Мониторинг нежелательных эффектов препаратов на основе фипронила и перметрина и их фармакокоррекция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.03, кандидат наук Смыслова Полина Юрьевна

• Смыслова Полина Юрьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Смыслова Полина Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ:

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Современный ассортимент синтетических пиретроидов и фенилпиразолов

2.2. Противопаразитарная терапия в ветеринарной медицине с использованием фипронила и перметрина в форме капель на холку и инсектоакарицидных ошейников

2.3. Фармако- и токсикодинамика противопаразитарных препаратов при накожном нанесении

2.4. Токсические и нежелательные эффекты препаратов на основе фипронила и перметрина

2.5. Фармакокоррекция токсических и нежелательных эффектов препаратов на основе фипронила и перметрина

2.6. Заключение к обзору литературы

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Материалы и методы исследования

3.2. Нежелательные эффекты препаратов на основе фипронила и перметрина в форме капель на холку и ошейников

3.2.1. Морфобиохимические изменения в крови крыс при контакте с инсектоакарицидным ошейником Rolf Club premium® для собак

3.2.2. Морфобиохимические изменения в крови крыс при профилактической обработке инсектоакарицидными препаратами Дана Ультра® и Деликс®

3.2.3. Морфобиохимические изменения в крови собак при длительном контакте с фипронилом и перметрином в

составе инсектоакарицидного ошейника Rolf Club

®

premium

3.2.4. Морфобиохимические изменения в крови собак при профилактической обработке инсектоакарицидными препаратами Дана Ультра® и Деликс®

3.2.5. Клиническое проявление нежелательных эффектов фипронила и перметрина у крыс и собак

3.3. Определение содержания фипронила и перметрина в органах и тканях животных после однократной профилактической обработки

3.4. Фармакокоррекция нежелательных эффектов препаратов на основе фипронила и перметрина

3.4.1. Морфобиохимические изменения в крови крыс, обработанных фипронилом и перметрином, после коррекции Тималином® и Гепатоветом®

3.4.2. Морфобиохимические изменения в крови собак,

обработанных фипронилом и перметрином, после

коррекции Тималином® и Гепатоветом®

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

8. СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мониторинг нежелательных эффектов препаратов на основе фипронила и перметрина и их фармакокоррекция»

1.ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одной из актуальных проблем современной ветеринарной медицины является поиск экономически доступных, безопасных и эффективных средств профилактики и лечения инвазионных болезней животных. Паразиты способны вызывать тяжелые патологические состояния у животных, а также являются переносчиками возбудителей опасных болезней, особенно блохи и клещи (М. Ш. Акбаев, А. А. Водянов, Н. Е Косминков, 1998; Ю.С. Балашов, 1998; Э.Б. Кербабаев, 1998; Ю.М. Тохов, 2006). Эктопаразитозы вызывают у животных зуд, беспокойство, воспаление кожи, снижение резистентности организма, что приводит к трансформации полезных качеств и даже гибели и, как следствие, наносит значительный экономический ущерб (Г. М Уркхарт, Дж. Эрмур, 2005; У. Дж Форейт, 2012).

В настоящее время на ветеринарном фармацевтическом рынке представлено большое количество инсектоакарицидных препаратов для лечения и профилактики эктопаразитарных болезней мелких домашних животных. Среди них широко распространены капли на холку, ошейники, аэрозоли, шампуни. Одними из самых популярных форм инсектакарицидных препаратов являются капли на холку и ошейники на основе фипронила и/или перметрина (Н.В. Данилевская , Н.В. Николаев, 2005; А.В. Панфилов, 2009). Многочисленные исследования направлены на изучение эффективности данных препаратов (С.А. Веденеев , 2003; Дж В. Макколл, Р. Альва, Дж. П. Ирвин с соавт., 2004; О.В Головина, 2007; A.A. Зверев , С.А. Шемякова., В.Ю. Абрамов, 2008; А.В. Панфилов, 2009), однако не уделяется особого внимания нежелательным эффектам и отдаленным последствиям их применения.

Степень разработанности проблемы. В настоящее время имеется большой объем данных по исследованию токсических свойств перметрина и фипронила. Описана клиническая картина острой и хронической интоксикации (P. Holmes, 1992, 1993; E.W. Hughes, 1997; E.J. Wozniak., 1997; Д.К. Пламб, 2002; M.S. Roberts, S.E. Cross, M.A. Pellett, 2002; R. Morgan, 2003; R.C. Gupta,

2007; N.M. Sutton, N. Bates, A. Cambell, 2007; J.E. Maddison, 2008; J. A. Romich, 2010; T. R. Miwari, M. Sinha, 2010; G. D. Osweiler, , 2011). Кроме того имеются данные о кумулятивных свойствах данных химических соединений (R.C. Myers, S.M. Christopher 1992; P. Birckel, P. Cochet, P. Bernard, 1996; D.J. Brayden, 2003). Однако не описаны гематотоксические эффекты перметрина и фипронила при нанесении на кожу методом "spot-on" и с применением инсектоакарицидных ошейников, а также не изучено их накопление в организме животных при данных способах применения, что свидетельствует об актуальности проведенных исследований.

