Научное обоснование принципов биологической профилактики кардиовазотоксического действия свинца и кадмия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Клинова Светлана Владиславовна

• Клинова Светлана Владиславовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Клинова Светлана Владиславовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Кардиовазотоксическое действие свинца

1.2. Кардиовазотоксическое действие кадмия

1.3. Комбинированное кардиотоксическое действие свинца и кадмия

1.4. Данные об эффективности кардиовазопротекторов

Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн экспериментов

2.2. Воздействующие вещества и дозы

2.3. Показатели оценки кардиовазотоксичности

2.4 Статистический анализ экспериментальных данных

Резюме

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО И ИЗУЧЕНИЕ КАРДИОВАЗОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СВИНЦА И КАДМИЯ ПРИ ИЗОЛИРОВАННЫХ И КОМБИНИРОВАННОЙ СУБХРОНИЧЕСКИХ ЭКСПОЗИЦИЯХ

3.1. Химические, биохимические и цитологические показатели крови и мочи

3.2. Интегральные и функциональные показатели состояния сердечно-сосудистой системы

3.3. Морфологические данные

Резюме

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ СОКРАТИМОСТИ МИОКАРДА ПРИ СУБХРОНИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ СВИНЦОМ И КАДМИЕМ

4.1. Изучение сократимости изолированных препаратов миокарда в изометрическом режиме сокращений

4.2. Изучение влияния интоксикаций на силоскоростные характеристики и выполняемую

работу изолированных мышечных препаратов в физиологическом режиме сокращений

Резюме

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИСПЫТАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ БИОПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, ЗАДЕРЖИВАЮЩИХ РАЗВИТИЕ КАРДИОВАЗОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ СВИНЦА И КАДМИЯ

5.1. Протекторное действие кальция при свинцовой интоксикации

5.2. Кардиопротекторное действие биопрофилактического комплекса при свинцово-

кадмиевой интоксикации

5.3. Кардиопротекторное действие биопрофилактического комплекса против

комбинированного токсического действия наночастиц оксидов свинца и кадмия

Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

RSM - Response Surface Methodology (метод поверхности отклика)

TnC - тропонин С

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

5-АЛК - 5-аминолевулиновая кислота

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

в/б - внутрибрюшинно

ВДМ - время достижения пика изометрического сокращения

ГГТП - у-глутамилтранспептидаза

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

Кфр - коэффициент фрагментации

КК - креатининкиназа общая

КК-МВ - сердечная фракция креатининкиназы

КМЦ - кардиомиоциты

КТ - комбинированная токсичность

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

НЧ - наночастицы

НЧ МеО - наночастицы оксидов металлов

ПДАФ - полиморфизм длин амплифицированных фрагментов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САД - систолическое артериальное давление

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

аш - суммационно пороговый показатель

СР - саркоплазматический ретикулюм

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Научное обоснование принципов биологической профилактики кардиовазотоксического действия свинца и кадмия»

Актуальность исследования

По данным ВОЗ лидирующими причинами смерти населения в мире являются сердечно-сосудистые заболевания. Одним из факторов риска возникновения заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) является высокое загрязнение производственной и окружающей среды некоторыми токсичными металлами, среди которых по данным социально-гигиенического мониторинга особое значение придаётся свинцу и кадмию (Государственный доклад, 2020, Трахтенберг И.М. с соавт., 2010; Yang W.Y., et al., 2017). Особую опасность представляют токсиканты в виде частиц нанометрового диапазона (НЧ), которые составляют существенную фракцию в аэрозольном загрязнении атмосферного воздуха и воздуха рабочих помещений ряда отраслей промышленности (Уланова Т.С. с соавт., 2015; Гурвич В.Б. с соавт., 2016). Комбинированная вредная экспозиция к свинцу и кадмию типична для таких профессий в медеплавильном производстве, как плавильщики, разливщики, конверторщики, крановщики и др. По данным Роструда самая частая причина смерти на работе - это болезни сердца (75%) и сосудов (8%).

Эпидемиологические исследования выявили связь между воздействием свинца и кадмия и последующим развитием гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний (Трахтенберг И.М. с соавт., 2010; Alissa E.M. and Ferns G.A., 2011; Solenkova N.V. et al., 2014; Lamas G.A. et al., 2016; Yang W.Y., et al., 2017). В некоторых исследованиях на животных авторы указывают на аддитивность комбинированного действия свинца и кадмия по показателям состояния ССС (Perry

H.M., et al., 1979; Kopp S.J. et al., 1980а; Carmignani M. et al., 1987; Markiewicz-Gorka

I., et al., 2015). В них за аддитивный эффект принималось увеличение отклонения показателей от нормы. Поэтому научной основой оценки многофакторных профессиональных и экологических рисков для здоровья может служить экспериментально-токсикологическое изучение и математическое моделирование (Синицкая Т.А., 2005; Ракитский В.Н., 2012; Varaksin A.N. etal., 2014;

MinigalievaI.A. etal., 2017; Rakitskii V.N., 2019) комбинированного воздействия свинца и кадмия.

Вместе с тем, актуальными остаются вопросы научного обоснования принципов биологической профилактики сердечно-сосудистой экопатологии.

Степень разработанности темы исследования

Проблеме связи развития нарушений в ССС и повышенной концентрации свинца и кадмия в организме посвящено множество эпидемиологических и экспериментальных исследований (Kopp S.J. et al., 1980а,б; Prentice R.C. and Kopp S.J., 1985; Staessen J.A. et al., 1992, 1996, 2000; Khalil-Manesh F., et al., 1993; Puri V.N., 1999; Carmignani M. et al., 1999, 2000; Vaziri N.D. and Ding Y., 2001; Nawrot T.S. et al., 2002; Glenn B.S., et al., 2003; Eum K.D. et al., 2008; Gallagher C.M. and Meliker J.R., 2010; Lee M.S. et al., 2011; Vaziri N.D.and Norris K., 2011; Simöes M.R. et al., 2011; WHO, 2011; Houston M.C., 2012; Almenara C.C. et al., 2013; Caciari T. et al., 2013; Митциев К.Г. с соавт., 2013; Silveira E.A. et al., 2014; Gidlow D.A., 2015; Franceschini N. et al., 2017). Литературные данные противоречивы в отношении гипертензивных эффектов данных металлов, инотропного влияния на сократимость миокарда, воздействия на кардиомиоциты и последствий конкурирующих отношений токсических металлов с кальцием.

В литературе данные о кардиовазотоксическом действии НЧ свинца и кадмия практически отсутствуют. Нам известно лишь одно исследование in vitro (Panov V.G. et al., 2020). В нем же представлен изобольный математический RSM-анализ комбинированных кардиотоксических эффектов.

Широкая распространённость свинца и кадмия и их вредное действие для ССС обусловливает высокую целесообразность поиска способов повышения устойчивости организма к их кардиовазотоксическим воздействиям с помощью комплекса биопротекторов, которые в профилактически эффективных дозах не оказывали бы побочные эффекты. Общая концепция такой «биологической профилактики», теоретические предпосылки и ее реализация, разрабатывается в отделе токсикологии и биопрофилактики ФБУН ЕМНЦ ПОЗРПП Роспотребнадзора более 30 лет (Кацнельсон Б.А. и соавт. 1995; Кацнельсон Б.А. с

соавт., 2005; Привалова Л.И. с соавт., 2008; 2009), что позволило применить ее принципы и методы в отношении кардиовазотоксических эффектов свинца и кадмия.

Исследования проведены в рамках отраслевой научно-исследовательской программы Роспотребнадзора «Гигиеническое научное обоснование минимизации рисков здоровью населения России» (2016-2020).

Работа одобрена Локальным независимым этическим комитетом ФБУН ЕМНЦ ПОЗРПП Роспотребнадзора.

Цель исследования:

Изучение особенности кардиовазотоксического действия свинца и кадмия для разработки мер биологической профилактики.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследовать по информативным показателям в субхронических экспериментах на лабораторных животных кардиовазотоксическое действие свинца и кадмия при интоксикации растворимыми солями или наночастицами оксидов этих металлов.

2. Изучить влияние интоксикации растворимыми солями или наночастицами оксидов свинца и кадмия на зависимость силоскоростных характеристик механической активности изолированных препаратов миокарда лабораторных животных от величины диастолической длины, а также на величину производимой мышцами работы при разной величине постнагрузки.

3. Охарактеризовать типы комбинированной кардиовазотоксичности свинца и кадмия при интоксикации растворимыми солями или наночастицами оксидов металлов в субхронических экспериментах на лабораторных животных с применением математического анализа.

4. Изучить влияние кальцийсодержащей добавки на организм крыс при изолированном воздействии соли свинца.

5. Обосновать выбор комплекса биопротекторов и апробировать их на экспериментальной модели комбинированной кардиовазотоксичности свинца и кадмия.

Теоретическая значимость и научная новизна исследования.

Впервые установлено, что наночастицы оксидов свинца и кадмия при изолированном и комбинированном воздействии вызывают снижение параметров артериального давления, изменение биохимических показателей и снижение толщины кардиомиоцитов, оказывают отрицательное инотропное влияние на сократимость миокарда и снижают его эффективность.

Стабилизация амплитуды сокращений обеспечивается при кадмиевой интоксикации за счет укорочения цикла сокращение-расслабление и увеличения скорости развития и спада активного напряжения, а при свинцовой интоксикации -за счет удлинения цикла сокращение-расслабление и уменьшения скорости развития и спада активного напряжения.

Установлено, что ведущим типом комбинированного кардиовазотоксического действия свинца и кадмия является синергизм, выявленный с применением метода анализа поверхности отклика.

Научно обоснован биопрофилактический комплекс, направленный на защиту организма от комбинированного кардиовазотоксического действия свинца и кадмия, эффективность которого с учетом механизмов кардиопротекторного действия компонентов комплекса способствует повышению общей резистентности организма к вредному воздействию данных тяжелых металлов.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования.

- Характер комбинированного кардиовазотоксического действия свинца и кадмия учитывается при оценке риска для здоровья рабочих цветной металлургии (акты внедрения от 7.04.2021, 9.04.2021).

- Разработан и апробирован в токсикологическом эксперименте комплекс биопротекторов, повышающих устойчивость организма к комбинированной

кардиотоксичности свинца и кадмия (патент РФ № 2712954 от 03.02.2020);

- Утверждены методические рекомендации 1.2.0147-19 «Подходы к обоснованию биологической профилактики вредного воздействия металлсодержащих наночастиц» (МР 1.2.0147-19 от 02.07.2019).

