Морфофункциональные изменения головного мозга при болезни Гентингтона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Юдина, Елизавета Николаевна

• Юдина, Елизавета Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Юдина, Елизавета Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Гентингтона: эпидемиология, патогенез, клиническое течение, поиск биомаркёров нейродегенеративного процесса

1.2. Воксель-ориентированная морфометрия при БГ

1.3. Нейрофизиологические методы исследования при БГ и их совместное применение с технологиями нейровизуализации

1.4. Подходы к лечению БГ

ГЛАВА 2. Общая характеристика больных и методов исследования

ГЛАВА 3. Клинико-нейропсихологический и нейрофизиологический анализ групп пациентов с БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ..А2

3.1. Оценка клинических проявлений нейродегенеративного процесса

у пациентов с БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ

3.2. Исследование когнитивных вызванных потенциалов Р300

у пациентов с БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ

3.3. Динамика клинических и нейрофизиологических показателей

у пациентов с БГ

ГЛАВА 4. Воксель-ориентированная МРТ-морфометрия у пациентов с

БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ

4.1. Общая оценка нейродегенеративного процесса у пациентов с БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ с помощью

метода ВОМ

4.2. Оценка взаимосвязи клинических и нейрофизиологических данных с изменениями серого вещества головного мозга у пациентов

с БГ и доклинических носителей мутантного гена НТТ

4.3. Сравнение объёмов регионов интереса в правом и левом полушарии

4.4. Динамика морфометрических показателей у пациентов с БГ

ГЛАВА 5. Обсуждение результатов

выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БГ - болезнь Гентингтона

БОЗ - балл отягощённости по заболеванию

В ОМ - воксель-ориентированная морфометрия

ВП - вызванные потенциалы

Изв.- извилина

Коэфф. - коэффициент

мкВ - микровольт

МРТ - магнитно-резонансная томография

мс - миллисекунд

CAG - цитозин-аденин-гуанин

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

EHDN - European Huntington's Disease Network (Европейская сеть по борьбе с БГ) FDR - False Discovery Rate (уровень ложноположительных результатов) FWE - Family Wise Error (семейная ошибка)

MNI - Montreal Neurological Institute template (стандартизированное стереотаксическое пространство Монреальского Неврологического Института) МоСа - Монреальская шкала оценки когнитивных функций

SPM - Statistical Parametric Mapping (программа статистического параметрического картирования МРТ-изображений)

UHDRS - Unified Huntington's Disease Rating Scale (Унифицированная Шкала Оценки Болезни Гентингтона)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональные изменения головного мозга при болезни Гентингтона»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Несмотря на то, что болезнь Гентингтона (БГ) является довольно редким неврологическим заболеванием, благодаря аутосомно-доминантному наследованию, позднему началу при полной пенетрантности мутантного гена и абсолютной детерминированности болезни у носителей мутации, БГ рассматривается в качестве «модельной» формы при изучении нейродегенеративной и генетической патологии [124]. Мультисистемность нарушений при данном заболевании требует комплексного подхода с привлечением специалистов из разных областей. Отсутствие этиопатогенетического лечения, многолетнее прогрессирующее течение БГ, нередко с выраженными психиатрическими проявлениями (агрессивность, суицидальность) и наличие группы риска среди членов семьи накладывают огромный груз на всю семью пациента, обусловливая социальную значимость заболевания [7]. БГ находится в центре внимания исследователей также в связи с возможностью наблюдения за нейродегенеративным процессом на латентной стадии. Именно поэтому были созданы уникальные международные платформы для взаимодействия клиницистов, биологов, фармакологов и семей, отягощенных БГ, позволяющие проводить как прикладные, так и фундаментальные исследования (в том числе многоцентровые, с участием сотен обследованных и множества заинтересованных специалистов). Результатом подобного опыта стала разработка принципиально новых экспериментальных подходов к лечению БГ, в том числе и различных методов инактивации мутантного гена или его продукта [144].

Однако тонкие методы воздействия требуют и тонких методов измерений. В настоящее время, несмотря на значительное внимание к проблеме биомаркеров при БГ и множество предложенных для этой цели весьма чувствительных техник, разнообразные новейшие методы нейровизуализации остаются ведущими с точки зрения объективизации нейродегенеративного процесса [23, 101]. Один из них —

воксель-ориентированная морфометрия (BOM). Метод BOM - это метод специальной математической обработки МРТ-изображений, основной целью которого является выявление изменений объёмов серого и/или белого вещества головного мозга, с помощью которого также можно проводить корреляционный анализ между объёмом головного мозга и определёнными клиническими признаками [18]. Данный метод хорошо воспроизводим, имеет достаточную специфичность и чувствительность, относительно прост в применении, имеются возможности совершенствования и постоянного расширения его потенциала за счёт новых программ обработки. В ОМ хорошо зарекомендовала себя как в срезовых, так и в продолженных исследованиях - атрофический процесс при БГ может быть визуализирован за много лет до явного начала заболевания [142]. Тем не менее, ВОМ очень часто используют в комплексе с другими методами нейровизуализации или нейрофизиологическими методами для более широких анатомо-функциональной характеристики и сопоставления результатов. Хотя классические нейрофизиологические изменения хорошо описаны при БГ, связь, например, данных когнитивных вызванных потенциалов с атрофическими ВОМ-изменениями головного мозга чётко не установлена. Все вышесказанное определяет необходимость дальнейших исследований в области валидации нейровизуализационных и нейрофизиологических биомаркёров нейродегенеративного процесса при БГ.

Цель исследования: оценка изменений головного мозга у носителей гена БГ на разных этапах нейродегенеративного процесса методами когнитивных вызванных потенциалов РЗОО и ВОМ, а также оценка взаимосвязи между выявленными изменениями и клиническими характеристиками заболевания.

Задачи работы:

1. Представить клинико-нейрофизиологические корреляты у носителей мутантного гена БГ на разных стадиях нейродегенеративного процесса (от латентной до развернутой клинической стадии) с использованием метода когнитивных вызванных потенциалов РЗОО.

2. Оценить микроструктурные изменения объёма серого вещества головного мозга у носителей мутантного гена БГ на разных стадиях нейродегенеративного процесса (от латентной до развернутой клинической стадии) с использованием МРТ-технологии ВОМ.

3. Определить возможную связь между клиническими характеристиками, выявленными изменениями параметров когнитивных вызванных потенциалов Р300 и объёма серого вещества головного мозга по данным ВОМ у носителей гена БГ на разных этапах нейродегенеративного процесса.

4. Оценить прогрессирование выявленных клинических, нейрофизиологических и нейровизуализационных изменений при динамическом наблюдении, оценить роль когнитивных вызванных потенциалов и ВОМ в качестве биомаркеров БГ.

Научная новизна

В результате выполнения работы с помощью технологии ВОМ показано, что у носителей мутантного гена БГ уже на доклинической стадии нейродегенеративного процесса имеет место уменьшение общего объёма серого вещества головного мозга, объёма базальных ядер и церебральной коры. В клинической стадии БГ атрофия распространяется на большее число корковых регионов, в основном, входящих в подкорково-таламо-кортикальные пути. Нейродегенеративные изменения, как правило, больше выражены в доминантном полушарии. Установлена обратная связь между числом копий CAG-повторов и выраженностью атрофии хвостатого ядра и скорлупы с двух сторон. Показано, что увеличение латентности когнитивных вызванных потенциалов Р300, свидетельствующее о нарушении восприятия и обработки информации, характерно как для доклинических носителей мутантного гена БГ, так и для манифестных пациентов. Совместное применение методов ВОМ и вызванных потенциалов выявило связь между анатомическими (объём участков лобной, височной и двигательной коры) и функциональными (латентность Р300)

изменениями.

