Характеристика типов комбинированной токсичности металлов и металлоидов как основа гигиенической оценки многокомпонентного загрязнения среды тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.01, доктор наук Минигалиева Ильзира Амировна

• Минигалиева Ильзира Амировна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Минигалиева Ильзира Амировна

Оглавление

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ ПО ОЦЕНКИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТОКСИЧНОСТИ И ЕЁ СООТНОШЕНИЕ С ПРАКТИКОЙ ОЦЕНКИ МНОГОФАКТОРНЫХ РИСКОВ И

ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ

Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Биологические объекты исследований

2.2. Воздействующие токсичные вещества

2.3. Дизайн экспериментов

2.4. Математический анализ экспериментальных данных

Резюме

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МАТЕМАТИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ ТИПОВ ДВУХФАКТОРНОГО КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ РАСТВОРИМЫХ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ТОКСИЧНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ

3.1 Комбинированная интоксикация бихроматом калия и хлоридом никеля

3.2 Комбинированная интоксикация хлоридом марганца и хлоридом никеля.54 3.3. Комбинированная интоксикация бихроматом калия и хлоридом

марганца

3.4 Экспериментальные данные к проблеме так называемого сочетанного

действия химического и физического вредных факторов

Резюме

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ

ХАРАКТЕРИСТИКИ И МАТЕМАТИЧЕСКОГО ОПИСАНИЯ ТИПОВ

ДВУХФАКТОРНОИ комбинированной токсичности металло-

ОКСИДНЫХ НАНОЧАСТИЦ

4.1. Реакция лёгких на однократное комбинированное интратрахеальное воздействие наночастиц

4.2. Реакция организма на комбинированное субхроническое парентеральное воздействие наночастиц

4.3. К оценке информативности данных, получаемых при оценке сравнительной и комбинированной цитотоксичности металло-оксидных

наночастиц in vitro

Резюме

ГЛАВА 5. ОБОСНОВАНИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ АПРОБАЦИЯ ПОДХОДОВ К ХАРАКТЕРИСТИКЕ ТРЁХФАКТОРНОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ ТОКСИЧНОСТИ

5.1. Теоретические предпосылки и сущность предлагаемой методологии

5.2. Экспериментальная апробация предложенной методологии

5.3. Некоторые практические аспекты оценки многофакторной комбинированной токсичности

Резюме

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА И АПРОБАЦИЯ СПОСОБОВ ПОВЫШЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ ОРГАНИЗМА К КОМБИНИРОВАННОЙ ТОКСИЧНОСТИ МЕТАЛЛОВ

6.1. Цель и теоретические предпосылки проведенных исследований

6.2. Экспериментальные данные

6.3. Перспективы практического использования результатов

экспериментальной биопрофилактики

Резюме

Заключение

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

Список использованной литературы

Приложение

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

AM- альвеолярные макрофаги

ANOVA- дисперсионный анализ (Analysis of Variance)

DOE - дизайн эксперимента (Design of the Experiment)

FBS -эмбриональная бычья сыворотка (Fetal Bovine Serum)

RSM - методология поверхности оклика (Response Surface Method)

А/Г- альбумин-глобулинной индекс

ААС - атомно-абсорбционная спектроскопия

АЛК -дельта аминолевулиновая кислота

АлАТ- аланин- аминотрансфераза

АсАТ - аспартат-аминотрансфераза

АТФ -аденозинтрифосфорная кислота

АЭС - атомно- эмиссионная спектроскопия

БАД- биологически активная добавка

БАЛЖ- бронхоальвеолярный лаваж

БПК -биопрофилактический комплекс

в/б- внутрубрюшинное

ВОЗ- всемирная организация здравоохранения

ГГТП- гамма-глутамилтрансфераза

ДИ- доверительный интервал

и/т- интратрахеальное

КТ - комбинированная токсичность

Кфр -коэффициент фрагментации

КЦТ - комбинированная цитотоксичность

ЛГ -лютеинизирующий гормон

ЛД50- среднесмертельная доза

ЛДГ- лактатдегидрогеназа

МеО-НЧ металлооксидные наночастицы

МДА - малоновый диальдегид

МТТ -модифицированный тетразолиевый тест

НЛ- нейтрофильные лейкоциты

ОБУВ -ориентировочно безопасный уровень воздействия ПДАФ - полиморфизм длин амплифицированных фрагментов ПДК- предельно допустимые концентрации ПЭМ -просвечивающая электронная микроскопия СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СНПС - состояние неспецифически повышенной сопротивляемости СПП- суммационно-пороговый показатель СЭМ- сканирующая электронная микроскопия Т3- трийодтиронин Т4 -тироксин

ТТГ- тиреотропный гормон ФСГ -фолликулостимулирующий гормон ЦКП -центр коллективного пользования ЭПР - электронный парамагнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика типов комбинированной токсичности металлов и металлоидов как основа гигиенической оценки многокомпонентного загрязнения среды»

ВВЕДЕНИЕ

Химическое загрязнение воздуха рабочих помещений в химическом, металлургическом, электросварочном и ряде других производств, и во всех сегментах среды обитания (атмосферного воздуха, почвы, воды, биоты), находящихся под влиянием промышленных выбросов предприятий, как правило, является многокомпонентным, что обусловливает потребность в адекватной оценке многофакторных химических рисков для здоровья человека. Научной основой такой оценки является токсикологическая (преимущественно экспериментальная) характеристика типов комбинированного действия химических загрязнителей. Проблема комбинированной токсичности (КТ) на протяжении многих десятилетий разрабатывается гигигенической наукой, в литературе можно найти не только большое число публикаций по результатам изучения конкретных токсических комбинаций, но и обобщающие обзоры и монографии (Кустов В.В., 1975; Толоконцев Н.А., 1976; Кацнельсон Б.А., 2002; ATSDR, 2004; Ракитский В.Н., 2012; Жолдакова З.И., 2012 и др.). Несмотря на это, рассматриваемая проблема далека не только от разрешения, но даже от единообразного понимания.

Необходимо отметить, что подавляющее число опубликованных исследований было посвящено изучению комбинаций двух и незначительное количество трёх или большее числа веществ. Между тем, общепринятая экспериментальная идентификация типов и подходы к использованию классификации в целях гигиенического нормирования реально осуществимы только в случае двухкомпонентного (бинарного) токсического воздействия.

Ещё одним важным недостатком изученности проблемы КТ являлось то, что большинство исследований было проведено в отношении острой токсичности, которая оценивалась, как правило, только одним (например, летальным) эффектом (Mowat F.S., 2002; Jingjing Dou., 2014).

Наблюдается сложность в понимании использовании понятий аддитивности эффектов (или гетероаддитивности) и аддитивности доз (или изоаддитивности, или аддитивности Лёве) как при практическом использовании этих понятий, так и в некоторых научных публикациях и в ряде документов международного и национального уровня.

Методология оценки рисков для здоровья, которая во многих странах, включая Россию, принята или официально рекомендована для широкого и многоцелевого использования, предлагает оценивать многофакторный риск того или иного нарушения здоровья, вызванного комбинированными вредными экспозициями, как сумму однофакторных рисков. Если речь идёт о суммировании канцерогенных и некоторых других рисков, определяемых как вероятность возникновения или как дополнительное число случаев заболевания, то сложение этих величин действительно согласуется с парадигмой аддитивности эффектов. Однако для суммарной характеристики нескольких не канцерогенных рисков очень часто используется так называемый индекс опасности (HI - "hazard index"), представляющий собой сумму коэффициентов опасности (HQ - "hazard quotients") соответствующих вредных веществ, рассматриваемых обособленно, то есть сумму отношений оцененных экспозиций к соответствующим референтным дозам (RfD). Этот расчёт внешне сходен с математическим выражением аддитивности доз, но на самом деле не имеет с ним ничего общего, вследствие того, что RfD, с одной стороны, для разных веществ не являются изоэффективными, а с другой, - потому что получаемая величина HI может быть больше или меньше, чем 1,0, но это вовсе не означает отклонение от аддитивности КТ.

Особо следует отметить, что характерное для последнего десятилетия активное развитие «нанотоксикологии» как особого направления токсикологической науки, практически обошло проблему КТ (Tong T., 2015). Общепризнанное существование особых механизмов высокой биологической

агрессивности веществ в нано-состоянии оправдывает научную и практическую актуальность вопроса о том, подчиняется ли комбинированная нанотоксичностъ тем же самым основным закономерностям, что и КТ тех же элементов в ионно-молекулярной форме.

К тому же, преобладающая часть исследований по нанотоксикологии, проведена на клеточных культурах «in vitro» при явном недостатке исследований на целостном организме. Между тем, только они позволяют выявить токсикокинетические закономерности и токсикодинамические механизмы системного и межсистемного уровня и соответствующие им защитные механизмы, дают возможность экспериментального моделирования синдромов, соответствующих реальной профпатологии, а также более надёжного экспериментального обоснования профилактических стратегий. Однако именно потому, что данные об изолированной токсичности наночастиц, накопленные в научной литературе, получены преимущественно в экспериментах на клеточных культурах, необходимо иметь представление о том, воспроизводятся ли на них основные закономерности КТ, установленные «in vivo».

Еще один аспект исследования важен для рабочих занятых в электролитическом производстве алюминия, которые подвергаются хроническому воздействию фторидов в сочетании с постоянным магнитным полем. С теоретических же и методологических позиций, результаты исследования подкрепляют критическое отношение к популярному терминологическому разграничению «комбинированного» и «сочетанного» действия вредных факторов как мало обоснованному.

Проблематика КТ связана также и с развитием способов повышения резистентности организма к комбинированному токсическому действию. Этот подход имеет важное значение для управления рисками здоровью (так называемая «биологическая профилактика»), и особенно актуален при

многокомпонентном загрязнении производственной и окружающей среды, поскольку для соблюдения безвредной экспозиции концентрация каждого компонента комбинации должна быть существенно ниже соответствующей ПДК, что далеко не всегда технически осуществимо.

Исходя из сказанного выше, актуальность работы определяется необходимостью установления особенностей типа комбинированной токсичности для трехфакторных комбинаций приоритетных металлов и металлоидов, в том числе, для наночастиц и сочетанного действия магнитного поля и фтора, а также разработки способов повышения резистентности организма к вредному действию КТ.

Исследования проведены в рамках отраслевых научно-исследовательских программ Роспотребнадзора «Гигиеническое обоснование минимизации рисков для здоровья населения России» (2011-2015) и «Гигиеническое научное обоснование минимизации рисков здоровью населения России» (2016-2020).

Цель работы: Разработка научных основ выбора типа комбинированной токсичности неорганических загрязнителей производственной среды при многофакторном воздействии как основы гигиенической оценки многокомпонентного загрязнения.

Задачи исследования:

1. Проанализировать и оценить состояние как научной проблемы комбинированной токсичности, так и практического использования токсикологических закономерностей для оценки многофакторных химических рисков.

2. Исследовать по информативным показателям в субхронических экспериментах на крысах вредное действие нескольких двухфакторных

токсичных комбинаций в форме растворимых солей и выявить с применением адекватных методов математического моделирования наиболее общие закономерности и частные особенности бинарной комбинированной токсичности.

3. Установить, в какой степени общие подходы к оценке комбинированной токсичности согласуются с сочетанным воздействием химических и физических факторов на примере анализа комбинированных эффектов фтора и постоянного магнитного поля.

4. Исследовать особенности комбинированной токсичности оксидов нескольких химических элементов в форме наночастиц в субхронических экспериментах, с учетом методов ортогонального математического моделирования, а также на основе интратрахеальной экспериментальной модели острой реакции лёгких на отложение частиц и в эксперименте на клеточных культурах.

5. Исследовать особенности действия трехчленных комбинаций различных токсичных элементов в форме как растворимых солей, так и наночастиц и обосновать новый принцип характеристики трёхфакторной комбинированной токсичности.

6. Научно обосновать и апробировать в экспериментах конкретные способы повышения устойчивости организма к комбинированному токсическому действию нескольких комбинаций неорганических химических веществ, в том числе, в форме наночастиц.

