular risk factors: a systematic review and meta-analysis / E. Zomer, K. Gurusamy, R. Leach, [et al.] - DOI 10.1111/obr.12431 // Obes Rev. - 2016. - Vol. 17.

- P. 1001-1011.