- Материалы диссертационной работы используются при подготовке учебно-методических документов по дисциплинам «Социально-гигиенический мониторинг», «Управление рисками для здоровья населения» учебного плана подготовки студентов медико-профилактического факультета на кафедре социальной гигиены, организации санитарно-эпидемиологической службы и эпидемиологии ФГБО УВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (акт внедрения от 7.09.2021).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Соединения свинца и кадмия оказывают кардиовазотоксическое действие на организм крыс, проявляющееся в изменении электрокардиографических, гемодинамических, биохимических, гистологических показателей и негативном влиянии на сократимость миокарда при сохранении основных механизмов гетерометрической регуляции.

2. Неоднозначность типа комбинированного действия свинца и кадмия, которая зависит от эффекта, по которому она оценивается, от уровня этого эффекта, от соотношения доз, а для показателей кардиоваскулярной токсичности и от типа исследуемого объекта.

3. Повышение резистентности организма к комбинированному общетоксическому и кардиовазотоксическому действию соединений свинца и кадмия при применении комплекса безопасных биопротекторов.

Степень достоверности и апробация результатов.

Достоверность полученных результатов обеспечена комплексным подходом к проблеме с применением современных методов исследования и адекватной математической обработки полученных данных. Выводы отражены наглядно с

помощью рисунков и таблиц диссертации.

Результаты работы доложены и обсуждены на 6 Российских и двух международных конференциях:

VII Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» с международным участием (25-26 октября 2018, Москва, Россия); Российский национальный конгресс кардиологов (24-26 сентября 2019, Екатеринбург, Россия); XI Всероссийская научно-практическая конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Современные проблемы эпидемиологии, микробиологии и гигиены» (2-4 октября 2019, Уфа, Россия); Всероссийская научно-практическая конференция «Научное сопровождение деятельности учреждений Роспотребнадзора» (23-25 октября 2019, Екатеринбург, Россия); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных и неинфекционных болезней» (21-23 октября 2020г., г. Москва, Россия); Российская конференция с международным участием «Экспериментальная и компьютерная биомедицина» (26-28 мая 2021г., г. Екатеринбург, Россия);

Joint International Conference Scanning Probe Microscopy, Russia-China Workshop on Dielectric and Ferroelectric Materials (August 25-28, 2019, Yekaterinburg, Russia); the 55th Congress of the European Societies of Toxicology (EUROTOX) (8th -11th September, 2019, Helsinki, Finland).

Автор диссертационной работы заняла 2 место в конкурсе молодых ученых VII Всероссийской научно-практической конференции «Окружающая среда и здоровье. Наука и практика» (2018г.), является победителем конкурса докладов молодых ученых в секции «Токсикология. Биопрофилактика профессиональных и экологически обусловленных заболеваний» на Российской конференции с международным участием «Экспериментальная и компьютерная биомедицина» (2021г.), а также награждена Премией Губернатора Свердловской области для молодых ученых за 2020 год (Указ Губернатора Свердловской области №2 16-УГ от 21.01.2021).

Апробация диссертации проведена Ученом совете ФБУН «Екатеринбургский медицинский-научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Роспотребнадзора (Протокол №3 от 27 апреля 2021г.) на межотдельческой научной конференции ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора (Протокол от 10 июня 2021г.)

Личный вклад автора.

Личный вклад автора в планирование, организацию и проведение исследований по всем разделам работы составляет 85 %. Обобщение, научный анализ, статистическая обработка и изложение материала проводились автором самостоятельно.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 1 4 работ, в том числе 7 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 7 статей в зарубежных журналах.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 146 страницах. Содержит введение, 5 глав, заключение, выводы, список сокращений, а также список литературы.

Список литературы включает 174 источника, в том числе 135 иностранных. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 44 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Кардиовазотоксическое действие свинца

С вредным действием свинца на организм человечество сталкивается на протяжении тысячелетий. Его основными источниками для человека являются горнодобывающая и перерабатывающая промышленности, включая металлургическое производство, выбросы, связанные с работой оборудования для сжигания и переработки муниципальных отходов. Более трех четвертей глобального потребления свинца приходится на производство свинцово-кислых батарей для моторного транспорта. Свинец широко используется при изготовлении предметов быта: в пигментах, красках, припое, боеприпасах, витражах, посуде из свинцового хрусталя, керамической глазури, ювелирных изделиях, игрушках, а также в некоторых косметических средствах и в народной медицине. Все они наравне со свинцовыми элементами водопроводных систем, пока еще присутствующими даже в развитых странах, а также последствиями загрязнения окружающей среды до введения запрета на использование этилированного «свинцового» бензина являются источниками свинцовой экспозиции для человека.

Количество промышленных источников свинец-содержащих эмиссий, в особенности, медеплавильных заводов в настоящее время все возрастает (Katsnelson et al., 2008).

По оценкам Института измерения показателей и оценки здоровья (ИИПОЗ), в 2017 г. во всем мире с долгосрочным пагубным воздействием свинца на организм было связано 1,06 миллиона случаев смерти и 24,4 миллиона утраченных лет жизни, скорректированных на инвалидность (DALY). Кроме того, по оценкам ИИПОЗ, в 2016 г. воздействием свинца было обусловлено 63,2% глобального бремени идиопатических форм задержки умственного развития, 10,3% глобального бремени патологий сердца, вызванных гипертонией, 5,6% глобального бремени ишемической болезни сердца и 6,2% глобального бремени инсульта (IHME, 2017).

Многие эпидемиологические исследования свидетельствуют о вероятной причинно-следственной связи между свинцовой экспозицией и распространенностью гипертонии (Glenn B.S., et al., 2003, 2006; Navas-Acien A., et al., 2007; Fiorim J., et al., 2011), так что эксперты ВОЗ, проанализировав опубликованные данные, признали, что рост систолического артериального давления (АД) является одним из неблагоприятных эффектов наличия даже низких концентраций свинца (7-34 мкг/дл) в крови человека (WHO, 2011). Вместе с тем, автор более позднего обзора (Gidlow D.A., 2015) пришёл к заключению, что влияние свинца, связанное с профессией, на АД остается спорным. Наряду с этим, у людей выявлено также значимое снижение систолической (но не диастолической) активности сердца при росте свинцово-кадмиевой нагрузки на организм (средние геометрические 0,20 мкм/л Pb в крови и 6,1 нмоль Cd в моче), однако выявить, который из этих металлов является ведущим, не было возможным (Yang W.Y., et al., 2017).

Были проведены и эксперименты на животных, направленные в основном на выяснение возможных механизмов развития свинцовой гипертонии. Эти механизмы включают запуск окислительного стресса (Simoes M.R., et al., 2011; Vaziri N.D., Norris K., 2011; Silveira E.A., et al., 2014), нарушение функции сосудистого эндотелия с уменьшением биодоступности оксида азота и нарушением сигнальных каскадов с его участием (Khalil-Manesh F., et al., 1993; Carmignani M., et al., 2000; Трахтенберг И.М., и соавт., 2010; Silveira E.A., et al., 2014), увеличение адренергической активности с изменением ренин-ангиотензиновой системы (Carmignani M., et al., 1999, 2000), развитие воспаления, нарушение кальциевой регуляции в гладких мышцах сосудов. Вместе с тем, предполагалось, что неблагоприятное влияние свинца на функцию сердца может быть не только вторичным, связанным с повышением АД (Staessen J.A., et al., 1996; Nawrot T.S., et al., 2002) или с нефротоксичностью свинца (Staessen J.A., et al., 1992), но и одним из первичных токсикодинамических эффектов свинцовой интоксикации. В частности, было показано, что ионы свинца эффективно замещают кальций, опосредуя многие свойства кальмодулина (Chao S.H., et al., 1984), а также

блокируют связывание ионов кальция с тропонином С и активируют миофибриллярную АТФазу, поддерживаемую тропонином С (Chao S.H., et al., 1990). По мнению Richardt G. с соавт. (1986), действие ионов свинца не может быть ограничено кальмодулином и тропонином С, и может быть общим свойством всех членов Са2+-связывающих белков EF-Hand домена. Пикомолярные концентрации Pb2+ активируют протеинкиназу C (Markovac J., et al., 1988). По данным Kopp S.J. с соавт. (1980а, 1980б), хроническое пероральное воздействие свинца (0-5 ppm в течение 15-20 месяцев) вызывает значительное уменьшение сократительной способности миокарда, скорости проведения возбуждения по волокнам Пуркинье, а также уменьшение концентрации аденозинтрифосфата (АТФ), высокоэнергетического фосфата (АТФ + фосфокреатин) и связано с уменьшением фосфорилирования легкой цепи-2 миозина, вносящей вклад в регуляцию сократительной активности миокарда.

Prentice R.C. и Kopp S.J. (1985) нашли, что перфузия изолированного сердца крыс раствором, содержащим ацетат свинца, но только в относительно высокой концентрации (30 мкмоль), тормозит энергетический метаболизм, удлиняет время проводимости атриовентрикулярного узла и пучка Гиса, уменьшает коронарный кровоток и частоту сердечных сокращений.

Изучение кардиотоксичности как эффекта свинцовой интоксикации проводилось также на многоклеточных препаратах миокарда крысы (Vassallo D.V., et al., 2008; Fioresi M., et al., 2013, 2014; Silva M.A., et al., 2015). При остром воздействия свинца одними исследователями (при добавлении Pb 100 мкмоль в ванну с мышечными препаратами сердец крыс) было найдено понижение сократимости миокарда в правом желудочке за счет уменьшения поступления кальция через сарколемму и снижения АТФ-азной активности миозина (Vassallo D.V., et al., 2008). Другими исследователями при остром внутривенном воздействии ацетата свинца крысам (320 мкг/кг) показано повышение сократимости миокарда в левом желудочке, связанное, по мнению авторов, с повышением активности натрий-калиевого насоса и АТФ-азной активности миозина (Fioresi M., et al., 2013). В дальнейшем Fioresi с соавт. (2014) показали, что

субхроническое воздействие (100 ppm ацетата свинца в питьевой воде, 30 дней) вызывает у крыс транс-сарколеммальный приток кальция, уменьшение количества желудочковой SERCA-2, поглощение кальция саркоплазматическим ретикулумом, но при этом не изменяет изометрическую силу папиллярных мышц левого желудочка. В другом исследовании подострое воздействие свинца в низких концентрациях (100 ppm ацетата свинца в питьевой воде, 15 дней) не изменило величину изометрической силы изолированных папиллярных мышц левого желудочка крысы, а также экспрессию белков SERCA-2 и фосфоламбана, но снизило инотропный ответ, вызванный увеличением внеклеточной концентрации кальция (Silva M.A., et al., 2015).

