Аспекты безопасного применения препаратов на основе авермектинов у собак и кошек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.19, кандидат биологических наук Колесникова, Наталья Александровна

• Колесникова, Наталья Александровна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Колесникова, Наталья Александровна

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Препараты из различных химических групп для лечения наиболее распространенных паразитарных заболеваний собак и кошек.

1.2. Противопаразитарная эффективность, переносимость и фармакокинетика препаратов на основе авермектинов и мильбемицинов у собак и кошек.

1.2.1. Эффективность против эндо- и эктопаразитов собак и кошек.

1.2.2. Переносимость авермектинов у собак и кошек.

1.2.3. Фармакокинетика авермектинов у собак и кошек.

2. Собственные исследования.

2.1. Материалы и методы.

2.1.1. Образцы потенциально действующего вещества.

2.1.2. Опыты по оценке переносимости пяти образцов аверсектина С] на мышах.

2.1.3. Оценка нематодоцидных свойств пяти образцов аверсектина С1 на модели.

2.1.4. Оценка токсичности выбранного действующего вещества (аверсектина Сь 1 образца) для новорожденных крысят.

2.1.5. Определение параметров острой токсичности аверсектина С1 (действующего вещества) и аверсектана его основе.

2.1.6. Схемы опытов по изучению переносимости аверсектау собак и кошек.

2.1.7. Определение всасывания и выделения аверсектина С] (действующего вещества) после введения аверсекта-3 у собак.

2.1.8. Оценка фагоцитарной активности крови у собак после введения аверсекта-3.

2.1.9. Схемы опытов по оценке противопаразитарной эффективности аверсекта-3 у собак и кошек.

2.1.10. Статистическая обработка.

2.2. Результаты исследований.

2.2.1. Краткая характеристика использованных образцов аверсектина С1.

2.2.2. Скрининг пяти образцов аверсектина С1 по критерию общетоксического действия на мышах в сравнении с аверсектином С и ивермектином.

2.2.3. Нематодоцидная активность пяти образцов аверсектина С] на мышах, зараженных А. 1е1:гар1ега, в сравнении с аверсектином С и ивермектином.

2.2.4. Опыты по определению токсичности аверсектина С| для новорожденных крыс.

2.2.5. Параметры острого токсического действия аверсектина С1 и аверсекта-3 на его основе при различных путях введения.

2.2.6. Оценка переносимости аверсекта-3 в виде инъекционного раствора, в составе свечей и наружного средства у собак и кошек.

2.2.6.1. Оценка переносимости инъекционного аверсектана условно здоровых собаках.

2.2.6.2. Оценка переносимости аверсекта-3 в виде инъекционного раствора и свечей на собаках, зараженных Т. сашэ.

2.2.6.3. Переносимость аверсекта-3 в виде инъекционного раствора, свечей и наружного средства у собак различных пород и возрастов.

2.2.6.4. Переносимость аверсекта-3 в виде инъекций и свечей у условно здоровых кошек.

2.2.6.5. Переносимость аверсекта-3 в виде инъекций и раствора для наружного применения у кошек, зараженных отодектозом.

2.2.7. Особенности всасывания и выделения аверсектина С1 и его отдельных компонентов у собак при введении аверсекта-3 в виде инъекций и свечей.

2.2.8. Изучение влияния аверсекта-3 на фагоцитарную функцию крови у собак.

2.2.9. Противопаразитарная эффективность аверсекта-3 в виде инъекционного раствора, свечей и раствора для наружного применения у собак и кошек.

Обсуждение.

Выводы.

Практические предложения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аспекты безопасного применения препаратов на основе авермектинов у собак и кошек»

Актуальность проблемы. Паразитарные заболевания собак и кошек имеют повсеместное и широкое распространение среди данных видо,з животных. В свете современных представлений паразитарные заболевания существенно ухудшают общее состояние здоровья, обостряют течение хронических заболеваний, снижают иммунитет и даже могут привести к гибели животных, особенно в раннем возрасте. Кроме того, некоторые инвазии являются опасными для человека, и больные животные, находясь в непосредственной близости, представляют реальную угрозу для его здоровья (Архипов И.А. и др., 2001). Обработка животных антипаразитарными препаратами является основным лечебным и профилактическим мероприятием при инвазиях домашних животных.

Лекарственные средства, действующим веществом которых являются авермектины, широко и успешно используются на самых различных видах сельскохозяйственных животных, и во многих ситуациях им трудно найти достойную альтернативу. В течение многих лет собаки и кошки оставались теми видами животных, для которых применение авермектинов полностью исключалось, во всяком случае, официально.

Желание применять препараты на основе авермектинов для чувствительных видов животных вполне понятно. Препараты, в отличие от многих имеющихся на рынке средств, проявляют высокую эффективность при наиболее распространенных паразитарных заболеваниях собак и кошек, одновременно обеспечивая лечебное и профилактическое действие против многих паразитов. К этому следует добавить, что они эффективны в небольших дозах.

