Неинвазивная визуализация лимфатических сосудов конъюнктивы после хирургического усиления увеосклерального оттока и оценка их роли в снижении внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Беззаботнов Андрей Игоревич

• Беззаботнов Андрей Игоревич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Беззаботнов Андрей Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЦИРКУЛЯЦИИ ВНУТРИГЛАЗНОЙ ЖИДКОСТИ И РОЛИ ЛИМФАТИЧЕСКИХ СОСУДОВ КОНЪЮНКТИВЫ В РЕГУЛЯЦИИ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ (обзор литературы)

1.1. Общие аспекты глаукомы

1.2. Лимфатическая система глаза

1.2.1. Строение лимфатической системы

1.2.2. Маркеры лимфатических сосудов

1.2.3. Лимфатические сосуды в структурах глаза

1.2.4. Лимфатическая система и Шлеммов канал

1.2.5. Увеолимфатический отток ВГЖ

1.3. О путях оттока ВГЖ

1.3.1. Трабекулярный путь оттока

1.3.2. Увеосклеральный путь

1.4. Хирургия глаукомы

1.4.1. Непроникающая глубокая склерэктомия

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов, методики проведения исследования и статистической обработки результатов

2.2.Разработка способа визуализации и анализа ЛС конъюнктивы после усиления увеосклерального оттока ВГЖ

2.3.Методы комплексного исследования состояния зрительного анализатора пациента

2.4. Хирургическая техника двухэтапного усиления увеосклерального оттока

2.5. Характеристики используемого коллагенового дренажа

53

2.6. Предоперационная подготовка и послеоперационное ведение пациентов..54 ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Результаты обследования пациентов до операции

3.2.Клиническиерезультаты усиления увеосклерального оттока

3.4.Интра- и послеоперационные осложнения усиления увеосклерального

оттока

3.5.Оценка клинической эффективности и безопасности усиления увеосклерального оттока

3.6. Определение критериев оценки состояния ЛС конъюнктивы глаза до и после УУО с использованием технологии ОКТ

3.7.Алгоритм ОКТ исследования ЛС конъюнктивы глаза после хирургического усиления увеосклерального оттока ВГЖ

3.8. Результаты исследования ЛС конъюнктивы после УУО

3.9. Клинический случай

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы

Глаукома является одной из ведущих медико-социальных проблем и стабильно сохраняет лидирующую позицию в структуре причин слепоты и слабовидения. В России распространенность глаукомы на 2019 год составляла 1,3 миллиона заболевших и по прогнозам в 2035 году может достигнуть 1199,8 на 100 тысяч человек [37] По данным Всемирной организации здравоохранения (2019г.) число пациентов с глаукомой составляет 64 миллиона человек, при этом ожидаемое увеличение в следующие 10 лет составляет еще 10 миллионов, а к 2040 может достигнуть - 111,8 миллионов человек [10, 130].

Главным направлением в лечении глаукомы на сегодняшний день является снижение внутриглазного давления (ВГД), которое может быть достигнуто как за счет подавления продукции внутриглазной жидкости (ВГЖ), так и за счет активации и усиления ее оттока [2, 29]. Перспективным направлением в хирургическом лечении глаукомы представляется активация и поддержание оттока ВГЖ по естественным путям - традиционному (трабекулярному) и нетрадиционному (нетрабекулярному) [2, 20, 30, 38, 42, 44].

Для усиления оттока ВГЖ по трабекулярному пути применяются операции,

делящиеся на две основные группы по отношению к вхождению в переднюю

камеру глаза (ПК) - проникающие и непроникающие. Классическим примером

проникающей хирургии глаукомы является синустрабекулэктомия, которая

эффективно снижает ВГД в течение значительного периода времени, однако

сопровождается рядом серьезных осложнений, таких как гипотония с

цилиохориоидальной отслойкой (ЦХО), гифема, эндофтальмит [82, 100].

Непроникающая глубокая склерэктомия (НГСЭ) и ее модификации [11, 13, 42]

более безопасны, однако имеют кратковременный гипотензивный эффект и

единственным преимуществом является отсутствие рисков гипотонии [122]. При

НГСЭ Nd:YAG- лазерная гониопунктура считается обязательной для поддержания

гипотензивного эффекта [7]. Необходимо отметить, что основной причиной

4

ухудшения гипотензивного эффекта проникающих и непроникающих операций является фиброз, возникающий в месте проведения вмешательства, что в 34% требует ревизии операционной зоны. Для профилактики фиброзирования во время операции применяют антиметаболиты, которые также могут приводить к осложнениям [64].

Операции, проводимые на шлеммовом канале (дилятация или каналопластика) демонстрируют хорошие результаты [12, 35, 50], однако имеют ограниченный по времени гипотензивный эффект и в будущем может потребоваться фильтрующая хирургия [95]. Активация или усиление оттока ВГЖ по нетрабекулярному пути (увеосклеральный путь) характеризуется большим потенциалом в снижении ВГД и достигается путем проведения циклодиализа. При циклодиализе снижение ВГД достигается за счет усиления оттока ВГЖ из ПК в супрахориоидальное пространство (СХП), которое является главным звеном в увеосклеральном пути оттока. Однако, гипотензивный эффект циклодиализа часто непредсказуем и полностью зависит от состояния циклодиализной щели (ЦЩ), а сама процедура достаточно травматична [28]. Для поддержания просвета ЦЩ применяются различные типы биосовместимых дренажей - металлические, коллагеновые и ряд других [54]. Таким образом, к настоящему моменту предложены различные методы снижения ВГД у пациентов с открытоугольной глаукомой, каждый из которых обладает как преимуществами, так и недостатками. При этом одним из перспективных методов признается хирургическое усиление увеосклерального оттока ВГЖ.

В этой связи следует отметить, что в соответствии с общепринятыми представлениями конъюнктива обладает хорошо развитой лимфодренажной системой, при этом считается, что роговица, склера и увеальные ткани не имеют лимфатических сосудов (ЛС) [114]. Одной из основных проблем изучения лимфодренажной системы глаза является сложность гистологического анализа [125]. В то же время современный этап развития офтальмологии характеризуется возможностью исследовать ткани in vivo на «гистологическом уровне» с помощью

получения изображения в проекции enface и 3D [9, 22].

5

Исходя из изложенного, разработка (на основе современных методов визуализации) достоверных маркеров ЛС конъюнктивы является актуальной задачей с позиции оценки клинической эффективности регуляции ВГД у пациентов с открытоугольной глаукомой после хирургического усиления увеосклерального оттока ВГЖ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неинвазивная визуализация лимфатических сосудов конъюнктивы после хирургического усиления увеосклерального оттока и оценка их роли в снижении внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме»

Цель работы

Разработать способ неинвазивной визуализации лимфатических сосудов конъюнктивы с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ и ОКТ-ангио) и провести оценку роли лимфатических сосудов конъюнктивы в снижении ВГД при хирургическом усилении увеосклерального оттока ВГЖ при открытоугольной глаукоме.

Основные задачи работы:

1. Разработать способ неинвазивной визуализации ЛС конъюнктивы с применением технологии ОКТ после хирургической активации оттока ВГЖ по увеосклеральному пути.

2. Оценить безопасность и клиническую эффективность способа хирургического усиления увеосклерального оттока ВГЖ.

3. Разработать алгоритм анализа ЛС конъюнктивы на основе неинвазивной визуализации.

4. Определить корреляционную взаимосвязь количества визуализируемых ЛС конъюнктивы с изменениями в гидродинамике глаза после хирургического усиления оттока ВГЖ по увеосклеральному пути.

5. Определить корреляционную взаимосвязь количества визуализируемых ЛС конъюнктивы с изменениями в гипотензивной терапии после хирургического усиления оттока ВГЖ по увеосклеральному пути.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработан (на основе технологии ОКТ и ОКТ-ангио в проекции enface)

метод неинвазивной визуализации ЛС конъюнктивы, характеризующийся (по

результатам исследования) требуемым клинико-диагностическим уровнем

6

определения ЛС в виде гипоэхогенных, наполненных жидкостью участков с ровными, четкими границами, неравномерного калибра и клапанно-подобными образованиями в их просвете, что в целом обеспечивает достоверную оценку практической значимости возникновения ЛС конъюнктивы в регуляции гидродинамики глаза после хирургического усиления увеосклерального оттока. 2. Хирургическая двухэтапного техника усиления увеосклерального оттока (на основе перенаправления ВГЖ из передней камеры в СХП) обеспечивает высокий уровень безопасности и клинической эффективности, что подтверждается минимизацией интра- и послеоперационных осложнений, стойким (в течение 24-х месяцев наблюдения) снижением ВГД и уменьшением используемых гипотензивных препаратов, связанным высокой корреляционной зависимостью с возникновением ЛС конъюнктивы.