Практическая значимость

Метод ВОМ позволяет объективно и количественно зафиксировать прогрессирование атрофических изменений головного мозга при динамическом наблюдении пациентов с БГ, что создаёт предпосылки для его использования в качестве биомаркёра при данном заболевании. Совместное использование методов ВОМ и когнитивных вызванных потенциалов Р300 позволяет идентифицировать латентную стадию нейродегенеративного процесса при БГ и осуществлять мониторинг болезни на всех этапах ее течения, в том числе на фоне проводимой терапии.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Гентингтона: эпидемиология, патогенез, клиническое течение, поиск биомаркёров

нейродегенеративного процесса.

Болезнь Гентингтона (БГ) - это одно из самых распространённых аутосомно-доминантных нейродегенеративных заболеваний. Частота встречаемости колеблется от 4 до 10 человек на 100 000 населения в разных регионах мира, распространённость в России на настоящий момент не изучена. БГ вызвана наличием экспансии тандемных тринуклеотидных цитозин-аденин-гуанин (CAG) повторов в кодирующей части гена НТТ, расположенного на коротком плече хромосомы 4 (4р16.3) [56] . Наличие более 40 копий С AG-повторов приводит к полной пенетрантности гена (заболевает 100% носителей гена), при наличии 3639 копий повторов пенетрантность неполная - симптомы заболевания могут развиться только в весьма позднем возрасте [5, 6, 124]. Кроме того, у потомков людей с повышенным числом копий тандемных повторов в районе «промежуточных» (между нормой и патологией) значений существенно возрастает риск появления мутации de novo из-за существующей нестабильности CAG-повторов при передаче из поколения в поколение [71, 74, 109]. Таким образом, в популяции постоянно присутствует пул «поставщиков» мутантного аллеля гена БГ.

CAG-повторы кодируют полиглутаминовую часть соответствующего белка -гентингтина. Эта особенность ставит БГ в один ряд с другими полиглутаминовыми заболеваниями - болезнью Кеннеди, дентато-паллидо-льюисовой атрофией и некоторыми вариантами доминантных атаксий (спиноцеребеллярные атаксии типов 1, 2, 3, 6, 7 и 17) [9]. До недавнего времени функция гентингтина была неясна, однако последние исследования показали его решающую роль в формировании нейроэпителиальных цилий и созревании центральной нервной системы [81]. Кроме того, он принимает участие в

8

антиапоптотической активности, микротубулярном транспорте, синаптической передаче. При БГ имеет значение не только потеря нормальной функции гентингтина, но и то, что увеличенная полиглутаминовая часть белка способствует формированию внутриклеточных агрегаций, нарушающих множество процессов в клетке, являясь также причиной эксайтотоксичности и приводя в конечном итоге к гибели клетки. Гибели прежде всего подвергаются шипиковые нейроны стриатума - атрофия хвостатых ядер и скорлупы со вторичным расширением желудочков хорошо видны на аутопсии, равно как и значительная потеря общей массы головного мозга [124].

Хотя известна и ювенильная форма БГ с началом до 20 лет, преимущественно дебют заболевания приходится на 35-50 лет [5]. Однако большое влияние на возраст начала заболевания оказывает число САв-повторов — чем их больше, тем раньше заболеет носитель гена БГ [70]. Уникальное влияние тяжести мутации (т.е. количества САв-повторов) на возраст начала заболевания показано в множестве работ, в том числе и на российской популяции больных [10, 46, 131]. Благодаря этой особенности БГ, для каждого доклинического носителя мутантного гена НТТ возможно рассчитать приблизительный ожидаемый возраст начала заболевания [138]. На рисунке 1 показана зависимость возраста начала заболевания от количества САв-повторов, полученная при анализе российской популяции больных [10].

Рисунок 1. Зависимость возраста начала заболевания от количества САв-повторов у больных с БГ.

V

в;

ГЦ

еа V с; о 1& (в в»

го с; га

и га

§ Число САв-повторов

со

Однако не всегда возможно построить подобную кривую - например, малая выборка неудобна для подобной математической обработки. Чтобы избежать сложных математических операций, но охарактеризовать доклинического носителя мутантного гена НТТ по его отношению к ожидаемому возрасту начала заболевания, была создана формула подсчёта балла отягощённости по заболеванию (БОЗ), которая связывает количество САв-повторов и возраст человека на настоящий момент таким образом, что чем больше БОЗ, тем ближе дебют БГ [135].

Клиническая картина БГ складывается из триады двигательных, когнитивных и психиатрических нарушений [1]. Несмотря на то, что дебютом заболевания принято считать появления двигательных нарушений, различные нейропсихологические и поведенческие симптомы могут появиться за много лет до них. Хотя классическим неврологическим симптомом БГ является хорея, с течением заболевания могут присоединяться также дистония, брадикинезия и ригидность [114]. Поэтому по превалирующей экстрапирамидной симптоматике выделяют наиболее часто встречаемую гиперкинетическую форму БГ и более характерную для ювенильной формы акинетико-ригидную, схожую по проявлениям с болезнью Паркинсона [15]. Широкий спектр психиатрических нарушений - от апатии до выраженной агрессии и суицидального поведения — диктуют необходимость своевременного оказания психиатрической помощи и курации семьи с БГ. Прогрессирующее течение заболевания, как правило, в течение 15-20 лет приводит к летальному исходу [144].

Наличие ДНК-диагностики значительно упрощает постановку диагноза и

даёт возможность медико-генетического консультирования семей, отягощенных

БГ [7, 73]. С другой стороны, возникает масса этических вопросов относительно

группы людей, для которых определено носительство мутации в гене БГ, но у

которых на настоящий момент не выявляется каких-либо видимых нарушений

[11]. При этом минимальные изменения при выполнении, например,

нейропсихологических тестов или исследовании когнитивных вызванных

потенциалов уже могут быть выявлены за много лет до дебюта БГ. Эта

10

уникальная группа людей, называемая доклиническими, или асимптомными, носителями гена БГ, находится в центре внимания исследователей, поскольку их изучение позволяет взглянуть на самые ранние нейродегенеративные изменения, что немаловажно для всей группы дегенеративных заболеваний нервной системы.

На сегодняшний день БГ является неизлечимым заболеванием, доступна лишь симптоматическая терапия. Однако принципиально новые подходы к лечению, созданные за последние годы - как на генном, так и на белковом уровнях - претендуют на кардинальную модификацию течения заболевания, некоторые из этих методов уже показали свою эффективность на животных моделях БГ [128]. Для клинических испытаний на людях необходимы надёжные и чувствительные биомаркёры прогрессирования заболевания, которые можно будет использовать для оценки конечных точек исследования. Международная группа по определению биомаркёров под понятием «биомаркёр» понимает характеристику, которую можно объективно измерить и оценить в качестве индикатора нормального биологического процесса, патологического процесса или фармакологического ответа на терапевтическое вмешательство [88]. Идеальный биомаркёр должен быть надёжным, хорошо воспроизводимым в разных лабораториях, минимально инвазивным и широко доступным. У него должна быть низкая вариабельность в нормальной популяции и его значения должны изменяться линейно с прогрессированием заболевания, желательно в течение небольшого периода времени. И наконец, значения биомаркёра должны предсказуемо изменяться в ответ на воздействие, изменяющее течение заболевания.