Исходя из вышеуказанного, остается насущной проблемой создание препарата на основе авермектинов, в котором бы сочеталась высокая эффективность против наиболее распространенных паразитов собак и кошек и хорошая их переносимость у данных видов животных.

Решение данной проблемы и явилось предметом наших собственных исследований.

Цель и задачи исследований. Целью исследований было создание и оценка эффективности и безопасности нового противопаразитарного препарата аверсекта-3 (такое название получил препарат производства НБЦ «Фармбиомед») (действующее вещество аверсектин СО в различных лекарственных формах у собак и кошек.

Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:

1. Провести скрининг и отбор действующего вещества для будущего препарата на моделях лабораторных животных по критериям токсичности и эффективности.

2. Оценить переносимость аверсекта-3 в виде инъекционного раствора, свечей и наружного средства у здоровых и больных собак и кошек.

3. Изучить некоторые фармакокинетические параметры новых лекарственных форм у собак.

4. Дополнить характеристику аверсекта-3 данными о его влиянии на фагоцитоз у собак.

5. Оценить эффективность аверсекта-3 при наиболее распространенных паразитарных заболеваниях собак и кошек.

Научная новизна работы. Впервые на лабораторных моделях отобрано фармакологически активное вещество из группы авермектинов, проявляющее значительно меньшую токсичность для чувствительных видов животных при наличии высокой нематодоцидной активности (90-100%); проведена объективная оценка переносимости аверсекта-3 в виде инъекционного раствора, свечей и наружного средства у здоровых и зараженных паразитами собак и кошек; установлены особенности всасывания и выделения аверсек-тина С] после введения аверсекта-3 в виде инъекций и свечей; выявлено положительное влияние аверсектина С[ на фагоцитоз; установлена высокая эффективность аверсекта-3 (на уровне 100%) при наиболее распространенных паразитарных заболеваниях собак и кошек.

Практическая ценность работы. Результаты проведенных исследований использованы в материалах для регистрации аверсекта-3 (проекте инструкции для применения, заявке на регистрацию), а также заявке на патент «Противопаразитарное средство».

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждены:

- на научной конференции «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями» (Москва, 2005 год);

- на заседаниях Ученого совета ВИГИС 2003-2005 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы, 1 работа принята к печати.

Основные положения, выносимые на защиту

• Отбор действующего вещества для нового противопаразитарного препарата (аверсекта-3) на модели общетоксического действия (на мышах) и токсичности для новорожденных животных (на крысах) с учетом антгель-минтного действия против Азр1си1ап81е1хар1ега.

• Переносимость аверсекта-3 у собак и кошек.

• Динамика всасывания и распределения аверсектина С] после его введения в составе инъекционного раствора или свечей.

• Влияние аверсекта-3 на фагоцитоз.

• Эффективность аверсекта-3 против нематод и эктопаразитов у собак и кошек.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы и приложения. Список литературы включает 139 источников, в том числе 39 отечественных и 100 иностранных. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 12 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Паразитология», Колесникова, Наталья Александровна

Выводы

1. Пять образцов аверсектина С] с различным содержанием А- и В-авермектинов проявили значительно меньшую токсичность у чувствительных к данным соединениям мышей по сравнению с аверсектином С и ивер-мектином при различных путях введения.

2. Аверсектин С] (образцы 1-5) при подкожном, накожном и ректальном введении в дозах 0,2 и 0,5 мг/кг по ДВ мышам, зараженным А. 1е1гар1ега, проявил выраженное нематодоцидное действие (ЭЭ = 57-100%).

3. При введении аверсектина С] (образец 1; А2 > В2, В1 - 9,1%) крысам-самкам в дозах 0,2-10 мг/кг по ДВ гибель крысят отсутствовала; аверсектин С и ивермектин были токсичнее при введении в аналогичных дозах и привели к гибели в зависимости от дозы соответственно 85,71-100% и 18,18-42,85% крысят.

Аверсектин С1 в дозах 1 и 1,5 мг/кг проявлял меньшую токсичность по сравнению с аверсектином С и ивермектином при введении 1-; 5- и 10-11-дневным крысятам.

4.1Л35о аверсектина С1 для белых крыс и мышей составляет соответственно 139 (116,9Н61,1) и 81 (64,1ч-97,9) мг/кг при введении в желудок (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007-76). 1Л35о при нанесении на кожу равно 860 (572-И050) мг/кг (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007-76).

5. 1Л35о аверсекта-3 для белых крыс и мышей составляет соответственно 11900 (10300-И3750) и 8500 (5900Н1100) мг/кг при введении в желудок

4 класс опасности, ГОСТ 12.1.007-76); LD50 при нанесении на кожу > 4000 мг/кг (4 класс опасности, ГОСТ 12.1.007-76); LD50 аверсекта-3 для белых крыс при подкожном введении равно 12600 (11000-7-13500) мг/кг.