Научная новизна и теоретическая значимость работы заключается в том,

что впервые:

• Разработан и апробирован новый принцип к анализу характеристики трёхфакторной комбинированной токсичности, основанный на двухэтапном подходе, позволяющий расширить возможность классифицировать трехфакторную комбинированную токсичность.

Доказано, что комбинированное токсическое действие подчиняется общим принципам и критериям оценки как для растворимых солей, так и для элементно-оксидных наночастиц.

Установлены те же закономерности и критерии оценки комбинированной токсичности для сочетанного действия химических и физических вредных факторов производственной среды (фторид натрия и постоянное магнитное поле).

Выявлено не полное соответствие типологии комбинированной токсичности в экспериментах «in vivo» и «in vitro» при действии наночастиц Mn3O4+NiO.

Научно обоснован бипрофилактический комплекс, направленный на защиту организма от вредного влияния комбинированной токсичности. Экспериментально доказана эффективность биопрофилактического комплекса при влиянии комбинаций наночастиц и растворимых солей на организм.

Практическая значимость.

- Результаты диссертационной работы используются при оценке рисков для здоровья и контроле за соблюдением гигиенических нормативов на основе экспериментально установленных типов комбинированной токсичности.

- Установлены основные типы комбинированной токсичности в отношении приоритетных загрязнителей для металлургии и машиностроения.

- На основании полученных исследований разработано информационно -методическое письмо «Об оценке и ограничении рисков для здоровья, связанных с комбинированной токсичностью химических загрязнителей производственной среды и среды обитания» утверждено Руководителем

Федеральной службы Роспотребнадзора А.Ю. Поповой 15.06.2017 № 01/7746-17-32.

- Обосновано и апробировано в токсикологических экспериментах применение ряда биопротекторов, повышающих устойчивость организма к комбинированной токсичности (патенты Российской Федерации на изобретение № 2597157 и №2642674).

- Разработан и апробирован новый принцип к анализу характеристики трёхфакторной комбинированной токсичности (патент Российской Федерации на промышленный образец № 98409).

- Результаты исследований внедрены в практическую деятельность учреждений Роспотребнадзора в Свердловской области в системе социально -гигиенического мониторинга (справка о внедрении от 27.03.19 № 66-0009/05-8999-2019).

- Материалы диссертационной работы используются при подготовке учебно-методических документов по дисциплинам «Социально-гигиенический мониторинг», «Управление рисками для здоровья населения» учебного плана подготовки студентов медико-профилактического факультета на кафедре социальной гигиены, организации санитарно-эпидемиологической службы и эпидемиологии ФГБО УВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (справка о внедрении от 21.09.2018 г.).

Результаты работы доложены и обсуждены на:

(А) российских конференциях и симпозиумах: Российско-тайваньском симпозиуме «Наномедицина и нанобиология» (Новосибирск, 2015 г.); Конференция молодых ученых Роспотребнадзора (Санкт-Петербург, 2015 г.); «Современные нанотехнологии» (Екатеринбург, 2015 г.); Всероссийской

научно-практической конференции с международным участием «Управление риском для здоровья работающих и населения в связи с хозяйственной деятельностью предприятий медной промышленности» (Свердловская область, г. Верхняя Пышма, 2015г.); V Всероссийском симпозиуме с международным участием «Канцерогенная опасность в различных отраслях промышленности и объектах окружающей среды» (Екатеринбург, 2015 г.); Современные нанотехнологии (Екатеринбург, 2016 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, токсикология, профпатология: традиции и современность», посвященная 125-летию основания ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф.Эрисмана» Роспотребнадзора (Москва, 2016 г.); VI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов с международным участием «Окружающая среда и здоровье. Гигиена и экология урбанизированных территорий» (Москва, 2016 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные гигиенические аспекты нанотоксикологии: теоретические основы, идентификация опасности для здоровья и пути её снижения» (Екатеринбург, 2016 г.);

(Б) проводившихся в разных странах мира международных научных конференциях: The 2nd "International Congress on Safety of Engineered Nanoparticles and Nanotechnologies" - SENN 2015 (Хельсинки, 2015 г.); Международный конгресс «51 st Congress of the European Societies of Toxicology Bridging Sciences for Safety» (Португалия, 2016 г.); Международный конгресс "Nanobiotox-2016" (Греция, 2016 г.); Европейский- Глобальный конгресс «7th Euro-Global summit on Toxicology & Applied pharmacology» (Италия, 2016 г.); 8th International nanotoxicology congress (США, 2016 г.); The 2nd International Conference on Environmental Health & Climate change (Франция, 2017 г.); Conference Series Ltd; The International Symposium of Materials on Regenerative Medicine (Тайвань, 2017

г); 20th International Conference on Pharmacology and Toxicology (Дания, 2018 г); International Conference "Scanning Probe Microscopy - 2018" (Екатеринбург, 2018 г.); 54th Congress of the European Societies of Toxicology (Бельгия, 2018 г.); «Global Summit on Toxicology» (Франция, 2018 г.).

Апробация диссертации проведена на межотдельческих конференциях в ФБУН ЕМНЦ ПОЗРПП Роспотребнадзора 24 сентября 2018 г. и в ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора 15 февраля 2019 г.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Установлено, что каждая изученная бинарная и трехчленная комбинация не имеет однозначно определенного типа комбинированной токсичности, который зависит от эффекта токсического действия, выраженности этого эффекта и соотношения доз.

2. Характеристика трехфакторной комбинированной токсичности оценивается по двухэтапному анализу. На первом этапе определяется тип комбинированной токсичности для каждой из трех бинарных комбинаций, на втором этапе анализа оценивается изменение типа при добавлении третьего компонента.

3. Однонаправленное и разнонаправленное действие токсических веществ определяется на разных уровнях воздействия. Комбинированное действие наночастиц NiO и Mn3O4, оцененное по гепатотоксическому эффекту является однонаправленным на низких уровнях воздействия и разнонаправленным - на высоких.

4. Многообразие типов комбинированной токсичности характерно как для растворимых солей токсичных элементов (K2Cr2O7, MnCl2, NiCl2), так и для оксидов наночастиц (Ni, Mn, Pb, Cu, Zn, Al, Ti, Si).

5. Типы комбинированной токсичности наночастиц NiO и Mn3O4, определенные в опытах «in vitro», не согласуются с данными, полученными в экспериментах «in vivo».

6. На основе научно доказанных безопасных биопротекторов, содержащих яблочный пектин, кальций, глютамат натрия, глицин, N-ацетилцистеин, витаминно-микроэлементные добавки (витамины А, Е и С, селен, йод, кальций), а также препарат рыбьего жира с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот класса омега-3, показана повышенная резистентность организма к комбинированному токсическому действию.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 354 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы, рассматривающей объекты и методы исследования, 4 главы собственных исследований и выводов. Список использованной литературы включает в себя 245 работ, в том числе 178 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 89 рисунками и 66 таблицами.

Публикации

По результатам исследований опубликованы 31 научная работа,

14 статей в отечественных журналах, рекомендованных ВАК, и 17 - в международных (англоязычных).

Приоритет в решении шестой задачи подтверждён 2 патентами Российской Федерации.

Личный вклад автора

Личный вклад автора в планирование, организацию и проведение исследований по всем разделам работы составляет 85 %. Обобщение,

научный анализ, статистическая обработка и изложение материала проводились автором самостоятельно.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ ПО ОЦЕНКИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТОКСИЧНОСТИ И ЕЁ СООТНОШЕНИЕ С ПРАКТИКОЙ ОЦЕНКИ МНОГОФАКТОРНЫХ РИСКОВ И ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ

Комбинированные (многофакторные) токсические экспозиции, связанные с многокомпонентным химическим загрязнением воздуха рабочей зоны во многих производствах, атмосферного воздуха населённых мест и других сегментов среды обитания, несомненно преобладают над однофакторными (Кацнельсон Б.А., 2002; Жолдакова З.И., 2012). Именно это определило давний и не снижающийся интерес к проблеме комбинированной токсичности (КТ) со стороны профилактической токсикологии, которая одновременно является и одним из направлений общей токсикологии (Курляндский Б.А., 2002), и важной составляющей частью научной гигиены, и одной из основ методологии оценки риска и санитарной практики. Наряду с частными задачами, решаемыми во многих экспериментально-токсикологических исследованиях, занимающемся комбинированной токсичностью на протяжении нескольких десятилетий (Кацнельсон Б.А., 1986; Давыдова В.И., 1988; Давыдова В.И., 1989; Балезин С.Л., 1989; Кацнельсон Б.А., 1990) вся проблема КТ в целом возникла и продолжает оживлённо обсуждаться в литературе как отражение такой реальной ситуации. Однако, как показывает анализ литературы, проблема эта, несмотря на опубликованное на протяжении десятков лет немалое число обобщающих работ, ей посвящённых (Левина Э.Н., 1963; Кустов В.В., 1975; Толоконцев Н.А., 1976; Нагорный П.А., 1984; Сова P.E. 1984; Кацнельсон Б.А., 1986; Федоренко В.И., 1987; Кацнельсон Б.А., 1990; Кацнельсон Б.А., 1993; Каган Ю.С.,1996; Graten J.P., 2001; Кацнельсон Б.А., 2002; ^ницкая Т.А., 2005; Мамонов Р.А., 2010; Ракитский В.Н., 2012; Жолдакова З.И.,

2013), всё ещё далека не только от разрешения, но даже от единообразного понимания.

Важным недостатком литературы по проблеме КТ является то, что большинство частных исследований, опубликованных к началу нашей работы, были проведены в отношении острой токсичности, которая оценивалась одним (например, летальным) эффектом (Mowat F.S., 2002; Jingjing Dou., 2014), а оценке полисистемной хронической или хотя бы субхронической КТ по большому числу показателей было посвящено лишь небольшое число работ, причём их результаты редко подвергались адекватному математическому моделированию. Одним из типичных примеров этого может служить работа Yuan G. (2014), исследовавших комбинированную токсичность свинца и кадмия при остром и при субхроническом пероральном воздействии. Авторы оценили острую токсичность этой комбинации как «практически аддитивную», но не дали никакой оценки типа комбинированной субхронической токсичности. Примерно то же самое приходится сказать и о работе Т.И. Герасименко (1996) по комбинированной парентеральной токсичности свинца и цинка, в которой только острая, но не субхроническая КТ была подвергнута математическому анализу. Поэтому имеющиеся в литературе обобщения недостаточны в качестве теоретической основы для прогнозирования комбинированного действия имеющих основное значение в рамках профилактической токсикологии умеренных и даже слабых воздействий, угрожающих развитием хронических интоксикаций, для которых характерны полисистемность и взаимообусловленность эффектов. То, что при этом типы КТ могут быть не одинаковыми по отношению к разным эффектам, выявляется практически всегда, когда этот аспект проблемы исследуется (ASTDR, 2004), но таких исследований всё ещё мало, их теоретическое обобщение недостаточно, а практические выводы из них (в том числе в свете задач санитарного нормирования и оценки риска) не ясны. В качестве

сравнительно недавнего примера можно привести работу Rai A. (2010), которые хотя и изучили в действительно хроническом эксперименте с использованием большого числа показателей комбинированную токсичность свинца, кадмия и мышьяка, но свой вывод о её синергетическом характере не обосновали никаким математическим анализом.

Однако наиболее важной неопределённостью проблемы КТ является априорный характер основных теоретических постулатов и противоречивость основных понятий, сжатое представление которых и является целью данной главы нашей диссертации.

В международной токсикологической литературе в качестве основного обозначения типа КТ обычно используется термин «аддитивность» (т.е. способность к сложению), а отклонения от этого типа, обозначаются терминами «синергизм» (синоним: «потенцирование») и «антагонизм».

Вместе с тем, смысл, вкладываемый разными авторами и разными международными документами (Loewe S., 1953; Berenbaum M.C., 1985; Timbrell J., 2000; Groten J.P., 2001; Yeh P.J., 2006; Box G.R.P., 2007; Goldoni M.A., 2007; IPCS, 2009; Myers R.H, 2009; SCHER, 2012; Howard G.J., 2013) даже в основное понятие «аддитивность», различен в зависимости от явного или подразумеваемого предпочтения определённых теоретических представлений, которые складываются на базе двух основных парадигм.