На сегодняшний день в качестве биомаркёров, в том числе и для оценки

эффективности достижения первичных конечных точек исследований, для БГ

доступны только стандартные клинические шкалы [50]. Например,

Унифицированная Шкала Оценки Болезни Гентингтона - Unified Huntington's

Disease Rating Scale (UHDRS), состоящая из нескольких частей, характеризующих

двигательные и функциональные нарушения, а также набор общепринятых

нейропсихологических шкал [69]. Однако у шкал есть масса недостатков:

11

большинство из них неприменимы к доклиническим носителям гена БГ, обладают низкой чувствительностью к динамическим изменениям и большой вариабельностью при использовании разными исследователями, часто по результатам тестирований сложно дифференцировать улучшение симптомов от эффекта модификации течения заболевания [100]. В связи с этим ведётся большая работа по идентификации более применимых биомаркёров - так, среди вероятных метаболических маркёров прогрессирования БГ предполагаются определённые фракции холестерина в периферической крови, растворимые мутантный и общий гентингтин [87, 91, 92]. Кроме того, рассматриваются в этой роли и некоторые инструментальные методы обследования, например, саккадометрия [16, 36]. Но самыми оптимальными и практичными признаются методы нейровизуализации в силу их ясного соотношения с патологией процесса, их высокой точности и чувствительности по сравнению со стандартными клиническими измерениями. Масса работ посвящена различным методам нейровизуализации - структурной МРТ, функциональной МРТ, позитронно-эмиссионной томографии и диффузионно-тензорной трактографии, использовавшихся как в срезовых, так и продолженных исследованиях. Каждый из методов имеет свои возможности и даёт определённую информацию, но всё же базовым для понимания патологии при БГ и наиболее простым в применении является структурная МРТ.

1.2. Воксель-ориентированная морфометрия при БГ.

Структурная МРТ позволяет оценить, прежде всего, макроскопический эффект патологии при БГ - атрофию головного мозга (как общую, так и локальную, прежде всего, в области базальных ядер). Кроме того, диффузионно-взвешенное изображение способно в ряде случаев выявлять повреждение стриатума при БГ, что до появления технологии воксель-ориентированной МРТ-морфометрии (ВОМ) рассматривалось как наиболее перспективный потенциальный биомаркёр заболевания [45, 78, 115, 140, 142]. Сегодня среди всех методов оценки нейродегенерации ВОМ заняла лидирующее положение и эффективность других методик часто сравнивают с данными морфометрии [23,

12

87,119].

BOM - это метод воксель-основанного статистического анализа структурных MP-изображений, который используется для автоматизированной идентификации зон атрофии головного мозга путём сравнения локальных концентраций вещества мозга в двух группах субъектов, а также поиска регионов головного мозга, связанных с определёнными переменными. ВОМ может использоваться для сравнения мозговых объёмов в целом - «voxel by voxel» - без первоначального формирования гипотезы об изменениях головного мозга и поэтому является независимым от исследователя. ВОМ возможно использовать как для серого, так и для белого вещества головного мозга, однако патологические изменения белого вещества гораздо лучше характеризуются другими методами (например, МРТ-трактографией). Поэтому ВОМ чаще используется для сравнения объёмов серого вещества головного мозга [12, 45, 146].

ВОМ требует первоначальной обработки (препроцессинга) данных

определённых режимов МРТ - нормализации, сегментации и сглаживания.

Нормализация заключается в приведении изображений высокой чёткости всех

субъектов к одному стереотаксическому пространству. Путём сегментации

производится разделение сигнала от тканей на сигналы от серого, белого

вещества и цереброспинальной жидкости [21]. Сглаживание необходимо для

нивелирования индивидуальных особенностей серого вещества, после чего можно

проводить групповой анализ [18]. Разными исследователями при препроцессинге

данных могут использоваться различные параметры сегментации и сглаживания,

что влияет на полученный результат как в сторону ложноотрицательных, так и в

сторону ложноположительных данных [125]. Однако именно на примере БГ,

благодаря высокой однородности групп обследованных с точки зрения этиологии

и патогенеза заболевания, международной группе по проблемами

нейровизуализации при БГ удалось систематизировать накопленный опыт по

ВОМ [60]. Работа этой группы сыграла большую роль в понимании влияния

определённых параметров препроцессинга на результат исследования

нейродегенеративных заболеваний, что позволило унифицировать применение

13

хотя бы некоторых опций для В ОМ. Но поскольку эта работа была выполнена только в 2010 году, при анализе литературы приходится иметь дело с данными, полученными при разных параметрах препроцессинга.

Кроме того, для ВОМ используется разноуровневая статистика. Для

результатов отличий по группам значения t-критерия даются на двух уровнях —

кластерном и пиковом (воксельном). Кластерный уровень учитывает и высоту

пика сигнала, и пространственное распространение сигнала. Таким образом,

участки и распространённого, но слабого сигнала, и малого, но

высокоактивированного, будут иметь одинаковую статистическую значимость,

что обеспечивает высокую чувствительность статистического критерия, но

худшую пространственную специфичность. Пиковый (воксельный) уровень

учитывает только высоту пика сигнала, обеспечивая наилучшую

пространственную специфичность и больше подходит для объяснения

результатов ВОМ [112]. Однако при интерпретации результатов ВОМ могут

использоваться оба уровня. Кроме того, выводимое значение р для обоих уровней

предоставляется не только в первоначальном, нескорректированном виде, но и

как скорректированное (что необходимо ввиду проблемы множественного

сравнения) по ложноположительным результатам - pFWE (Family Wise Error -

семейная ошибка) или pFDR (False Discovery Rate - уровень

ложноположительных результатов). Таким образом, авторы при публикации

результатов используют различные уровни статистической значимости, приводя

данные и на кластерном, и на пиковом уровнях (хотя большая часть

исследователей использует всё же скорректированные значения р для обоих

уровней), а также разный уровень статистической значимости для р (р<0,001,

р<0,01, р<0,05). Но несмотря на все эти особенности, ВОМ зарекомендовала себя

как хорошо воспроизводимый метод, который возможно использовать и в

мультицентровом исследовании [135, 146, 147]. Более того, на базе воксель-

основанной статистики существуют и другие методы, например, морфометрия

регионов интереса, которая осуществляется путём наложения так называемой

«маски» на интересующую область головного мозга [44]. В результате получается

14

более точное вычисление объёмов конкретной структуры, что вместе с опциями подсчёта общего объёма серого вещества и общего интракраниального объёма довольно часто используется в дополнение к обычной В ОМ.

По данным литературы, даже простой подсчёт общего объёма серого вещества головного мозга у лиц с БГ свидетельствует о патологии — у манифестных пациентов он значительно меньше. Уменьшение общего объёма серого вещества головного мозга начинает выявляется уже на доклинической стадии - на большой выборке показано, что эти изменения возможно зафиксировать по крайне мере за 10 лет до ожидаемого возраста начала заболевания [99,102,135].

Используя ВОМ при БГ, большинство авторов указывает на наличие

атрофии, прежде всего, в стриатуме, что вполне согласуется с раннее

полученными патоморфологическими данными [25, 44, 79, 94, 104, 132, 137, 151].