Цель и задачи исследования. Цель исследования - провести мониторинг нежелательных эффектов препаратов на основе фипронила и перметрина, используемых в форме ошейников и капель на холку, и разработать способы их фармакокоррекции.

Для достижения цели были определены следующие задачи:

1. Установить морфобиохимические изменения в крови при однократной обработке инсектоакарицидными препаратами на основе фипронила и перметрина в форме капель на холку и ошейников на модели лабораторных крыс.

2. Выявить морфобиохимические изменения в крови собак при однократной обработке инсектоакарицидными препаратами на основе фипронила и перметрина в форме капель на холку и ошейников.

3. Провести мониторинг клинических проявлений нежелательных эффектов фипронила и перметрина у собак и крыс.

4. Определить содержание фипронила и перметрина в органах и тканях животных после однократной профилактической обработки.

5. Разработать способы фармакокоррекции нежелательных эффектов фипронила и перметрина при профилактической инсектоакарицидной обработке животных.

6. Разработать рекомендации для специалистов ветеринарной службы «Нежелательные эффекты фипронил- и перметринсодержащих препаратов и их фармакокоррекция».

Предмет и объект исследования. Объектом исследования являлись белые беспородные половозрелые крысы, служебные собаки породы немецкая овчарка в возрасте от двух до пяти лет и собаки - компаньоны разных пород в возрасте от двух до пяти лет. Предмет исследования - нежелательные эффекты препаратов на основе фипронила и перметрина в форме полимерных изделий и капель на холку.

Научная новизна результатов исследования. В отличие от проведенных ранее исследований по изучению токсичности фипронила и перметрина установлены их гематотоксичекие эффекты при накожном нанесении, отмечено клиническое проявление нежелательных эффектов в виде местных кожных аллергических реакций, обострения хронического дерматита и развития септических процессов в области контакта с инсектоакарицидными ошейниками, выявлены метаболические нарушения в организме собак и крыс при однократном использовании препаратов, а также доказано длительное сохранение их остаточных количеств в организме животных при использовании в форме капель на холку и инсектоакарицидных ошейников. Разработан способ фармакокоррекции гематото- и гепатотоксических эффектов фипронила и перметрина.

Теоретическая значимость работы. В результате проведенных исследований доказано кожно-резорбтивное действие перметрина и фипронила. Расширены сведения по токсикодинамике препаратов при использовании в форме капель на холку и инсектоакарицидных ошейников. При профилактической противопаразитарной обработке собак и крыс перметрином и фипронилом в процессе мониторинга установлены гематотоксические, гепатотоксические и иммунотоксические эффекты, отмечено клиническое проявление нежелательных реакций данных препаратов, доказано длительное сохранение их остаточных

количеств в организме животных, обоснована возможность фармакокоррекции выявленных изменений.

Практическая значимость работы. На основании экспериментальных данных установлено, что профилактическая противопаразитарная обработка животных перметрином и фипронилом вызывает изменения биохимических показателей сыворотки крови и гемограммы. Доказано, что при накожном нанесении данные химические соединения резорбируются в системный кровоток, о чем свидетельствует определение их остаточных количеств в крови и почках животных. Клиническое проявление нежелательных эффектов в виде септических реакций свидетельствует о снижении иммунной реактивности животных. Показано, что введение Тималина в дозе 1,5 мг/кг внутримышечно один раз в день в течение семи дней приближает количество лейкоцитов к контрольным значениям, снижает гепатотоксический эффект фипронила и перметрина, стимулирует эритропоэз и нормализует тромбоцитопоэз. Введение Гепатовета® по 0,5 мл на крысу и 4 мл на собаку с массой тела 30-40 кг два раза в день в течение семи дней нивелирует гепатотоксический эффект препаратов.

Для специалистов ветеринарной службы изданы методические рекомендации «Нежелательные эффекты фипронил- и перметринсодержащих препаратов и их фармакокоррекция», которые одобрены Главным управлением ветеринарии Омской области.