Первая парадигма принимает, что существует особый класс КТ, при которой определённый эффект разных веществ, входящих в комбинацию, обусловлен разными биологическими точками приложения и/или разными механизмами токсического действия. Поэтому эффект каждого вещества, входящего в комбинацию, может развиваться якобы независимо от одновременного развития того же самого эффекта других веществ, её составляющих, так что суммарный эффект комбинированного действия оказывается равным сумме всех эффектов изолированного действии этих веществ - так называемая «аддитивность эффектов». При этом каждый такой

изолированный эффект пропорционален дозе конкретного вещества с независимым от других коэффициентом пропорциональности (регрессии). При наличии же некоторого явного или скрытого взаимовлияния эффектов комбинируемых веществ суммарный эффект может оказаться выше или ниже указанной суммы эффектов на определённую величину, зависящую от этого взаимовлияния.

Принимая эту парадигму, приходится допустить, что в целостном организме с его многочисленными прямыми и обратными связями разного уровня при хроническом действии даже всего двух ядов возможны полное несовпадение всех точек приложения этого действия и полная независимость всех вызываемых ими и оцениваемых в эксперименте эффектов токсического действия. Натянутость такого допущения представляется самоочевидной, но в известной нам литературе, как правило, обходится молчанием.

Особые сложности толкования понятия «аддитивность эффектов» возникают тогда, когда речь идёт об эффектах, по которым действие комбинируемых веществ является противоположно направленным. В этом случае алгебраическое суммирование двух эффектов означает арифметическое вычитание одного из другого, то есть формальная аддитивность КТ оказывается токсикологическим антагонизмом. Таким образом, эта терминология является однозначной только для характеристики КТ по однонаправленным1 эффектам. В более общем случае некоторое уточнение в неё может внести различение между «явным антагонизмом» (под которым предлагается понимать разнонаправленность действия двух

1Как справедливо указывают Жолдакова З.И. (2013) термин «однонаправленное действие» не получил ни в научной литературе, ни в нормативных документах чёткое определение. Однако чаще всего подразумевается такое действие, при котором увеличение (или уменьшение) дозы каждого члена комбинации приводит к повышению (соответственно, снижению) значения рассматриваемого показателя эффекта. Если же знак изменения этого показателя при однозначном изменении доз комбинируемых факторов не совпадает, действие обозначается как противоположно направленное.

токсичных веществ по тому или иному эффекту) и «скрытым антагонизмом», который проявляется антагонизмом однонаправленных эффектов. Явный антагонизм иногда называют функциональным (Timbrell J., 2000). В целом, однако разнонаправленность как особый и важный феномен комбинированного токсического действия упоминается крайне редко и анализируется ещё реже. Интересно, что подобное же положение отмечалось (во всяком случае несколько лет тому назад) в родственной по отношению к токсикологии науке, какой является фармакология: "interestingly, little or no attention has been given to active drugs that individually produce effects in the opposite direction" (Tallarida R.J., 2001).

Вторая распространённая в токсикологической литературе парадигма КТ принимает, что два или более веществ, входящих в комбинацию, имеют одну и ту же точку приложения и один и тот же механизм действия, отличающегося только по силе. Иными словами, они действуют, как действовало бы одно и то же вещество в разных дозах. Основной тип КТ в рамках этой парадигмы также называется аддитивностью, но (в отличие от рассмотренной выше «аддитивности эффектов») обозначается как «аддитивность доз», или «гомоаддититвность», или как «аддитивность Лёве» по имени автора, впервые ещё в 20-х годах ХХ века сформулировавшего рассматриваемую парадигму (Loewe S., 1953).

Если речь идёт о КТ веществ А и В в дозах dA и dB, а DA и DB являются изоэффективными, т.е. равносильными дозами этих веществ по определённому эффекту действия (например, равными долями от их ЛД50), то заданная величина соответствующего эффекта будет получена от их комбинированного воздействия в разных соотношениях при соблюдении условия:

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Минигалиева Ильзира Амировна, 2019 год

Список использованной литературы

1. Андреева, Л.И. Модификации метода определения перекиси липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И. Андреева, Л.А. Кожемякин, А.А.Кишкун // Лабор. дело. 1988. - № 11. - С. 41-43.

2. Балезин С.Л. Анализ закономерностей комбинированного токсического действия марганца и хрома на организм в эксперименте: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Балезин Сергей Леонидович. - Л., 1989. - 20 с.

3. Бестужева, С.В. Определение церулоплазмина в сыворотке крови модифицированным методом Ревина: Клиническая биохимия / С.В. Бестужева, В.Г. Колб. Минск: Беларусь, 1976. - С. 219-220.

4. Валова Г.А. Факторы риска заболевания флюорозом у рабочих алюминиевых и криолитовых заводов / Г.А. Валова, Е.В. Ползик, С.В. Щербаков, О.Л. Гурьева // Гигиена и санитария. - 1993. - № 4. - С. 2225.

5. Герасименко Т.И. Гигиеническая оценка комбинированного действия на организм неорганических соединений свинца и цинка: автореф. дисс. .канд. биол. наук /Герасименко Татьяна Ивановна. - М., 1996. -23 с.

6. Гонохова М.Н. Сравнительная цитоморфологическая характеристика селезенки крыс при воздействии пестицидов / М.Н. Гонохова, Т.В. Бойко, А.А. Ельцова // Современные проблемы науки и образования. -2013. - № 6. - С. 1056-1056.

7. Давыдова В.И. К механизму комбинированного влияния соединений марганца и фтора: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Давыдова В.И. -Пермь, 1977. - 22 с.

8. Давыдова В.И. Оценка комбинированных эффектов при воздействии свинца и цинка / В.И. Давыдова, Т.И. Герасименко // Вопросы гигиены

и профессиональной патологии в металлургии: Сб. науч. тр. - М.: НИИ гиг. им. Ф.Ф. Эрисмана, 1989. - С. 121-126.

9. Давыдова В.И. Экспериментальная оценка комбинированного действия соединений меди и свинца. / В.И. Давыдова, О.Ф. Рослый, Т.И. Герасименко, Т.М. Пирогова // Гигиена и санитария. - 1988. - № 4. - С. 78-79.

10. Дегтярёва Т.Д. Биологическая профилактика как комплексное воздействие, повышающее резистентность организма к действию вредных факторов производственной среды / Т.Д. Дегтярёва, Л.И. Привалова, С.В. Кузьмин и др. //Вестник Уральской медицинской академической. науки. - 2005. - №2. - С. 70-76.

11. Дегтярева Т.Д. Некоторые итоги развития биопрофилактического направления в исследованиях по проблеме загрязнения среды обитания токсичными металлами. / Дегтярева Т.Д., Кацнельсон Б.А., Береснева О.Ю., Привалова Л.И., Малых О.Л. // Уральское медицинское обозрение. 2000. № 2 (29). С. 59-61.

12. Дегтярёва Т.Д. Принципы, механизмы и некоторые итоги испытания средств комплексной биологической профилактики экологически обусловленных и профессиональных хронических интоксикаций неорганическими веществами / Т.Д. Дегтярёва, Л.И. Привалова, О.Л. Малых // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2004. - №7 (38). - С. 66-68.

13. Дегтярёва Т.Д. Разработка средств, повышающих устойчивость организма к действию неорганических загрязнителей производственной и окружающей среды / Т.Д. Дегтярёва, Л.И. Привалова //Росс. хим. журнал. - 2004. - Т.18, №2. - С. 65-71.

14. Досыбаева Г.Н. Цитоморфологическая оценка клеток бронхоальвеолярного лаважа, печени и желудка при воздействии

хлопковой пыли, содержащей фосфороорганические пестициды в эксперименте // World Science. - 2016. - Vol. 3, №5(9). - P. 22-25.

15. Елизарова О.Н. Пособие по токсикологии для лаборантов Текст. / Сост.: Елизарова О.Н Л.В. Жидкова, Т.А. Кочеткова. М.: Медицина, 1974. - 77 с.

16. Ерёменко О.С., Токсические эффекты монацита и их торможение комплексом биопротекторов / О.С. Ерёменко, Б.А. Кацнельсон, Л.И. Привалова, О.Г. Макеев и др. //Токсикологический вестник. - 2009. -№4. - С. 5-11.

17. Жолдакова З.И., Методы оценки комбинированного действия веществ / З.И. Жолдакова, Н.В. Харчевникова, М.А. Мамонов, О.О. Синицина // Гигиена и санитария. - 2012. - № 2. - С. 86-89.

18. Каган Ю.С. Проблема изучения и оценки комбинированного действия ксенобиотиков./ Каган Ю.С., Штабский Б.М. //Токсикологический вестник.- 1996.- №5 - С. 2-9.

19. Кацнельсон Б. А., Новиков С.М. Методические подходы к изучению комбинированного действия промышленных вредных веществ./ Кацнельсон Б. А., Новиков С.М // Гигиена и санитария.- 1986- № 5 - С. 59-62.

20. Кацнельсон Б.А Биологическая профилактика как система мер, направленных на повышение устойчивости детей к токсическим экспозициям / Б.А Кацнельсон, Т.Д. Дегтярёва, Ю.И. Солобоева, Л.И. Привалова // Системная интеграция в здравоохранении. - 2009. -№1(3). - С. 30-34.

21. Кацнельсон Б.А. Биологическая профилактика интоксикаций неорганическими веществами / Б.А. Кацнельсон, Т.Д. Дегтярёва, Л.И. Привалова // Медицина труда и промышленная экология. - 2004. - № 9. - С.19-23.

22. Кацнельсон Б.А. Испытание комплекса биопротекторов от действия комбинации канцерогенных экотоксикантов / Б.А. Кацнельсон, О.Г. Макеев, Т.Д. Дегтярёва, Н.И. Кочнева и др. // Уральский медицинский журнал. - 2008. - №11. - С. 80-82.

23. Кацнельсон Б.А. Комбинированная субхроническая фтор-свинцовая интоксикация и ослабление её развития с помощью биопротекторов. Б.А. Кацнельсон, Л.И. Привалова, О.С. Ерёменко, М.П. Сутункова и др. //Токсикологический вестник. - 2012. - №1. - С. 2-8.

24. Кацнельсон Б.А. Комбинированное действие химических веществ / Б.А. Кацнельсон // Общая токсикология. - М.: Медицина; 2002. - С. 497-520.

25. Кацнельсон Б.А. Методические подходы к изучению комбинированного дейсвтвия промышленных вредных веществ / Б.А. Кацнельсон, М.М. Новиков // Гигиена и санитария. - 1986. - № 8. - С. 59-63.

26. Кацнельсон Б.А. Некоторые закономерности и методы экспериментальной оценки комбинированного действия аэрозолей металлов / Б.А. Кацнельсон // Профессиональные болезни пылевой этиологии: сб. науч. тр. - М.: МНИИГ им. Ф.Ф. Эрисмана, 1990. - С. 29-43.

27. Кацнельсон Б.А. О сравнительной генотоксичности наносеребра и нанозолота и возможности её снижения комплексом биопротекторов /Б.А. Кацнельсон, О.Г. Макеев, Л.И. Привалова, В.Б. Гурвич //Токсикологический вестник. - 2013. - № 2. - С. 20-25.

28. Кацнельсон Б.А. Оценка риска как инструмент социально-гигиенического мониторинга / Б.А. Кацнельсон, Л.И. Привалова, С.В. Кузьмин, В.И. Чибураев и др. - Екатеринбург: Изд-во АМБ, 2001. - 244 с.

29. Кацнельсон Б.А. Пневмокониозы: патогенез и биологическая профилактика / Б.А. Кацнельсон, О.Г. Алексеева, Л.И. Привалова, Е.В. Ползик. - Екатеринбург: УрО РАН, 1995. - 325 с.

30. Кацнельсон Б.А. Принципы биологической профилактики профессиональной и экологически обусловленной патологии от воздействия неорганических веществ / Б.А. Кацнельсон, Т.Д. Дегтярёва, Л.И. Привалова. - Екатеринбург: МНЦ ПОЗРП, 1999. - 107 с.

31. Кацнельсон Б.А. Проблема комбинированного действия токсических веществ при нормировании в воздухе рабочей зоны / Б.А. Кацнельсон // Токсикологический вестник. - 1993. - № 2. - С.15-20.