По некоторым данным, в наибольшей степени страдает хвостатое ядро, затем -

скорлупа [94, 104], хотя другие исследователи показывают большее вовлечение в

дегенеративный процесс скорлупы у носителей гена БГ с его распространением

на хвостатое ядро при прогрессировании заболевания [135]. Douaud сравнил

данные ВОМ базальных ядер с данными, полученными при морфометрии

регионов интереса, и установил высокую сопоставимость методов. В частности,

морфометрия регионов интереса также показала большую атрофию хвостатого

ядра, нежели скорлупы, и в целом продемонстрировала дорсовентральный

градиент атрофии [44]. Попытки исследования переднезаднего градиента атрофии

хвостатого ядра дали неоднородные результаты - одни авторы указывали на

большее уменьшение объёма головки хвостатого ядра [79], тогда как другие - на

более выраженную атрофию тела хвостатого ядра [44, 104]. В большинстве

случаев атрофия стриатума была двусторонне симметричной [79, 104], хотя

некоторые исследования демонстрировали большее вовлечение левого

полушария, чем правого [94]. Таким образом, вполне ожидаемое вовлечение в

процесс стриарных структур хорошо определимо по результатам ВОМ, а

неоднозначность определения градиента распространения атрофии и асимметрии

15

процесса - это, как будет ясно далее, вопрос стадийности заболевания.

По некоторым данным, помимо хвостатого ядра и скорлупы, в нейродегенеративный процесс при БГ вовлечены и другие подкорковые структуры - бледный шар и таламус [25, 44, 80]. Однако далеко не во всех исследованиях при применении В ОМ идентифицируется дегенерация этих структур, хотя морфометрия регионов интереса подтверждает наличие в них атрофического процесса. На большой выборке носителей гена БГ было показано раннее — за десяток лет до ожидаемого возраста начала заболевания - появление атрофического процесса в гипоталамусе, что само по себе позволяло отличить носителя гена БГ от контроля [127].

Помимо атрофии подкорковых структур, сообщается также и о выявленной при ВОМ потере серого вещества в некоторых областях коры головного мозга, хотя их локализация значительно варьировала в разных исследованиях и изменения обычно были менее выражены, чем в базальных ганглиях. В большинстве случаев были указания на уменьшение серого вещества в островке, первичной сенсомоторной коре и премоторных областях [44, 97, 99, 132, 135, 137, 151]. При этом встречаемость атрофии в некоторых других регионах серого вещества была весьма вариабельной - это орбитофронтальная кора, парагиппокампальная извилина, поясная извилина, миндалевидное тело, мозжечок, нижняя теменная долька, некоторые регионы затылочной доли [44, 54, 94, 116, 135, 151]. Вариабельность локализации зафиксированных зон уменьшения серого вещества может отражать как патологоанатомическую гетерогенность, так и различия между опубликованными исследованиями по числу пациентов, их клиническим характеристикам, а также методологии проведения ВОМ [147].

Суммируя данные ВОМ при БГ, было проведено два мета-анализа. Один включил в себя данные ВОМ по 297 носителям гена БГ (как доклиническим, так и манифестным) и 205 здоровым лицам. У доклинических носителей гена БГ уменьшение серого вещества затрагивало преимущественно левый стриатум и правую дорсолатеральную префронтальную кору. У манифестных больных

16

атрофия была выявлена в стриатуме, дорсолатеральной префронтальной коре и островке с двух сторон. При сравнении объёмов головного мозга доклинических носителей БГ с манифестными больными у последних атрофия была более выражена в левых базальных ганглиях, и билатерально - в островке и орбитофронтальной коре [86]. В этом мета-анализе также подчеркивалась асимметрия процесса и его начало и большая выраженность в доминантном полушарии.

Другой, более крупный, мета-анализ объединил данные о 345 доклинических носителях БГ, 340 больных и 507 контрольных субъектах. У доклинических носителей нейродегенеративный процесс выявлялся в стриатуме, таламусе, миндалевидном теле, островке и затылочной области. У больных с БГ, помимо указанных областей, атрофия шире распространялась на кортикальные структуры — нижнюю лобную кору, премоторную и сенсомоторную области, средние отделы поясной извилины, фронтопариетальные и темпоропариетальные регионы [42]. Необходимо также отметить, что большинство исследователей включали либо только доклинических носителей гена БГ, либо манифестных пациентов, но на ранних стадиях заболевания. Работ, где были бы включены пациенты с достаточно выраженными признаками БГ, исключительно мало.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юдина, Елизавета Николаевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вельтищев, Ю.Е. Наследственные болезни нервной системы/Ю.Е. Вельтищев П.А. Темин - Москва: Медицина, 1998.- 496 с.

2. Гнездицкий, В.В. Атлас по вызванным потенциалам мозга/ В.В. Гнездицкий, О.С. Корепина. - Иваново: ПресСто, 2011. - 532 с.

3. Гнездицкий, В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике/ В.В. Гнездицкий. -Москва: МЕДПРЕСС-ИНФОРМ, 2003. - 264 с.

4. Гнезицкий, В.В. Эндогенные ВП. В кн.: Опыт применения вызванных потенциалов в клинической практике/ Под ред. В.В. Гнездицкого, A.M. Шамшиновой. - Москва: АОЗТ «Антидор», 2001, 9 - 280 с.

5. Иванова-Смоленская, И.А. Наследственные болезни с преимущественным поражением экстрапирамидной системы/ И.А. Иванова-Смоленская. — Москва: Нервные болезни, 2007. - 315 с.

6. Иванова-Смоленская, И.А., Овчинников, И.В., Иллариошкин, С.Н. и соавт. Молекулярно-'генетическое тестирование в диагностике спорадических случаев хореи Гентингтона // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. -1998. -№3. - С. 19-22.

7. Иллариошкин, С.Н, ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии/ С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская, Е.Д. Маркова. - Москва: МИА, 2002. - 591с.

8. Иллариошкин, С.Н, Иванова-Смоленская, И.А., Маркова, Е.Д. и соавт. Анализ экспансии тринуклеотидных повторов как нового механизма мутации при хорее Гентингтона: теоретические и прикладные аспекты // Генетика. -1996. №32.- С. 103-109.

9. Иллариошкин, С.Н. Конформационные болезни мозга/ С.Н. Иллариошкин. -Москва: Янус-К, 2003. - 248 с.

10. Клюшников, С.А. Диагностика хореи Гентингтона на доклинической стадии и при атипичных вариантах заболевания (клинические и молекулярно-генетические сопоставления): автореф. дис. ...канд.мед наук: 14.01.11/Клюшников Сергей Анатольевич. - М.,1998. - 28с.

11. Клюшников, С.А., Иванова-Смоленская, И.А., Никольская, Н.Н. и др. Этические проблемы медико-генетического консультирования на примере хореи Генгтингтона//Российский медицинский журнал. - 2000. - №2 - С.32-6.

12. Колесниченко, Ю.А, Машин, В.В., Иллариошкин, С.Н.,. Зайц, Р.Дж. Воксел-ориентированная морфометрия: новый метод оценки локальных вторичных строфических изменений головного мозга// Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2007. - №4 - С.35-42.

13. Никольская, Н.Н. Фенотипический полиморфизм хореи Гентингтона (клинико-электроэнцефалографические, клинико-биохимические сопоставления): автореф. дис.... канд.мед наук: 14.01.11/ Никольская Наталья Николаевна. - М.,1993. - 30с.

14. Покровская, З.А., Инсарова, Н.Г. Особенности ЭЭГ больных хореей Гентингтона и их клинически здоровых родственников // Журнал Невропатологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 1988. - №3. - С.22-26.

15. Шток, В.Н., Ивановой-Смоленской, И.А., Левин, О.С.Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / В.Н. Шток, И.А. Иванова-Смоленская, О.С. Левин. Под ред. Штока В.Н. - Москва: МЕДпресс-информ. - 2002. - 608 с.