6. Введение инъекционного аверсекта-3 в дозах 0,2; 0,5 и 1 мг/кг по ДВ условно здоровым собакам не оказало отрицательного влияния на общее состояние собак, их поведенческие реакции, а также биохимические и гематологические показатели.

7. Аверсект-3 в виде подкожной инъекции и свечей хорошо переносится собаками, зараженными T. canis.

8. При введении аверсекта-3 в виде инъекционного раствора и свечей 202 взрослым собакам 21 породы (в возрасте от 1 года до 15 лет) и 155 щенкам 11 пород (в возрасте от 3 недель до 1 года) в терапевтических дозах соответственно 0,2 и 0,5 мг/кг по ДВ отсутствовали побочные эффекты общего и местного характера.

9. Отмечена хорошая переносимость аверсекта-3 в виде инъекций, свечей и наружного средства у условно здоровых и больных отодектозом кошек в терапевтических дозах.

10. При подкожном введении аверсекта-3 в дозе 0,2 мг/кг по ДВ имело место более высокое содержание основных компонентов В2а + А2а в первые сутки по сравнению с ректальным введением в дозе 0,5 мг/кг по ДВ; через 5 суток после введения концентрация Вга + А2а была выше при введении препарата в виде свечей.

11. При инъекционном подкожном введении собакам аверсект-3 в дозах 0,1 и 0,2 мг/кг по ДВ приводил к стимуляции стадии переваривания фагоцитоза (повышал активность миелопероксидазы нейтрофилов).

12. Аверсект-3 на 207 собаках различных возрастов проявил высокую эффективность (100%) против токсакар, возбудителя отодектоза, блох, вла-соедов при введении в виде инъекционного раствора и свечей (соответственно в дозах 0,2 и 0,5 мг/кг по ДВ) или наружного средства; аверсект-3 при инъекционном (0,2 мг/кг по ДВ) и наружном применении оказал высокое лечебное действие при отодектозе кошек.

Практические предложения

Результаты проведенных исследований использованы в материалах для регистрации аверсекта-3 (проект инструкции, заявке на регистрацию), а также заявке на патент «Противопаразитарное средство».

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Колесникова, Наталья Александровна, 2006 год

1. Адамец Г.Д. Фтористый и кремнефтористый натрий как антгельмин-тики при аскаридозе собак//Сборник трудов харьковского ветеринарного института. 1952. - Т. XXI. - С. 384-390.

2. Архипов И.А., Борзунов E.H. АПИ-САН АОО. Эффективность ди-рофена при гельм. кошек (комплексы)//Материалы Международной межвузовской конференции. 2001. - С. 23-24.

3. Архипов И.А., Борзунов E.H., Шайкин В.И. Зоопаразитозы, передаваемые человеку от собак и кошек//Материалы IX Московской международной ветеринарной конференции. 2001. - С. 230-231.

4. Астафьев Б.А., Яроцкий JI.C., Лебедева М.Н. Экспериментальные модели паразитов в биологии и медицине//М. «Наука». - 1989. - С. 278.

5. Бекиров Р.Э., Джумаев З.Д., Пулатов Г.С. Новые антгельминтики против цестодозов плотоядных//Труды Узбекской НИИ животноводства. -1984.-Т. 36.-С. 13-16.

6. Беленький M.JL Элементы количественной оценки фармакологического эффекта//Госмедиздат. JL, -1963.

7. Белоусов М.Н. Использование празиквантела в новых лекарственных формах пролонгированного действия при цестодозах собак//Бюллетень Всесоюзного ордена Трудового Красного Знамени института гельминтологии им. К.И.Скрябина. 1985. - Т. 40.

8. Бондарева В.И., Диков Г.И. Значение тыквенных семян для дегельминтизации собак, от которых эти паразиты передаются овцам//0 борьбе с ценурозом и эхинококкозом овец. Социальное животноводство Казахстана. -1953.-№7.-С. 35-37.

9. Буткус И.Ю. Сравнительная оценка антгельминтных свойств кислорода при токсакорозе серебристо-черных лисиц/AActa parasitol. Lithuanica. 1957. - Т. 2. - № 2. - С. 61-64.

10. Василевич Ф.И. Демодекоз крупного рогатого скота и собак (эпизоотология, патогенез, совершенствование мер борьбы и профилакти-ки)//Автореферат дисс. д. вет. наук. М. - 1998. - С. 49.

11. Дыбан А.П., Баранов B.C., Акимова И.М. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ// Арх. Анатом. Гистол. Эмбрилл. 1970. - Т. 59. - № 10. - С. 89-100.

12. Зыкин JLA., Сутягин B.C., Угрин И.Н. О применении пиперазин-адипината для дегельминтизации плотоядных животных при аскардозах//Ве-теринария. 1964. -№ 8. - С. 53.

13. Карамышева E.H. Лечение параскаридоза жеребят и аскаридоза собак пижмой//Ветеринария. 1956. - № 2. - С. 29-30.