32. Кацнельсон Б.А. Сравнительная оценка реакции альвеолярного фагоцитоза на интратрахеальное введение частиц магнетита (Бе304) нано- и микрометрового диапазонов / Б.А. Кацнельсон, Л.И. Привалова, С.В. Кузьмин, Т.Д. Дегтярёва и др. // Медицина труда и промышленная экология. - 2010. - №2. - С.12-16.

33. Кацнельсон Б.А. Торможение комплексом биопротекторных средств общетоксического и тиреотоксического действия комбинации металлов-загрязнителей среды обитания / Б.А. Кацнельсон, Т.Д. Дегтярёва, Л.И. Привалова, С.Ю. Медведева и др. // Токсикологический вестник. - 2004. - № 2. - С. 23-29.

34. Кацнельсон Б.А. Фтор и его соединения / Б.А. Кацнельсон, Т.Д. Дегтярёва, Ю.И. Мусийчук // Вредные вещества в окружающей среде. Справочно-энциклопедическое издание. Элементы У-УШ групп периодической системы и их неорганические соединения. - СПб.: НПО «Профессионал», 2006. - С. 265-296.

35. Киреева Е.П. Нефротоксическое действие свинца, кадмия и его торможение комплексом биопротекторов / Е.П. Киреева, Б.А.

Кацнельсон, Т.Д. Дегтярёва, Л.И. Привалова и др. //Токсикологический вестник. - 2006. - № 3. - С. 26-32.

36. Кругликов Г.Г. Особенности функциональной морфологии клеток на отпечатках органов, пленочных препаратах соединительной ткани и мазках крови / Г.Г. Кругликов, В.Б. Суслов, Л.М. Лихачева, Н.Б. Странжа и др. // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2014. - №4. - С.86-92.

37. Курляндский Б.А. Общая токсикология / под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. - М.: Медицина, 2002. - 520 с.

38. Кустов В.В. Комбинированное действие промышленных ядов / В.В. Кустов, Л.А. Тиунов, Г.А. Васильев. - М.: Медицина, 1975. - 256 с.

39. Левина Э.Н. Комбинированное действие промышленных ядов // Руководство по гигиене труда М. - Л : Медгиз. - 1963. — С. 154-164.

40. Логинова Н.В. Экспериментальная оценка эффективности биопрофилактического комплекса, направленного на снижение токсических эффектов наночастиц оксида меди / Н.В. Логинова // Медицина труда и промышленная экология. - 2014. - №. 6. - С. 26-30.

41. Мамонов Р.А. Гигиеническая оценка комбинированного действия компанентов бинарной смеси на примере препарата, состоящего из полигексаметиленгуанидина и алкилдиметилбензиламмоний хлорида: автореф. дис. ... канд. мед. наук /Мамонов Роман Александрович. - М., 2010. - 25 с.

42. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотниицкая. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

43. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования: Минздрав СССР. - Кишинев, 1980. - 47 с.

44. Методические рекомендации по постановке экспериментальных исследований по изучению характера комбинированного действия химических веществ с целью разработки профилактических мероприятий: Москва, 1987. - 50 с.

45. Методические рекомендации по использованию клеточных систем «ин витро» и «ин виво» для ускорения гигиенической регламентации малорастворимых промышленных аэрозолей. № 01-19/24-17. Екатеринбург, 1995.-28 с.

46. Минигалиева И.А. Экспериментальное испытание комплекса биопротекторов от токсических эффектов формальдегида / И.А. Минигалиева, Т.Д. Дегтярёва, Т.В. Слышкина, В.В. Рыжков //Токсикологический вестник. — 2006. - № 5. - С. 13-17.

47. Минигалиева И.А. Экспериментальное испытание эффективности биопрофилактического комплекса, тормозящего развитие вредных эффектов комбинации токсичных металлов и бензо(а)пирена /И.А. Минигалиева, Т.Д. Дегтярёва, Л.И. Привалова и др. //Уральский медицинский журнал. - 2007. - № 11 (39). - С. 25-29.

48. Минигалиева И.А. Экспериментальное обоснование подходов к биологической профилактике вредных эффектов органических загрязнителей среды обитания и их комбинаций с токсичными металлами: автореф. дисс. ... канд. биол. наук /Минигалиева Ильзира Амировна. - М., 2009. - 20 с.

49. МРПТХВ. / Хром и его соединения.// № 68 , М.,1984.

50. МРПТХВ./ Марганец и его соединения. // № 25 М., 1984 г.

51. МРПТХВ./ Никель и его соединения. // № 58 М., 1984 г.

52. Нагорный П.А. Комбинированное действие химических веществ и методы его гигиенического изучения М., 1984. - 184 с.

53. Нарциссов Р.П. Применение п-нитротетразоли фиолетового для количественной цитохимии дегидрогеназ лимфоцитов человека / Р.П.

Нарциссов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1969. - №5. - С. 85-91.

54. О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных: Приказ Минздрава СССР от 12.08.1977 № 755 с прил.

55. Павловская, Н.А. Поведение свинца в организме человека и особенности ранней диагностики свинцовых интоксикаций / Н.А. Павловская, В.А. Кирьяков, А.В. Погабало. М.: Лад, 1998. - 101 с.

56. Привалова Л.И. Гигиенические аспекты неспецифического действия малорастворимых цитотоксических пылевых частиц: автореф. дисс. .д-ра мед. наук / Привалова Лариса Ивановна. - Ростов н/Д., 1990. -48 с.

57. Привалова Л.И. Коррекция некоторых показателей почечной функции у детей, подвергающихся экологически обусловленной экспозиции к свинцу и кадмию, в результате применения комплекса противотоксических биопротекторов / Л.И. Привалова, Т.Д. Дегтярёва, Е.П. Киреева и др. // Токсикологический вестник. - 2007. - №6. - С. 1115.

58. Привалова Л.И. Пути повышения устойчивости организма к вредному действию наносеребра и нанооксида меди / Л.И. Привалова, Б.А. Кацнельсон, В.Б. Гурвич, Н.В. Логинова и др. // Гигиена и санитария. -2015. - №2. - С. 31-35.

59. Ракитский В.Н., Синицкая Т.А. Комбинированное действие пестицидов и тяжелых металлов. Москва «Шико» - 2012. 295 с.

60. Сахарова И.С. Санитарно-экологическое и токсикологическое значение цинка при комбинированном действии с кадмием и свинцом: автореф. дисс. .канд. биол. наук / Сахарова Ирина Сергеевна. -Москва, 2004. -28 с.

61. Синицкая Т.А. Гигиеническая безопасность населения в условиях комбинированного воздействия пестицитов и тяжелых металлов автореф. дисс. ...докт. мед. наук / Синицкая Татьяна Алексеевна. -Москва, 2005. - 48 с.

62. Сова P.E. Использование математической теории эксперимента при оценке комбинированного действия химических веществ. // Гигиена и санитария 1984. - № 1. - С 39-31.

63. Сутункова М.П. Экспериментальная оценка эффективности комплекса биопротекторов от вредного действия хризотил-асбеста / М.П. Сутункова, Л.И. Привалова, Т.Д. Дегтярёва и др. //Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 200S. - № 3 (23). - Ч. I. - С.45.

64. Сутункова М.П Экспериментальная оценка токсичности наночастиц оксида никеля двух размеров в субхроническом эксперименте / Сутункова М.П., Кацнельсон Б.А., Привалова Л.И., Соловьёва С.Н., Гурвич В.Б., Минигалиева И.А., Клинова С.В., Бушуева Т.В., Шур В.Я., Валамина И.Е., Царегородцева А.Е., Шишкина Е.В.// Здоровье населения и среда обитания. 201S. № 12 (309). С. 30-35.

65. Федоренко В.И. Методика оценки комбинированного действия вредных веществ в токсиколого-гигиенических исследованиях.// Гигиена и санитария. 1987. - № 10. - С.56 - 5S.

66. Толоконцев Н.А. Основы общей промышленной токсикологии / Под ред. Н.А. Толоконцева, В.А. Филова. - Л.: Медицина, 1976. - 304 с.

67. Abdou K. H. Moringa oleifera leaves extract protects titanium dioxide nanoparticles-induced nephrotoxicity via Nrf2/HO-1 signaling and amelioration of oxidative stress / Abdou K. H., Moselhy W.A., Mohamed H.A., El-Nahass E.- A.G. Sh. Khalifa // Biological Trace Element Research https://doi.org/10.1007/s12011-01S-1366-2, published online May 04, 201S.

68. Abudayyak M. Nickel oxide Nanoparticles are highly toxic to SH-SY5Yneuronal cells / M. Abudayyak, E. Guzel, G. Ozhan //Neurochemlnt -2017. - Vol.108. - P. 7-14.

69. Adamcakova-Dodd A. Toxicity assessment of zinc oxide nanoparticles using sub-acute and sub-chronic murine inhalation models / A. Adamcakova-Dodd, L.V. Stebounova, J.S. Kim // J. Part. Fib. Toxicol. - 2014. -Vol.11. -P. 15.

70. Ahamed M. Nickel oxide nanoparticles exert cytotoxicity via oxidative stress and induce apoptotic response in human liver cells (HepG2) / M. Ahamed, D. Ali, H.A. Alhadlaq, M.J. Akhtar // Chemosphere. - 2013. -Vol. 93. - P. 2514-2522.

71. Akdag M.Z. The effect of long-term extremely low-frequency magnetic field on geometric and biomechanical properties of rats' bone / M.Z. Akdag, S. Dasdag, N. Erdal, H. Buyukbayram et al. // Electromagn. Biol. Med. - 2010. - Vol. 29 (1-2). -P. 9-18.

72. Alarifi S. Oxidative stress-Induced DNA damage by manganese dioxide nanoparticles in human neuronal cells / S. Alarifi, D. Ali, S. Alkahtani // Hindawi BioMed Research International. - 2017. - Vol. 2017. - 10 p.

73. Altman D.G. What do we mean by validating a prognostic model? / D.G. Altman, P. Royston //Stat. med. - 2000. - Vol. 19. - P. 453-473.

74. Amiri A. Synthesis and Toxicity Evaluation of lead oxide (PbO) nanoparticles in rats / A. Amiri, M. Mohammadi, M. Shabani // Electronic J. Biol. - 2016. - Vol. 12. - P. 2.

75. ATSDR Interaction profile for: arsenic, cadmium, chromium, and lead, agency for toxic sub-stances and disease registry. - Atlanta: U.S. Department of Health & Human Services; 2004.

76. Bankowski Eds. Z. International guiding principles for biomedical research involving animals. - the Council for International Organizations of Medical

Sciences /Eds. Z. Bankowski, N. Howard-Jones. - Geneva: CIOMS, 1985. -28 p.

77. Barber B.J. Comparative analysis of protein content in rat mesenteric tissue, peritoneal fluid, and plasma / B.J. Barber, T.J. Schultz, D.L. Randlett //Am. J. Physiol. - 1990. - Vol. 258.- P. 714-718.

78. Barcelloux D.G. Chromium /D.G. Barceloux// J. Toxicol. Clin Toxicol.-1999.- Vol.37 (2).- P. 173-194.

79. Barcelloux D.G. Manganese / D.G. Barceloux // J. Toxicol. Clin Toxicol. -1999. - Vol. 37 (2). - P. 293-307.

80. Bellusci M. Biodistribution and acute toxicity of a nanofluid containing manganese iron oxide nanoparticles produced by a mechanochemical process / M. Bellusci, A. La Barbera, F. Padella et al. // Int. J. Nanomed. -2014. - Vol. 9 (1). - P. 1919-1929.

81. Bely M. Experimental osteofluorosis and arthrofluorosis in rats / M. Bely, G. Ferencz, K. Itai, H. Tsunoda // Fluoride. - 1997. - Vol.30 (2). - P. 113-114.

82. Berenbaum M.C. The expected effect of a combination of agents: the general solution / M.C. Berenbaum // J. Theoretical Biol. -1985. - Vol.114. - P. 413-431.

83. Bermudez E. Pulmonary responses of mice, rats, and hamsters to subchronic inhalation of ultrafine titanium dioxide particles / E. Bermudez, J.B. Mangum, B.A. Wong, B. Asgharian // Toxicol. Sci. - 2004. - Vol. 77 (2). -P. 347-357.