16. Antoniades, С.A., Altham, P.M., Mason, S.L. et al. Saccadometry: a new tool for evaluating presymptomatic Huntington patients// Neuroreport.- 2007. - №18(11). -P.l 133-6.

17. Armstrong, M. J., Miyasaki, M. J. Evidence-based guideline: Pharmacologic treatment of chorea in Huntington disease// Neurology. - 2012. - 79. - P. 597-603.

18. Ashburner, J., Friston, K.J. Voxel-based morphometry - the methods// Neuroimage. -2000.- №ll(6Pt 1).-P.805-21.

19. Ashburner, J. A fast diffeomorphic image registration algorithm// Neuroimage. -2007.-38(1).-P. 95-113.

20. Ashburner, J. Computational anatomy with the SPM software// Magn Reson Imaging. - 2009. - №27(8). - P. 1163-74.

21. Ashburner, J., Friston, K.J. Unified segmentation// Neuroimage. - 2005. - №3. -P.839-851.

22. Aylward, E., Mills, J., Liu, D. et al. Association between Age and Striatal Volume Stratified by CAG Repeat Length in Prodromal Huntington Disease// PLOS Currents Huntington Disease. - 2011. - №11.

23. Aylward, E.H. Change in MRI striatal volumes as a biomarker in preclinical Huntington's disease// Brain Research Bulletin. -2007. -№ 72. -P. 152-158.

24. Aylward, E.H., Codori, A.M., Rosenblatt, A., Sherr, M. et al. Rate of caudate atrophy in presymptomatic and symptomatic stages of Huntington's disease// Mov Disord. - 2000. - №15 (3). - P. 552-60.

25. Aylward, E.H., Liu, D., Nopoulos, P.C. et al. Striatal Volume Contributes to the Prediction of Onset of Huntington Disease in Incident Cases// Biol Psychiatry. -2012.-№71(9).- P. 822-828.

26. Aylward, E.H., Nopoulos, P.C., Ross, C.A., Langbehn, D.R., et al; the PREDICT-HD Investigators and Coordinators of the Huntington Study Group. Longitudinal change in regional brain volumes in prodromal Huntington disease// J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2011. - №82 (4). - P. 405-10.

27. Ba§ar, E., Ba§ar-Eroglu, C., Güntekin, B., Yener, G.G. Brain's alpha, beta, gamma, delta, and theta oscillations in neuropsychiatric diseases: proposal for biomarker strategies// Suppl Clin Neurophysiol.- 2013. - №62. - P. 19-54.

28. Beglinger, L.J., O'Rourke, J., Wang, C. et al. Earliest functional declines in Huntington disease// Psychiatry Res. - 2010. - №178(2). - P. 414^118.

29. Bellotti, R., De Carlo, F., Massafra, R., de Tommaso, M., Sciruicchio, V. Topographic classification of EEG patterns in Huntington's disease// Neurol Clin Neurophysiol. - 2004. - P.37.

30. Beste, C., Saft, C., Konrad, C. et al. Levels of error processing in Huntington's disease: a combined study using event-related potentials and voxel-based morphometry// Hum Brain Mapp. - 2008. - № 29. - P. 121-130.

31. Beste, C., Ness, V., Falkenstein, M., Saft, C. On the role of fronto-striatal neural synchronization processes for response inhibition-evidence from ERP phase-

94

synchronization analyses in pre-manifest Huntington's disease gene mutation carriers// Neuropsychologia. - 2011. - №49(12). - P.3484-93.

32. Beste, C., Saft, C., Andrich, J. et al. Error processing in Huntington's disease// PLoS One. - 2006.-№1.

33. Beste, C., Saft, C., Andrich, J. et al. Stimulus-response compatibility in Huntington's disease: a cognitive-neurophysiological analysis// J Neurophysiol. - 2008. -№99(3). - P.1213-23.

34. Beste, C., Saft, C., Yordanova, J. et al. Functional compensation or pathology in cortico-subcortical interactions in preclinical Huntington's disease?// Neuropsychologia. - 2007. - №45(13). - P.2922-30.

35. Beste, C., Willemssen, R., Saft, C., Falkenstein, M. Response inhibition subprocesses and dopaminergic pathways: basal ganglia disease effects// Neuropsychologia. - 2010. - №48(2). - P.366-73.

36. Blekher, T., Johnson, S.A., Marshall, J. et al. Saccades in presymptomatic and early stages of Huntington disease// Neurology. - 2006. - №67(3). -P.394-9.

37. Bohanna, I., Georgiou-Karistianis, N., Hannan, A. et al. Magnetic resonance imaging as an approach towards identifying neuropathological biomarkers for Huntington's disease// Brain research reviews. - 2008. - № 58. - P. 209-225.

38. Boni, G. Huntington chorea: perspective changes in presymptomatic diagnosis (updating synthetic review)// Riv Neurol. - 1989. - №59(6). -P.223-8.

39. Burgunder, J.M., Guttman, M., Perlman, S. et al. An International Survey-based Algorithm for the Pharmacologic Treatment of Chorea in Huntington's Disease// PLoS Curr. - 2011. - № 3: RRN1260.

40. Chen, K.C., Lee, I.H., Yang, Y.K .et al. P300 waveform and dopamine transporter availability: a controlled EEG and SPECT study in medication-naive patients with schizophrenia and a meta-analysis// Psychol Med. - 2013. -№15. - P.1-12.

41. de Tommaso, M., Sciruicchio, V., Specchio, N. et al. Early modifications of auditory event-related potentials in carriers of the Huntington's disease gene// Acta Neurol Belg. - 2003. - №103(4). -P.192-8.

42. Dogan, I., Eickhoff, S.B., Schulz, J.B. et al. Consistent neurodegeneration and its association with clinical progression in Huntington's disease: a coordinate-based meta-analysis// Neurodegener Dis. - 2013. - №12(1). - P.23-35.

43. Dogan, I., Saß, C., Mirzazade, S. et al. Neural correlates of impaired emotion processing in manifest Huntington's disease// Soc Cogn Affect Neurosci. - 2013. -№17.

44. Douaud, G., Gaura, V., Ribeiro, M.J.et al. Distribution of grey matter atrophy in Huntington's disease patients: a combined ROI-based and voxel-based morphometric study//Neuroimage.- 2006. - №32(4). - P. 1562-75.

45. Draganski, B., Bhatia, K.P. Brain structure in movement disorders: a neuroimaging perspective// Current Opinion in Neurology. - 2010. - № 23. - P.413-419.

46. Duyao, M., Ambrose, C., Myers, R. et al. Trinucleotide repeat length instability and age of onset in Huntington's disease// Nat Genet. - 1993. - №4. - P.387-392.

47. Dwyer, M.G., Bergsland, N., Zivadinov, R. Improved longitudinal gray and white matter atrophy assessment via application of a 4-dimensional hidden Markov random field model//Neuroimage. - 2013. - №(13). -P.1208-1.

48. Esmaeilzadeh, M., Ciarmiello, A., Squitieri, F. Seeking Brain Biomarkers for Preventive Therapy in Huntington Disease// CNS Neurosci Ther. - 2010.- №11. -P.35-38.

49. Fox, N.C., Black, R.S., Gilman, S. et al. Effects of Abeta immunization (AN1792) on MRI measures of cerebral volume in Alzheimer disease// Neurology 2005. -№64. - P. 1563-1572.