Научная новизна работы

Разработан и апробирован способ неинвазивной визуализации ЛС конъюнктивы с применением ОКТ и ОКТ-ангио технологии в проекции enface и 3D.

Определена высокая эффективность (снижение ВГД на 44% от исходных значений на 24- й месяц наблюдения ф<0,001) и безопасность (4% интраоперационных осложнений) способа хирургического усиления увеосклерального оттока.

Определена корреляционная взаимосвязь визуализации ЛС конъюнктивы после хирургического усиления оттока ВГЖ по увеосклеральному пути с уровнем снижения ВГД и количеством используемых гипотензивных препаратов (коэффициент корреляции Пирсона 0,94 и 0,91 соответственно).

Определено, что ВГЖ из СХП через интрасклеральные микроканальцы поступает в ЛС конъюнктивы, что подтверждается корреляционной взаимосвязью визуализируемых ЛС с уровнем ВГД (коэффициент корреляции Пирсона 0,94).

Теоретическая значимость работы заключается в оценке связи визуализируемых после хирургического усиления увеосклерального оттока (УУО) ЛС конъюнктивы и СХП при регуляции ВГД.

Практическая значимость работы заключается в разработке медицинских рекомендаций по применению неинвазивного способа визуализации ЛС конъюнктивы в целях оценки эффективности способа хирургического УУО. Методология и методы исследования

В диссертационном исследовании применялись поисковые и качественные описательные методы. Представлено проспективное клиническое исследование с использованием аналитических и статистических методов. Степень достоверности результатов

Степень достоверности результатов исследования основывается на адекватных и апробированных методах сбора клинического материала (145 пациентов), а также применении современных методов статистической обработки. Внедрение работы

Результаты диссертационной работы включены в материалы сертификационного цикла и цикла кафедры офтальмологии факультета непрерывного медицинского образования (ФНМО) РУДН имени Патриса Лумумбы, внедрены в клиническую практику кафедры глазных болезней МИ ФГАОУ ВО РУДН имени Патриса Лумумбы и Центра микрохирургии глаза «Про Зрение».

Апробация и публикация материалов исследования

Основные материалы и результаты исследований были представлены и

обсуждены на следующих научных конференциях и конгрессах: IV Всероссийская

научно- практическая конференция «Медицинская образовательная неделя: наука

и практика» (г. Москва, 2020 г.); 38- й конгресс Европейского общества

катарактальных и рефракционных хирургов ESCRS (г. Амстердам, Нидерланды,

2021г.); 9th World Glaucoma E- Congress (г. Амстердам, Нидерланды, 2021г.); The

2021 EVER festival, E- poster week & virtual congress (2021г.); 39- й конгресс

Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов ESCRS (г.

8

Амстердам, Нидерланды, 2021 г.); V Всероссийская научно- практическая конференция «Медицинская образовательная неделя: наука и практика» (г. Москва, 2021 г.); Event on 6th International Conference on Eye and Vision. Medical and Life Science Event 2022 (г. Лондон, Великобритания, 2022г.); 11th International Congress on Glaucoma Surgery (г. Женева, Швейцария, 2022г.); World ophthalmological congress- 2022, virtual (2022г.); 23rd EVER (European association for vision and eye research) congress (г. Валенсия, Италия, 2022г.); Пироговский офтальмологический форум (г. Москва, 2022г.); VI Всероссийская научно-практическая конференция «медицинская образовательная неделя: наука и практика- 2022». Симпозиум «Актуальные вопросы офтальмологии (г. Москва, 2022г.); XVI Российский общенациональный офтальмологический форум (г. Москва, 2023г.), Научно- практическая конференция «Офтальмология раннего и серебряного возраста» (г. Москва, 2023).

Диссертация апробирована на кафедре глазных болезней МИ ФГАОУ ВО РУДН имени Патриса Лумумбы.

Материалы диссертации представлены в 6-и научных работах, в том числе в 2-х статьях, опубликованных в определенных ВАК РФ ведущих рецензируемых научных журналах и 2 статьи в журналах категории Q2. Получено 3 патента РФ на изобретение.

Структура диссертации

Диссертационная работа представлена на 104 страницах компьютерного текста, состоит из введения, трех глав («Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты исследования и их обсуждение», заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Библиографический указатель включает 141 источник: 58 отечественных и 83 зарубежных.

ГЛАВА I СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЦИРКУЛЯЦИИ ВНУТРИГЛАЗНОЙ ЖИДКОСТИ И РОЛИ ЛИМФАТИЧЕСКИХ СОСУДОВ КОНЪЮНКТИВЫ В РЕГУЛЯЦИИ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ

(обзор литературы)

1.1. Общие аспекты глаукомы

Глаукома объединяет несколько заболеваний глаза, для которых характерно постоянное или периодическое превышение толерантного уровня внутриглазного давления, вызванное нарушением циркуляции ВГЖ, при котором происходит повреждение ганглионарного слоя сетчатки и нервных волокон диска зрительного нерва, приводящее к стойкому нарушению зрительных функций с характерными выпадениями полей зрения [25].

Продукция ВГЖ непрерывно осуществляется передними отростками цилиарного тела и клетками непигментного эпителия в объеме 1.5- 4 мм3/мин. От места продукции через заднюю камеру объем которой составляет в среднем 80 мм3 через зрачок ВГЖ попадает в ПК глаза (ее объём 150- 250 мм3). Она состоит из электролитов, органических растворенных веществ, факторов роста и других белков. Помимо поддержания физиологического уровня ВГД ВГЖ осуществляет питание неваскуляризированных тканей ПК, то есть трабекулярной зоны, хрусталика и роговицы [25, 59]. Постоянная продукция ВГЖ требует её активного оттока, что так же играет важную роль в поддержании ВГД и нарушения этого баланса приводят к заболеванию глаукомой. Отток ВГЖ осуществляется по трабекулярному пути - традиционному и нетрабекулярному (увеосклеральному) -нетрадиционному [17, 26, 59].

До исследований Ашера водянистых вен в 1942 году состояние ВГЖ считалось застойным. Его работа положила начало различным исследованиям, способствовавшим лучшему пониманию динамики водянистой влаги глаза.

Большая часть ВГЖ оттекает через трабекулярный путь, её объем в

процентном соотношении составляет 65- 70%, на увеосклеральный отток

10

приходится 30- 35%. Отток происходит со скоростью 1мл/мин при давлении 1 мм рт.ст. Через трабекулу ВГЖ попадает в ШК и далее в воротные вены, часть жидкости поступает через цилиарное тело в супрахориоидальное пространство [59].

Основным звеном в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы является появление изменений в трабекулярной ткани, интрабекулярных каналах, и блокада шлеммова канала, приводящие к нарушению нормального оттока ВГЖ. Так в своих исследованиях М.М. Краснов определил различную локализацию сопротивления оттоку ВГЖ и показал связь интрасклеральных и эписклеральных вен с сосудистой сетью цилиарного тела. Он предложил выделить трабекулярную, интрасклеральную и комбинированную глаукому [26]. Дистрофические и инволюционные изменения приводят к атрофии стромы и пигментного эпителия радужки, цилиарного тела, происходит отложение глюкозамингликанов в юкстаканаликулярной ткани, сужение интратрабекулярных просветов за счет утолщения пластин трабекул. Появляется гипоперфузия трабекулы, приводящая к еще большему усилению изменений. Как итог проницаемость и эластичность трабекулярной зоны снижается, что приводит к сужению и облитерации шлеммова канала и увеличению ВГД [16, 40].

1.2. Лимфатическая система глаза

Первое описание лимфатических сосудов в веках у кадавра привел Масканьи в своей работе в 1787 году. При дальнейших исследованиях на кадавренных глазах его выводы подтвердили Шрегер и Тейхман при помощи инъекционной техники введения Берлинского синего описали сеть лимфатических сосудов в конъюнктиве

[114].

Одно из направлений исследователей, взявших за основу работы Швальбе, описывали ПК глаза как специальное лимфатическое пространство с круговым лимфатическим каналом - шлеммовым каналом, участвующем в оттоке лимфы

[114].

Лебер в 1873 году использовал смесь из двух растворов красителей и показал, что при его введении в ПК глаза эписклеральные и конъюнктивальные вены вокруг лимба заполняют только более мелкие частицы красителя. На основе этого исследования он сделал вывод, что ШК относится к венозной системе и не является лимфатическим сосудом [114].