14. Кармалиев P.C., Айтуганов Б.Е., Ярлыгасимов A.C. Эхинококкоз сельскохозяйственных животных Западно-Казахстанской области//Вете-ринария. 2003. - № 6. - С. 26-28.

15. Клочков С.Д. Основные гельминтозы городской популяции собак, их санитарно-эпидемиологическое значение и меры борьбы с ними//Автореф. канд. ветер, наук. Саратов. - 1995. - С. 18.

16. Кравченко И.А. Сравнительная эффективность лекарственных форм аверсектина С при ктеноцефалезе собак и кошек//Паразитология приоритеты и перспективы развития. - Новосибирск. - 2002. - С. 56-58.

17. Кротенков В.П., Архипов И.А. Эффективность дуотина против не-матодозов и демодекоза собак//Бюл. Всероссийского института гельминтологии. 1996. - Вып. 56. - С. 8.

18. Мальцева И.В. Эффективность препарата дронтала плюс в отношении нематод и цестод//Девятый Московский Международный ветеринарный конгресс. М. - 2001. - С. 226-227.

19. Назаров Т.С. и др. Антгельминтное действие серы при аскаридозе и унцинариозе собак//Ветеринария. 1951. - № 4. - С. 30.

20. Новик Т.С., Бару Р.В., Рябова В.А. Острая токсичность аверсектина С при различных путях и формах введения//Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - Т. 64. - № 2. - С. 64-66.

21. Новик Т.С., Рябова В.А., Литвин A.A. и др. Фармакокинетика аверсектина С при введении в форме таблеток авертин//Ветеринария. 2001. - № 4. -С. 41-43.

22. Плохинский H.A. Руководство по биометрии для зоотехников//- М. 1969.

23. Пустова И.Ф. Испытание противоцистодного действия карбохо-лина и акрихина//Труды НИИ животноводства и ветеринарии. Сталин-бад. - 1957. - Т. 1.-С. 168-173.

24. Радун Ф.Л. Вопросы эпизоотологии и профилактики токсокароза собак, песцов и серебристо-черных лисиц в условиях Московской области/Рукопись дис. канд. вет. наук. М. - 1973. - С. 173.

25. Рамазанов В.Т. Влияние фенасала на жизнеспособность яиц цепня пизиформного//Паразитозы с.-х. животных Казахстана и меры их предупреждения. Алма-Ата. - 1983. - С. 90-93.

26. Рамазанов В.Т. Соли кадмия как антгельминтики при цестодозах собак//Вестник сельскохозяйственной науки. Алма-Ата. - 1964. - № 6. - С. 77-83.

27. Сивков Г.С., Яковлева В.В., Чашкова И.А. и др. Влияние ивомека и фармацина на показатели иммунного ответа у животных//Ветеринария. 1998. -№ 5. - С. 29-31.

28. Сидорова С.Г. Антгельминтные свойства перекиси водорода и перекиси магния//Тез. докл. научн. конф. по фармакологии, MB А. М.: Кузьминки. - 1957. - С. 45-47.

29. Смирнов П.Н., Апалькин В.А. и др. Влияние цидектина, ивомека и аверсекта на иммунную систему//Ветеринария. 1995. - № 9. - С. 49-51.

30. Стерлина Т.С., Дриняев В.А., Кругляк Е.Б., Новик Т.С., Иванова В.М., Мосин В.А. Оценка возможного иммунотропного действия аверсекти-на С//Токсикологический вестник. Март-апрель, 2001. - № 2. - С. 28-32.

31. Тареева А.И., Доморадская И.М. Противоглистное действие дитра-зина//Мед. Паразитология и паразитарные болезни. 1951. - Т. 20. - № 2.-С. 125-127.

32. Тищенко В.В. Эффективность дронцита при экспериментальном эхинококкозе, мультицептозе и гидатигенном тениозе у собак//Бюллетень Всесоюзного ордена Трудового Красного Знамени института гельминтологии им. К.И. Скрябина. 1983. - Вып. 34. - С. 62-63.

33. Хитенкова Л.П. Антгельминтное действие пиперазина сульфата при токсокарозе и токсаскаридозе пушных зверей//Труды МВА. 1961. - Т. 32. -С. 151-154.

34. Шайкин В.И., Климок М.А. Гепатотоксичность баймека//Проблема адаптации с/х животных. Новосибирск. - 1997. - С. 171-172.

35. Шинкаренко А.Н. Гельминтофауна и меры борьбы с основными па-разитозами собак в Волгограде//Автореф. дис. канд. вет. наук. Иваново.-1999.-С. 16.

36. Albers-Schönberg G. et al. Avermectins, a new family of potent anthelmintic agents: structure determination//Abstract of 18th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1978.

37. Anderson D.L., Robertson E!.L. Activity of ivermectin against canine intestinal helmints//Am. J. Vet. Res. 1982. -V. 43. -№ 9. - P. 1681-1683.