Исследования токсичности наночастиц свинца

В обзорной статье (Elbossaty W.F., 2017) представлены различные способы производства наночастиц свинца, показана их большая токсичность по сравнению с частицами большего размера и подчеркнут основной механизм вредного действия наночастиц свинца - рост активных форм кислорода.

В экспериментах с внутривенным введением (5 мг/кг массы тела 1 раз в неделю, 8 недель) водных суспензий порошка оксида свинца или наночастиц оксида свинца (диаметром 30-55 нм) крысам было показано гематотоксическое действие (снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов и тромбоцитов в крови, в то время как количество лейкоцитов осталось на прежнем уровне). Концентрация свинца в органах у крыс, подвергшихся влиянию НЧ PbO, была выше, чем у животных, которым вводили водную суспензию порошка оксида свинца (Amin A., et al., 2016). Сходные гематотоксические эффекты были показаны на крысах при субхронической интоксикации НЧ PbO (размеры 47 ± 16 нм, 2,5 мг/кг 3 раза в неделю, 6 недель) при внутрибрюшинном способе введения (Minigalieva I.A., et al., 2017). Показаны нефро-, гепато- и генотоксические проявления.

Дистрофические и деструктивные изменения печени и соответствующие изменения в крови (общий белок, альбумин, глюкоза, общие липиды, холестерин, триглицериды) были обнаружены у крыс после 60-кратного внутрибрюшинного

введения в течение 12 недель наночастиц PbS (10-30 нм, 1,08 мг/кг). Эти изменения сопоставимы с изменениями после аналогичной экспозиции раствором Pb(NO3)2 при разовой дозе 1,5 мг/кг (Aleksiichuk V., et al., 2018).

Dumkova J. с соавт. (2017) подвергали взрослых самок мышей линии ICR ингаляционному воздействию наночастиц оксида свинца (НЧ PbO, со средним геометрическим диаметром 25,9 нм) в концентрации около 106 частиц/см3 в течение 6 недель (24 часа в сутки, 7 дней в неделю). Было показано, что содержание свинца уменьшалось в следующей последовательности: почки и легкие, печень и селезенка, мозг. НЧ были обнаружены во всех перечисленных органах, а их наибольшее количество оказалось в легких и печени. В легких НЧ были локализованы в фагосомах или находились в цитоплазматических пузырьках. В печени НЧ накапливались в митохондриях и пероксисомах, образуя агрегаты, окруженные электронно-плотным митохондриальным матриксом. В почках НЧ PbO были диспергированы в цитоплазме, но не внутри клеточных органелл. Патологические изменения коррелировали с количеством НЧ, обнаруженных в клетках, а не с концентрацией свинца в данном органе.

Масса тела крыс после интратрахеальных инстилляций НЧ PbO (диаметром около 20 нм, 5 раз в неделю в дозах, эквивалентных 2 и 4 мг/кг Pb) достоверно снижалась по сравнению с контрольными животными уже с 3-й недели, и масса их легких после 6-недельной экспозиции значимо возрастала. При регистрации двигательной активности горизонтальная подвижность животных увеличивалась, а вертикальная - уменьшалась. Спонтанная кортикальная активность сдвигалась в область более высоких частот. Соматосенсорный кортикальный вызванный потенциал показал увеличение латентности и снижение частоты появления, подобные изменения наблюдались в хвостовом нерве. Достоверное накопление Pb обнаружено в крови, мозгу, легких и печени крыс после экспозиции в сравнении с контрольными животными (Oszlanczi G., et al., 2011).

В исследовании воздействия НЧ PbS на культуру кардиомиоцитов HL-1 (Panov V., et al., 2020) показаны сложные немонотонные зависимости изменений

АТФ-зависимой люминесценции, размеров кардиомиоцитов и частоты обнаружения кальциевых пиков от концентрации НЧ.

Таким образом, опубликованные данные о воздействии растворимых солей свинца на сердечно-сосудистую систему немногочисленны и часто противоречивы, а при воздействии НЧ свинца нами найдена лишь одно исследование invitro.

1.2. Кардиовазотоксическое действие кадмия

Обычно кадмий присутствует в окружающей среде в небольших количествах, однако деятельность человека значительно увеличила эти уровни (IPCS 1992).

В эпидемиологических исследованиях показано, что повышенное содержание кадмия в крови приводит к росту вероятности возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности - ишемической болезни сердца (ИБС) (Tellez-Plaza M., et al., 2013a), ИБС, но не инсульта (Myong J.P., et al., 2014), инсульта и сердечной недостаточности (СН) (Peters J.L., et al., 2010), СН, но не фибрилляции предсердий (Borné Y.,et al., 2015). Однако, проведенное в Швеции исследование на женщинах показало, что низкоуровневая экспозиция к кадмию через пищу (в среднем до 17 мкг/день) не связана с риском возникновения ССЗ (Julin B., et al., 2013).

Риски развития ССЗ (ИБС, инсульта и СН) связаны с повышенным содержанием кадмия в моче (среднее 1,62 мкг/г), являющимся биомаркером длительного воздействия (Tellez-Plaza M., et al., 2013b). Даже низкие концентрации кадмия в моче (1 мкг/г креатинина) связаны с повышенной смертностью от ССЗ (Larsson S.C. and Wolk A., 2016).

Накопление кадмия в почках приводит к протеинурии, почечной дисфункции и недостаточности. Оно уменьшает экспрессию CYP4A11 и PPAR, что может быть связано с гипертонией, задержкой натрия, непереносимостью глюкозы, дислипидемией и дефицитом цинка (Houston M.C., 2012).

Анализ опубликованных данных, проведенный Gallagher C.M. и Meliker J.R. (2010), продемонстрировал наличие положительной корреляции между концентрацией кадмия в крови и артериальным давлением (АД) для женщин. Кадмий у лиц, подвергающихся профессиональной экспозиции, вызывает повышение систолического в большей степени и в меньшей степени диастолического артериального давления, а также рост распространенности гипертонии (Caciari T., et al., 2013). В исследовании на американских индейцах (Franceschini N., et al., 2017) при построении моделей, учитывающих пол, возраст, географический регион, индекс массы тела, курение и функцию почек, логарифмически-трансформированные концентрации кадмия в моче были связаны с более высоким систолическим и диастолическим артериальным давлением. При обследовании жителей Кореи было обнаружено, что систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление были положительно связаны с уровнем кадмия в крови, и это влияние кадмия на артериальное давление было заметно сильнее, когда функция почек была снижена (Eum K.D., et al., 2008). В другом корейском исследовании (Lee M.S., et al., 2011) тоже была получена связь между увеличением содержания кадмия в крови и ростом систолического и диастолического АД, а также риском развития гипертонии у мужчин, но не у женщин.

Уже давно было отмечено повышение артериального давления у крыс линии Sprague-Dawley после однократного или 5-кратного внутривенного введения ацетата кадмия 1 мг/кг внутрибрюшинно (Puri V.N., 1999). Almenara C.C. с соавт. (2013) при 4-недельной затравке крыс линии Wistar хлоридом кадмия с питьевой водой (100 мг/л) наблюдали нарастающее со временем повышение систолического артериального давления (диастолическое не регистрировалось). К тому же, некоторые экспериментальные исследования указывают на возможность прямого кадмиевого повреждения кардиомиоцита или действия на регуляторные механизмы его сократительной активности (Chao S.H., et al., 1984, 1990; Chen C., et al. 2015; Ferramola M.L., et al., 2012; Kopp S.J., et al., 1980a, 1980б; Ozturk I.M., et al., 2009; Turdi S., et al., 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Клинова Светлана Владиславовна, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева, Л.И. Модификации метода определения перекиси липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И. Андреева, Л.А. Кожемякин, А.А. Кишкун // Лабор. дело. 1988. - № 11. - С. 41-43.

2. Андрюхин, А.Н. Клиническое значение определения натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности [Электронный ресурс] / А.Н. Андрюхин, Е.В. Фролова // Российский семейный врач. - 2008. - №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/klinicheskoe-znachenie-opredeleniya-natriyureticheskih-peptidov-pri-serdechnoy-nedostatochnosti

3. Апихтша, О. Л. Дисбаланс мжро- i макроелеменпв в органах iмунноi системи за умови експозицп хлоридом кадмш та наночастинками сульфщу кадмш (експериментальне дослщження) [Электронный ресурс] / О.Л. Апихтша, К.П. Козлов // Довкшля та здоров'я. - 2018. - Т. 85. - № 1. - 8-14. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/disbalans-mikro-i-makroelementiv-v-organah-imunnoyi-sistemi-za-umovi-ekspozitsiyi-hloridom-kadmiyu-ta-nanochastinkami-sulfidu-kadmiyu

4. Асатиани, B.C. Определение глютатиона по Кей и Мерфиту: Новые методы биохимической фотометрии / B.C. Асатиани // М.: Наука, 1965. - С. 158-159.

5. Барашков, В.А. Химические элементы в организме человека: справочные материалы / В.А. Барашков, Т.С. Копосова, А.И. Белых, Н.В. Звягина и др.; Ред.: Л.В. Морозова - Архангельск: Издательский центр ПГУ, 2001. - 44 С.

6. Бестужева, С.В. Определение церулоплазмина в сыворотке крови модифицированным методом Ревина: Клиническая биохимия / С.В. Бестужева, В.Г. Колб. - Минск: Беларусь, 1976. - С. 219-220.

7. Вечерский, Г.А. Справочник по клинической электрокардиографии / Г.А. Вечерский, Л.Г. Баранов, В.Г. Лисютин. - Минск: Беларусь, 1985. - 80 c.

8. Гонохова, М.Н. Сравнительная цитоморфологическая характеристика селезенки крыс при воздействии пестицидов / М.Н. Гонохова, Т.В. Бойко, А.А. Ельцова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 6. - С. 10561056.

9. ГОСТ 33215-2014 Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур (Переиздание). - М.: Стандартинформ, 2016. - 13 с.

10. Государственный доклад О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2019 году. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2020. - 299 с.

11. ГРЛС - Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т. - М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2. - Ч.1. - 568 с.; Ч.2. - 560 с.