84. Bernas T. Mitochondrial and nonmitochondrial reduction of MTT: interaction of MTT with TMRE, JC-1, and NAO mitochondrial fluorescent probes / T. Bernas, J. Dobrucki //Cytometry. - 2002. - Vol. 47. - P. 236242.

85. Bliss C.I. The toxicity of poisons applied jointly / C.I. Bliss //Ann. Appl. Biol. - 1939. - Vol.26. - P. 585-615.

86. Box G.E.P. Response Surfaces, Mixtures, and Ridge Analyses / G.E.P. Box, N.R. Draper- New Jersey: John Wiley & Sons Inc., 2007.

87. Canbay A. Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cytokine expression / A. Canbay, A. Feldstein, H. Higuchi, N. Werneburg et al.// Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 1188-1198.

88. Capasso L. Nickel oxide nanoparticles induce inflammation and genotoxic effect in lung epithelial cells / L. Capasso, M. Camatini, M. Gualtieri //Toxicol. Lett. - 2014. - Vol. 226 (1). - P. 28-34.

89. Chan W.T. In vivo toxicologic study of larger silica nanoparticles in mice / W.T. Chan, C.C. Liu, Ch. Chiang, J.S. Tsai et al. // Intern. J. Nanomedicine. - 2017. - Vol. 12. - P. 3421-3432.

90. Chanput W. THP-1 and U937 Cells / W. Chanput, V. Peters, H. Wichers //The impact of food bioactives on health: in vitro and ex vivo models. -Springer International Publishing. - 2015. - P. 147-159.

91. Chen Q. Kupffer cell-mediated hepatic injury induced by silica nanoparticles in vitro and in vivo / Q. Chen, Y. Xue, J. Sun //Int. J. Nanomed. - 2013. -Vol. 8. - P. 129-140.

92. Cho W-S. Progressive severe lung injury by zinc oxide nanoparticles; the role of Zn2+ dissolution inside lysosomes / W-S. Cho, R. Duffin, S. Howie // J. Part. Fib. Toxicol. - 2011. - Vol. 8. - P. 27.

93. Choi J.Y. In vitro cytotoxicity screening of water-dispersible metal oxide nanoparticles in human cell lines / J.Y. Choi, S.H. Lee, H.B. Na, K. An et al. //Bioprocess Biosyst. Eng. - 2010. - Vol. 33. - P. 21-30.

94. Cunha C. Evaluation of the effects of a moderate intensity static magnetic field application on human osteoblast-like cells / C. Cunha, S. Panseri, M. Marcacci, A. Tampieri //Am. J. Biomed. Engin. - 2012. - Vol. 2. - P. 263268.

95. Davila-Grana A. Synergistic Effect of Metal Oxide Nanoparticles on Cell Viability and Activation of MAP Kinases and NFkB / A. Davila-Grana, L.

Diego-Gonzalez et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19 (1). - P. E246.

96. Desole M.S. Dopaminergic system activity and cellular defense mechanisms in the striatum and striatal synaptosomes of the rat subchronically exposed to manganese / M.S. Desole, M. Miele, G. Esposito, R. Mighell et al. //Arch. Toxicol. - 1994. - Vol. 68 (9). - P. 566-570.

97. Desole M.S. Glutathione deficiency potentiates manganese toxicity in rat striatum and brainstem and in PC12 cells / M.S. Desole, G. Esposito, R. Migheli, S. Sircana et al. // J. Pharmacol. Res. - 1997. - Vol. 36 (4). - P. 285-292.

98. Donaldson K. Kinetics of the bronchoalveolar leucocyte response In rats during exposure to equal airborne mass concentrations of quartz, chrysotile asbestos,or titanium dioxide / K. Donaldson, R.E. Bolton, A. Jones, G.M. Brown et al. // Thorax. - 1988. - Vol. 43. - P. 525-533.

99. Du Z.J. Cardiovascular toxicity of different sizes amorphous silica nanoparticles in rats after intratracheal instillation / Z.J. Du, D.L. Zhao, L. Jing, G. Cui et al. // Cardiovasc. Toxicol. - 2013. - Vol. 13 (3). - P. 194207.

100. Duan W.X. NiO nanoparticles induce apoptosis through repressing SIRT1 in human bronchial epithelial cells / W.X. Duan, M.D. He, L. Mao, F.H. Qian et al. Toxicol Appl. Pharmacol. - 2015. - Vol. 286 (2). - P. 80-91.

101. Ellman G. A precise method for the determination of whole blood and plasma sulfhydryl groups Text. / G. Ellman, H. Lysko // Anal. Biochem. 1979. -Vol. 93, № l.-P. 98- 102.

102. Eom H.J. Oxidative stress of silica nanoparticles in human bronchial epithelial cell, Beas-2B / H.J. Eom, J. Choi // Toxicol. In Vitro. - 2009. -Vol. 23 (7). - P. 1326-1332.

103. Feng J.Y. The triple combination of tenofovir, emtricitabine and efavirenz shows synergistic anti-HIV-1 activity in vitro: a mechanism of action study

/J.Y. Feng, J.K. Ly, F. Myrick, D. Goodman et al. // Retrovirology. - 2009.

- Vol. 6. - P. 44.

104. Fröhlich E. Cellular targets and mechanisms in the cytotoxic action of nonbiodegradable engineered nanoparticles / E. Fröhlich //J. Curr. Drug. Metab.

- 2013. - Vol. 14 (9). - P. 976-988.

105. Gao F. Zinc oxide nanoparticles induced epigenetic change and G2/M arrest are associated with apoptosis in human epidermal keratinocytes / F. Gao, N.J. Ma, H. Zhou // Int. J. of Nanomedicine. - 2016. - Vol. 11. - P. 38593874.

106. Geiser M. The role ofmacrophages in the clearance of inhaled ultrafine titaniumdioxide particles / M. Geiser, M. Casaulta, B. Kupferschmid, H. Schulz et al. //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2008. - Vol. 38. - P. 371376.

107. Gennings C. Statistical analysis of interactive cytotoxicity in human epidermal keratinocytes following exposure to a mixture of four metals / C. Gennings, W.H. Jr. Carter, J. Campain, D.-S. Bae et al. //J. AgricBiol. Environ. Stat. - 2002. - Vol. 7 (1). - 58-73.

108. Ghosh M. Cyto-genotoxicity and oxidative stress induced by zinc oxide nanoparticle in human lymphocyte cells in vitro and Swiss albino male mice in vivo / M. Ghosh, S. Sinha, M. Jothiramajayam, A. Jana et al. //Food and Chemical Toxicology. - 2016. - Vol. 97. - P. 286-296.

109. Glantzounis G.K. Uric acid and oxidative stress / G.K. Glantzounis, E.C. Tsimoyiannis, A.M. Kappas, D.A. Galaris et al. //Curr. Pharm. Des. - 2005.

- Vol. 11 (32). - P. 4145-4151.

110. Goldoni M. A Mathematical approach to study combined effects of toxicants in vitro: evaluation of the Bliss independence criterion and the Loewe additivity model / M. Goldoni, C. Johansson //Toxicology in vitro. - 2007. -Vol. 21. - P. 759-769.

111. Grassian V.H. Inhalation exposure study of titanium dioxide nanoparticles with a primary particle size of 2 to 5 nm / V.H. Grassian, P.T. O'Shaughnessy,A.Adamcakova-Dodd, J.M. Pettibone et al. //Environ. Health Perspect. - 2007. - Vol. 115. - P. 397-402.

112. Greco W. Consensus on concepts and terminology for combined-action assessment: the Saariselka Agreement /W. Greco, H.D. Unkelbach, G. Poch, J. Sühnel et al. //Arch. Complex Environ. Stud. - 1992. - Vol. 4. - P. 65-69.

113. Groten J.P. Toxicology of simple and complex mixtures / J.P. Groten, V.J. Feron, J.S. Sühnel //Trends in Pharmacological Sciences. - 2001. - Vol. 22. - P. 316-322.

114. Groten, J.P. Toxicology of simple and complex mixtures / J.P. Groten, V.J. Feron, J.S. Sühnel //Trends in Pharmacological Sciences. - 2001. - Vol. 22 (6). - P. 316-322.

115. Guo C. Silica nanoparticles induce oxidative stress, inflammation, and endothelial dysfunction in vitro via activation of the MAPK/Nrf2 pathway and nuclear factor-KB signaling / C. Guo, Y. Xia, P. Niu, L. Jiang et al. //Int. J. Nanomed. - 2015. - Vol. 10. - P. 1463-1477.

116. Guo C. Amorphous silica nanoparticles trigger vascular endothelial cell injury through apoptosis and autophagy via reactive oxygen species-mediated MAPK/Bcl-2 and PI3K/Akt/mTOR signaling / C. Guo, M. Yang, l. Jing//Int. J. Nanomed. - 2016. - Vol. 11. - P. 5257-5276.

117. Health Protection Agency Centre for Radiation, Chemical and Environmental Hazards. Static Magnetic Fields: Report of the independent Advisory Group on Non-Ionising Radiation, 2008. - 156 p.

118. Hernández A.F. Human exposure to chemical mixtures: Challenges for the integration of toxicology with epidemiology data in risk assessment / A.F. Hernández, A.M. Tsatsakis //Food and Chem. Toxicol. - 2017. - Vol. 103. -P. 188-193.

119. Hong F. Maternal exposure to nanosized titanium dioxide suppresses embryonic development in mice / F. Hong, Y. Zhou, X. Zhao, et al. //Int. J. Nanomedicine. - 2017. - Vol. 12. - P. 6197-6204.

120. Horie M. Evaluation of acute oxidative stress induced by NiO nanoparticles in vivo and in vitro / M. Horie, H. Fukui, K. Nishio, S. Endoh et al. // J. Occup. Health. - 2011. - Vol. 53. - P. 64-74.

121. Howard G.J. Contrasting theories of interaction in epidemiology and toxicology / G.J. Howard, T.F. Webster // Environmental Health Perspectives. - 2013. - Vol. 121 (1). - P. 1-6.

122. Husain M. Pulmonary instillation of low doses of titanium dioxide nanoparticles in mice leads to particle retention and gene expression changes in the absence of inflammation / M. Husain, A.T. Saber, C. Guo, N.R. Jacobsen et al. // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2013. - Vol. 269. - P. 250-262.

123. Hussain S.M. The interaction of manganese nanoparticles with PC-12 cells induces dopamine depletion /S.M. Hussain, A.K. Javorina, A.M. Schrand, E.M. Duhart et al. // Toxicol. Sciences. - 2006. - Vol. 92. - P. 456-463.

124. IARC (International Agency for Research on Cancer), Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Chromium, Nickel and Welding. - 1990. - Vol. 49 - Lyon: IARC.

125. Iavicoli I. Toxicological effects of titanium dioxide nanoparticles: a review of in vitro mammalian studies / I. Iavicoli, V. Leso, L. Fontana, A. Bergamaschi // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2011. - Vol. 15. - P. 481508.

126. IPCS (International Programme on Chemical Safety) Concise International Chemical Assessment Document 78. Inorganic chromium (VI) compounds. Geneva: WHO, 2013.

127. IPCS (International Programme on Chemical Safety). Environmental health criteria 108. Nickel. - Geneva: WHO, 1991.

128. IPCS (International Programme on Chemical Safety). Environmental health criteria 61. Chromium. - Geneva: WHO,1988.

129. IPCS (International Programme on Chemical Safety). Environmental Health Criteria 227: Fluorides. - Geneva: WHO, 2002. - 268 p.

130. IPCS. International Programme on Chemical Safety. Assessment of combined exposures to multiple chemicals: Report of a WHO/IPCS International Workshop on aggregate/cumulative risk assessment. -Geneva:WHO, 2009.

131. Ivask A. Toxicity of 11 metal oxide nanoparticles to three Mammalian cell types in vitro. / A. Ivask, T. Titma, M. Visnapuu, H. Vija et al. / Curr Top Med Chem. - 2015. - Vol. 15. - P. 1914-1929.