Для студентов, обучающихся по специальности 36.05.01 «Ветеринария» и аспирантов, обучающихся по направлению подготовки 36.06.01-«Ветеринария и зоотехния» разработана лекция «Противопаразитарные средства».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Выполненная диссертация соответствует паспорту научной специальности 06.02.03 - Ветеринарная фармакология с токсикологией, а именно п.1 «Механизм действия лекарственных веществ на организм животных, его отдельные системы и функции (фармакодинамика)»; п.6 «Зависимость фармакологического действия лекарственных средств от их дозы, формы применения, метода введения с учетом видовых особенностей животных, их возраста, пола, физиологического состояния,

условий содержания и кормления»; п.8 «Токсичность лекарственных веществ для животных и характер их побочного действия, разработка показания и противопоказания для применения в ветеринарной практике, а также методов устранения побочных эффектов».

Апробация и реализация результатов научных исследований. Апробация. Основные материалы диссертационной работы были доложены и одобрены на Х международной научно-практической конференции «Бъдещите изследвания - 2014» (София, 2014 г.); III международном конгрессе ветеринарных фармакологов и токсикологов «Эффективные и безопасные лекарственные средства в ветеринарии», посвященном 25-летию проведения (Ленинград, ЛВИ, 1989 г.) регулярных, ежегодных научно-практических форумов по ветеринарной фармакологии, токсикологии и фармации (Санкт-Петербург, 2014 г.); международной научно-практической конференции «Фармакологические препараты в профилактике и лечении болезней животных», посвященной 110-летию со дня рождения академика ВАСХНИЛ И.Е. Мозгова (Москва, 2016 г.); международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной ветеринарной науки и практики», посвященной 70-летию Краснодарского научно-исследовательского ветеринарного института (Краснодар, 2016 г.).

Реализация. Результаты научно-исследовательской работы внедрены в центре кинологической службы УВД России по Омской области, а также используются в учебном процессе в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Омский государственный аграрный университет имени П.А.Столыпина».

Публикация результатов исследований. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 из них - в журналах, рекомендованных ВАК («Актуальные вопросы ветеринарной биологии»; «Ветеринария Кубани»), в которых отражены основные результаты экспериментальных исследований.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Препараты на основе фипронила и перметрина при нанесении на кожу резорбируются в системный кровоток и вызывают изменения морфобиохимических показателей крови у животных.

2. Пик концентрации перметрина и фипронила в органах и тканях животных отмечается через двадцать четыре часа после нанесения на кожу, а остаточные количества перметрина сохраняются в течение четырех недель, фипронила - в течение восьми недель после применения методом "spot-on".

3. Для коррекции нежелательных эффектов фипронила и перметрина показано курсовое применение Тималина и Гепатовета® после противопаразитарной обработки животных.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах компьютерного текста и включает разделы: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение результатов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации. Список литературы включает 192 источников, в том числе 97 иностранных авторов и 95 отечественных. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 34 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Звероводство и охотоведение», Смыслова Полина Юрьевна

6. ВЫВОДЫ

1. При нанесение на кожу фипронил и перметрин резорбируются в системный кровоток и вызывают изменения морфологических и биохимических показатлей крови. Для молодняка крыс наиболее токсичным является перметрин.

2. При контакте с фипронилом и перметрином в составе ошейника Rolf Club premium® в течение двух месяцев отмечается достоверно значимое увеличение количества лейкоцитов у крыс до 24,7 (24,1;25,2) х109/л против 19,8(19,6;20,1) х109/л, у собак до 16,2 (14,9;17,7) х109/л против 11,2 (9,2;11,7) х109/л и 11,9 (11,3;13,2) х109/л, в том числе лимфоцитов у крыс до 18,9(18,8;20,3) х 10 9/л против 12,1(11,9;12,8) х109/л, у собак - до 3 (2,3;3,1) х109/л против 1,9 (1,6;2,4) х109/л и 2,5 (2,3;2,7) х109/л, а также повышение уровня гемоглобина в крови крыс до 155(154;158) г/л против 146(142;146) г/л, собак - до 215 (185;234)г/л против 163,5 (153;180)г/л и 165,5 (154;177) г/л.

3. При однократной профилактической обработке фипронилсодержащим препаратом Дана Ультра® установлено достоверно значимое увеличение количества лейкоцитов в крови крыс до 19,2(16,2; 22,3) х109/л против 11(9; 12) х109/л, собак - до 15,2 (14,6;18,6) х109/л против 9,3 (7,9;10,4) х109/л и 9,9 (9,2;11) х109/л, в том числе гранулоцитов у крыс - до 4,4(4,2; 4,6) х109/л против 2,5(2,4; 2,5) х109/л, у собак - до 12,45 (11,3;15,5) х109/л против 7,15 (6,3;7,9) х109/л и 7,3 (6,9;7,8) х109/л.