38. Alvinerie ML, Sutra J.F., Badri M. et al. Determination of moxidectin in plasma by high-performance liquid chromatography with automated solid-phase extraction and fluorescence detection/AI. Chrom. B. Biomed. Appl. 1995. - V. 674.-P. 119-124.

39. Barragry T.B. A review of the pharmacology and clinical uses of ivermectin //Can. Vet. J. 1987. -V. 28. -№ 8. - P. 512-517.

40. Benchaoui H.A., Clemence R.G., Clements P.J.M. et al. Efficacy and safety of selamectin against fleas on dogs and cats presented as veterinary patients in Europe//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 223-232.

41. Bennett D.G. Clinical pharmacology of ivermectin//!. Am. Vet. Med. Assos.- 1986.-V. 189.-№ 1.-P. 100-103.

42. Berninghius H. Ivermectin-intoxication bei einem collie//Practische Tierazztliche. 1986. - V. 5. - P. 575.

43. Bishop B.F., Bruce C.I., Evans N.A. et al. Selamectin: a novel broad-spectrum endoctocide for dogs and cats//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 163-176.

44. Blagburn B.L., Hendrix C.M., Lindsay D.S. et al. Anthelmintic efficacy of ivermectin in naturally parasitized cats//Am. J. Vet. Res. 1987. - V. 48. - № 4.- P. 670-672.

45. Blair L.S., Campbell W.C. Efficacy of avermectin Bja against microfilariae of Dirofilaria immitis//Am. J. Vet. Res. 1979. - V. 40. - № 7. - P. 1031-1032.

46. Blair L.S., Campbell W.C. Efficacy of ivermectin against Dirofilaria immitis in dogs//J. Helminthol. 1978. - V. 52. - № 9. - P. 308-310. .

47. Blair L.S., Campbell W.C. Efficacy of ivermectin against Dirofilaria immitis larvae in dogs 31, 60 and 90 days after infection//Am. J. Vet. Res. 1980.- V. 41. -№ 2. P. 2108.

48. Blair L.S., Malatesta P.F., Ewanciw D.V. Dose response study of ivermectin against Dirofilaria immitis microfilariae in dogs with naturally acquired infections//Am. J. Vet. Res. - 1983. - V. 44. - P. 475-477.

49. Blair L.S., Williams E., Ewanciw D.V. Efficacy of ivermectin against third-stage Dirofilaria immitis larvae in ferrets and dogs//Res. Vet. Sci. 1982. - V. 33.-P. 386-387.

50. Boy M.G., Six R.H., Thomas C.A. et al. Efficacy and safety of selamec-tin against fleas and heartworms in dogs and cats presented as veterinary patients in North America//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 233-250.

51. Bogan J.A., Duncan J.L. Anthelmintics for dogs, cats and horses//Brit. Veter. J. 1984. - T. 140. - № 4. - P. 361-367.

52. Calvert C.A. Ivermectin for treatment of internal parasitism and heart-worms in dogs//Mod. Vet. Pract. 1985. - V. 66. - P. 307-308.

53. Campbell W.C., Benz G.W. Ivermectin: a review of efficacy and safety//J. Vet. Pharmacol. Ther. 1984. - V. 7. - P. 1-16.

54. Campbell W.C., Blair L.S. Efficacy of avermectins against Dirofilaria immitis in dogs//J. Helminthology. 1978. - V. 52. - № 4. - P. 308-310.

55. Campbell W.C. et al. Ivermectin: a potent new antiparasitic agent//Sci-ence. 1983. - V. 221. - P. 823-828.

56. Campbell W.C., Fisher M.H., Stapley E.O. et al. Ivermectin a potent new antiparasitic agent//Science. 1983. - V. 221. - P. 823-828.

57. Clemence R.G., Sarasola P., Genchi C. et al. Efficacy of selamectin in the prevention of adult heartworm (Dirofilaria immitis) infection in dogs in northern Italy//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 251-258.

58. Daurio C.P., Cheung E.N., Jeffcoat A.R. et al. Biovailability of ivermectin administrated orally to dogs//Vet. Res. Comm. 1992. - V. 16. - P. 125-130.

59. Daurio C.P., Gilman M.R., Pulliam J.D. Reproductive evaluation of male beagles and the safety of ivermectin//Am. J. Vet. Res. 1987. - V. 48. - № 1, 2. -P. 1755-1760.

60. DeMontigny P., Shim J.S.K., Pivnichny J.V. Liquid chromatographic determination of ivermectin with rtifluoro-acetic anhydride and N-methylimidazole as the derivatization reagent//J. Pharm. Biomed. Anal. 1990. - V. 8. - P. 507511.

61. Dennis V.A., Klei T.R., Miller M.A. et al. Immune response of pony during repeated infections of Strongylus vulgaris and regular ivermectin treat-ments//Vet. Parasitology. 1992. - V. 42. - P. 83-99.