132. Jacobsen N.R. Acute and subacute pulmonary toxicity and mortality in mice after intratracheal instillation of ZnO nanoparticles in three laboratories / N.R. Jacobsen, T. Stoeger, S. van den Brule // Food Chem. Toxicol. - 2015. - Vol. 85. - P. 84-95.

133. Jingjing Dou, Shibin Hu. Individual and combined toxicity of chromium andcadmium on the earthworm Eisenia fetida// BTAIJ, 10(17). - 2014.- P. 9738- 9742.

134. Juutilainen J. Do extremely low frequency magnetic fields en-hance the effects of environmental carcinogens? A meta-analysis of experimental studies / J. Juutilainen, T. Kumlin, J. Naarala // Int. J. Radiat. Biol. - 2006. -Vol. 82(1). - P. 1-12.

135. Karki P. CREB and NF-kappaB Mediate the Tamoxifen-induced Up-regulation of GLT-1 in Rat Astrocytes /P. Karki, A. Webb, K. Smith, K. Lee et al. //J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288 (40). - P. 28975-28986.

136. Katsnelson B.A. The "in vivo" interaction between iron oxide Fe304 nanoparticles and alveolar macrophages / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, M.P. Sutunkova, L.G. Tulakina et al. //J. Bull. Exp. Biol. Med. - 2012. -Vol. 152. - P. 627-631.

137. Katsnelson B.A. An approach to tentative reference levels setting for nanoparticles in the workroom air based on comparing their toxicity with that of their micrometric counterparts: A case study of iron oxide Fe3O4 / L.I. Privalova, S.V. Kuzmin, V.B. Gurvich et al. // J. ISRN Nanotechnol. - 2012. - Vol. 12 (4). - P. 1-12.

138. Katsnelson B.A. Combined subchronic fluoride-lead intoxication and its attenuation with the help of a complex of bioprotectors / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, Ye. P. Kireyeva, O.S. Yeremenko et al. //Medic lavoro. -2012. - Vol. 103 (2). - P.146-159.

139. Katsnelson B.A. Comparative in Vivo Assessment of Some Adverse Bioeffects of Equidimensional Gold and Silver Nanoparticles and the Attenuation of Nanosilver's Effects with a Complex of Innocuous Bioprotectors / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, V.B. Gurvich et al. //Int. J. Mol. Sci. - 2013.- Vol.14. - P. 2449-2483.

140. Katsnelson B.A. Does a concomitant exposure to lead influence unfavorably the naphthalene subchronic toxicity and toxicokinetics? / Katsnelson B.A., Minigaliyeva I.A., Degtyareva T.D., Privalova L.I., Beresneva T.A. // Environmental Toxicology and Chemistry. 2014. T. 33. № 1. C. 152-157.

141. Katsnelson B.A. Enhancing Population's Resistance to Toxic Exposures as an Auxilliary Tool of Decreasing Environmental and Occupational Health Risks (a Self-Overview) / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, V.B. Gurvich, S.V. Kuzmin et al. // J. Environm. Protection. - 2014. - Vol. 5. - P. 14351449.

142. Katsnelson B.A. Experimental estimates of the toxicity of iron oxide Fe3O4 (magnetite) nanoparticles / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, T.D. Degtyareva, M.P. Sutunkova et al. //Cent. Eur. J. Occup. Environ. Med. -2010. - Vol. 16. - P. 47-63.

143. Katsnelson B.A. Is it possible to enhance the organism's resistance to toxic effects of metallic nanoparticles? / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, M.P. Sutunkova // Toxicol. - 2015. - Vol. 337. - P. 79-82.

144. Katsnelson B.A. Recruitment of phagocytizing cells into the respiratory tract as a response to the cytotoxic action of deposited particles / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova //Environ. Health Perspect. - 1984. - Vol. 55. -P. 313-325.

145. Katsnelson B.A. Some peculiarities of pulmonary clearance mechanisms in rats after intratracheal instillation of magnetite (Fe3O4) suspensions with different particle sizes in the nanometer and micrometer ranges: Are we defenseless against nanoparticles? / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, S.V. Kuzmin, T.D. Degtyareva et al. //Int. J. Occup. Environ. Health. - 2010. -Vol. 16. - P. 503-519.

146. Katsnelson B.A. Subchronic systemic toxicity and bioaccumulation of Fe3O4 nano- and microparticles following repeated intraperitoneal administration to rats /B.A. Katsnelson, T.D. Degtyareva, I.A. Minigalieva, L.I. Privalova et al. // Int. J. Toxicol. - 2011. - Vol. 30. - P. 59-68.

147. Katsnelson B.A. Toxicity of monazite particulate and its attenuation with a complex of bio-protectors / B.A. Katsnelson, O.S. Yeremenko, L.I. Privalova, O.H. Ma-keyev et al. //Medicina del lavoro. - 2009. - Vol. 100 (6). - P.455-470.

148. Katsnelson B.A. Uptake of some metallic nanoparticles by, and their impact on pulmonary macrophages in vivo as viewed by optical, atomic force, and transmission electron microscopy / B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, M.P. Sutunkova, et al. // J. Nanomed. Nanotechnol. - 2012. - Vol. 3. - P. 1-8.

149. Kazantsev V.S. The KVAZAR package for Pattern Recognition and its applications / V.S. Kazantsev // Int. J. Softw. Eng. Know. - 1993. - Vol. 3 (4). -P. 439-444.

150. Kelley J.L. Activation of human blood monocytes by adherence to tissue culture plastic surfaces / J.L. Kelley, M.M. Rozek, C.A. Suenram, C.J. Schwartz //Exp. Mol. Pathol. - 1987. - Vol. 46 (3). - P. 266-278.

151. Khan S. In vitro evaluation of anticancer and biological activities of synthesized manganese oxide nanoparticles / S. Khan, A.A. Ansari, A.A. Khan, M. Abdulla et al. // Med. Chem. Commun. - 2016. - Vol. 7. - P. 1647-1653.

152. Khwanraj K. Differential expression of tyrosine hydroxylase protein and apoptosis-related genes in differentiated and undifferentiated SH-SY5Y neuroblastoma cells treated with MPP+ / K. Khwanraj, C. Phruksaniyom, S. Madlah, P. Dharmasaroja // Neurology Research International. - 2015. -article ID 734703.

153. Kim Y.J. Comparative study of cytotoxicity, oxidative stress and genotoxicity induced by silica nanomaterials in human neuronal cell line / Y.J. Kim, M. Yu, H.O. Park, S.I. Yang // Mol. Cell. Toxicol. - 2010. - Vol. 6 (4). - P.336-343.

154. Kovalevich J. Considerations for the use of SH-SY5Y neuroblastoma cells in neurobiology / J. Kovalevich, D. Langford //Methods Mol. Biol. - 2013. -Vol. 1078. - P. 9-21.

155. Kreyling W.G. Quantitative Biokinetics of Titanium Dioxide Nanoparticles After Intravenous Injection in Rats: Part 1 / W.G. Kreyling, U. Holzwarth, N. Haberl, J. Kozempel et al. //Nanotoxicology. - 2017. - Vol. 11 (4). - P. 434-442.

156. Kreyling W.G. Quantitative Biokinetics of Titanium Dioxide Nanoparticles After Oral Application in Rats: Part 2 / W.G. Kreyling, U. Holzwarth, N. Haberl, J. Kozempel et al. // Nanotoxicology. - 2017. - Vol. 11 (4). - 443453.

157. Kreyling W.G. Quantitative Biokinetics of Titanium Dioxide Nanoparticles After Intratracheal Instillation in Rats: Part 3 / W.G. Kreyling, U.

Holzwarth, N. Haberl, J. Kozempel et al. // Nanotoxicology. - 2017. - Vol. 11 (4) . - P. 454-464.

158. Kuzmin S. Biological prophylaxis - one of the ways to proceed from the analytical environmental epidemiology to the population health protection / S. Kuzmin, T. Degtyareva, L. Privalova, J. Soloboyeva // Central European Journal of Occupational and Environmental Medicine. - 2008. - Vol. 14 (1). - P. 41-42.

159. Kvande H. The aluminium smelting process and innovative alternative technologies. / Kvande H, Drabl0s P.A. J Occup Environ Med. 2014; 56: P. 23-32.

160. Langauer-Lewowicka H. Physical and chemical factors on the nervous system / H. Langauer-Lewowicka, Z. Braszczynska //Neurol. Neurochir. Pol. - 1983. - Vol. 17(1). - P. 91-96.

161. Liu R. Pulmonary toxicity induced by three forms of titanium dioxide nanoparticles via intra-tracheal instillation in rats / R. Liu, L. Yin, Y. Pu, G. Liang et al. //Prog. Nat. Sci. - 2009. - Vol. 19. - P. 573-579.

162. Loewe S. The problem of synergism and antagonism of combined drugs / S. Loewe //Arzneimittelforschung. - 1953. - Vol. 3. - P. 285-290.

163. Magaye R. Genotoxicity and carcinogenicity of cobalt-, nickel- and copper-based nanoparticles / R. Magaye, J. Zhao, L. Bowman, M. Ding //Exp. Ther. Med. - 2012. - Vol. 4. - P. 551-561.

164. Magaye R. Recent progress in studies of metallic nickel and nickel-based nanoparticles' genotoxicity and carcinogenicity/ R. Magaye, J. Zhao //Environ. Toxicol. Pharmacol. - 2012. - Vol. 34(3). - P. 644-650.

165. Mahmood K. Synergistic effects of toxic elements on heat shock proteins / K. Mahmood, S. Jadoon, Q. Mahmood, M. Irshad et al. // BioMed Research International. - 2015. - Art. - 17 p.

166. Mahmoudi M. S Toxicity Evaluations of Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles: Cell "Vision" versus Physicochemical Properties of

Nanoparticles / M. Mahmoudi, S. Laurent, M.A. Shokrgozar, M. Hosseinkhani //ACS Nano. - 2011. - Vol. 5(9). - P. 7263-7276.

167. Mariscal A. Influence of organic solvents on the sensitivity of a bioluminescence toxicity test with Vibrio harveyi / A. Mariscal, M.T. Peinado, M. Carnero-Varo, J. Fernandez-Crehuet //Chemosphere. - 2003. -Vol. 50. - P. 349-354.

168. Markelewicz R.J.Jr. 2,5-hexanedione and carbendazimcoexposure synergistically disrupts rat spermatogenesis despite opposing molecular effects on microtubules / R.J.Jr. Markelewicz, S.J. Hall, K. Boekelheide //Toxicological sciences. - 2004. - Vol. 80. - P. 92-100.

169. Marquez-Gamino S. Pulsed electromagnetic fields induced femoral metaphyseal bone thickness changes in the rat / S. Marquez-Gamino, F. Sotelo, M. Sosaet al. //Bioelectromagnetics. - 2008. - Vol. 29(5). - P. 406409.

170. Meadows S.L. Experimental designs for mixtures of chemicals along fixed ratio rays. / S.L. Meadows, C. Gennings, Jr. Carter et al. //Environmental Health Perspectives. - 2002. - Vol. 110. - Suppl. 6.

171. Meek M.E. Assessment of combined exposures to multiple chemicals / M.E. Meek, A.R. Boobis, K.M. Crofton, G. Heinemeye et al. //Assessment of cumulated exposures to multiple chemicals: Report of a WHO/IPCS International Workshop. - Geneva: WHO, 2009. - P. 11-16.

172. Meyer J.N. Mitochondria as a target of environmental toxicants / J.N. Meyer, M.K.L. Leung, J.P. Rooney, A. Sendoel et al. //Toxicol. Sci. - 2013. - Vol. 134. - P. 1-17.

173. Minigalieva I.A Unfavourable impact of lead on biotransformation and subchronic toxicity of PAHs (as exemplified by naphthalene) and its attenuation with administration of pectin and calcium. / Minigalieva I.A//. Toxicology Letters. 2014. T. 229. № 5. P.74.

174. Mohan C.V. Combined toxicity of mercury and cadmium to the tropical green mussel Perna viridis / C.V. Mohan, T.R.C.Gupta, H.P.C. Shetty et al. // Diseas. aquat organ. - 1986. - Vol. 2. - P. 65-72.

175. Morimoto Y. Pulmonary toxicity following an intratracheal instillation of nickel oxide nanoparticle agglomerates / Y. Morimoto, M. Hirohashi, A. Ogami, T. Oyabu et al. // J. Occ. Health. - 2011. - Vol. 53(4). - P. 293-295.