Дальнейшие исследования лимфатической системы глаза вызвали дискуссии о том действительно ли ЛС присутствуют в глазу или это неточности описания, обусловленные наличием артефактов из- за методик введения препаратов. Уверенность в том, что все описанные структуры на самом деле являются артефактами, а ЛС отсутствуют наступила после работ Эйслера и Бартельса. Эйслер указал на отсутствие данных о физиологическом просачивании из межклеточных щелей, предполагаемых лимфатических сосудов, выстланных эндотелием, а Бартельс описал причины и последствия ошибок в применении инъекционной техники введения препаратов. Исследований лимфатической системы глаза практически не велось до середины 20 века, когда сообщения Фолди и Кэсли- Смита вернули интерес к этой теме. В своих экспериментальных работах на животных они выполняли резекцию шейных лимфатических узлов и перевязку идущих к ним протоков. Через 5 недель проводился офтальмологический осмотр и через восходящую аорту вводился фиксатор Карновского (1965г., для электронной микроскопии) с повышенным коллоидно- осмотическим давлением путем добавления 4% поливинилпирролидона. Для анализа забирали ткани кожи лица, ретробульбарной клетчатки, сосудистой оболочки, сетчатки, радужной оболочки, коры головного мозга и артерий Виллизиева круга. Офтальмологический осмотр показал, что у животных, подвергнутых блокаде шейных лимфатических узлов, помимо отека век и хемоза конъюнктивы, наблюдается стушеванность границ и проминация диска зрительного нерва. Что говорит о наличии предлимфатических структур, осуществляющих сбор и доставку веществ в ЛС [114].

Отсутствие биологических маркеров и ограниченность технологии

визуализации для изучения лимфатических узлов ослабили интерес к

исследованиям в этом направлении и только в последнее время разработка новых

12

маркеров лимфатических структур, их экспрессия в путях оттока и улучшенные возможности визуализации вызвали новый интерес к изучению лимфатической системы глаза, что не исключает сохранение сложностей и противоречий в этом направлении [101, 103, 105, 128, 141].

Шредл с соавторами указывают на то, что одной из основных причин этого является неспособность обнаружить ЛС с достаточной чувствительностью и специфичностью при помощи обычной гистологии.

Они также предполагают, что ошибки могут возникать из- за идентификации кровеносных сосудов, а не только лимфатических узлов, и наличие атипичных лимфатических клеток, таких как эндотелиальные клетки ШК, еще больше способствуют отсутствию консенсуса в определении истинных лимфатических структур [125, 127]. Для более достоверных результатов они рекомендуют использовать несколько лимфатических эндотелиальных маркеров или панель маркеров для иммуногистохимии глаза, исключая участки, где наличие лимфатических сосудов уже точно установлено. Они также предлагают использовать маркеры в ультраструктурном анализе и использовать в качестве контроля соответствующую ткань для подтверждения результатов.

В настоящее время большое внимание научного сообщества уделяется разделению истинного лимфодренажа структур глаза и лимфоподобного поведения каналов оттока ВГЖ.

1.2.1. Строение лимфатической системы

На 6 неделе внутриутробного развития у эмбриона начинается развитие лимфатических сосудов. Эндотелий лимфатических сосудов образуется из эндотелия той части первичного венозного русла, которая образует лимфатические карманы и щели после выхода из кровотока. Эти щели затем сливаются в лимфатические мешки. Дифференциация лимфатического и венозного эндотелиев, судя по их толщине и строению, происходит по градиенту кровяного давления [43].

Лимфатическая система представляет собой обширную сеть лимфатических капилляров, состоящих из одного слоя эндотелиальных клеток, начинающихся тупым концом, сливающихся в более крупные собирательные сосуды. Они обнаруживаются практически во всех тканях, собирают и переносят лимфу в венозное русло.

Лимфатические протоки из области головы и шеи проходят вдоль внутренней яремной вены, добавочного нерва к надключичной области, открываются сразу в венозную сосудистую систему в яремно- подключичной области, либо в грудной лимфатический проток, который впадает в левый венозный угол [46].

По своей структуре ЛС отличаются от кровеносных тем, что они имеют нерегулярный больший просвет, один слой эндотелиальных клеток и большие перекрывающиеся межклеточные промежутки без плотных соединений. Базальная мембрана отсутствует или слабо развита, в ней отсутствуют перициты и гладкомышечные клетки [117]. Более крупные собирающие ЛС (80- 200 мкм) содержат лимфатические мышечные клетки, непрерывные межэндотелиальные соединения и базальную мембрану [89]. Движение лимфы по сосудам происходит только в одном направлении, обусловленном внешними и внутренними механизмами. К внутренним относятся предварительная нагрузка, постнагрузка, трансмуральное давление, напряжение сдвига, нервные и эндокринные сигналы. К внешним относятся сокращения скелетных мышц, движение окружающих органов и пульсация артерий. Движение лимфы регулируется внутрисосудистыми клапанами. В мелких сосудах роль клапанов играет эндотелий, в крупных лимфатических сосудах вторичные клапаны уже двухстворчатые [109]. Первичные собирающие сосуды служат переходной зоной и имеют как первичные, так и вторичные клапаны. Зона сосуда между двумя клапанами называется лимфангион и может выполнять ритмичные сокращения, проявляя реакцию Старлинга (степень сокращения увеличивается со степенью заполнения лимфангиона) и эффект Анрепа (увеличение силы сокращения при постнагрузке), которые помогают в регуляции лимфотока [89, 113].

Конъюнктива глаза хорошо снабжена ЛС, тогда как в других тканях, таких как роговица и сетчатка, наличие ЛС остается спорным. Недавние исследования показали, что лимбальные ЛС неравномерно распределены вокруг лимба как в норме, так и при воспалении. Используя трансгенных животных (мышь и крысу), Ву и его коллеги исследовали развитие и распределение лимфатических узлов глаза и Шлеммова канала. Были отмечены существенные различия между лимфоангиогенезом и развитием ШК. ЛС конъюнктивы относительно тонкие, разветвленные и имеют клапаны, в то время как ШК был более толстым, неразветвленным и без клапанов. Кроме того, лимбальные ЛС располагались на внешней поверхности лимба и соединялись с конъюнктивальными лимфатическими сосудами вдоль края роговицы. ШК расположен на внутренней стороне лимба, близко к основанию радужки.

Наибольшее количество ЛС находится в носовой стороне конъюнктивы, в области медиальной спайки век, где находится главный лимфатический проток и откуда начинается развитие лимфатической сети конъюнктивы, в процессе которого происходит ее разрастание, деление и она полностью окружает роговицу. Это подтверждалось флюоресцентными методами, при использовании которых основной отток наблюдается с носовой стороны конъюнктивы, что соответствует более высокой плотности лимфатических сосудов [139].

1.2.2. Маркеры лимфатических сосудов

Определено несколько факторов, стимулирующих развитие лимфатической системы, включая факторы роста, белки поверхности клеток и факторы транскрипции. Идентификация белков, которые специфически экспрессируются в лимфатических эндотелиальных клетках (ЛЭК) позволила использовать их в качестве маркеров ЛС и для исследования лимфангиогенеза [136, 137].

Важными белками, учавствующими в лимфангиогенезе, являются

трансмембранный рецептор тирозинкиназы рецептор фактора роста эндотелия

сосудов (VEGFR)- 3, трансмембранный гликопротеин подопланин муцинового

15

типа (PDPN), клеточный поверхностный эндотелиальный рецептор- 1 лимфатических сосудов (LYVE- 1) и транскрипционный фактор просперо гомеобоксный белок 1 (PROX1) [94, 98, 110]. Хотя эти маркеры полезны, важно отметить, что ни один из них не экспрессируется исключительно во всех лимфатических тканях. Поэтому рекомендуется использовать обнаружение комбинации этих маркеров для надежной идентификации ЛС. Лимфатический специфический транскрипционный фактор PROX1 является маркером лимфатических структур. Он играет важную роль в дифференциации ЛЭК из эмбриональных вен, и необходим для поддержания роста венозных эндотелиальных клеток и дифференцировки их в ЛС [93, 116, 137]. Начало дифференцировки ЛЭК в лимфатические структуры включает активацию экспрессии PROX1 с помощью фактора транскрипции Sox- 18 (Sex- Defining Region Y- Box 18) [80]. Экспрессия PROX1 приводит к усилению регуляции PDPN и VEGFR- 3 [88]. PDPN представляет собой гликопротеин клеточной поверхности, который в большей степени экспрессируется в ЛЭК, подоцитах почек и альвеолярных клетках типа 1 [69, 111]. Поскольку он экспрессируется в лимфатическом эндотелии, а не в эндотелии сосудов, его часто используют в качестве маркера для ЛЭК. Он играет решающую роль в отделении лимфатических эндотелиальных клеток от кровеносных сосудов на поздних стадиях развития [65, 132]. LYVE- 1 является трансмембранным рецептором гиалуроновой кислоты, участвующий в ее транспорте через лимфатический эндотелий в лимфу [114]. Бирке с коллегами в своей работе продемонстрировал иммунофлуоресцентное окрашивание трабекулярных клеток на PDPN в трабекулярной зоне и на передней поверхности радужки. Он сообщает об окрашивании LYVE- 1, наблюдаемом в виде одиночных дендриформных клеток, распределенных по всему переднему сегменту [68]. Дендриформные клетки в строме радужки окрашивались LYVE- 1 или PDPN и, иногда, на оба маркера. Хотя он дополнительно подтвердил экспрессию мРНК LYVE- 1 или PDPN и Prox- 1 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в трабекулярной зоне и радужке, экспрессия VEGFR- 3 не наблюдалась ни с

помощью иммунофлуоресценции, ни с помощью ПЦР.