50. Franciosi, S., Shim, Y., Lau, M. et al. A systematic review and meta-analysis of clinical variables used in Huntington disease research// Mov Disord. - 2013. -№28(14).-P.1987-94.

51. Frank, S. Treatment of Huntington's Disease// Neurotherapeutics. - 2014. - №11(1). -P.153-60.

52. Freeborough, P.A., Fox, N.C. The boundary shift integral: an accurate and robust measure of cerebral volume changes from registered repeat MRI// IEEE Trans Med Imaging. - 1997. - №16(5). -P.623-9.

53. Gavazzi, C., Nave, R.D., Petraiii, R. et al. Combining functional and structural brain magnetic resonance imaging in Huntington disease// J Comput Assist Tomogr. -2007.-№31.-P. 574-580.

54. Gömez-Ansön, B., Alegret, M., Munoz, E. et al. Prefrontal cortex volume reduction on MRI in preclinical Huntington's disease relates to visuomotor performance and CAG number //Parkinsonism Relat Disord.- 2009. - №15(3). - P.213-9.

55. Grove,s M., van Duijn, E., Anderson, K. et al. An International Survey-based Algorithm for the Pharmacologic Treatment of Irritability in Huntington's Disease// PLoS Curr. -2011. - №3: RRN1259.

56. Gusella, J.F., Wexler, N.S., Conneally, P.M. et al. A polymorphic DNA marker genetically linked to HD// Nature. - 1983. -№306. -P.234—8.

57. Hart, E.P, Dumas, E.M., Reijntjes, R.H. et al. Deficient sustained attention to response task and P300 characteristics in early Huntington's disease// J Neurol. -2012.- №259(6). -P.l 191-8.

58. Hart, E.P., Dumas, E.M., van Zwet, E.W. et al. Longitudinal pilot-study of Sustained attention to response task and P300 in manifest and pre-manifest Huntington's disease// J Neuropsychol. - 2013. - P. 120-31.

59. Henley, S., Frost, C., MacManus, D.G. et al. Increased rate of whole-brain atrophy over 6 months in early Huntigton's disease// Neurology. -2006. -№ 67(4). -P.694-6.

60. Henley, S., Ridgway, G.R., Scahill, R.I. et al. Pitfalls in the Use of Voxel-Based Morphometry as a Biomarker: Examples from Huntington Disease// AJNR Am J Neuroradiol. - 2010. - №31. -P.711-19.

61. Henley, S., Wild, E., Hobbs, N. et al. Relationship between CAG repeat length and brain volume in premanifest and early Huntigton's disease// J Neurol. - 2009. - № 256.-P. 203-212.

62. Henley, S., Wild, E., Hobbs, N. et al. Whole-brain atrophy as a measure of progression in premanifest and early Huntington's disease// Mov Disord. — 2009. -№24(6). - P.932-6.

63. Henley, S.M., Wild, E.J., Hobbs, N.Z. et al. Defective emotion recognition in early HD is neuropsychologically and anatomically generic// Neuropsychologia. -2008. -№46(8). - P.2152-60.

64. Hobbs, N.Z., Barnes, J., Frost, C. et al. Onset and Progression of Pathologic Atrophy in Huntington Disease: A Longitudinal MR Imaging Study// AJNR . -

2010. - P.1036-1041.

65. Hobbs, N.Z., Cole, J.H., Farmer, R.E. et al. Evaluation of multi-modal, multi-site neuroimaging measures in Huntington's disease: Baseline results from the PADDINGTON study //Neuroimage Clin. - 2012. -№2. -P.204-11.

66. Homberg, V., Hefter, H., Granseyer, G. et al. Event-related potentials in patients with Huntington's disease and relatives at risk in relation to detailed psychometry// Electroencephalogr Clin Neurophysiol. - 1986. - №63(6). - P.552-69.

67. Hoppstädter, M., King, A.V., Frölich, L. et al. A combined electrophysiological and morphological examination of episodic memory declinein amnestic mild cognitive impairment// Frontiers in Aging Neuroscience. - 2013. - P. 1-12.

68. Hu, Y., Chopra, V., Chopra, R. et al. Transcriptional modulator H2A histone family, member Y (H2AFY) marks Huntington disease activity in man and mouse// Proc Natl Acad Sei U S A. - 2011. - №108(41). - P. 17141-6.

69. Huntington Study Group. Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency// Mov Disord. - 1996. -№11(2). -P.136-42.

70. Illarioshkin, S.N., Igarashi, S., Onodera, O. et al. Trinucleotide repeat length and rate of progression in Huntington's disease// Ann Neurol. - 1994. -№36.- P.630—5.

71. Illarioshkin, S.N., Ivanova-Smolenskaia, I.A., Markova, E.D. A new mechanism of mutation in man: expansion of trinucleotide repeats// Genetika. - 1995. - №31(11). -P. 1478-89.

72. Ille, R., Schäfer, A., Scharmüller, W. et al. Emotion recognition and experience in Huntington disease: a voxel-based morphometry study// J Psychiatry Neurosci. -

2011.-№36(6).-P.26-31.

73. Ivanova-Smolenskaia, I.A., Ovchinnikov, I.V., Illarioshkin, S.N. et al. Molecular genetic testing in the diagnosis of sporadic cases of Huntington's chorea// Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. - 1998. - №98(3). -P. 19-22.

74. Ivanova-Smolenskaia, I.A., Vereshchagin, N.V., Illarioshkin, S.N. et al. Triplet expansion analysis - a new molecular genetic method for studying the mechanism of mutations in neurogenetics (exemplified by Huntington chorea)// Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. - 1995. -№95(1). - P.52-7.

75. Jech, R., Klempir, J., Vymazal, J.et al. Variation of selective gray and white matter atrophy in Huntington's disease// Mov Disord. - 2007. -№22(12). - P:1783-9.

76. Jürgens, C.K., van de Wiel, L., van Es, A.C. et al. Basal ganglia volume and clinical correlates in 'preclinical' Huntington's disease// J Neurol. - 2008. - №255(11). -P.1785-91.

77. Jürgens, C.K., van der Hiele, K., Reijntjes, R.H.et al. Basal ganglia volume is strongly related to P3 event-related potential in premanifest Huntington's disease// Eur J Neurol. - 2011 .-№ 18(8). -P. 1105-8.

78. Kassubek, J., Pinkhardt, E.H., Dietmaier, A.et al. Fully Automated Atlas-Based MR Imaging Volumetry in Huntington Disease, Compared with Manual Volumetry// AJNR. -2011. -P. 1328-1332.

79. Kassubek, J., Juengling, F. D., Kioschies, T. et al. Topography of cerebral atrophy in early Huntington's disease: a voxel based morphometric MRI study// J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2004. -№75. -P.213-220.

80. Kassubek, J., Juengling, F., Ecker, D., Landwehrmeyer, B. Thalamic atrophy in Huntington's disease Co-varies with cognitive performance: a morphometric MRI analysis//Cerebral Cortex. - 2005. - № 15. - P.846-853.

81. Keryer, G., Pineda, J.R., Liot, G. et al. Ciliogenesis is regulated by a huntingtin-HAP1-PCM1 pathway and is altered in Huntington disease// The Journal of Clinical Investigation. - 2011. -№11. -P.4372-4383.

82. Kipps, C.M., Duggins, A.J., McCusker, E.A. et al. Disgust and happiness recognition correlate with anteroventral insula and amygdala volume respectively in preclinical Huntington's disease// J Cogn Neurosci. - 2007. - №19(7). -P.1206-17.