176. Morosova K.I. On the defensive action of glutamate on the cytotoxicity and fibrogenicity of quartz dust / K.I. Morosova, G.V. Aronova, B.A. Katsnelson, B.T. Velichkovski et al. // Br. J. Ind. Med. - 1982. - Vol. 39. -P. 244-252.

177. Mowat F.S., Bundy K.J. Experimental and mathematical_computational assessment of the acute toxicity of chemical mixtures from the Microtox assay // Advances in Environmental Research 6 2002 P. 547-558

178. Murugadoss S. Toxicology of silica nanoparticles: an update / S. Murugadoss; D. Lison; L. Godderis; S. Van Den Brule et al. //Arch. Toxicol. - 2017. - Vol. 91(9). - P. 2967-3010.

179. Myers R.H. Response Surface Methodology. Process and Product Optimization Using Designed Experiments / R.H. Myers, D.C. Montgomery, C.M. Anderson-Cook. - New York: John Wiley & Sons, 2009. - 856 p.

180. Newman M.C. Ecotoxicology. A Comprehensive Treatment / M.C. Newman, W.C. Clements. - CRC Press, 2012. - 556 p.

181. Ningombam S.S., Chhungi V., Newmei M.K., Rajkumari S., Devi N.K., Mondal P.R., Saraswathy K.N. Differential distribution and association of FTO rs9939609 gene polymorphism with obesity: A cross-sectional study among two tribal populations of India with East-Asian ancestry. //Gene. 2018 Mar 20;647:198-204. doi: 10.1016/j.gene.2018.01.009. Epub 2018 Jan 6.,

182. Orlando A. Mesoporous silica nanoparticles trigger mitophagy in endothelial cells and perturb neuronal network activity in a size- and time-dependent

manner / A. Orlando, E. Cazzaniga, M. Tringali, F. Gullo et al. //Intern. J. Nanomed. - 2017. - Vol. 12. - P. 3547-3559.

183. Panov V.G. Further development of mathematical description for combined (a case study of lead-fluoride combination) / V.G. Panov, B.A. Katsnelson, A.N. Varaksin, L.I. Privalova et al. //Toxicol. Rep. - 2015. - Vol. 2. - P. 297-307.

184. Park E.J. Biodistribution and toxicity of spherical aluminum oxide nanoparticles / E.J. Park, G.H. Lee, C. Yoon, U. Jeong, et al. //J. Appl. Toxicol. - 2016. - Vol. 36 (3). - P. 424-433.

185. Park E.J. Induction of chronic inflammation in mice treated with titanium dioxide nanoparticles by intratracheal instillation / E.-J. Park, J. Yoon, K. Choi et al. //Toxicology. - 2009. - Vol. 260. - P. 37-46.

186. Park E.J. Oxidative stress and pro-inflammatory responses induced by silica nanoparticles in vivo and in vitro / E.J. Park, K. Park //Toxicol. Lett. - 2009. - Vol. 184 (1). - P. 18-25.

187. Petrick L. Silicon dioxide nanoparticles increase macrophage atherogenicity: stimulation of cellular cytotoxicity, oxidative stress, and triglycerides accumulation / L. Petrick, M. Rosenblat, N. Paland, M. Aviram //Environ. Toxicol. - 2016. - Vol. 31 (6). - P. 713-723.

188. Pietruska J.R. Bioavailability, intracellular mobilization of nickel, and HIF-1 alpha activation in human lung epithelial cells exposed to metallic nickel and nickel oxide nanoparticles / J.R. Pietruska, X. Liu, A. Smith, K. McNeil et al. //Toxicol. Sci. - 2011. - Vol. 124. - P. 138-148.

189. Pino P. del. Protein corona formation around nanoparticles - from the past to the future / P. del Pino, B. Pelaz, Q. Zhang, P. Maffre et al. //Mater. Horiz. -2014. - Vol. 1. - 301-313.

190. Prakash A. F. Toxicity Studies of Aluminium Oxide Nanoparticles in Cell Lines /A. F. Prakash, G.J Babu, M. Lavanya et al. // International Journal of Nanotechnology and Applications. - 2011. - Vol. 5(2). - P. 99-107.

191. Privalova L.I. Attenuation of some adverse health effects of chrysotile asbestos with a bioprotective complex in animal experiments / L.I. Privalova, M.P. Sutunkova, I.E. Valamina, O. Yu. Beresneva et al. //Centr. Europ. J. Occup. Environm. Medicine. - 2007. - Vol. 13 (3-4). - P. 265-276.

192. Privalova L.I. The pulmonary phagocytosis response to separate and combined impacts of manganese (IV) and chromium (VI) containing particulates / Privalova L.I., Katsnelson B.A., Balesin S.L., Varaksin A.N., PanovV.G.// Toxicology. 2016. T. 370. C. 78-85.

193. Privalova L.I. Biological prophylaxis as one of the ways to proceed from analytical environ-mental epidemiology to public health protection (a self-overview) / L.I. Privalova, S.V. Kuzmin, T.D. Degtyareva, J.I. Soloboyeva //European Epi Marker. - 2008. - Vol. 12 (3). - P.1-8.

194. Privalova L.I. On the relationship between activation and the breakdown of macrophages in pathogenesis of silicosis / L.I. Privalova, B.A. Katsnelson, N.Y. Sharapova, N.S. Kislitsina //Med. Lav. - 1995. - Vol. 86. - P. 511-521.

195. Privalova L.I. Response of a phagocyte cell system to products of macrophage breakdown as a probable mechanism of alveolar phagocytosis adaptation to deposition of particles of different cytotoxicity / L.I. Privalova, B.A. Katsnelson, A.B. Osipenko, B.H. Yushkov et al. //Environm. Health Perspect. - 1980. - Vol. 35. - P. 205-218.

196. Privalova L.I. Some Characteristics of Free Cell Population in the Airways of Rats after Intratracheal Instillation of Copper-Containing Nano-Scale Particles / L.I. Privalova, B.A. Katsnelson, N.V. Loginova, V.B. Gurvich et al. //Int. J. Mol. Sci. - 2014. - Vol. 15. - P. 21538-21553.

197. Privalova L.I. Subchronic toxicity of copper oxide nanoparticles and its attenuation with the help of a combination of bioprotectors /L.I. Privalova, B.A. Katsnelson, N.V. Loginova, V.B. Gurvich et al. //Internat. J. Molec. Sci. - 2014. - Vol. 15 (7). - P. 12379-12406.

198. Radziun E. Assessment of the cytotoxicity of aluminum oxide nanoparticles on selected mammalian cells // E. Radziun, J. Dudkiewicz Wilczynska, I. Ksi^zek //Toxicol. In Vitro. - 2011. - Vol. 25(8). - P. 1694-700.

199. Rai A. Characterization of developmental neurotoxicity of As, Cd and Pb mixture: synergistic action of metal mixture in glial and neuronal functions / A. Rai, S.K. Maurya, P. Khare, A. Srivastava // Toxicol. Sci. - 2010. - Vol. 118. - P. 586-601.

200. Ream L.J. The effects of short-term fluoride ingestion on bone formation and resorption in the rat femur / L.J. Ream //Cell Tissue Res. - 1981. - Vol. 221. - P. 421-430.

201. Ren L. Silica nanoparticles induce reversible damage of spermatogenic cells via RIPK1 signal pathways in C57 mice / L. Ren, J. Zhang, Y. Zou, L. Zhang et al. //Int. J. Nanomedicine. - 2016. - Vol. 11. - P. 2251-2264.

202. Saber M. The Interaction of Manganese Nanoparticles with PC-12 Cells Induces Dopamine Depletion./ Saber, M.; Hussain, S.M.; Javorina, A.K.; Schrand, A.M.; Duhart, H.M.// Toxicol. Sci. - 2006- Vol. 9.- P. 456-463.

203. Sager T.M. Improved method to disperse nanoparticles for in vitro and in vivo investigation of toxicity / T.M. Sager, D.W. Porter, V.A. Robinson et al. //Nanotoxicology. - 2007. - Vol. 1. - P. 118-129.

204. SCHER Toxicity and Assessment of Chemical Mixtures //European Commission, Directorate-General for Health and Consumers. - Toxicity and Assessment of Chemical Mixtures. - Scientific Committee on Healthand Environmental Risks SCHER. 2012. - 50 p.

205. Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks./ Opinion on Potential health effects of exposure to electromagnetic fields. // Bioelectromagnetics. - 2015. - Vol. 36 (6). - P. 480-484.

206. Sergent J.A. Toxicity and genotoxicity of nano-SiO2 on human epithelial intestinal HT-29 cell line / J.A. Sergent, V. Paget, S. Chevillard //Ann. Occup. Hyg. - 2012. - Vol. 56 (5). - P. 622-630.

207. Shaikh S.M. Absorption, LD50 and effects of CoO, MgO and PbO nanoparticles on mice "Mus musculus" / S.M. Shaikh, S.K. Shyama, P.V. Desai // IOSR-JESTFT. - 2015. - Vol. 9 (2). - P. 32-38.

208. Shakeel M. Assessment of titanium dioxide nanoparticles (TiO2-NPs) Induced hepatotoxicity and ameliorative effects of Cinnamomum cassia in Sprague-Dawley rats / M. Shakeel, F. Jabeen, R. Iqbal, A.S. Chaudhry et al. //Biological Trace Element Research. - 2018. - Vol. 182 (1). - P. 57-69.

209. Shanthakumari D. Effect of fluoride intoxication on bone tissue of experimental rats / D. Shanthakumari, S. Subramanian // Res. J. Environ. Sci. - 2007. - Vol. 1. - P. 82-92.

210. Sharifiyazdi H, Mirzaei A, Ghanaatian Z. Characterization of polymorphism in the FSH receptor gene and its impact on some reproductive indices in dairy cows. //Anim Reprod Sci. 2018 Jan;188:45-50. doi: 10.1016/j.anireprosci.2017.11.006. Epub 2017 Nov 6.,

211. Singh S.P. Toxicity assessment of manganese oxide micro and nanoparticles in Wistar rats after 28 days of repeated oral exposure / S.P. Singh, M. Kumari, S.I. Kumari et al. // J. Appl. Toxicol. - 2013. - Vol. 33 (10). - P. 1165-1179.

212. Stewart H. Stabilities of metal complexes of phospholipids: Ca(II), Mg(II), and Ni(II) complexes of phosphatidylserine and triphosphoinositide / H. Stewart Hendrickson, J.G. Fullington //Biochemistry. - 1965. - Vol. 4. - P. 1599-1605.

213. Stolfa S. Effects of static magnetic field and pulsed electromagnetic field on viability of human chondrocytes in vitro / S. Stolfa, M. Skorvanek, P. Stolfa, J. Rosocha et al. // Physiol. Res. - 2007. - Vol. 56. - P. 45-49.

214. Studer A.M. Nanoparticle cytotoxicity depends on intracellular solubility: comparison of stabilized copper metal and degradable copper oxide nanoparticles / A.M. Studer, L.K. Limbach, L. Van Duc // J. Toxicol. Lett. -2010. - Vol.1. - P.169-174.

215. Suhnel J.Zero interaction response surfaces, interactions functions and difference response surfaces for combinations of biologically active agents, Arzheimittle Forshung/ J. Suhnel //Drug Res. - 1992. - Vol. 42. - P. 12511258.

216. Sun X.M. Effect of occupational manganese exposure on uric acid levels in human urine / X.M. Sun, Y.W. Liu, Z.Q. Wang, H. Li et al. //BioMed. Environ. Sci. - 2011. - Vol. 24 (3). - P. 222-227.

217. Sutunkova M.P. A paradoxical response the rat organism to long-term inhalation of silica-containing submicron (predominantly nanoscale) particles of a collected industrial aerosol at realistic exposure levels / M.P. Sutunkova, S.N. Solovyeva, B.A. Katsnelson, V.B. Gurvichetal. //Toxicology. - 2017. - Vol. 384. - P. 59-68.