62. Dwight G.B. Clinical pharmacology of ivermectin//.!AVMA. 1986. -V. 189.-№ l.-P. 100-104.

63. Easby S.M., Ivermectin in the dog//Vet. Rec. 1984. - V. 115. - P. 45.

64. Egerton J.R., Eaiy C.H., Suhayda D. Dose titration stadies of ivermectin against experimental Ancylostoma caninum and Uncinaria stenocephala infec-tions//Am. J. Vet. Res. - 1985. - V. 46. - P. 1057-1059.

65. Evinger J.V., Kazacos K.R., Cantwell H.D. Ivermectin for treatment of nasal capillariusis in a dog//J. Am. Vet. Med. Assoc. 1985. - V. 186. - P, 174175.

66. Fisher V.H., Mrozik H. Chemistry//In.: Campbell W.C., ed. Ivermectin and abamectin. New York: Springer-Verlag. 1989. - P. 1-24.

67. Flajs V.C., Grabnar I. Ivermectin pharmacokinetics//Slov. Vet. Res.- 2002. V. 39. - № 3/4. - P. 167-178.

68. Frische H., Hunt L. Suspected ivermectin toxicity in kittens//Can. Vet. J.- 1991. -V. 32. P. 245.

69. Gram D. Treatment of ear mites (otodectes cynotis) in cats: comparison of subcutaneous and topical ivermectin//Proc. A. 1991. - P. 26-27.

70. Hopkins T.J., Hedeman P.M. Die nematodozide und cestozide Wi:<sam-keit einer Tabletten for muliering mit Febantel, Pyrantelembonat und Praziguantel bei Hunden//Veter. Med. Nachr. 1988. T. 59. -№ 1. - P. 71-75.

71. Hopkins T.J., Marcella K.L., Strecker A.E. Ivermectin toxicosis in a dog//J. Am. Vet. Med. Assoc. 1990. - V. - 197. - № 1. - P. 93-94.

72. Houston D.M., Parent J., Matushek K. Ivermectin toxicosis in a dog// J. Am. Vet. Med. Assoc. 1987. - V. - 191. - № ip. 78-80.

73. Ishihara K. et al. Clinical application of milbemycin D 10: distubution of milbemycin in tissues of collies, shelties and Japanese mongrel dogs//Proc. 104 Congr. Jpn. Vet. Sei. Sappora, Japan. 1987. - P. 229-230.

74. Jackson R.F., Seymour W.G. Efficacy of avermectins against microfilariae of Dirofilaria immitis//Proc. Of Heartworms Symp. 1981. - № 7. - P. 131136.

75. Jacob T.A., Buhs R.P., Carlin J.R. et al. The metabolism and tissue residue profiles in ivermectin//Recent developments in the control of animal parasites.- 1983.-P. 56-97.

76. Jernigan A.D., McTier T.L., Chieffo C. et al. Efficacy of selamectin against experimentally induced tick (Rhipicephalus sanquineus and Dermacentor variabilis) infestations on dogs//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 359-375.

77. Jerram P.J.S. Adverse reaction to ivermectin in a rough-coated collie// New Zeal. Vet. J. 1985. - V. 33. - P. 216.

78. Kitagawa H., Sasaki J., Ishihara K. Canine dirofilarial hemoglobinuri induced by milbemycin D administration//Jpn. J. Vet. Sei. 1986. - V. 48. - № 3. -P. 517-522.

79. Kojima K., Yamamoto K., Nakanishi Y. Determination of 22, 23-dihudroavermectin Bia in dog plasma using solid-phase extraction and high-perfomance liquid chromatography//!. Chromatogr. Biomed Appl. 1987. - V. 413.-P. 326-331.

80. Krautmann M.J., Novotny M.J., de Keulenaer K. et al. Safety of se-lamectin in cats//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 393-403.

81. Kurokawa K., Tagawa M., Ejima H. et al. A clinical experiment with milbemycin D for prevention of Dirofilaria imitis infection//J. Jpn. Vet. Med. Assoc. 1985. - V. 38. - P. 98-102.

82. Lammie P.J., Hightower A.W., Richards F.O. et al. Alterations in filarial antigen-specific immunologic reactivity following treatment with ivermectin and diethylcarbamazine//Am. J. Trop. Med. Hug. 1992. - V. 49. - P. 1-23.

83. Lankas G.R., Gordon L.R., Toxicology//In.: Campbell W.C., ed. Ivermectin and abamectin. New York: Springer-Verlag. 1989. - P. 89-111.

84. Levis D.T., Merchant S.R., Neer T.M. Ivermectin toxicosis in a kitten// J. Am. Vet. Med. Ass. 1994. - V. 205. - № 4. - P. 584-586.

85. Lindemann B.A., McCall J.W. Microfilaricidal activity of ivermectin against Dipetalonema reconditum//J. Vet. Pharmacol. Ther. 1983. - V. 6. - № 4. -P. 75-76.

86. Lo P.-K.A., Fink D.W., Williams J.B. et al. Pharmacokinetic studies of ivermectin: effects of formulation//Vet. Res. Commun. 1985. - V. 9. - P. 251268.