16

VEGFR- 3 является основным регулятором лимфангиогенеза. Этот белок экспрессируется преимущественно на поверхности ЛЭК и активируется факторами роста VEGF- C и VEGF- D [129]. Активизация VEGFR- 3 приводит к пролиферации и миграции ЛЭК, его блок ингибирует как воспаление, так и индуцированный раком лимфангиогенез. Экспрессия VEGFR- 3 происходит на верхушечных клетках, которые играют важную роль в росте новых лимфатических сосудов [138].

VEGFR- 2 экспрессируется на ЛЭК и принимает участие в регуляции лимфангиогенеза, его активация белками VEGF- C и VEGF- D индуцирует расширение лимфатических сосудов.

В работе Кайзера- Эйхбергера сообщается о скоплении PDPN в зоне перед сфинктером радужки, в самой мышце окрашивания не наблюдалось [96]. Двойная иммуногистохимия с PDPN и LYVE- 1 показала многочисленные LYVE- 1-позитивные клетки, расположенные в мышце сфинктера, а также в PDPN-позитивных зонах. Кровеносные сосуды, гладкие мышцы радужки и отдельные клетки были VEGFR- 3 положительными. В то же время клетки, положительные к PDPN, редко выявлялись у корня радужной оболочки, многие позитивные LYVE-1 клетки обнаруживались в цилиарных мышцах и отростках цилиарного тела.

1.2.3. Лимфатические сосуды в структурах глаза

Исследования лимфатической системы глаза с использованием маркеров позволили обнаружить лимфатические структуры в тканях глаза там, где считалось раньше, они полностью отсутствуют.

Лимфатическая система глаза неоднородна, в отличие от других тканей организма. Так в роговице, лишенной сосудов при воспалительных процессах индуцируется лимфангиогенез. Это может играть важную роль в реакции отторжения трансплантата, так как способствует транспортировке антигенов и развитию воспалительных процессов [72, 75].

В нормальной конъюнктиве присутствует обширная сеть ЛС. Последние

исследования показали распределение и структуру ЛС лимба и роговицы. Экоффье

17

и коллеги демонстрируют неравномерное распределение ЛС в норме и при воспалении. В своей работе они показали, что количество лимфатических сосудов в назальной конъюнктиве значительно превосходит их количество в темпоральной. Это же подтверждает и Ву [79, 139].

Было высказано предположение, что ЛС конъюнктивы играют ключевую роль в поддержании уровня ВГД после операций по поводу глаукомы.

С помощью иммунофлуоресцентного метода с маркерами ЛЭК - D2- 40 к PDPN и LYVE- 1 были обнаружены ЛС в цилиарном теле. Они имеют четкие просветы и не окрашиваются маркером кровеносных эндотелиальных клеток CD34 [141]. В эксперименте на глазах овец, в котором в ПК глаза вводили флуоресцентные наносферы. Они были обнаружены в структурах цилиарного тела, положительных к LYVE- 1. Человеческий сывороточный альбумин с П25 после введения в глаза овец был обнаружен в лимфатических узлах головы и шеи (шейные, заглоточные, поднижнечелюстные, преаурикулярные). Все эти исследования подтвердили увеолимфатический путь оттока ВГЖ.

Хайндл с коллегами наоборот сообщают об отсутствии LYVE- 1 и PDPN -положительных лимфатических сосудов в области цилиарного тела глаз человека. Они обнаруживают их только в LYVE- 1- положительном опухолевом компоненте меланом цилиарного тела с экстраокулярным распространением [84, 85]. Что расходится с наблюдениями Хана и коллег, которые обнаружили ЛС во всех изученных случаях меланомы цилиарного тела, с экстраокулярным распространением и без него [99].

Касер- Эйхбергер и коллеги предполагали, что расхождения в исследованиях

переднего отдела сосудистой оболочки глаза могут быть вызваны топографией

различных частей цилиарного тела и радужки. Они исследовали поперечные срезы

радужки и цилиарного тела на 12, 3, 6 и часах при помощи иммуногистохимии на

LYVE- 1, PDPN, PROX1, FOXC2, VEGFR3 и CCL21 и, при необходимости,

комбинировали лимфатические маркеры с CD31, а- актином гладких мышц, CD68

и 4,6- диамидино- 2 фенилиндолдигидрохлорид (DAPI). Были определены клетки

PDPN+ на передней поверхности радужки над сфинктером, клетки LYVE- 1+ были

18

обнаружены по всей беспигментной части. Кровеносные сосуды и гладкомышечные клетки радужки были VEGFR3+. LYVE- 1- позитивные клетки присутствовали в мышцах цилиарного тела с редкими PDPN- позитивными сосудоподобными структурами, которые не окрашивались LYVE- 1. По результатам работы был сделан вывод, что структуры радужки и цилиарного тела иммунореактивны сразу к нескольким лимфатическим маркерам, но не имеют полноценной лимфатической структуры и тканеспецифичности [96].

В работе Шредла сообщается о большом количестве LYVE- 1 позитивных макрофагов и наличии похожих на сосуды сетчатых структур в хориоидеи [126].

Коина и соавторы используя иммуногистохимию с несколькими лимфатическими и сосудистыми маркерами и трансмиссионную электронную микроскопию хориоидеи плода и взрослого человека показали наличие ЛС. Были обнаружены похожие на лимфатические структуры каналы, слепо начинающиеся сразу за хориокапиллярами, нечастые предколлекторные и коллекторные ЛС. Они предполагают, что ЛС хориоидеи могут играть важную роль в росте глаза и развитии аномалий рефракции [103].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беззаботнов Андрей Игоревич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, И.Б. Исследования эффективности и безопасности биматопроста 0,03% в качестве препарата первого выбора у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой / И.Б. Алексеев, А.И. Самойленко, В.Е. Белкин // Национальный журнал Глаукома. - 2019. - Т.18, №1. - С.39- 44.

2. Алексеев, И.Б. Оценка гипотензивной эффективности антиглаукомной хирургии: ретроспективный анализ / И.Б. Алексеев, М.М. Сошина, К.И. Бельская // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2020. - Т. 20, № 1. - С. 8- 14.

3. Анисимова, С.Ю. Комбинированная непроникающая глубокая склерэктомия и факоэмульсификация с фемтосопровождением у больных с катарактой и глаукомой / С.Ю. Анисимова, С.И. Анисимов, И.В. Новак // Национальный журнал Глаукома. - 2014. - Т.13, №3. - С.63- 68.

4. Антонюк, C. B. Хирургическое лечение пациентов с первичной открытоугольной глаукомой методом эксимер- лазерной непроникающей глубокой склерэктомии: специальность 14.00.08 «Глазные болезни»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Антонюк Сергей Владимирович. - Москва, 1999.

5. Баранов, И. Я. Возможности гипотензивного воздействия при глаукоме с помощью субсклерального удаления наружной стенки шлеммого канала в микрофистуализирующем варианте / И. Я. Баранов, Н. В. Ефимов, Н. В Митрофанова // Глаукома: теории, тенденции, технологии: cборник научных статей XI международного конгресса. - Москва, 2013. - С. 56- 62.

6. Волкова, Н. А. Механизмы, определяющие формирования несостоятельности путей оттока внутриглазной жидкости после непроникающей глубокой склерэктомии: специальность 14.00.16 «Патологическая физиология»: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Волкова Наталья Васильевна. - Иркутск, 2009. - 23 с.

7. Волкова, Н. В. Nd: YAG - лазерная гониопунктура как обязательная

адъювантная процедура после непроникающей глубокой склерэктомии

89

(результаты долгосрочного наблюдения) / Н. В. Волкова, А. Г. Щуко, Т. Н. Юрьева. - 2019. - Т.135, №2. - С. 93-101.

8. Волкова, Н. В. Ретроспективный анализ факторов риска развития рубцовых изменений путей оттока внутриглазной жидкости после фистулизирующих антиглаукоматозных операций. Сообщение 1 / Н. В. Волкова, А. Г. Щуко, В. В. Малышев // Глаукома. - 2010. - № 3. - С. 35- 40.