12. Громова, О.А. О роли магния в спортивной медицине [Электронный ресурс] / О.А. Громова, Е.Ю. Егорова, И.Ю. Торшин, А.Н. Громов и др. // Кардиология. -2016. - № 1. - С. 1-11. URL: http://magnerot.ru/wp-content/themes/magnerot/data/file/gromova-o-roli-magniia-v-sportivnoi.pdf

13. Громова, О.А. Систематический анализ молекулярных функций магний-зависимых белков миокарда и перспективы использования препаратов органического магния в кардиологии [Электронный ресурс] / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.Г. Калачева, Т.Р. Гришина и др. // Человек и лекарство. - 2017. - №1. -Вып. 17. - С. 2-13. URL: https://www.isma.ivanovo.ru/attachments/2548

14. Гурвич В.Б. Биохимические эффекты у рабочих, подвергающихся влиянию аэрозолей металлургического производства меди, содержащих наночастицы / В.Б. Гурвич, Б.А. Кацнельсон, В.О. Рузаков, Л.И. Привалова и др. // Актуальные гигиенические аспекты нанотоксикологии: теоретические основы, идентификация опасности для здоровья и пути ее снижения: Матер. междун. конф. 20-21 октября 2016 г. - Екатеринбург, С. 21-23

15. Гурциева, Д.А. Биологическая роль магния и применение его соединений в медицине [Электронный ресурс] / Д.А. Гурциева, О.В. Неселова // Успехи современного естествознания. - 2014. - № 8. - С. 165-166. URL: http://www.natural-sciences.ru/ru/article/view?id=34111

16. Дегтярева, Т.Д. Оценка влияния глутамината натрия и сапарала на цитотоксическое действие частиц малорастворимых соединений некоторых

токсичных элементов / Т.Д. Дегтярева, Л.И. Привалова, Б.А. Кацнельсон, О.Ю. Береснева // Актуальные проблемы профилактической медицины в Уральском регионе: Сборник научных трудов и научно-практических работ, посвящённых 80-летию Госсанэпидслужбы России. - Екатеринбург: Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий, 2002. - С.175-179.

17. Дегтярева, Т.Д. Предварительная оценка эффективности пектинопрофилактики у детей, подвергающихся экологической свинцовой экспозиции / Т.Д. Дегтярева, С.В. Кузьмин, О.Л. Малых, Б.И. Никонов и др. // Медицина труда и экология человека в горно-металлургической промышленности: Сб. науч. трудов. - Екатеринбург: Екатеринбург. мед. науч. центр профилакт. и охраны здоровья раб. промпредприятий, 1998. - С.81-85.

18. Дегтярёва, Т.Д. Разработка средств, повышающих устойчивость организма к действию неорганических загрязнителей производственной и окружающей среды / Т.Д. Дегтярёва, Л.И. Привалова // Росс. хим. журнал. - 2004. - Т.18, .№2. - С. 65-71.

19. Досынбаева, Г.Н. Цитоморфлогическая оценка бронхоальвеолярного лаважа, печени и желудка при воздействии хлопковой пыли, содержащей фосфороорганические пестициды в эксперименте / Г.Н. Досынбаева // WORLD SCIENCE: International Scientific and Practical Conference. - 2016. - Vol. - 5. - № 9. - P. 22-30.

20. Дремина, Н.Н. Эндотелины в норме и патологии / Н.Н. Дремина, М.Г. Шурыгин, И.А. Шурыгина // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 10-2. - С. 210-214

21. Киреева, Е.П. Нефротоксическое действие свинца, кадмия и его торможение комплексом биопротекторов / Е.П. Киреева, Б.А. Кацнельсон, Т.Д. Дегтярева, Л.И. Привалова и др. // Токсикологический Вестник. - 2006. - № 3. - С. 26-31.

22. Кругликов, Г.Г. Особенности функциональной морфологии клеток на отпечатках органов, пленочных препаратах соединительной ткани и мазках крови / Г.Г. Кругликов, В.Б. Суслов, Л.М. Лихачева, Н.Б. Странжа и др. // Вестник

Российского государственного медицинского университета. - 2014. - №4. - С.86-92.

23. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотниицкая. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

24. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования: Минздрав СССР. - Кишинев, 1980. - 47 с.

25. Митциев, К.Г. Влияние измененного кальциевого гомеостазиса на сердечнососудистые эффекты хронической кадмиевой интоксикации [Электронное издание] / К.Г. Митциев, В.Б. Брин, А.К. Митциев, О.Т. Кабисов // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. - Т. 1. - Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-izmenennogo-kaltsievogo-gomeostazisa-na-serdechno-sosudistye-effekty-hronicheskoy-kadmievoy-intoksikatsii

26. МР 2.3.1.2432—08 Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. - 36 с.

27. Нарциссов Р.П. Применение n-нитротетразоли фиолетового для количественной цитохимии дегидрогеназ лимфоцитов человека / Р.П. Нарциссов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1969. - №5. - С. 85-91.

28. Островская, С.С. Сочетанное воздействие свинца и кадмия на организм (обзор иностранной литературы) [Электронный ресурс] / С.С. Островская, В.Ф. Шаторная, И.И. Колосова // Вюник проблем бюлоги i медицини. - 2014. - №4. Режим доступа: https://cyberlemnka.m/article/n/sochetannoe-vozdeystvie-svintsa-i-kadmiya-na-organizm-obzor-inostrannoy-literatury

29. Остроумова, О.Д. Выбор ингибитора АПФ в клинической практике [Электронный ресурс] / О.Д.Остроумова, М.Л. Максимов, О.В. Дралова, А.С. Ермолаева // Медицинский совет. - 2014. - №12. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vybor-ingibitora-apf-v-klinicheskoy-praktike

30. Павловская, Н.А. Поведение свинца в организме человека и особенности ранней диагностики свинцовых интоксикаций / Н.А. Павловская, В.А. Кирьяков, А.В. Погабало. - М.: Лад, 1998. - 101 с.

31. Привалова, Л.И. Свинец и его соединения / Л.И. Привалова; Ред.: В.А. Филов // Вредные вещества в окружающей среде. Элементы I-IV групп периодической системы и их неорганические соединения. - СПб, 2005. - С. 400-427.

32. Ракитский В.Н., Синицкая Т.А. Комбинированное действие пестицидов и тяжелых металлов. Москва «Шико» - 2012. 295 с.

33. Рафикова, Ю.С. Уровни содержания кадмия и свинца в волосах населения зауральской зоны Республики Башкортостан / Ю.С. Рафикова, И.Н. Семенова, Р.Ф. Хасанова, Я.Т. Суюндуков // Экология человека. - 2020. - №1. - C. 17-24.

34. Родионова, Л.В. Физиологическая роль макро- и микроэлементов [Электронный ресурс] / Л.В. Родионова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2005. -№6. - Вып. 44. - C.195-199. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/fiziologicheskaya-rol-makroi-mikroelementov-obzor-literatury

35. Синицкая Т.А. Гигиеническая безопасность населения в условиях комбинированного воздействия пестицитов и тяжелых металлов автореф. дисс. ...докт. мед. наук / Синицкая Татьяна Алексеевна. - Москва, 2005. - 48 с.

36. Тараховский, Ю.С. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина / Ю.С. Тараховский, Ю.А. Ким, Б.С. Абдрасилов, Е.Н. Музафаров; Под ред. Е.И. Маевского - Пущино: Synchrobook, 2013. - 310 c.

37. Трахтенберг, И.М. Роль свинца и железа, как техногенных химических загрязнителей, в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний / И.М. Трахтенберг, И.П. Лубянова, Е.Л. Апыхтина // Therapia. - 2010. - Vol. 07-08. - Iss. 49. - P. 36-39.

38. Узбеков, М.Г. Перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы при психических заболеваниях / М.Г. Узбеков // Социальная и клиническая психиатрия. - 2016. - №3. - C. 65-71.

39. Уланова Т.С. Определение частиц нанодиапазона в воздухе рабочей зоны металлургического производства / Т.С. Уланова, М.В. Антипьева, М.И. Забирова, М.В. Волкова // Анализ риска здоровью. - 2015. - № 1. - С. 77-81.

40. Adeyemi, O.O. Neurosedative and muscle-relaxant activities of ethyl acetate extract of Baphianitida nitida AFZEL / O.O. Adeyemi, O.K. Yemitan, A.E. Taiwo, // Ethnopharmacol. - 2006. - Vol. 106. - P. 312-316.

41. Aleksiichuk, V. The influence of lead nanoparticles on the morpho-functional changes of rat liver during the postexposure period / V. Aleksiichuk, S. Omelchuk, L. Sokurenko, R. Kaminsky et al. // Microsc Res Tech. - 2018. - Vol. 81. - Iss. 7. - P.781-788.

42. Alissa, E.M. Heavy Metal Poisoning and Cardiovascular Disease / E.M. Alissa, G.A. Ferns // J. Toxicol. - 2011. - id: 870125. - 21 p.

43. Almenara, C.C. Chronic cadmium treatment promotes oxidative stress and endothelial damage in isolated rat aorta / C.C. Almenara, G.B. Broseghini-Filho, M.V. Vescovi, J.K. Angeli et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - Iss. 7. - P. e68418.

44. Amiri, A. Synthesis and Toxicity Evaluation of Lead Oxide (PbO) Nanoparticles in Rats / A. Amiri, M. Mohammadi, M. Shabani // Electr. J. of Biol. - 2016. - Vol. 12. -Iss. 2. - P. 110-114.

45. An, H.C. The association between cadmium and lead exposure and blood pressure among workers of a smelting industry: a cross-sectional study / H.C. An, J.H. Sung, J. Lee, C.S. Sim et al. // Ann. Occup. Environ. Med. - 2017. - Vol. 29. - P. 47

46. Ansari, M.N. Protective role of Roflumilast against cadmium-induced cardiotoxicity through inhibition of oxidative stress and NF-jB signaling in rats / M.N. Ansari, M.A. Ganaie, N.U. Rehman, K.M. Alharthy et al. // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2019. - Vol. 27. - Iss. 5. - P. 673-681.

47. Baloch, Sh. Occupational exposure of lead and cadmium on adolescent and adult workers of battery recycling and welding workshops: Adverse impact on health / Sh. Baloch, T.G. Kazi, J. A. Baig, H. I. Afridi, M.B. Arain // Sci. Total Environ. Vol. 720, 2020, 137549

48. Barton, J.C. Effects of calcium on the absorption and retention of lead / J.C. Barton, M.E. Conrad, L. Harrison, S. Nuby // J. Lab. Clin. Med. - 1978. - Vol. 91. - P. 366-376.