218. Sutunkova M.P. General patterns and some peculiarities of organism's defensive and pathological responses to impacts of different metallic and metal oxides nanoparticles: a synopsis of results obtained in animal experiments / M.P. Sutunkova, B.A. Katsnelson, L.I. Privalova et al. //Journal of Clinical Toxicology. - 2016. - Vol. 6 (6). - P. 156.

219. Sutunkova M.P. On the contribution of the phagocytosis and the solubilization to the iron oxide nanoparticles retention in and elimination from lungs under long-term inhalation exposure / M.P. Sutunkova, B.A. Katsnelson, L.I. Privalova, V.B. Gurvich et al. // Toxicology. - 2016. - Vol. 363-364. - P. 19-28.

220. Tajima O. Statistically designed experiments in a tiered approach to screen mixtures of Fusarium mycotoxins for possible interactions / O. Tajima, E.D. Schoen, V.J. Feron, J.P. Groten. //Food Chem. Toxicol. - 2002. - Vol. 40 (5). - P. 685-695.

221. Tallarida R.J. Drug synergism: its detection and applications / R.J. Tallarida //J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2001. - Vol. 298 (3). - P. 865-872.

222. Teodori L. Static magnetic fields modulate X-ray-induced DNA damage in human glioblastoma primary cells / L. Teodori, A. Giovanetti, M.C. Albertini, M. Rocchi et al. // Radiat. Res. - 2014. - Vol. 55(2). - P. 218-227.

223. Tetsuka E. Liver injury induced by 30- and 50-nm-diameter silica nanoparticles / E. Tetsuka, Y. Shimizu, K. Teruya, Y. Myojin-Maekawa et al. //N. J-STAGE. - 2013. - Vol. 36 (3). - P. 370-375.

224. Timbrell J. Principles of Biochemical Toxicology / J. Timbrell. - Taylor &Francis Ltd, 2000. - 760 p.

225. Tkeshelashvili L.K. Effect of some nickel compounds on erythrocyte characteristics / L.K. Tkeshelashvili, K.J. Tsakadze, O.V. Khulusauri // Biol. Trace Elem. Res. - 1989. - Vol. 21. - P. 337-342.

226. Tong T. Combined toxicity of nano-ZnO and nano-TiO2: From single- to multi-nanomaterials systems / T. Tong, C.M. Wilke, J. Wu et al. // Environ. Sci. Technol. - 2015. - Vol. 49 (13). - P. 8113-8123.

227. Vance M.E. Nanotechnology in the real world: redeveloping the nanomaterials consumer products inventory / M.E. Vance, T. Kuiken, E.P. Vejerano, S.P. McGinnis et al. //Beilstein J. Nanotechnol. - 2015. - Vol. 6. -P. 1769-1780.

228. Varaksin A.N. Some considerations concerning the theory of combined toxicity: a case study of subchronic experimental intoxication with cadmium and lead / A.N. Varaksin, B.A. Katsnelson, V.G. Panov, L.I. Privalova et al. //Food and Chem. Toxicol. - 2014. - Vol. 64. - P. 144-156.

229. VKM (Vitenskaps komiteen for mattrygghet). Norwegian Scientific Committee for Food Safety. Combined toxic effects of multiple chemical exposures.. - Norwegian Scientific Committee for Food Safety, 2008. - 105 p.

230. Wang B. Acute toxicity of nano- and micro-scale zinc powder in healthy adult mice / B. Wang, W-Y. Feng, T-C. Wang // J. Toxicol. Lett. - 2006. -Vol. 161(2). - P. 115-123.

231. Wang J. Silica nanoparticles induce autophagy dysfunction via lysosomal impairment and inhibition of autophagosome degradation in hepatocytes / J. Wang, Y. Yu, K. Lu // Int. J. of Nanomed. - 2017. - Vol. 12. - P. 809-825.

232. Wang S, Ding M, Duan X, Wang T, Feng X, Wang P, Yao W, Wu Y, Yan Z, Feng F, Yu S, Wang W. Detection of the Single Nucleotide Polymorphism at Position rs2735940 in the Human Telomerase Reverse Transcriptase Gene by the Introduction of a New Restriction Enzyme Site for the PCR-RFLP Assay. //Ann Clin Lab Sci. 2017 Sep;47(5): 546-550.

233. Warheit D.B. Pulmonary toxicity study in rats with three forms of ultrafine-TiO2 particles: differential responses related to surface properties /D.B. Warheit, T.R. Webb, K.L. Reed et al. //Toxicology. - 2007. - Vol. 230. - P. 90-104.

234. White L.D. New and evolving concepts in the neurotoxicology of lead / L.D. White, D.A. Cory-Slechta, M.E.Gilbert et al. //J. Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2007. - Vol. 225 (1). - P. 1-27.

235. WHO. Assessment of combined exposures to multiple chemicals: report of a WHO/IPCS international workshop on aggregate/cumulative risk assessment. Geneva: World Health Organisation; 2009.

236. WHO. Health Effects of Combined Exposures in the Work Environment. Geneva: World Health Organisation; 1981.

237. Xiaohui Li, Pinghe Yin, Ling Zhao. Effects of individual and combined toxicity of bisphenol A, dibutyl phthalate and cadmium on oxidative stress and genotoxicity in HepG 2 cells// Food and Chemical Toxicology.-Vol.105.- 2017.- P.73- 81

238. Xu J. Nanosized copper oxide induces apoptosis through oxidative stress in podocytes / J. Xu, Z. Li, P. Xu // J. Arch. Toxicol. - 2013. - Vol. 87. - P. 1067-1073.

239. Yeh P.J. Drug interactions and evolution of antibiotic resistance / P.J. Yeh, M.J. Hegreness, A.P. Aiden, R. Kishony //Nat. Rev. Microbiol. - 2006. -Vol. 7. - P. 460-466.

240. Yuan G. Toxicological assessment of combined lead and cadmium: Acute and sub-chronic toxicity study in rats / G. Yuan, S. Dai, Z. Yin, H.Lu et al. //Food and chemical toxicology. - 2014. - Vol. 65. - P. 260-268.

241. Zeb BibiSaima. Assessment of combined toxicity of heavy metals from industrial wastewaters on Photobacterium phosphoreum T3S / Zeb BibiSaima, Ping Zheng, Qaisar Mahmood et al. //Appl. Water Sci. - 2017. -Vol.7. - P. 2043-2050.

242. Zhang Q. Comparative toxicity of standard nickel and ultrafine nickel after intratracheal instillation / Q. Zhang, K. Yukinori, X. Zhu et al. // J. Occup. Health. - 2003. - Vol. 45. - P. 23-30.

243. Zhang Q. Differences in the extent of inflammation caused by intratracheal exposure to three ultrafine metals: Role of free radicals / Q. Zhang, K. Yukinori, K. Sato et al. //J. Toxicol. Environ. Health. - 1998. - Vol. 53. - P. 423-438.

244. Zhdanov V.P. Kinetics of the formation of a protein corona around nanoparticles / V.P. Zhdanov, N.J. Cho // Math. Biosci. - 2016. - Vol. 282. - P. 82-90.

245. ZhuY. Overview of tyrosine hydroxylase in Parkinson's disease / Y. Zhu, J. Zhang, Y. Zeng //CNS Neurol. Disord. Drug. Targets. - 2012. - Vol. 11. -P. 350-358.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

В диссертационный Совет Д.208.107.01 при ФБУН "ФНЦГ им. Ф.Ф.Эрисмана"

Роспотребнадзора

СПРАВКА

о внедрении в работу учреждений Управления Роспотребнадзора по Свердловской области результатов докторской диссертации

Ильзиры Амировны Минигалиевой на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 14.02.01 (гигиена) на тему: «Характеристика типов комбинированной токсичности металлов и металлоидов как основа гигиенической оценки многокомпонентного загрязнения среды»

Настоящим подтверждается, что принципиальные научные положения, обоснованные заведующей лабораторией промышленной токсикологии Екатеринбургского медицинского-научного центра профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий к.б.н. Ильзирой Амировной Минигалиевой и обобщённые в её диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 14.02.01 (гигиена) на тему «Характеристика типов комбинированной токсичности металлов и металлоидов как основа гигиенической оценки многокомпонентного загрязнения среды», используются в практической деятельности учреждений Роспотребнадзора в Свердловской области при ведении социально-гигиенического мониторинга.

Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области

Отдельный пер. 3, г. Екатеринбург. 620078

тел.: [phone] факс: [phone] e-mail: [e-mail]

http://www.66.rospotrcbnadzor.ru окпо 75756282, огрн 1056603481428, инн/кпп6670074344/667001001

л. аз

На №

В диссертационный Совет Д.208.107.01 при ФБУН "ФНЦГ им. Ф.Ф.Эрнсмана"

Роспотребнадзора

СПРАВКА

о внедрении результатов докторской диссертации

Ильзнры Амировны Мннигалиевой на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 14.02.01 (гигиена) на тему: «Характеристика типов комбинированной токсичности металлов и металлоидов как основа гигиенической оценки многокомпонентного загрязнения среды»

Материачы диссертационной работы, выполненной Мннигалиевой И.А. на тему: «Характеристика типов комбинированной токсичности металлов и металлоидов как основа гигиенической оценки многокомпонентного загрязнения среды» на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 14.02.01 - Гигиена, используются при подготовке учебно-методических документов по дисциплинам «Социально-гигиенический мониторинг», «Управление рисками для здоровья населения» учебного плана подготовки студентов медико-профилактического факультета на кафедре социальной гигиены, организации санитарно-эпидемиологической службы и эпидемиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Результаты диссертационного исследования и предложенные автором научно-методические подходы к оценке комбинированной токсичности химических загрязнителей и способам повышения резистентности организма, снижения риска для здоровья различных групп населения, реализованные в информационно-методическом письме «Об оценке и ограничении рисков

для здоровья, связанных с комбинированной токсичностью химических загрязнителей производственной среды и среды обитания», утвержденные Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека А.Ю. Поповой (15.06.2017 № 01/7746-17-32), патентах на изобретение «Способ повышения устойчивости организма к хроническому комбинированному токсическому действию наночастиц оксида никеля и оксида марганца (Патент Российской Федерации № 2597157), «Способ повышения устойчивости организма к комбинированному токсическому действию наночастиц оксидов меди, цинка и свинца» (Патент Российской Федерации №2642674) применяются при подготовке лекционного материала для ординаторов гигиенического профиля, врачей гигиенистов на курсах повышения квалификации и профессиональной переподготовки.

Заведующий кафедрой социальной гигиены, организации санитарно-эпидемиологической службы и эпидемиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Уральский государственный медицинский университет» д.м.н., профессор

Кузьмин С.В.

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Федеральное бюджетное учреждение науки «Екатеринбургский медицинский - научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» (ФБУН ЕМНЦ ПОЗРПП Роспотребнадзора)

АКТ ВНЕДРЕНИЯ материалов диссертационной работы Минигалиевой Ильзиры Амировны «Экспериментально-токсикологические данные к развитию теории комбинированной токсичности как основы гигиенической оценки многокомпонентного загрязнения производственной среды и среды обитания токсичными металлами и металлоидами», представленной на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 14.02.01 - Гигиена

Мы ниже подписавшиеся члены комиссии в составе помощника директора, д.м.н., профессора Плотко Э.Г., заведующей лабораторией научных основ биопрофилактики, д.м.н., профессора Приваловой Л.И., ученого секретаря, к.м.н. Анкудиновой A.B. подтверждаем, что материалы

УТВЕРЖДАЮ

диссертационной работы заведующей лабораторией промышленной токсикологии, к.б.н. Минигалиевой Ильзиры Амировны «Экспериментально-токсикологические данные к развитию теории комбинированной токсичности как основы гигиенической оценки многокомпонентного загрязнения производственной среды и среды обитания токсичными металлами и металлоидами» использованы при подготовке информационно-методического письма «Об оценке и ограничении рисков для здоровья, связанных с комбинированной токсичностью химических загрязнителей производственной среды и среды обитания», утвержденного руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Поповой А.Ю. 15.06.2017 г. № 01/7746-17-32.

Доля участия Минигалиевой И.А. в подготовке информационно-методического письма составляет 85%.

Помощник директора, д.м.н., профессор

Заведующая лабораторией научных основ биопрофилактики, д.м.н., профессор

Ученый секретарь, к.м.н.