9. Володин, П.Л. Cпектральная ОКТ- ангиография в режиме En Face в выявлении морфологических изменений ретинального пигментного эпителия до и после селективного микроимпульсного лазерного воздействия у пациентов с центральной серозной хориоретинопатией. / П. Л. Володин, Е.В. Иванова, А.В. Фомин // Офтальмология. - 2019. - Т.16, №2. - С.192- 201. doi.org/10.18008/1816-5095- 2019- 2- 192- 201

10. Всемирный доклад о проблемах зрения. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020. (Электронный ресурс.) URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/328717/9789240017207- rus.pdf (дата обращения: 26.06.2021).

11. Гусев, Ю. А. Вискохирургия в лечении открытоугольной глаукомы / Ю.А. Гусев, В.Н. Трубилин, С.М. Маккаева // Глаукома. - 2004. - № 3. - С. 37. - Текст: непосредственный.

12. Гусев, Ю. А. Непроникающая вискоангулореконструкция - новая технология в лечении открытоугольной глаукомы / Ю. А. Гусев, В. Н. Трубилин // Актуальные проблемы офтальмологии: материалы 5- й научно- практической конференции. -Москва, 2002. - С. 13- 14.

13. Егоров, В.В. Микроинвазивная непроникающая глубокая склерэктомия с имплантацией биорезорбируемого дренажа в хирургическом лечении первичной открытоугольной глаукомы / В.В. Егоров, А.В. Поступаев, Н.В. Поступаева // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2021. - Т.3, № 85. - С. 63- 66.

14. Ерескин, Н. Н. Основные причины недостаточной эффективности операции НГСЭ и их устранение / Н. Н. Ерескин, Д. А. Магарамов // Новые технологии

микрохирургии глаза: 6- я научно- практическая конференция. - Оренбург - Орск, 1998. - С. 25- 26.

15. Завгородняя, Н. Г. Эффективность YAG- лазерной иридотомии у больных первичной открытоугольной глаукомой / Н. Г. Завгородняя, М. Б. Безуглый, Е. А. Колесник // Глаукома. - 2010. - № 3 - С.30- 34.

16. Зиангирова, Г. Г. Локальный старческий амилоидоз глаза в патогенезе открытоугольной глаукомы и псевдоэксфолиативного синдрома / Г. Г. Зиангирова, О. В. Антонова // Вестник Российской академии медицинских наук. Юбилейный выпуск. - 2003. - № 2. - С. 40- 43.

17. Золотарев, А. В. Роль трабекулярной сети в осуществлении увеосклерального оттока / А. В. Золотарев, Е. В. Карлова, Г. А. Николаева // Клиническая офтальмология. - 2006. - Т. 7, № 2. - С. 67- 69.

18. Золоторевский, A. B. Эксимерлазерная непроникающая глубокая склерэктомия / A. B. Золоторевский, А. Д. Семенов, В. В. Чуприн // Новое в офтальмологии. - 1997. - № 3. - С. 28.

19. Иванов, Д. И. Сравнительный анализ результатов трабекулотомии ab intrerno и микроинвазивной непроникающей глубокой склерэктомии в комбинированной хирургии катаракты / Д. И. Иванов, М.Е Никулин // Национальный журнал глаукома. - 2015. - Т. 15, № 1. - С. 52- 60.

20. Карлова, Е. В. Экспериментальные исследования увеосклерального пути оттока внутриглазной жидкости / Е.В. Карлова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2014. - № 4. - С. 12- 17.

21. Каспаров, А. А. Применение амниотической мембраны в хирургическом лечении глауком / А.А. Каспаров, С.А. Маложен, С.В. Труфанов // Материалы Юбилейной Всероссийской научно- практической конференции. Часть 1. - Москва, 2000. - С. 134- 136.

22. Киселева, Т. Н. ОКТ- ангиография переднего отдела глаза в оценке

микроциркуляции при офтальмопатологии. / Т. Н. Киселева, К. В. Луговкина, В. В.

Макухина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2023. - Т. 22, №2.

- С.11- 15. Doi: 10.24884/1682- 6655- 2023- 22- 2- 11- 15.

91

23. Козлов, В. И. Лазерная гониопунктура при оперированной открытоугольной глаукоме с рецидивом подъема офтальмотонуса / В. И. Козлов, Н. Н. Ерескин, Д.

A. Магарамов // Лазерные методы лечения заболевания глаз: сборник научных трудов. - Москва, 1990. - С. 55- 59.

24. Козлова, Т. В. Непроникающая хирургия глаукомы: эволюцияметода и перспективы развития: (Обзор лит.) / Т. В. Козлова, Н. Ф. Шапошникова, В. Б. Скобелева // Офтальмохирургия. - 2000. - № 3. - С. 39- 53.

25. Копаева, В.Г. Глазные болезни: учебник / Под ред. проф. В. Г. Копаевой. // М.: ОАО "Издательство "Медицина". - 2018. - 560 с.: ил.

26. Краснов, М. М. Клеточные взаимодействия радужной оболочки и трабекулярного аппарата глаза при открытоугольной глаукоме / М. М. Краснов, О.

B. Антонова, Г. Г. Зиангирова // Вестник офтальмологии. - 2000. - № 1.- С. 3- 4.

27. Крылова, И. А. Анализ результатов лазерной десцеметогониопунктуры в зависимости от сроков ее проведения после хирургических антиглаукоматозных операций непроникающего типа / И. А. Крылова, А. П. Гойдин, М. М. Проничкина// Вестник ТГУ. - 2014. - Том 19, № 4. - С.1163- 1165.

28. Кумар, В. Обратный меридиональный циклодиализ ab interno с введением в супрацилиарное пространство металлического имплантата при глаукоме различной этиологии / В. Кумар, М.А. Фролов, А.И. Беззаботнов // Вестник офтальмологии. - 2019 - Т.135, №3. - С.10-19.

29. Куроедов, А. В. Целесообразность применения дифференцированных («ступенчатых») стартовых подходов к лечению больных с разными стадиями глаукомы / А. В. Куроедов, А. Ю. Брежнев, Дж. Н. Ловпаче // Национальный журнал глаукомы. - 2018. - Том 17, № 4. - С. 25- 54.

30. Курышева, Н. И. Активизация увеосклерального оттока внутриглазной жидкости при антиглаукоматозных операциях (морфологическое исследование) / Н.И. Курышева, В.Н. Трубилин, Ю.А. Гусев и др. // Съезд офтальмологов России, 8- й: Тез. докл. - Москва, 2005. - С. 190- 191.

31. Курышева, Н. И. Интрасклеральная имплантация амниона в предупреждении

избыточного рубцевания после антиглаукоматозных операций (клинико-

92

морфологическое исследование) / Н. И. Курышева, С. А. Марных, М. В. Кизеев // Глаукома. - 2005. - № 1. - а 29- 36.

32. Лапочкин, В. И. Новая операция в лечении рефрактерных глауком -лимбосклерэктомия с клапанным дренированием супрацилиарного пространства / В. И. Лапочкин, А. В. Свирин, Е. А. Корчуганова // Вестник офтальмологии. - 2001. - Т. 117, №1. - С. 9- 11.

33. Лоскутов, И. А. Комплексная оценка применения латанопроста в клинической практике: медико- статистическое наблюдение / И. А. Лоскутов, А.В. Корнеева // Национальный журнал Глаукома. - 2019. - Т.18, №3. - С. 20- 28.

34. Магарамов, Д. А. Патогенетические механизмы и эффективность лазерной десцеметогониопунктуры при первичной открытоугольной глаукоме / Д. А. Магарамов, Ю. Э. Нерсесов // Съезд офтальмологов России, 8- й: Тез. докл. -Москва, 2005. - С. 194- 195.

35. Малюгин, Б.Э. Сравнительная оценка клинико- функциональных результатов непроникающей глубокой склерэктомии и каналопластики при первичной открытоугольной глаукоме / Б.Э. Малюгин, И.А. Молоткова, С.И. Николашин // Офтальмохирургия. - 2016. - № 2. - С. 28 - 34.

36. Мачехин, В. А. Новый вариант операции непроникающего типа для лечения первичной открытоугольной глаукомы / В. А. Мачехин, С. И. Николашин // Современные технологии лечения глаукомы: материалы научно- практической конференции. - 2003. - С. 308- 312.

37. Мовсисян, А.Б., Эпидемиологический анализ заболеваемости и распространенности первичной открытоугольной глаукомы в Российской Федерации / А.Б. Мовсисян, А.В. Куроедов, М.А. Архаров // Клиническая офтальмология. - 2022. - Т.2, №1. - С.3- 10.