49. Blum, J.L. Cadmium associated with inhaled cadmium oxide nanoparticles impacts fetal and neonatal development and growth / J.L. Blum, J.Q. Xiong, C. Hoffman, J.T. Zelikoff // Toxicol. Sci. - 2012. - Vol. 126. - Iss. 2. - P. 478-486.

50. Blum, J.L. Effects of maternal exposure to cadmium oxide nanoparticles during pregnancy on maternal and offspring kidney injury markers using a murine model / J.L. Blum, J.R. Edwards, W.C. Prozialeck, J.Q. Xiong et al. // J. Toxicol. Environ. Health A.

- 2015. - Vol. 78. - Iss. 12. - P. 711-724.

51. Blum, J.L. Short-term inhalation of cadmium oxide nanoparticles arolters pulmonary dynamics associated with lung injury, inflammation, and repair in a mouse model / J.L. Blum, L.K. Rosenblum, G. Grunig, M.B. Beasley et al. // Inhal. Toxicol. -2014. - Vol. 26. - Iss. 1. - P. 48-58.

52. Bogden, J.D. Dietary calcium modifies concentrations of lead and other metals and renal calbindin in rats / J.D. Bogden, S.B. Gertner, S. Christakos et al. // J. Nutr. -1992.

- Vol. 122. - P. 1351-1360.

53. Borné, Y. Cadmium exposure and incidence of heart failure and atrial fibrillation: a population-based prospective cohort study. / Y. Borné, L. Barregard, M. Persson, B. Hedblad et al. // BMJ Open. - 2015. - Vol. 5. - P.e007366.

54. Boscolo, P. Mechanisms of cardiovascular regulation in male rabbits chronically exposed to cadmium / P. Boscolo, M. Carmignani // Br. J. Ind. Med. - 1986. - Vol. 43. -Iss. 9. - P. 605-610.

55. Bruening, K. Dietary calcium intakes of urban children at risk of lead poisoning / K. Bruening, F.W. Kemp, N. Simone, Y. Holding, D.B. Louria, J.D. Bogden // Environ. Health Perspect. - 1999. - Vol. 107. - Iss. 6. - P. 431-435.

56. Caciari, T. Cadmium and hypertension in exposed workers: A meta-analysis / T. Caciari, A. Sancini, M. Fioravanti, A. Capozzella et al. // Int. J. Occup. Med. Environ. Health. - 2013. - Vol. 26. - Iss. 3. - P. 440-456.

57. Cadmium - environmental aspects. International Programme on Chemical Safety (IPCS). Environmental Health Criteria 135 [3neKTpoHHbinpecypc] - Geneva: World Health Organization, 1992. - URL: http : //www.inchem.org/do cuments/ehc/ehc/ehc 135.htm

58. Carmignani M. Sex-related interactions of cadmium and lead in changing cardiovascular homeostasis and tissue metal levels of chronically exposed rats / M. Carmignani, V.N. Finelli, P. Boscolo, P. Preziosi; Eds.: C.M. Chambers, P.L. Chambers,

D.S. Davies // Mechanisms and Models in Toxicology. Archives of Toxicology (suppl.)

- Vol. 11. - Berlin, Heidelberg: Springer, 1987. - P. 216-219.

59. Carmignani, M. Catcholamine and nitric oxide systems as targets of chronic lead exposure in inducing selective functional impairment / M. Carmignani, A.R. Volpe, P. Boscolo, N. Qiao et al. // Life Sci. - 2000. - Vol. 68. - P. 401-415.

60. Carmignani, M. Kininergic system and arterial hypertension following chronic exposure to inorganic lead / M. Carmignani, P. Boscolo, A. Poma, A.R. Volpe // Immunopharmacol. - 1999. - Vol. 44. - P. 105-110.

61. Chao, S.H. Activation of calmodulin by various metal cations as a function of ionic radius / S.H. Chao, Y. Suzuki, J.R. Zysk, W.Y. Cheung et al. // Mol. Pharmacol. - 1984.

- Vol. 26(1). - P. 75-82.

62. Chao, S.H. Activation of troponin C by Cd2+ and Pb2+/ / Chao S.H., Bu C.-H., Cheung W.Y. et al. //Arch. Toxicol. - 1990. - Vol. 64. - P. 490-496.

63. Chen, A. Thyroid hormones in relation to lead, mercury, and cadmium exposure in the National Health and Nutrition Examination Survey, 2007-2008 / A. Chen, S.S. Kim,

E. Chung, K.N. Dietrich //Environmental Health Perspectives. - 2013. - Vol. 121. - Iss. 2. - P. 181-187.

64. Chen, C. Cadmium toxicity induces ER stress and apoptosis via impairing energy homoeostasis in cardiomyocytes / C. Chen, S. Zhang, Z. Liu, Y. Tian et al. // Biosci. Rep.

- 2015. - Vol. 35. - Iss. 3. - e00214.

65. Chowdhury, R. Environmental toxic metal contaminants and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis / R. Chowdhury, A. Ramond, L.M. O'Keeffe, S. Shahzad et al. // BMJ. - 2018. - Vol. 362. - P. k3310.

66. Christakos, S. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effects / S. Christakos, P. Dhawan, A. Verstuyf, L. Verlinden, G. Carmeliet // Physiol. Rev. - 2016. - Vol. 96. - Iss. 1. - P. 365-408.

67. Dumková, J. Sub-chronic inhalation of lead oxide nanoparticles revealed their broad distribution and tissue-specific subcellular localization in target organs. / J. Dumková, T. Smutná, L. Vrlíková, P. Le Coustumer et al. //Part. Fib. Toxicol. - 2017. -Vol. 14. - P. 55.

68. Elbossaty, W.F. Toxicology, biological activity, synthesis, and anti-microbial effects of lead nanoparticles / W.F. Elbossaty // Insights Med Phys. - 2017. - Vol. 2. -Iss. 2. - P. 4.

69. Ellman G. A precise method for the determination of whole blood and plasma sulfhydryl groups Text. / G. Ellman, H. Lysko // Anal. Biochem. 1979. - Vol. 93. - Iss. l. - P. 98-102.

70. Eum, K.D. Cadmium in blood and hypertension / K.D. Eum, M.S. Lee, D. Paek // Sci. Total Environ. - 2008. - Vol. 407. - Iss. 1. - P. 147-153.

71. Fernandez, S.P. Central nervous system depressant action of flavonoid glycosides / S.P. Fernandez, C. Wasowski, L.M. Loscalzo, R.E. Granger et al. // Europ. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 539. - P. 168-176.

72. Ferramola, M.L. Cadmium-induced oxidative stress and histological damage in the myocardium. Effects of a soy-based diet / M.L. Ferramola, Pérez, M.F.F., Díaz, S.M. Honoré et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2012. - Vol. 265. - P. 380-389.

73. Fioresi, M. Acute exposure to lead increases myocardial contractility independent of hypertension development / M. Fioresi, L.B. Furieri, M.R. Simoes, R.F. Ribeiro et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2013. - Vol. 46. - P. 178-185.

74. Fioresi, M. Chronic lead exposure increases blood pressure and myocardial contractility in rats / M. Fioresi, M.R. Simoes, L.B. Furieri, G.B. Broseghini-Filho et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - Iss. 5. - e96900.

75. Fioresi, M. Chronic lead exposure increases blood pressure and myocardial contractility in rats / M. Fioresi, M.R. Simoes, L.B. Furieri, G.B. Broseghini-Filho et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - Iss. 5. - e96900.

76. Fiorim, J. Low-level lead exposure increases systolic arterial pressure and endothelium-derived vasodilator factors in rat aortas / J. Fiorim, R.F. Ribeiro, E.A. Silveira, A.S. Padilha et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - Iss. 2. - e17117.

77. Franceschini, N. Cadmium body burden and increased blood pressure in middle-aged American Indians: the Strong Heart Study / N. Franceschini, R.C. Fry, P. Balakrishnan, A. Navas-Acien et al. // J. Hum. Hypertens. - 2017. - Vol. 3. - P. 225-230.

78. Fullmer, C.S. Effect of dietary calcium and lead status on intestinal calcium absorption / C.S. Fullmer, J.F. Rosen // Environ Res. - 1990. - Vol. 51. - Iss. 1. - P. 9199.

79. Gaertner, R.R. The in vitro inhibition of hepatic ferrochelatase by divalent lead and other soft metal ions / R.R. Gaertner, B.R. Hollebone // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 1983.

- Vol. 61. - Iss. 4. - P. 214-22.

80. Gallagher, C.M. Blood and urine cadmium, blood pressure, and hypertension: a systematic review and meta-analysis / C.M. Gallagher, J.R. Meliker // Environ. Health Perspect. - 2010. - Vol. 118. - Iss. 12. - P. 1676-1684.

81. Gidlow, D.A. Lead toxicity / D.A. Gidlow // Occup. Med. - 2015. - Vol. 65. - Iss. 5. - P. 348-356.

82. Glenn, B.S. Changes in systolic blood pressure associated with lead in blood and bone / B.S. Glenn, K. Bandeen-Roche, B.K. Lee, V.M. Weaver et al. // Epidemiol. - 2006.

- Vol. 17. - P. 538-544.

83. Granzier, H.L. The giant protein titin: a major player in myocardial mechanics, signaling, and disease / H.L. Granzier, S. Labeit // Circ. Res. - 2004. - Vol. 94. - P. 284295.

84. Gromova, O.A. Deficiency of magnesium and pyridoxine as a risk factors for coronary heart disease / O.A. Gromova, I.Y. Torshin, A.G. Nazarenko, A.G. Kalachev // Kardiologiia. - 2016. - Vol. 56. - Iss. 10. - P. 55-62.

85. Han, J-Ch. Interventricular comparison of the energetics of contraction of trabeculae carneae isolated from the rat heart / J-Ch. Han, A.J. Taberner, P.M.F. Nielsen et al. // J. Physiol. - 2013. - Vol. 591. - Iss. 3. - P. 701-717.

86. Hisano, R. Correlation of force-length area with oxygen consumptionin ferret papillary muscle / R. Hisano, G. Cooper // Circ. Res. - 1987. - Vol. 61. - P. 318-328.

87. Houston, M.C. The Role of Mercury and Cadmium in Cardiovascular Disease, Hypertension, and Stroke / M.C. Houston; Eds.: Y. Li, J. Zhang // Metal Ion in Stroke.

Springer Series in Translational Stroke Research. - New York: Springer, 2012. - 767-782pp.

88. Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME). GBD Compare. Seattle, WA: IHME, University of Washington [Электронный ресурс] - 2017. - URL: http: //vizhub .healthdata.org/gbd-compare

89. International guiding principles for biomedical research involving animals [Электронный ресурс] / the Council for International Organizations of Medical Sciences and the International Council for Laboratory Animal Science, 2012. URL: https://olaw.nih.gov/sites/default/files/Guiding_Principles_2012.pdf

90. Julin, B. Cadmium in diet and risk of cardiovascular disease in women / B. Julin, C. Bergkvist, A. Wolk, A. Akesson, // Epidemiol. - 2013. - Vol. 24. - Iss. 6. - P. 880885.

91. Katsnelson, B.A. Biological prophylaxis of adverse health effects caused by environmental and occupational impacts-theoretical premises, experimental and field testing, practical realization / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, S.V. Kuzmin et al. // Cent. Eur. J. Occup. Environ Med. - 2009. - Vol. 15. - P. 35-51.

92. Katsnelson, B.A. Combined subchronic fluoride-lead intoxication and its attenuation with the help of a complex of bioprotectors / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, Y.P. Kireyeva et al. // La Medicina del lavoro. - 2012. - Vol. 103. - P. 146-159.

93. Katsnelson, B.A. Comparative in vivo assessment of some adverse bioeffects of equidimensional gold and silver nanoparticles and the attenuation of nanosilver's effects with a complex of innocuous bioprotectors / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, V.B. Gurvich et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2013. -Vol. 14. - P. 2449-83.

94. Katsnelson, B.A. Experimental research into metallic and metal oxide nanoparticle toxicity in vivo / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, M.P. Sutunkova, I.A. Minigalieva et al.; Eds.: B. Yan, H. Zhou, J. Gardea-Torresdey // Bioactivity of Engineered Nanoparticles. - Springer, 2017. - Ch. 11. - P. 259-319.

95. Katsnelson, B.A. Testing a set of bioprotectors against the genotoxic effect of a combination of ecotoxicants / B.A. Katsnelson, O. Makeyev, N.I. Kochneva, L.I. Privalova et al. // Cent. Eur. J. Occup. Environ. Med. - 2007. - Vol. 13. - P. 251-264.

96. Katsnelson, B.A. Toxicity of monazite particulate and its attenuation with a complex of bio-protectors / B.A. Katsnelson, O.S. Yeremenko, L.I. Privalova, O.H. Makeyev et al.// Medlav. - 2009. - Vol. 100. - Iss. 6. - Р. 455-470.

97. Katsnelson, B.A. "Biological prophylaxis" as one of the ways to proceed from analytical environmental epidemiology to public health protection (a self-overview) / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, S.V. Kuzmin, T.D. Degtyareva, J.I. Soloboyeva // European Epi-Marker. - 2008. - Vol. 12. - Iss. 3. - P.1-8

98. Khalil-Manesh, F. Lead-induced hypertension: possible role of endothelial factors / F. Khalil-Manesh, H.C. Gonick, E.W. Weiler, B. Prins et al. // Am. J. Hypertens. -1993. - Vol. 6. - P. 723-729.

99. Kieboom, B.C. Serum magnesium and the risk of death from coronary heart disease and sudden cardiac death [Электронный ресурс] / B.C. Kieboom, M.N. Niemeijer, M.J. Leening, M.E van den Berg et al.// Journal of the American Heart Association. - 2016. -Vol.5. - Iss. 1. - P. e002707. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4859391/

100. Kopp, S.J. The influence of chronic low-level cadmium and/or lead feeding on myocardial contractility related to phosphorylation of cardiac myofibrillar proteins / S.J. Kopp, M. Barany, M. Erlanger, E.F. Perry // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1980а. - Vol. 54. - P. 48-56.

101. Kopp, S.J. Cardiac physiologic-metabolic changes after chronic low-level heavy metal feeding / S.J. Kopp, H.M. Jr. Perry, T. Glonek, M. Erlanger et al. // Am. J. Physiol. - 19806. - Vol. 239. - H22-H30.

102. Ladhar, C. Impact of dietary cadmium sulphide nanoparticles on Danio rerio zebrafish at very low contamination pressure / C. Ladhar, B. Geffroy, S. Cambier, M. Treguer-Delapierre et al. // Nanotoxicology. - 2014. - Vol. 8. - Iss. 6. - P. 676-685.

103. Lamas, G.A. Heavy metals, cardiovascular disease, and the unexpected benefits of chelation therapy / G.A. Lamas, A. Navas-Acien, D.B. Mark, K.L. Lee // J. Am. Coll. Cardiol. - 2016. - Vol. 67. - Iss. 20. - P. 2411-2418.

104. Larsson, S.C. Urinary cadmium and mortality from all causes, cancer and cardiovascular disease in the general population: systematic review and meta-analysis of cohort

studies / S.C. Larsson, A. Wolk, // Int. J. Epidemiol. - 2016. - Vol. 45. - Iss. 3. - P. 782791.

105. Layland, J. The length dependence of work production in rat papillary muscles in vitro / J. Layland, I.S. Young, J.D. Altringham // J. Experiment. Biol. -1995. - Vol. 198.

- P. 2491-2499.

106. Lebedova, J. Impact of acute and chronic inhalation exposure to CdO nanoparticles on mice / J. Lebedova, L. Blahova, Z. Vecera, P. Mikuska et al. // Environ. Sci. Pollut. Res. Int. - 2016. - Vol. 23. - P. 24047-24060.

107. Lee, M.S. Cadmium exposure and cardiovascular disease in the 2005 Korea National Health and Nutrition Examination Survey / M.S. Lee, S.K. Park, H. Hu, S. Lee // Environ. Res. - 2011. - Vol. 111. - Iss. 1. - P. 171-176.

108. Li, X. The flavonoid quercetin ameliorates liver inflammation and fibrosis by regulating hepatic macrophages activation and polarization in mice [3neKTpoHHbiöpecypc] / X. Li, Q. Jin, Q. Yao, B. Xu et al. // Frontiers in Pharmacology.

- 2018. - Vol. 9. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29497376

109. Linke, W.A. Passive and active tension in single cardiac myofibrils / W.A. Linke, V.I. Popov, G.H. Pollack // Biophysical journal. - 1994. - Vol. 67. - Iss. 2. - P. 782-792.

110. Linke, W.A. Titin gene and protein functions in passive and active muscle / W.A. Linke // Annu. Rev. Physiol. - 2018. - Vol. 80. - P. 389-411.

111. Loiselle, D.S. Energetic consequences of mechanical loads / D.S. Loiselle, E.J. Crampin, S.A. Niederer, N.P. Smith et al. // Progr. Biophys. Mol. Biol. - 2008. - Vol. 97. - P. 348-366.

112. Lopes, A.C.B.A. Lead exposure and oxidative stress: a systematic review / A.C.B.A. Lopes, T.S. Peixe, A.E. Mesas, M.M.B. Paoliello; Ed.: P. de Voogt // Reviews of Environmental Contamination and Toxicology (Continuation of Residue Reviews) -Vol. 236 - Cham: Springer, 2016 - 193-238pp.

113. Machlin, L.J. Free radical tissue damage: protective role of antioxidant nutrients / L.J. Machlin, A. Bendich // FASEB J. - 1987. - Vol. 1. - P. 441-445.

114. Markiewicz-Gorka, I. Effects of chronic exposure to lead, cadmium, and manganese mixtures on oxidative stress in rat liver and heart / I. Markiewicz-Gorka, L.

Januszewska, A. Michalak, A. Prokopowicz et al. // Arh. Hig. Rada Toksikol. - 2015. -Vol. 66. - P. 51-62.

115. Markovac, J. Picomolar concentrations of lead stimulate brain protein kinase / J. Markovac, G.W. Goldstein // C. Nature. - 1988. - Vol. 334. - P. 71 -73.

116. Mashima, S. Theoretical considerations on the electrocardiogram of ventricular hypertrophy / S. Mashima // J. Electrocardiol. - 1976. - Vol. 9. - P. 133-138.

117. Mast, F. Heat released during relaxation equals force length area in isometric contractions of rabbit papillary muscle / F. Mast, G. Elzinga // Circ. Res. - 1990. - Vol. 67. - P. 893-901.

118. Milton Prabu, S. Quercetin potentially attenuates cadmium induced oxidative stress mediated cardiotoxicity and dyslipidemia in rats / S. Milton Prabu, M. Muthumani, K. Shagirtha // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2013. - Vol. 17. - Iss. 5. - P. 582-95.

119. Minigalieva, I.A. Combined Subchronic toxicity of aluminum (III), titanium (IV) and silicon (IV) oxide nanoparticles and its alleviation with a complex of bioprotectors / I.A. Minigalieva, B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, M.P. Sutunkova et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19. - Iss. 3. - P. 837.

120. Minigalieva, I.A. In vivo toxicity of copper oxide, lead oxide and zinc oxide nanoparticles acting in different combinations and its attenuation with a complex of innocuous bio-protectors / I.A. Minigalieva, B.A. Katsnelson, V.G. Panov, L.I. Privalova et al. // Toxicol. - 2017. - Vol. 380. - P. 72-93.

121. Morosova, K.I. A further experimental study of the antisilicotic effect of glutamate. / K.I. Morosova, B.A. Katsnelson, Yu.S. Rotenberg, G.V. Belobragina // Br. J. Ind. Med. - 1984. - Vol. 41. - Iss. 4. - P. 518 -525.

122. Myong, J.P. Association between blood cadmium levels and 10-year coronary heart disease risk in the general Korean population: the Korean National Health and Nutrition Examination Survey 2008-2010 / J.P. Myong, H.R. Kim, T.W. Jang, H.E. Lee, J.W. Koo // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - Iss. 11. - P. e111909.

123. Navas-Acien, A. Lead exposure and cardiovascular disease - a systematic review / A. Navas-Acien, E. Guallar, E.K. Silbergeld, S.J. Rothenberg // Environ. Health Perspect. - 2007. - Vol. 115. - P. 472-482.

124. Nawrot T. Occupational cadmium exposure and calcium exretion, bone density and osteoporosis in men / T. Nawrot, P. Geusens, T.S. Nulens, B. Nemery // Journal of Bone and Mineral Research. - 2010. - Vol. 25. - Vol. 6. - P. 1441-1445.

125. Nawrot, T.S. An epidemiological re-appraisal of the association between blood pressure and lead: a metaanalysis. / T.S. Nawrot, L. Thijs, E.M. Den Hond, H.A. Roels et al. // J. Hum. Hypertens. - 2002. - Vol. 16. - P. 123-131.