87. Lovell R.A. Ivermectin and piperazine toxicoses in dogs and cats//Toxi-cology of selected Pesticides, drugs and Chemicals. 1990. - V. 20. - № 2. - P. 453-467.

88. McKellar Q.A., Benchaoui H.A. Avermectins and milbemycins//J. Vet. Pharmac. Therap. 1996. -V. 19. - P. 331-351.

89. McManus E.C., Pulliam J.D. Aistopathologic features of canine heart-worm microfilarial infection after treatment with ivermectin//Am. J. Vet. Res. 1984.-V.45.-P. 91-97.

90. McTier T.L., Jernigan A.D., Rowan T.G. et al. Dose selection of se-lamectin for efficacy against adult flies (Ctenocephalides felis felis) on dogs and cats//Vet. Parasitol.-2000.- V. 91.-P. 177-185.

91. McTier T.L., Jones R.L., Holbert M.S. et al. Efficacy of selamectin against adult flea infestations (Ctenocephalides felis felis and Ctenocephalides felis felis and Ctenocephalides canis) on dogs and cats//Vet. Parasitology. — 2000. V. 91. -P. 187-199.

92. McTier T.L., Shanks D.J., Jernigan A.D. et al. Evaluation of the effects of selamectin against adult and immature stages of fleas (Ctenocephalides felis felis) on dogs and cats//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 201-212.

93. McTier T.L., Shanks D.J., Watson P. et al. Preventions of experimentally induced heartworm (Dirofilaria immitis) infections in dogs and cats with a single topical application of selamectin//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 259-268.

94. McTier T.L., Shanks D.J., Wreen J.A. et al. Efficacy of selamectin against experimentally induced and naturally acquired infections of Toxocara cati and Ancylostoma tubaeforme in cats//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 311319.

95. McTier T.L, Siedek E.M., Clemence R.G. Efficacy of selamectin against experimentally induced and naturally acquired ascarid (Toxocara canis and Toxocara leonine) infections in dog//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 333-345.

96. Novotny M.J., Krautmann M.J., Ehrhart J. et al. Safety of selamectin in dogs//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 377-391.

97. Paul A J., Tranquilli W.J., Seward R.L. et al. Clinical observations in collies given ivermectin orally//Am. J. Vet. Res. 1987. - V. 48. - № 4. - P. 684685.

98. Preston J.M. Adverse reactions to unapproved applications (letter)//Vet. Ree. 1983.-V. 112.-P. 286.

99. Pulliam J.D., Seward R.L., Henry R.T. et al. Investigating ivermectin toxicity in collies//Vet. Med. 1985. - V. 80. - P. 33-40.

100. Rischke H., Hunt L. Suspected ivermectin toxicity in kittens//Can. Vet. J. 1991.-V. 32.-P. 245.

101. Ritzhaupt L.K., Rowan T.G., Jones P.L. Evaluation of efficacy of selamectin, fibronil and imidacloprid against Ctenjcephalides felis in dogs//J. Am. Vet. Med. Assoc. -2000. -V. 217. -№ 11.-P. 1669-1671.

102. Rohers S.P., Evans D.V. Binding characteristics of ivermectin in plasma from collie dogs//Vet. Res. Commun. 1990. - V. 14. - № 2. - P. 157165.

103. Rowley J. Ivermectin toxicity in two kittens//Compan. Anim. Pract. 1988.-№ 2.-P. 31-32.

104. Sakamoto T., Seki I., Kikuchi K. et al. Anthelmintic effect of milbemy-cin D on parasites in dogs//J. Fac. Agr. 1984. - V. 17. - P. 69-81.

105. Sarasola P., Jernigan A.D., Walker D.K. et al. Pharmacokinetics of se-lamectin following intravenous, oral and topical administration in cats and dogs//J. Vet. Pharmacol. Ther. 2002. - V. 25. - № 4. - P. 265-272.

106. Sasaki J., Kitawgawa H., Ishihara K. et al. Milbemicin D concentrations in tissues after oral administration in collies, sheltiers and Japanese mongrel dogs//Jpn. J. Vet. Sci. 1988. - V. 50. - № 6. - P. 1177-1183.

107. Sasaki J., Kitagawa H., Kajita et al. Clinical application of milbemycin D as a prophylactic agent against Dirofilaria immitis infection in dogs: Reaction in unifected and infected dogs//Jpn. J. Vet. Sci. 1986. - V. 48. P. 579-586.

108. Sasaki J., Kitagawa H., Mi»rase S. et al. Susceptibility of rought-coated collies to milbemycin oxime//Jpn. J. Vet. Sci. 1990. - V. 52. - № 6. - P. 12691271.

109. Sasaki J., Kitawgawa H., Okachi H. et al. Clinical application of milbemicin D as a prophylactic agent against Dirofilaria immitis infection in dogs: reactions in uninfected and infected dogs//Jpn. J. Vet. Sci. 1986. - V. 48. - № 3. -P. 579-586.