38. Мошетова, Л. К. Сравнительные результаты экстернализации склерального синуса с увеосклеральным аутодренированием и НГСЭ при первичной открытоугольной глаукоме / Л. К. Мошетова, И. Б. Алексеев, А. А. Зубкова // Глаукома. - 2011. - № 4. - С. 35- 38.

39. Нероев, В. В. Хирургическое лечение глаукомы путем микродренирования /

B. В. Нероев, В. П. Быков, О. И. Кваша // Клиническая Офтальмология. - 2009. - Т. 17, № 3. - С. 43- 28.

40. Нестеров, А. П. Внутриглазное давление. Физиология и патология / А. П. Нестеров, А. Я. Бунин, Л. А. Канцельсон. - Москва, 1974.

41. Николашин, С. И. Непроникающая глубокая склерэктомия с дренированием шлеммова канала в лечении первичной открытоугольной глаукомы: специальность 14.00.08 «Глазные болезни»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Николашин Сергей Иванович. - Москва, 2003.

42. Першин, К. Б. Имплантация коллагенового дренажа в супрахориоидальное пространство и непроникающая глубокая склерэктомия в хирургическом лечении глаукомы / К.Б. Першин, Н. Ф. Пашинова, А. Ю. Цыганков // Национальный журнал глаукома. - 2022. - Т.21, №2. - С. 42- 50.

43. Петренко, В. М. Происхождение лимфатического эндотелия. I. Эмбриогенез человека / В. М. Петренко // Современные наукоемкие технологии. - 2014. - № 1. - С. 71- 74.

44. Петров, С.Ю. Новая методика синустрабекулэктомии в лечении глаукомы /

C.Ю. Петров, Е.А. Сулейман // Национальный журнал Глаукома. - 2022. - Т.21, №3. - С. 25- 31.

45. Петров, С.Ю. Синустрабекулэктомия: история, терминология, техника / С.Ю. Петров, А.В. Волжанин // Национальный журнал Глаукома. - 2017. - Т.16, №2. -С.82- 91.

46. Сапин, М. Р. Анатомия человека. Атлас: учебное пособие. В 3- х томах. Том 2: Учение о внутренностях, органах имунной системы, лимфатической системе, эндокринных железах и сосудах / М. Р. Сапин. - Москва: Практическая медицина, 2019. - 472 с.

47. Тахчиди, Е. Х. Клинико- патогенетические обоснование микроинвазивной непроникающей глубокой склерэктомии в хирургии первичной открытоугольной глаукомы: специальность 14.00.08 «Глазные болезни»: диссертация на соискание

ученой степени кандидата медицинских наук / Тахчиди Елена Христовна. -Москва, 2008. - 111 с.

48. Тахчиди, Х. П. Изучение нормально функционирующих путей оттока внутриглазной жидкости после непроникающей глубокой склерэктомии / Х. П. Тахчиди, Д. И. Иванов, З. В Катаева // Современные технологии лечения глаукомы: материалы научно- практической конференции. - Москва, 2003. - С. 391- 393.

49. Тахчиди, Х. П. Интраканальный трабекулодиализ в лечении пациентов с открытоугольной глаукомой / Х. П. Тахчиди, М. В. Бочкарёв, А. Якуб, Д. Г. Узунян, А. В. Шацких // Глаукома: теории, тенденции, технологии. HRT клуб Россия. Сборник статей. - 2005. - С. 276- 281.

50. Трубилин, В.Н. Новая комбинированная методика одномоментной факоэмульсификации и вакуумной трабекулопластики ab interno / В.Н. Трубилин, Н.А. Каира // Офтальмология. - 2014. - Т.11, №1. - С.28- 37.

51. Узунян, Д. Г. Ультразвуковая биомикроскопия в оценке эффективности непроникающей глубокой склерэктомии: специальность 14.00.08 «Глазные болезни» : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Узунян Джульетта Григорьевна. - Москва, - 2007. - 150с.

52. Федоров, С. Н. Антиглаукоматозная операция глубокая склерэктомия / С.Н. Федоров, Д. И. Иоффе, Т. И. Ронкина // Вестник офтальмологии. - 1982. - № 4. -С. 6- 10.

53. Фролов, М.А. Хирургическое лечение глаукомы c применением дренажей у пациентов с артифакией / М.А. Фролов, Ю.Г. Копченова, М.П. Толстых // Национальный журнал Глаукома. - 2023. - Т.22, №3. - С.70- 78.

54. Ходжаев, Н. С. Базовые характеристики антиглаукоматозных дренажей / Н. С. Ходжаев, А. В. Сидорова, М. Н. Коломейцев // Офтальмохирургия. - 2017. - № 4. - С. 80- 86.

55. Черкасова, И. Н. Экспериментальное исследование увеосклерального пути оттока водянистой влаги / И. Н. Черкасова, А. П. Нестеров // Вестник офтальмологии. - 1976. - № 4. - С. 14- 15.

56. Черных, В. B. Лимфатические структуры глаза и увеолимфатический (метаболический) путь оттока внутриглазной жидкости. Часть 1 / В. В. Черных, Н. П. Бгатова // Национальный Журнал Глаукома. - 2018. - Т.17, №1. - С. 3- 13.

57. Юрьева, Т.Н. Иммуногистохимическая идентификация лимфатического оттока в фильтрационных подушках после непроникающей глубокой склерэктомии (нгсэ) / Т.Н. Юрьева, Ю.В. Малышева, И.В. Клименков, Н.П. Судаков // Офтальмохирургия. - 2021. - № 3. - С. 48- 54.

58. Юрьева, Т.Н. Роль конъюнктивального лимфоангиогенеза в формировании фильтрационных подушек после непроникающей глубокой склерэктомии / Т.Н. Юрьева, Ю.В. Малышева, С.И. Колесников // Российский офтальмологический журнал. - 2022. - Т. 15, № 3. - С. 85- 91.

59. Alm, A. Uveoscleral outflow - A review / A.Alm, S.F. Nilsson // Exp Eye Res.-2009. - Vol.88, №4. P: 760- 768.

60. Anand, N. Deep sclerectomy augmented with mitomycin C / N. Anand, C. Atherley // Eye. - 2005. - Vol. 19, № 4. - P. 442- 450.

61. Anand, N. Primary phakic deep sclerectomy augmented with mitomycin C: long-term outcomes / N. Anand, A. Kumar, A. Gupta // J Glaucoma. - 2011. - Vol. 20, № 1. -Р. 21- 27.

62. Argento, C. Deep sclerectomy with a collagen implant using the excimer laser / C. Argento, A.C. Sanseau, D. Badoza // Journal of Cataract and Refractive Surgery. - 2001. - № 27. - P. 504- 506.

63. Aspelund, A. The Schlemm's canal is a VEGF- C/VEGFR- 3- responsive lymphatic- like vessel / A. Aspelund, T. Tammela, S. Antila // J Clin Invest. - 2014. -Vol.124, №9. - Р. 3975- 3986.

64. Bell, K. Learning from the past: Mitomycin C use in trabeculectomy and its application in bleb- forming minimally invasive glaucoma surgery / K. Bell, B. de Padua Soares Bezerra, M. Mofokeng // Surv Ophthalmol. - 2021. - Jan- Feb. - Vol.66, №1. -Р. 109- 123. - doi: 10.1016/j.survophthal.2020.05.005. Epub 2020 May 23.

65. Bertozzi, C. C. Platelets regulate lymphatic vascular development through CLEC-2- SLP- 76 signaling / C. C. Bertozzi, A. A. Schmaier, P. Mericko // Blood. - 2010. -Vol.116, №4. - P. 661- 670.

66. Bettin, P. Deep Sclerectomy With Mitomycin C and Injectable Cross- linked Hyaluronic Acid Implant: Long- term Results / P. Bettin, F. Di Matteo, A. Rabiolo // J. Glaucoma. - 2015. - Sep 14.

67. Bettin, P. Postoperative management of penetrating and nonpenetrating external filtering procedures / P. Bettin, P. T. Khaw // Glaucoma Surgery. Dev. Ophthalmol. -2012. - Vol. 50. - P.48- 63.

68. Birke, K. Expression of podoplanin and other lymphatic markers in the human anterior eye segment / K. Birke, E. Lutjen- Drecoll, D. Kerjaschki // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2010. - Vol.51, №1. - P. 344- 354.

69. Breiteneder- Geleff, S. Angiosarcomas express mixed endothelial phenotypes of blood and lymphatic capillaries: podoplanin as a specific marker for lymphatic endothelium / S. Breiteneder- Geleff, A. Soleiman, H. Kowalski // Am J Pathol. - 1999.

- Vol.154, №2. - P. 385- 394.

70. Buller, C. Segmental variability of the trabecular meshwork in normal and glaucomatous eyes / C. Buller, D. Johnson // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1994. - № 35.