126. Ningombam, S.S. Differential distribution and association of FTO rs9939609 gene polymorphism with obesity: A cross-sectional study among two tribal populations of India with East-Asian ancestry / S.S. Ningombam, V. Chhungi, M.K. Newmei, S. Rajkumari et al. // Gene. - 2018. - Vol. 647. - P. 198-204.

127. Novelli, E. L. B. Toxic mechanism of cadmium exposure on cardiac tissue / E.L.B. Novelli, S.F.G. Marques, J.A. Almeida, Y.S. Diniz et al. // Toxic Substance Mechanisms. - 2000. - Vol. 19. - Iss. 4. - P. 207-217.

128. Oszlanczi, G. Nervous system effects in rats on subacute exposure by lead-containing nanoparticles via the airways. / G. Oszlanczi, A. Papp, A. Szabo, L. Nagymajtényi et al. // Inhal. Toxicol. - 2011. - Vol. 23. - Iss. 4. - P. 173-181.

129. Ozturk, I.M. Determination of acute and chronic effects of cadmium on the cardiovascular system of rats / I.M. Ozturk, B. Buyukakilli, E. Balli, B. Cimen et al. // Toxicol. Mech. Methods. - 2009. - Vol. 19. - Iss. 4. - P. 308-317.

130. Panov, V. Some peculiarities in the dose dependence of separate and combined in vitro cardiotoxicity effects induced by CdS and PbS nanoparticles with special attention to hormesis manifestations / V. Panov, I. Minigalieva, T. Bushueva, E. Fröhlich et al. // Dose-response. - 2020. - Vol. 18. - Iss. 1. - P. 1559325820914180: 1-14.

131. Panov, V.G. Further development of mathematical description for combined (a case study of lead-fluoride combination) / V.G. Panov, B.A. Katsnelson, A.N. Varaksin, L.I. Privalova et al. // Toxicol. Rep. - 2015. - Vol. 2. - P. 297-307.

132. Papp, A. Consequences of subacute intratracheal exposure of rats to cadmium oxide nanoparticles: Electrophysiological and toxicological effects / A. Papp, G. Oszlanczi, E. Horvath, E. Paulik et al. // Toxicology and Industrial Health. - 2012. - Vol. 28. - Iss. 10. - P. 933-941.

133. Parra, M. Vitamin B6 and its role in cell metabolism and physiology / M. Parra, S. Stahl, H. Hellmann // Cells. - 2018. - Vol. 7. - Iss. 7. - P. 84.

134. Perry, H.M. Increase in the systolic pressure of rats chronically fed cadmium / H.M. Perry, M. Erlanger, E.F. Perry // Environ. Health Perspect. - 1979. - Vol. 28. - P. 251260.

135. Peters, J.L. Cadmium exposure in associ-ation with history of stroke and heart failure / J.L. Peters, T.S. Perlstein, M.J. Perry, E. McNeely, J. Weuve, // Environ. Res. -2010. - Vol. 110. - Iss. 2. - P. 199-206.

136. Potter, L.R. Natriuretic peptides, their receptors, and cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling functions / L.R. Potter, S. Abbey-Hosch, D.M. Dickey // Endocrine Reviews. - Vol. 27. - Iss. 1. - P. 47-72.

137. Prentice, R.C. Calcium-dependent effects of cadmium on energy metabolism and function of perfused rat heart. / R.C. Prentice, P.L. Hawley, T. Glonek, S.J. Kopp // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1984. - Vol. 75. - P. 198-210.

138. Prentice, R.C. Cardiotoxicity of lead at various perfusate calcium concentrations: functional and metabolic responses of the perfused rat heart / R.C. Prentice, S.J. Kopp // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1985. - Vol. 81. - P. 491-501.

139. Privalova, L.I. Some considerations concerning multimedia - multipollutant risk assessment methodology: use of epidemiologic data for non-cancer risk assessment in Russia / L.I. Privalova, B.A. Katsnelson, K.E. Wilcock et al. // Environ. Health Persp. -2001. - Vol. 109. - Iss. 1. - P. 7-13.

140. Puri, V.N. Cadmium induced hypertension / V.N. Puri // Clin. Exp. Hypertens. -1999. - Vol. 21. - Iss. 1-2. - P. 79-84.

141. Rakitskii V.N. Health risk analysis related to exposure to ambuent air contamination as a component in the strategy aimed at reducing global non-infectious epidemics / V.N. Rakitskii, S.L. Avaliani, S.M. Novikov, T.A. Shashina, N.S. Dodina, V.A. Kislitsin // Health Risk Analysis. - 2019. - Vol. 4. - P. 30-36.

142. Rana, K. Renal toxicity of nanoparticles of cadmium sulphide in rat / K. Rana, Y. Verma, V. Rani, S.V.S. Rana // Chemosphere. - 2018. - Vol. 193. - P. 142-150.

143. Richardt, G. Affinity of heavy metal ions to intracellular Ca2+-binding proteins / G. Richardt, G. Federolf, E. Habermann // Biochem. Pharmaco1. - 1986. - Vol. 35. - P. 1331-1335.

144. Rius, R.A. Regional modification of brain calcium antagonist binding after in vivo chronic lead exposure / R.A. Rius, S. Govoni, M. Trabucchi // Toxicol. - 1986. - Vol. 40.

- P. 191-197.

145. Ruiz-Hernandez, A. Declining exposures to lead and cadmium contribute to explaining the reduction of cardiovascular mortality in the US population, 1988-2004 / A. Ruiz-Hernandez, A. Navas-Acien, R. Pastor-Barriuso, C.M. Crainiceanu et al. // Int J Epidemiol. - 2017. - Vol. 46. - Iss. 6. - P. 1903-1912.

146. Safety evaluation of certain food additives and contaminants. WHO Food Additives Series. - № 64. - Geneva: World Health Organization, 2011. - 543 pp.

147. Savchenko, O.V. Lead removal in rats using calcium alginate / O.V. Savchenko, M.N. Sgrebneva, V.I. Kiselev, Y.S. Khotimchenko // Environmental Science and Pollution Research. - 2015. - Vol. 22. - P. 293-304.

148. Sears, M.E. Chelation: Harnessing and Enhancing Heavy Metal Detoxification — A Review / M.E. Sears // Scientific World Journal. - 2013. - P. 219840.

149. Sharifiyazdi, H. Characterization of polymorphism in the FSH receptor gene and its impact on some reproductive indices in dairy cows/ H. Sharifiyazdi, A. Mirzaei, Z. Ghanaatian // Anim. Reprod. Sci. - 2018. - Vol. 188. - P. 45-50.

150. Shen, J. Modelling cadmium-induced cardiotoxicity using human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes / J. Shen, X. Wang, D. Zhou, T. Li et al. // J. Cell Mol. Med.

- 2018. - Vol. 22. - Iss. 9. - P. 4221-4235.

151. Silva, M.A. Exposure to a low lead concentration impairs contractile machinery in rat cardiac muscle / M.A. Silva, T.F. de Oliveira, C.C. Almenara, G.B. Broseghini-Filho et al. // Biol. Trace Elem. Res. - 2015. - Vol. 167. - P. 280-287.

152. Silveira, E.A. Low-dose chronic lead exposure increases systolic arterial pressure and vascular reactivity of rat aortas / E.A. Silveira, F.D. Siman, F.T. de Oliveira et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2014. - Vol. 67. - P. 366-376.

153. Simoes, M.R. Acute lead exposure increases arterial pressure: role of the renin-angiotensin system / M.R. Simoes, R.F. Ribeiro Júnior, M.V. Vescovi, H.C. de Jesus et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - e18730.

154. Solenkova, N.V. Metal pollutants and cardiovascular disease: mechanisms and consequences of exposure / N.V. Solenkova, J.D. Newman, J.S. Berger et al. //Am. Heart J. - 2014. - Vol. 168. - Iss. 6. - P. 812-22.

155. Staessen, J.A. Exposure to cadmium and conventional and ambulatory blood pressures in a prospective population study. Public Health and Environmental Exposure to Cadmium Study Group / J.A. Staessen, T. Kuznetsova, H.A. Roels, D. Emelianov et al. // Am. J. Hypertens. - 2000. - Vol. 13. - P. 146-156.

156. Staessen, J.A. Impairment of renal function with increasing blood lead concentrations in the general population. / J.A. Staessen, R.R. Lauwerys, J.P. Buchet, C.J. Bulpittet al. // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. - P. 151-156.

157. Staessen, J.A. Lead exposure and conventional and ambulatory blood pressure: a prospective population study / J.A. Staessen, H. Roels, R. Fagard // JAMA. - 1996. - Vol. 275. - P. 1563-1570.

158. Suga, H. Total mechanical energy of a ventricular model and cardiac oxygen consumption / H. Suga // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 1979. - Vol. 236. - P. H498-H505

159. Suzuki, Y. Stimulation of calmodulin by cadmium ion / Y. Suzuki, S.H. Chao, J.H. Zysk, W.Y. Cheung // Arch Toxicol. - 1985. - Vol. 57. - P. 205-211.

160. Tellez-Plaza, M. Cadmium exposure and clinical cardiovascular disease: a systematic review / M. Tellez-Plaza, M.R. Jones, A., Dominguez-Lucas, E. Guallar, A. Navas-Acien // Curr. Atheroscler. Rep. - 2013a. - Vol. 15. - Iss. 10. - P. 356.

161. Tellez-Plaza, M. Cadmium exposure and incident cardio-vascular disease / M. Tellez-Plaza, E. Guallar, B.V. Howard, J.G. Umans, et al. // Epidemiol. - 20136. - Vol. 24. - Iss. 3. - P. 421-429.

162. Turdi, S. Inhibition of DNA methylation attenuates low-dose cadmium-induced cardiac contractile and intracellular Ca(2+) anomalies / S. Turdi, W. Sun, Y. Tan, X. Yang et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2013. - Vol. 40. - Iss. 10. - P. 706-712.

163. Uylas, M.U. Quercetin dose affects the fate of hepatic ischemia and reperfusion injury in rats: An experimental research [Электронный ресурс] / M.U. Uylas, A. Sahin, V. Sahinturk, I.O. Alatas // International Journal of Surgery. - 2018. - Vol. 53. - P. 117121. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29578092

164. Varaksin, A.N. Some considerations concerning the theory of combined toxicity: a case study of subchronic experimental intoxication with cadmium and lead / A.N. Varaksin, B.A. Katsnelson, V.G. Panov, L.I. Privalova et al. // Food Chem. Toxicol. -2014. - Vol. 64. - P. 144-56.