83. Klöppel, S., Chu, C., Tan, G. C. et al. Automatic detection of preclinical neurodegeneration// Neurology. - 2009. -№72. -P.426-431.

84. Klöppel, S., Henley, S., Hobbs, N.Z. et al. Magnetic resonance imaging of Huntington's disease: preparing for clinical trials// Neuroscience. - 2009. - № 164(1).-P. 205-219.

85. Lahiri, N., Tabrizi, S.J., Kennard, C. et al. POMD07 Quantitative assessment of biological and clinical manifestations of Huntington's disease before and after diagnosis~the TRACK-HD study//J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2010. -№81(11). -P.59 -62.

86. Lambrecqa, V., Langboura, N., Guehla, D. et al. Evolution of brain gray matter loss in Huntington's disease: a meta-analysis// European Journal of Neurology. - 2013. -№20.-P. 315-321.

87. Leoni, V., Mariotti, C., Tabrizi ,S. et al. Plasma 24S-hydroxycholesterol and caudate MRI inpre-manifest and early Huntington's disease// Brain. - 2008. - №131. -P.2851-2859.

88. Lesko, L.J., Atkinson, A.J. Use of biomarkers and surrogate endpoints in drug development and regulatory decision making: criteria, validation, strategies// Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2001. -№41. - P.347-66.

89. Loy, C.T., McCusker, E.A. Is a Motor Criterion Essential for the Diagnosis of Clinical Huntington Disease? //PLoS Curr. - 2013. -№ 5.

90. Maldjian, J.A., Laurienti, P.J., Kraft, R.A., Burdette, J.H. An automated method for neuroanatomic and cytoarchitectonic atlas-based interrogation of fMRI data sets// Neuroimage. -2003. -№19(3). -P.1233-9.

91. Moscovitch-Lopatin, M, Goodman, R.E., Eberly, S. et al. HTRF analysis of soluble huntingtin in PHAROS PBMCs// Neurology. - 2013. -№81(13). -P.l 134-40.

92. Moscovitch-Lopatin, M., Weiss, A., Rosas, H.D. et al. Optimization of an HTRF Assay for the Detection of Soluble Mutant Huntingtin in Human Buffy Coats: A Potential Biomarker in Blood for Huntington Disease// PLoS Curr. - 2010. - №2.

93. Mühlau, M., Winkelmann, J., Rujescu, D.et al. Variation within the Huntington's disease gene influences normal brain structure// PLoS One. - 2012. -№7(1) -e29809.

94. Muhlau, M., Gaser, C., Wohlschager, A. et al. Striatal atrophy in Huntington's disease is leftward biased. In: World Congress on Huntington's disease. - Dresden, 2007. - 120 p.

95. Münte, T.F., Ridao-Alonso, M.E., Preinfalk, J. et al. An electrophysiological analysis of altered cognitive functions in Huntington disease// Arch Neurol. - 1997. - №54(9). - P.1089-98.

96. Nguyen, L., Bradshow, J.L., Stout, J.C. et al. Electrophysiological measures as potential biomarker in Huntington's disease: Review and future directions// Brain research reviews. - 2010. - № 64. - P. 178-194.

97. Nopoulos, P.C., Aylward, E.H., Ross, R., the PREDICT-HD Investigators Coordinators of the Huntington Study Group (HSG). Cerebral cortex structure in prodromal Huntington disease// Neurobiol Dis. - 2010. - №40(3). - P.544-554.

98. Orth, M., Handley, O.J., Schwenke, C. et al. Observing Huntington's Disease: the European Huntington's Disease Network's REGISTRY// PLoS Curr. - 2010. -№2. -RRN1184.

99. Paulsen, J.S., Nopoulos, P.C., Aylward, E.H. et al. the PREDICT-HD Investigators Coordinators of the Huntington Study Group (HSG). Striatal and white matter predictors of estimated diagnosis for Huntington disease// Brain Res Bull. - 2010. -№82(3-4).-P.201-7.

100. Paulsen, J.S., Wang, C., Duff, K. et al. Challenges assessing clinical endpoints in early Huntington disease //Mov Disord. - 2010. -№25(15). - P.2595-603.

101. Paulsen, J.S., Hayden, M., Stout, J.C. et al. Preparing for preventive clinical trials: the Predict-HD study //Arch Neurol. - 2006. -№ 63. - P.883-890.

102. Paulsen, J.S., Langbehn, D.R., Stout, J.C., Aylward, E. et al. Detection of Huntington's disease decades before diagnosis: the Predict-HD study //J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2008. - № 79(8). - P.874-80.

103. Paulsen, J.S., Zhao, H., Stout ,J.C. et al. Clinical markers of early disease in persons near onset of Huntington's disease //Neurology.- 2001. -№57(4). - P.658-62.

104. Peinemann, A. et al. Executive dysfunction in early stages of Huntington's disease is associated with striatal and insular atrophy: a neuropsychological and voxel-based morphometric study// J Neurol Sei. - 2005. - №239. - P.l 1-9.

105. Pell, G.S., Briellmann, R.S., Chan, C.H.et al. Selection of the control group for VBM analysis: influence of covariates, matching and sample size// Neuroimage. -2008.-№41(4).-P.1324-35.

106. Piira, A., van Walsem, M.R., Mikaisen, G et al. Effects of a One Year Intensive Multidisciplinary Rehabilitation Program for Patients with Huntington's Disease: a Prospective Intervention Study// PLoS Curr. - 2013. - №5.

107. Polich, J., Howard, L., Starr, A. Effects of age on the P300 component of the event-related potential from auditory stimuli: peak definition, variation, and measurement// J Gerontol. - 1985. - №40(6). - P.721-6.

108. Raizada, R.D., Poldrack, R.A. Selective amplification of stimulus differences during categorical processing of speech// Neuron. - 2007. -№ 56(4). - P.726-40.

109. Ranen, N.G., Stine, O.C., Abbott, M.H. et al. Anticipation and instability of IT-15 (CAG)n repeats in parent-offspring pairs with Huntington disease// Am J Hum Genet. - 1995. -№ 57. -P.593-602.

110. Rees, E.M., Scahill, R.I., Hobbs, N.Z. et al. Longitudinal neuroimaging biomarkers in Huntington's disease// Journal of Huntington's disease. - 2013.- №2. -P. 21-39.

111. Reiner, A., Dragatsis, I., Dietrich, P. Genetics and neuropathology of Huntington's disease// Int Rev Neurobiol. - 2011. - №98. - P.325-72.

112. Ridgway, G.R., Henley, S., Rohrer, J.D. et al. Ten simple rules for reporting voxel-based morphometry studies// Neuroimage. - 2008. -№40. -P. 1429-1435.

113. Rizk-Jackson, A., Stoffers, D., Sheldon, S. et al. Evaluating imaging biomarkers for neurodegeneration in pre-symptomatic Huntington's disease using machine learning techniques// Neuroimage. - 2010. -№6. - P.35-40.

114. Roos, RA. Huntington's disease: a clinical review//Orphanet J Rare Dis. — 2010. -№5(1). -P.40.

115. Rosas, H.D., Salat, D.H., Lee, S. et al. Complexity and heterogeneity: what drives the ever changing brain in Huntigton's disease? //Ann N Y Acad Sei. — 2008. -№1147.-P. 196.

116. Rosas, H.D., Koroshetz, W.J., Chen, Y.I. et al. Evidence for more widespread cerebral pathology in early HD: an MRI-based morphometric analysis//Neurology 2003. -№60. -P.1615-1620.

117. Ross, C.A., Tabrizi, S.J. Huntington's disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment// Lancet Neurol. - 2011. -№ 10. - P.83-98.