4. При однократной профилактической обработке перметринсодержащим препаратом Деликс® установлено достоверно значимое увеличение количества эозинофилов в крови крыс до 0,52 (0,27;0,6) х109/л против 0,19 (0,1;0,2) х109/л, у собак - повышение доли их в лейкограмме до 6,5 (6;8)% против 2,5 (2;3)% и 3 (3;5)%, снижение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке кроки крыс до 289

(230; 291) ед/л против 896 (884;1079) ед/л, собак - до 69,5 (62;79)ед/л против 123 (106;136) ед/л и 112,5 (81;137) ед/л.

5. Применение фипронила и перметрина приводит к снижению уровня АлАТ в сыворотке крови крыс до 28 (28;31) ед/л против 61 (58;65) ед/л и 22 (22;29) ед/л против 61 (58;65) ед/л соответственно, а у собак - к повышению до 57 (52;67) ед/л против 48 (44;56) ед/л и 33 (31;45) ед/л после фипронила и до 32, (31;33) ед/л против 29 (26;32) ед/л и 28 (27;31) ед/л после перметрина.

6. После длительного контакта с фипронилом и перметрином у собак повышается риск развития местных аллергических реакций и обострения хронических дерматитов, у крыс отмечено образование абсцессов в месте контакта инсектоакарицидного ошейника с кожей.

7. После нанесения на кожу крыс 5% фипронила установлена следующая динамика его концентраци в почках: через 24 часа - 0,21±0,011 мг/кг; 7 суток - 0,035±0,015 мг/кг; 30 суток - 0,016±0,001 мг/кг; в крови -0,082±0,008 мг/л через 24 часа; 0,04±0,003 мг/кг через 7 суток; 0,018±0,001 мг/л через 30 суток. В крови собак через 24 часа после нанесения содержится 0,43±0,005 мг/кг фипронила, 7 суток-0,044±0,002 мг/л, 30 суток - 0,026±0,001мг/л, 8 недель - 0,01±0,000 мг/кг.

8. После нанесения на кожу крыс 5% перметрина установлено содержание перметрина в почках: 0,545±0,013 мг/кг через 24 часа, 0,015±0,003 мг/кг - через 7 суток, 0,004±0,001 мг/кг - через 30 суток, в крови - 0,03±0,002 через 24 часа, 0,008±0,001 мг/кг через - 7 суток, 0,004±0,001 мг/л - через 30 суток. В крови собак соответственно: 0,05±0,002 мг/кг; 0,028±0,001 мг/л; 0,004±0,001 мг/л, через 8 недель остатки не обнаружены.

9. Введение Тималина® в дозе 1,5 мг/кг один раз в день в течение семи дней после обработки животных фипронилом и перметрином вызывает снижение количества лейкоцитов, лимфоцитов и

эозинофилов в крови собак и крыс, при этом количество эритроцитов, уровени гемоглобина и гематокрита повышаются.

10. Введение Гепатовета® в дозе 0,5 мл на крыс и 4 мл на собаку с массой тела 20-40 кг, один раз в день в течение семи дней после противопаразитарной обработки способствует нормализации уровней АлАТ и щелочной фосфатазы в сыворотке крови собак и крыс.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении противопаразитарной обработки животных рекомендуем проводить мониторинг морфологических и биохимических показателей крови, а также анализировать анамнез с целью профилактики нежелательных и токсических эффектов препаратов.

2. С целью диагностики отравлений животных фипронилом и перметрином при накожном нанесении препаратов рекомендуем определять их остатончые количества в сыворотке крови. Необходимо учитывать, что остатки перметрина сохраняются в сыворотке крови в течение четырех недель, фипронила - в течение восьми недель после применения.

3. Для коррекции гемато- и иммунотоксических эффектов фипронила и перметрина рекомендуем ежедневное введение Тималина в дозе 1,5 мг/кг, для коррекции гепатотоксических эффектов - Гепатовета в дозе 4 мл на собаку с массой тела до 40 кг в течение 7 дней.

4. Результаты исследований включены в лекцию «Противопаразитарные средства», изданную для студентов, обучающихся по специальности 36.05.01 - Ветеринария, и аспирантов, обучающихся по направлению подготовки 36.06.01-Ветеринария и зоотехния.

5. Для специалистов ветеринарной службы разработаны методические рекомендации «Нежелательные эффекты фипронил- и перметринсодержащих препаратов и их фармакокоррекция» (Омск, 2017 г.).

6. Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедры диагностики, внутренних незаразных болезней, фармакологии, хирургии и акушерства федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Омский государственный аграрный университет имени П.А.Столыпина».