165. Varnai, V.M. Calcium supplementation efficiently reduces lead absorption in suckling rats / V.M. Varnai, M. Piasek, M. Blanusa et al. // Pharmacol Toxicol. - 2001. -Vol. 89. - P. 326-330.

166. Vassallo, D.V. Lead reduces tension development and the myosin ATPase activity of the rat right ventricular myocardium / D.V. Vassallo, E.C. Lebarch, C.M. Moreira, G.A. Wiggers et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. -2008. - Vol. 41. - P. 789-795.

167. Vaziri, N.D. Effect of lead on nitric oxide synthase expression in coronary endothelial cells: role of superoxide / N.D. Vaziri, Y. Ding // Hyperten. - 2001. - Vol. 37. - P. 223-226.

168. Vaziri, N.D. Lipid disorders and their relevance to outcomes in chronic kidney disease / N.D. Vaziri, K. Norris // Blood Purif. - 2011. - Vol. 31. - Iss. 1-3. - P. 189-196.

169. Voors, A.W. Additive statistical effects of cadmium and lead on heart-related disease in a North Carolina autopsy series / A.W. Voors, M.S. Shuman, W.D. Johnson // Arch. Environ. Health. - 1982. - Vol. 37. - Iss. 2. - P. 98-102.

170. Walker, H.L. Cadmium: hypertension induction and lead mobilization / H.L. Walker, H.A. Moses // J. Natl. Med. Assoc. - 1979. - Vol. 71. - Iss. 12. - P. 1187-1189.

171. Wang, K. Molecular mechanisms of hepatic apoptosis / K. Wang // Cell Death Dis. -2014. - Vol. 5. - Iss. 1. - P. e996.

172. Wang, S. Detection of the single nucleotide polymorphism at position rs2735940 in the human telomerase reverse transcriptase gene by the introduction of a new restriction enzyme site for the PCR-RFLP Assay / S. Wang, M. Ding, X. Duan, T. Wang et al. //Ann. Clin. Lab. Sci. - 2017. - Vol. 47. - Iss. 5. - P. 546-550.

173. Yang, W.Y. Left ventricular structure and function in relation to environmental exposure to lead and cadmium. / W.Y. Yang, Z.Y. Zhang, L. Thijs, N. Cauwenberghs et al. // J. Am. Heart Assoc. - 2017. - Vol. 6(2). - P. pii: e004692.

174. Yu B.P. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species / B.P. Yu // Physiol. Rev. - 1994. - Vol. 74. - P. 139-162.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование Российской Федерации

1.2. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ. ГИГИЕНА. ТОКСИКОЛОГИЯ. САНИТАРИЯ

Подходы к обоснованию биологической

профилактики вредного воздействия

металлсодержащих наночастиц

Методические рекомендации МР 1.2.0147—19

Издание официальное

Москва • 2019

—

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Федеральное бюджетное учреждение науки «Екатеринбургский медицинский - научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» (ФБУН ЕМНЦ ПОЗРПП Роспотребнадзора)

Попова ул., д. 30, Екатеринбург, 620014 Тел.: [phone]; тел./факс: [phone]: e-mail: [e-mail]; http://www.vmrc.ru ОКПО 01966897; ОГРН 1026602331733; ИНН/КПП 6658004566/665801001

внедрения в практику Федерального бюджетного учреждения науки «Екатеринбургский медицинский-научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ЕМНЦ ПОЗРПП Роспотребнадзора) материалов диссертационной работы Клиновой Светланы Владиславовны на тему: «Научное обоснование принципов биологической профилактики кардиовазотоксического действия свинца и кадмия».

Мы, нижеподписавшиеся, комиссия в составе председателя - научный руководитель д.м.н., Гурвич В.Б., членов комиссии: руководителя отдела медицины труда к.м.н., Федорук A.A. и заведующей отделом токсикологии и биопрофилактики Минигалиева И.А., настоящим актом подтверждаем, что результаты диссертационной работы Клиновой Светланы Владиславовны на тему: «Научное обоснование принципов биологической профилактики кардиовазотоксического действия свинца и кадмия» на соискание ученой

УТВЕРЖДАЮ

Директор

АКТ

степени кандидата биологических наук по специальности 3.2.1 - гигиена внедрены в экспериментально-исследовательскую работу и используются при чтении лекций на курсах усовершенствования врачей по гигиене и профпатологии при ФБУН ЕМНЦ ПОЗРПП Роспотребнадзора с 2020 года.

Изложенные в диссертационной работе результаты, а также предложенные автором научно-методические подходы к способу повышения резистентности организма, снижения риска для здоровья различных групп населения, реализованные в методических рекомендациях «Подходы к обоснованию биологической профилактики вредного воздействия металлсодержащих наночастиц», утвержденные Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека А.Ю. Поповой (МР № 1.2.0147-19 от 02.07.2019), и патент на изобретение «Способ повышения устойчивости организма к комбинированному вредному действию свинца и кадмия» (Патент РФ №2712954 от 03.02.2020) способствуют расширению и повышению эффективности профилактических мероприятий.

Председатель комиссии:

Научный руководитель, д.м.н.

Члены комиссии:

Заведующий отделом медицины труда, к.м.н.

Заведующий отделом токсикологии и биопрофилактики, д.^.н.

Гурвич В.Б.

Федорук А.А.

Минигалиева И.А.

Подписи

Гурвич В.Б., Федорук А.А., Минигалиева И.А.

Заверяю

Начальник отдела кадров ФБУН ЕМНЦ П Роспотребнадзора

Т.В. Борсук

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Управление Федеральной службы но надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области

Отдельный пер. 3, г. Екатеринбург. 620078

тел.: [phone] факс: [phone] e-mail: [e-mail].i и

http://www.66.rosDoU-cbnadzor.ru ОКПО 77149652. ОГРН 10566035415658. ИНН/КПП 6670083677/667001001

УТВЕРЖДАЮ

Руководитель Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердлрвс1со^ области,

Д.Н. Козловских

На №

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

в работу учреждений Управления Роспотребнадзора по Свердловской области результатов кандидатской диссертации Клиновой Светланы Владиславовны «Научное обоснование принципов биологической профилактики кардиовазотоксического действия свинца и кадмия».

Настоящим подтверждается, что принципиальные научные положения, обоснованные научным сотрудником отдела токсикологии и биопрофилактики Екатеринбургского медицинского-научного центра профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий Светланы Владиславовны Клиновой и обобщённые в её диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 3.2.1 -Гигиена на тему: «Научное обоснование принципов биологической профилактики кардиовазотоксического действия свинца и кадмия», используются в практической деятельности учреждений Роспотребнадзора в Свердловской области при ведении социально-гигиенического мониторинга.

Результаты диссертационной работы Клиновой C.B., отражающие способ повышения резистентности организма и снижения риска для здоровья различных групп населения, учитываются при выполнении

оценки риска для здоровья работающих в металлургических производствах. Автором предложены научно-методические подходы к способам повышения резистентности организма и снижения риска для здоровья различных групп населения, реализованные в методических рекомендациях «Подходы к обоснованию биологической профилактики вредного воздействия металлсодержащих наночастиц», утвержденных Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека А.Ю. Поповой (02.07.2019 №1.2.0147-19), и патенте на изобретение «Способ повышения устойчивости организма к комбинированному вредному действию свинца и кадмия» (Патент Российской Федерации №2712954).

Результаты диссертационного исследования Клиновой C.B. внедрены в практическую деятельность в системе социально-гигиенического мониторинга и используются при разработке и реализации планов мероприятий по управлению и снижению профессиональных рисков для здоровья работающих, занятых в металлургическом производстве.

Председатель комиссии:

Зам. руководителя Управления Роспотребнадзора по Свердловской области

Диконская О.В.

Начальник отдела надзора по гигиене труда

Зам. главного врача ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии» Свердловской области

Члены комиссии:

федеральное государственное бюджетное образовательное учревдение высшего образования «уральский государственный медицинский университет» министерства здравоохранения российской федерации (ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России) ул. Репина, 3, г.Екатеринбург, 620028 Тел. [phone]; факс [phone] E-mail: [e-mail] ИНН/КПП 6658017389/665801001 Of о9 ли/ № OJ на №_от_

«УТВЕРЖДАЮ»

РЕКТОР

федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Уральсщш^бСу^ар^енный медицинский унивешгйтет» Министе^хва здравоохранения (фГБОУ ВО УГМУ Минздрава России) член-койб. РА+Миусгор медицинских наук, профессор

! I

[ ор. КОВТУН

-

\\ ^

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

в учебный процесс кафедры гигиены и профессиональных болезней ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России результатов кандидатской диссертации Клиновой Светланы Владиславовны на тему: «Научное обоснование принципов биологической профилактики кардиовазотоксического действия свинца и кадмия»

Мы, нижеподписавшиеся, комиссия в составе председателя (зав. кафедрой гигиены и профессиональных болезней, заслуженного работника высшей школы РФ, доктора медицинских наук, профессора Липатова Г.Я.) и членов (кандидата медицинских наук, доцента кафедры гигиены и профессиональных болезней Самылкина A.A. и кандидата медицинских наук, доцента кафедры гигиены и профессиональных болезней Адриановского В.И.) удостоверяем, что материалы диссертационной работы Клиновой Светланы Владиславовны на тему «Научное обоснование принципов биологической профилактики кардиовазотоксического действия свинца и кадмия», внедрены в учебный процесс ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России.

Полученные данные о кардиовазотоксическом действии свинца и кадмия и предложенные научно-методические подходы к способу повышения резистентности организма, снижения риска для здоровья различных групп населения используются в лекционном курсе и на практических занятиях по дисциплинам «Коммунальная гигиена», «Гигиена труда» и «Гигиена питания» для студентов медико-профилактического факультета, ординаторов гигиенического профиля, врачей-гигиенистов на курсах повышения квалификации и профессиональной переподготовки.

Председатель комиссии:

Зав. кафедрой гигиены и профессиональных болезней ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России д.м.н., проф.

Члены комиссии:

Доцент кафедры гигиены и профессиональных болезней ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, к.м.н., доц.

Доцент кафедры гигиены и профессиональных болезней ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, к.м.н., доц.

Г.Я. Липатов

A.A. Самылкин

В.И. Адриановский

Подписи

д.м.н. Липатова Г.Я., к.м.н. Самылкина А.А., к.м.н. Адриановского В.И. заверяю: Начальник Управления кадровой политики правового обеспечения ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России

H.A. Поляк