118. Ruocco, H.H., Bonilha, L., Li, L.M., Lopes-Cendes, I. Longitudinal analysis of regional grey matter loss in Huntington disease: effects of the length of the expanded CAG repeat// J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2008. -№79(2). - P. 130-5

119. Rupp, J., Dzemidzic, M., Blekher, T. et al. Comparison of vertical and horizontal saccade measures and their relation to gray matter changes in premanifest andmmanifest Huntington disease//J Neurol. - 2012. - № 259(2). - P. 267-276.

120. Sadowski, R. Evozierte potentiale in klinik und praxis. Eine Einführung in VEP, SEP, AEP, MEP, P300 und PAP// Springer Verlag. - 1993. - P. 283-305.

121. Say, M.J., Jones, R., Scahill, R.I. et al. Visuomotor integration deficits precede clinical onset in Huntington's disease//Neuropsychologia. - 2011. -№49(2). - P.264-70.

122. Scahill, R.I., Hobbs, N.Z., Say, M.J.et al. Clinical impairment in premanifest and early Huntington's disease is associated with regionally specific atrophy// Hum Brain Mapp. - 2013. - №34(3). - P.519-29.

123. Scarpazza, C., Sartori, G., De Simone, M.S., Mechelli, A. When the single matters more than the group: very high false positive rates in single case Voxel Based Morphometry //Neuroimage. - 2013. -№70. - P. 175-88.

124. Schapira A.H.V., Lang E.T.A., Fahn S. Blue books of Neurology// Movement Disorders 4. - 2010. - №34. - P. 1-684.

125. Shen, S., Sterr, A. Is DARTEL-based voxel-based morphometry affected by width of smoothing kernel and group size? A study using simulated atrophy// J Magn Reson Imaging. - 2013. - №37(6). - P.1468-75.

126. Silver, M., Montana, G., Nichols, T.E. False positives in neuroimaging genetics using voxel-based morphometry data// Neuroimage. - 2011. - №54(2). -P.992-1000.

127. Soneson, C., Fontes, M., Zhou, Y.et al. The Huntington Study Group PREDICT-HD investigators. Early changes in the hypothalamic region in prodromal Huntington disease revealed by MRI analysis//Neurobiol Dis. - 2010. - №40(3). -P.531-543.

128. Southwell, A.L., Patterson, P.H. Gene therapy in mouse models of huntington disease// Neuroscientist. - 2011. -№17(2). - P. 153-62.

129. Squitieri, F., Cannella, M., Simonelli, M. et al. Distinct brain volume changes correlating with clinical stage, disease progression rate, mutation size, and age at onset prediction as early biomarkers of brain atrophy in Huntington's disease// CNS Neurosci Ther. - 2009. -№15(1). - P. 1-11.

130. Squitieri, F., Landwehrmeyer, B., Reilmann, R. et al. One-year safety and tolerability profile of pridopidine in patients with Huntington disease//Neurology. -2013. - №80(12). - P.1086-94.

131. Stine, O.C., Pleasant, N., Franz, M.L. et al. Correlation between the onset age of Huntington's disease and length of the trinucleotide repeat in IT-15// Hum Mol Genet. - 1993. -№2. - P.1547-1549.

132. Stoffers, D., Sheldon, S., Kuperman, J.M. et al. Contrasting gray and white matter changes in preclinical Huntington disease// Neurology.- 2010. -№74. - P. 12081216.

133. Tabrizi, S.J., Reilmann, R., Roos, R.A. et al. Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 24 month observational data//Lancet Neurol.- 2012. -№1. -P.42-53.

134. Tabrizi, S.J., Scahill, R.I., Durr, A. et al. Biological and clinical changes in premanifest and early stage Huntington's disease in the TRACK-HD study: the 12-month longitudinal analysis// Lancet Neurol. - 2011. -№1. - P.31-42.

135. Tabrizi, S.J., Langbehn, D.R., Leavitt, B.R. et all TRACK-HD investigators. Biological and clinical manifestations of Huntington's disease in the longitudinal TRACK-HD study: cross-sectional analysis of baseline data// Lancet Neurol. -2009. -№8(9). - P.791 -801.

136. Tabrizi, S.J., Scahill, R.I., Owen, G. et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data// Lancet Neurol.-2013.-№12(7).-P.637-49.

137. Thieben, M.J., Duggins, A.J., Good, C.D. et al. The distribution of structural neuropathology in pre-clinical Huntington's disease// Brain. - 2002. - № 8. -P. 181528.

138. Timman, R., Bonke, B., Stijnen, T., Tibben, A., Maat-Kievit, A. Estimating decreased risks for Huntington disease without a test// Eur J Epidemiol. - 2008. -№23(4). -P.281-7.

139. Tzourio-Mazoyer, N., Landeau, B., Papathanassiou, D. Automated Anatomical Labeling of Activations in SPM Using a Macroscopic Anatomical Parcellation of the MNIMRI Single-Subject Brain //Neurolmage. - 2002. - №15. - P. 273-289.

140. van den Bogaard, S., Dumas, E., van der Grond, J., van Buchem, M., Roos, R. MRI biomarkers in Huntington's disease //Front Biosci (Elite Ed). - 2012. -№4. -P.1910-25.

141. van der Hiele, K., Jürgens, C.K., Vein, A.A. et al. Memory activation reveals abnormal EEG in preclinical Huntington's disease// Mov Disord. - 2007. - №22(5). -P.690-5.

142. Vandenberge, W., Demaerel, P., Dom, R., Maes, F. Diffusion-weight versus volumetric imaging of striatum in early symptomatic Huntington disease// J Neurol. -2009.-№256.-P. 109-114.

143. Videnovic, A. Treatment of huntington disease// Curr Treat Options Neurol. -2013. - №4.-P.424-38.

144. Walker, R. The Differential Diagnosis of Chorea. / Walker Ruth. - Oxford University Press, Inc. - 2011. - 452 p.

145. Wetter, S., Peavy, G., Jacobson, M. et al. Olfactory and auditory event-related potentials in Huntington's disease// Neuropsychology. - 2005. -№19(4). -P.428-36.

146. Whitwell, J. Voxel-Based Morphometry: An Automated Technique for Assessing Structural Changes in the Brain// The Journal of Neuroscience. - 2009. -№29(31). -P.9661-9664.

147. Whitwell, J., Josephs, K. Voxel-based morphometry and its application to movement disorders// Parkinsonizm and related Disorders. - 2007. -№13. -P.406-416.

148. Wild, E.J., Henley, S.M., Hobbs, N.Z. et al. Rate and acceleration of whole-brain atrophy in premanifest and early Huntington's disease //Mov Disord. - 2010. -№25(7). - P.888-95.

149. Witjes-Ane, M.N., Mertens, B., van Vugt, J.P., Bachoud-Levi, A.C., van Ommen, G.J., Roos, RA. Longitudinal evaluation of "presymptomatic" carriers of Huntington's disease//J Neuropsychiatry Clin Neurosci. - 2007. -№19(3). -P.310-7.

150. Wolf, R.C., Thomann, P.A., Thomann, A.K. et al. Brain structure in preclinical Huntington's disease: a multi-method approach//Neurodegener Dis. - 2013. -№12(1). -P.13-22.

151. Wolf, R.C., Vasic, N., Schönfeldt-Lecuona, C. et al. Cortical dysfunction in patients with Huntington's disease during working memory performance// Hum Brain Mapp. - 2009. - №30(1). -P.327-39.