- P. 3841- 3851.

71. Campos, M. Transconjunctival sinusotomy using the 193- nm excimer laser / M. Campos, P. P. Lee, S. L. Trokel // Acta Ophlhalmologica. - 1994. - Vol. 72, № 6. - P. 707- 711.

72. Chen, L. Vascular endothelial growth factor receptor- 3 mediates induction of corneal alloimmunity / L. Chen, P. Hamrah, C. Cursiefen // Nat Med. - 2004. - Vol. 10, №8. - P. 813- 815.

73. Cheng, J. W. Efficacy and tolerability of nonpenetrating filtering surgery in the treatment of open- angle glaucoma: a meta- analysis / J. W. Cheng, G. L. Xi, R. L. Wei // Ophthalmologica. - 2010. - Vol. 22, № 3. - P. 138- 146.

74. Cillino, S. Deep sclerectomy versus trabeculectomy with low- dosage mitomycin C: four- year follow- up / S. Cillino, P. E. Di, A. Casuccio // Ophthalmologica. - 2008. -Vol.222, № 2. - Р. 81- 87.

75. Cursiefen, C. VEGF- A stimulates lymphangiogenesis and hemangiogenesis in inflammatory neovascularization via macrophage recruitment / C. Cursiefen, L. Chen, L. P. Borges // J Clin Invest. - 2004. - Vol.113, №7. - Р. 1040- 1050.

76. Cvekl, A. Anterior eye development and ocular mesenchyme / A. Cvekl, E. R. Tamm // Bioessays. - 2004. - № 26. - Р. 374- 386.

77. Dejana, E. Endothelial cell- cell junctions: happy together / E. Dejana // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2004. - Vol.5, № 4. - Р. 261- 270.

78. Drolsum, L. Deep sclerectomy in patients with capsular glaucoma / L. Drolsum // Acta Ophthalmol Scand. - 2003. - Vol.81, № 6. - P. 567- 572.

79. Ecoiffier, T. Conjunctival lymphatic response to corneal inflammation in mice / T. Ecoiffier, A. Sadovnikova, D. Yuen // J Ophthalmol. - 2012. - № 2012. - Р. 953- 987.

80. Francois, M. Sox18 induces development of the lymphatic vasculature in mice / M. Francois, A. Caprini, B. Hosking // Nature. - 2008. - Vol.456, № 7222. - Р. 643- 647.

81. Funnell, C. L. Combined cataract and glaucoma surgery with mitomycin C: phacoemulsification- trabeculectomy compared to phacoemulsification- deep sclerectomy / C. L. Funnell, M. Clowes, N. Anand // Br J Ophthalmol. - 2005. - Vol.89, № 6. - P.694- 698.

82. Gedde, S. J. Treatment outcomes in the Tube Versus Trabeculectomy (TVT) study after five years of follow- up / S. J. Gedde, J. C. Schiffman, W. J. Feuer // Am J Ophthalmol. - 2012. - Vol.153, №5. - Р. 789- 803.

83. Gong, H. Morphology of the aqueousoutflow pathway / H. Gong, R. C. Tripathi, B. J. Tripathi // Microsc Res Tech. - 1996. - № 33. - Р. 336- 367.

84. Heindl, L. M. Intraocular lymphangiogenesis in malignant melanomas of the ciliary body with extraocular extension / L. M. Heindl, T. N. Hofmann, H. L. Knorr // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2009. - Vol.50, №5. - Р. 1988- 1995.

85. Heindl, L. M. Intraocular lymphatics in ciliary body melanomas with extraocular extension: functional for lymphatic spread? / L. M. Heindl, T. N. Hofmann, F. Schrodl // Arch Ophthalmol. - 2010. - Vol.128, №8. - P. 1001- 1008.

86. Hilgert. C. R. Late recurrent iris synechia following laser goniopuncture for deep sclerectomy enhancement: case report / C. R. Hilgert, G. H. Hilgert, V. A. Hardoim // Arq Bras Oftalmol. - 2012. - Vol. 75, № 6. - P. 433- 435.

87. Hirschberg, J. The History of Ophthalmology / J. Hirschberg. - Bonn, Germany: JP Wayenborgh, 1994. - Vol. 11.

88. Hong, Y. K. Prox1 is a master control gene in the program specifying lymphatic endothelial cell fate / Y. K. Hong, N. Harvey, Y. H. Noh // Dev Dyn. - 2002. - Vol.225, №3. - P. 351- 357.

89. Huxley, V. H. Lymphatic fluid: exchange mechanisms and regulation / V. H. Huxley, J. Scallan // J Physiol. - 2011. - Vol.589, №12. - P. 2935- 2943.

90. Hyams, M. Iris prolapse at the surgical site: a late complication of non- penetrating deep sclerectomy / M. Hyams, O. Geyer // Ophthalmic Surg Lasers. - 2003. - Vol. 34. -P.132- 135.

91. Jackson, T. L. Human scleral hydraulic conductivity: age- related changes, topographical variation, and potential scleral outflow facility / T. L. Jackson, A. Hussain, A. Hodgetts // Invest. Ophthalmol. - 2006. - № 47. - P. 4942- 4946.

92. Johnson, D. H. How does nonpenetrating glaucoma surgery work? Aqueous outflow resistance and glaucoma surgery / D. H. Johnson, M. Johnson // J Glaucoma. -2001. - № 10. - P. 55- 67.

93. Johnson, N. C. Lymphatic endothelial cell identity is reversible and its maintenance requires Prox1 activity / N. C. Johnson, M. E. Dillard, P. Baluk // Genes Dev. - 2008. -Vol.22, №23. - P. 3282- 3291.

94. Karpanen, T. Molecular biology and pathology of lymphangiogenesis / T. Karpanen, K. Alitalo // Annu Rev Pathol. - 2008. - № 3. - P. 367- 397.

95. Kasahara, M. Effectiveness and limitations of minimally invasive glaucoma surgery targeting Schlemm's canal / M. Kasahara, N. Shoji // Jpn J Ophthalmol. - 2021.

- Jan. - Vol.65, №1. - Р. 6- 22. - doi: 10.1007/s10384- 020- 00781- w. Epub 2020 Nov 5.

96. Kaser- Eichberger, A. Topography of lymphatic markers in human iris and ciliary body / A. Kaser- Eichberger, F. Schrodl, A. Trost // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2015.

- Vol.56, №8. - Р. 4943- 4953.

97. Keller, K. E. Extracellular matrix turnover and outflow resistance / K. E. Keller, M. Aga, J. M. Bradley // Exp Eye Res. - 2009. - № 88. - Р. 676- 682.

98. Kerjaschki, D. Lymphatic endothelial progenitor cells contribute to de novo lymphangiogenesis in human renal transplants / D. Kerjaschki, N. Huttary, I. Raab // Nat Med. - 2006. - Vol.12, №2. - Р. 230- 234.

99. Khan, A. M. Ciliary body lymphangiogenesis in uveal melanoma with and without extraocular extension / A. M. Khan, D. B. Kagan, N. Gupta // Ophthalmology. - 2013. -Vol.120, №2. - Р. 306- 310.

100. Khaw, P. T. Enhanced Trabeculectomy: The Moorfields Safer Surgery System / P. T. Khaw, M. Chiang, Shah // Dev Ophthalmol. - 2017. - № 59. - Р. 15- 35.

101. Kim, Y. K. Intraocular pressure- lowering effect of latanoprost is hampered by defective cervical lymphatic drainage / Y. K. Kim, K. I. Na, J. W. Jeoung // PLoS One. -2017. - Vol.12, №1. - e0169683.

102. Kizhatil, K. Schlemm's canal is a unique vessel with a combination of blood vascular and lymphatic phenotypes that forms by a novel developmental process / K. Kizhatil, M. Ryan, J. K. Marchant // PLoS Biol. - 2014. - Vol.12, №7. - e1001912.

103. Koina, M. E. Evidence for lymphatics in the developing and adult human choroids / M. E. Koina, L. Baxter, S. J. Adamson // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2015. - Vol.56, №2. - Р. 1310- 1327.

104. Krohn, J. Corrosion casts of the suprachoroidal space and uveoscleral drainage routes in the human eye / J. Krohn, T. Bertelsen // Acta Ophthalmol. Scand. - 1997. - № 75. - Р. 32- 35.

105. Krohn, J. Expression of 5- nucleotidase and alkaline phosphatase in human aqueous drainage channels / J. Krohn, E. R0dahl // Acta Ophthalmol Scand. - 2002. - Vol.80, №6.

- Р. 642- 651.

106. Lee, J.Y. Structural Confirmation of Lymphatic Outflow from Subconjunctival Blebs of Live Human Subjects / J.Y. Lee, G. Heilweil, P. Le, S. Saraswathy // Ophthalmol Sci. - 2021. - Vol.1, №4. - P.20-24.

107. Lutjen- Drecoll, E. Functional morphology of the trabecular meshwork in primate eyes / E. Lutjen- Drecoll // Prog Retin Eye Res. - 1999. - № 18. - P. 91- 119.

108. Mansouri, K. Visualization of the trabeculo- Descemet membrane in deep sclerectomy after Nd: YAG goniopuncture: an in vivo confocal microscopy study / K. Mansouri, E. Mendrinos, T. Shaarawy // Arch Ophthalmol. - 2011. - Vol.129, № 10. -P.1305- 1310.

109. Margaris, K. N. Modelling the lymphatic system: challenges and opportunities / K. N. Margaris, R. A. Black // J R Soc Interface. - 2012. - Vol.9, №69. - P. 601- 612.

110. Maruyama, K. Inflammation- induced lymphangiogenesis in the cornea arises from CD11b- positive macrophages / K. Maruyama, M. Ii, C. Cursiefen // J Clin Invest. - 2005. - Vol.115 №9. - P. 2363- 2372.

111. Matsui, K. Podoplanin, a novel 43- kDa membrane protein, controls the shape of podocytes / K. Matsui, S. Breitender- Geleff, A. Soleiman // Nephrol Dial Transplant. -1999. - Vol. 14(suppl 1). - P. 9- 11.

112. Mesci, C. Deep sclerectomy augmented with combination of absorbable biosynthetic sodium hyaluronate scleral implant and mitomycin C or with mitomycin C versus trabeculectomy: long- term results / C. Mesci, H. H. Erbil, Y. Karakurt // Clin Experiment Ophthalmol. - 2012 - № 4. - P. 197- 207.

113. Moore, JE Jr. Lymphatic system flows / J. E. Jr Moore, C. D. Bertram // Annu Rev Fluid Mech. - 2018. - № 50. - P. 459- 482.

114. Narayanaswamy, A. Aqueous outflow channels and its lymphatic association: A review. / A. Narayanaswamy, S. Thakur, M.E. Nongpiur // Surv Ophthalmol. - 2022. -Vol.67, №3. - P.659- 674.

115. Ollikainen, M. Mitomycin- C- augmented deep sclerectomy in patients with primary open- angle glaucoma and exfoliation glaucoma: a 1- year prospective study / M. Ollikainen, T. Puustjarvi, P. Rekonen // Acta Ophthalmol.- 2010. - Vol. 88. - P.20- 26.

116. Park, D. Y. Lymphatic regulator PROX1 determines Schlemm's canal integrity and identity / D. Y. Park, J. Lee, I. Park // J Clin Invest. - 2014. - Vol.124, №9. - Р. 39603974.

117. Pepper, M. S. Lymphatic endothelium: morphological, molecular and functional properties / M. S. Pepper, M. Skobe // J Cell Biol. - 2003. - Vol.163, №2. - Р. 209- 213.

118. Ramos, R. F. Schlemm's canal endothelia, lymphatic, or blood vasculature? / R. F. Ramos, J. B. Hoying, M. H. Witte // J Glaucoma. - 2007. - Vol.16, №4. - Р. 391- 405.

119. Razeghinejad, M. R. The changing conceptual basis of trabeculectomy: a review of past and current surgical techniques / M. R. Razeghinejad, S. J. Fudemberg, G. L. Spaeth // Surv Ophthalmol. - 2012. - Vol.57, №1. - Р. 1- 25.

120. Rohen, J. W. The fine structure of the cribriform meshwork in normal and glaucomatous eyes as seen in tangential sections / J. W. Rohen, R. Futa, E. Lutjen- Drecoll // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1981. - № 21. - Р. 574- 585.

121. Roy, S. Complications of deep nonpenetrating sclerectomy / S. Roy, A. Mermoud // J Fr Ophtalmol. - 2006. - Vol.29, № 10. - P.1180- 1197.

122. Rulli, E. Efficacy and safety of trabeculectomy vs nonpenetrating surgical procedures: a systematic review and meta- analysis / E. Rulli, E. Biagioli, I. Riva // JAMA Ophthalmol. - 2013. - Dec. - Vol.131, №12. - Р. 1573- 1582.

123. Sangtam, T. Visante anterior segment optical coherence tomography analysis of morphologic changes after deep sclerectomy with intraoperative mitomycin- C and no implant use / T. Sangtam, A. Mermoud // J Glaucoma.- 2015.- Vol.24, № 3 - P. 254.

124. Schmelz, M. Complexus adhaerentes, a new group of desmoplakin- containing junctions in endothelial cells: the syndesmos connecting retothelial cells of lymph nodes / M. Schmelz, W. W. Franke // Eur J Cell Biol. - 1993. - Vol.61, №2. - Р. 274- 289.

125. Schroedl, F. Consensus statement on the immunohistochemical detection of ocular lymphatic vessels / F. Schroedl, A. Kaser- Eichberger, S. L. Schlereth // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2014. - Vol.55, №10. - Р. 6440- 6442.

126. Schroedl, F. The normal human choroid is endowed with a significant number of lymphatic vessel endothelial hyaluronate receptor 1 (LYVE- 1)- positive macrophages /

F. Schroedl, A. Brehmer, W. L. Neuhuber // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2008. - Vol.49, №12. - P. 5222- 5229.

127. Sleeman, J. P. Markers for the lymphatic endothelium: in search of the holy grail? / J. P. Sleeman, J. Krishnan, V. Kirkin // Microsc Res Tech. - 2001. - Vol.55, №2. - P. 61- 69.

128. Tam, A. L. Latanoprost stimulates ocular lymphatic drainage: an in vivo nanotracer study / A. L. Tam, N. Gupta, Z. Zhang // Transl Vision Sci Technol. - 2013. - Vol.2, №5.

- P. 3.

129. Tammela, T. The biology of vascular endothelial growth factors / T. Tammela, B. Enholm, K. Alitalo // Cardiovasc Res. - 2005. - Vol.65, №3. - P. 550- 563.

130. Tham, Y. C. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta- analysis / Y. C. Tham // Ophthalmology. -2014. - Vol. 121, №11. - P. 2081 - 2090.

131. Truong, T. N. Novel characterization and live imaging of Schlemm's canal expressing Prox- 1 / T. N. Truong, H. Li, Y. K. Hong // PLoS One. - 2014. - Vol.9, №5.

- e98245.

132. Uhrin, P. Novel function for blood platelets and podoplanin in developmental separation of blood and lymphatic circulation / P. Uhrin, J. Zaujec, J. M. Breuss // Blood.

- 2010. - Vol.115, №19. - P. 3997- 4005.

133. Valiron, O. Desmoplakin expression and organization at human umbilical vein endothelial cell- to- cell junctions / O. Valiron, V. Chevrier, Y. Usson // J Cell Sci. - 1996.

- Vol.109, №8. - P. 2141- 2149.

134. Vranka, J. A. Extracellular matrix in the trabecular meshwork: intraocular pressure regulation and dysregulation in glaucoma / J. A. Vranka, M. J. Kelley, T. S. Acott // Exp Eye Res. - 2015. - № 133. - P. 112- 125.

135. Wang, K. Trabecular meshworkstiffness in glaucoma / K. Wang, A. T. Read, T. Sulchek // Exp Eye Res. - 2017. - № 158. - P. 3- 12.

136. Wigle, J. T. An essential role for Prox1 in the induction of the lymphatic endothelial cell phenotype / J. T. Wigle, N. Harvey, M. Detmar // EMBO J. - 2002. - Vol.21, №7. -P. 1505- 1513.

137. Wigle, J. T. Prox1 function is required for the development of the murine lymphatic system / J. T. Wigle, G. Oliver // Cell. - 1999. - Vol.98, №6. - Р. 769- 778.

138. Wirzenius, M. Distinct vascular endothelial growth factor signals for lymphatic vessel enlargement and sprouting / M. Wirzenius, T. Tammela, M. Uutela // J Exp Med. - 2007. - Vol.204, №6. - Р. 1431- 1440.

139. Wu, Y. Organogenesis and distribution of the ocular lymphatic vessels in the anterior eye / Y. Wu, Y. J. Seong, K. Li // JCI Insight. - 2020. - Vol.5, №13. - e135121.

140. Xu, H. LYVE- 1- positive macrophages are present in normal murine eyes / H. Xu, M. Chen, D. M. Reid // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. - Vol.48, №5. - Р. 21622171.

141. Yucel, Y. H. Identification of lymphatics in the ciliary body of the human eye: a novel «uveolymphatic» outflow pathway / Y. H. Yucel, M. G. Johnston, T. Ly // Exp Eye Res. - 2009. - Vol.89, №5. - Р. 810- 819.