110. Scheidt V.J., Medleau L., Seward R.L. et al. An evaluation of ivermectin in the treatment of sarcoptic mange in dogs//Am. J. Vet. Res. 1984. - V. 45.-P. 1201-1202.

111. Schneck G. Use of ivermectin against ear mites in cats//Vet. Rec. 1988.-V. 123.-P. 599.

112. Schnieder T. et al. Investigations into the efficacy of doramectin on reactivated somatic larvae of Ancylostoma caninum ercolani 1859 in pregnant bitches// J. Vet. Med. Bio. 1994. - V. 41. - № 9. - P. 603-607.

113. Schults Key H., Soboslay P.T., Hoffman W.H. Ivermectin facilitated immunity//Parasitology Today. 1992. -№ 8. - P. 152-153.

114. Seward R.L. Reaction in dogs given ivermectin//JAVMA. 1983. -V. 183. -№ 5. - P. 493.

115. Shanks DJ., McTier T.L., Behan S. et al. The efficacy of selamectin in the treatment of naturally acquired infestations of Sarcoptes scabiei on dogs//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 269-281.

116. Shanks DJ, McTier T.L., Rowan T.G. et al. The efficacy of selamectin in the treatment of naturally acquired aural infestations of Otodectes cynotis on dogs and cats/A/"et. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 283-290.

117. Shanks D.J, Rowan T.G., Jones R.L. et al. Efficacy of selamectin in the treatment and prevention of flea (Ctenocephalides felis felis) infestations on dogs and cats housed in simulated home environments/^/et. Parasitology. 2000. - V. 91.-P. 213-222.

118. Shiramizu K., Abu M. Efficacy of milbemycin D against Dirofilaria immitis in dogs//J. Jpn. Vet. Med. Assoc. 1985. - V. 38. - P. 353-356.

119. Sivine F., Plume C., Ansay M. Picrotoxin, antidote to ivermectin in dogs//Vet. Ree. 1985. - V. 16. - P. - 195-196.

120. Six R.H., Clemence R.G., Thomas C.A. et al. Efficacy and safety of selamectin against Sarcoptes scabiei on dogs and Otodectes Cynotis on dogs and cats presenteted as veterinary patients//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 291309.

121. Six R.H., Sture G.H., Thomas C.A. et al. Efficacy and safety of selamectin against gastrointestinal nematodes in cats as veterinary patients//Vet. Parasitology. 2000. - V. 91. - P. 321-331

122. Sklavounos C., Dmers M., Lukaszewicks J. et al. Photoisomerization of aromatic doramectin derivaties//J. Agric. Food Chem. 1994. - V. 42. - P. 12281237.

123. Sotiraki S., Himonas C., Debouck P. et al. Efficacy and safety of selamectin of flea infestation in dogs//J. Hellenic Vet. Med. Sos. 2002. V. 53. - № l.-P. 78-85.

124. Stone M., Meyer O., Shnieder T. Zur Wirkung von Ivermectin auf reaktivierte somatische Larven von Ancylostoma caninum Ercolani 1859 in der graden Hundin//J. Vet. Med. B. 1989. -V. 36. -P. 271-278.

125. Suderman M.T., Craig T.M. Efficacy of ivermectin against Dirofilaria immitis microfilaria in naturally infected dogs//Am. J. Vet. Res. 1984. - V. 45. -P. 1201-1202.

126. Sutra J.-F., Cadierguis M.-C., Dupuy J. et al. Determinations of selamectin in dog plasma by high performance liquid chromatography with automated solid phase extraction and fluorescence detection//Vet. Res. 2001. - V. 32. -№ 5. - P. 455-461.

127. Sutra J.-F., Chartier C., Galtier P. et al. Determination of eprinomectin in plasma by high-performance liquid chromatography with automated solid-phase extraction and fluorescence detection//Analyst. 1998. - V. 123. - P. 1525-1527.

128. Tagawa M., Takigama A., Ejima H. et al. Efficacy of milbemicin D against intestinal helmints of dogs//Bull. Nippon. Vet. Zootech. 1984. - № 33. -P. 97-99.

129. Tagawa M., Takiyama A., Ejima H. et al. Prophylactic efficacy of milbemicin D against Dirofilaria immitis infected dogs//Jpn. J. Vet. Sci. 1985. - V. 47.-№5.-P. 787-790.

130. Tranquilli W.J., Paul A.J., Seward R.L. et al. Response to physostig-mine administration in collie dogs exhibiting ivermectin toxicosis//J. Vet. Pharmacol. Ther. 1987.-V. 10.-P. 96-100.

131. Tranquilli W.J., Paul A.J., Seward R.L. Ivermectin plasma concentrations in collies sensitive to ivermectin- induced toxicosis//Am. J. Vet. Res. -1989. V. 50. - № 5. - P. 769-770.

132. Yazwinski T.A., Pote L., Tilley W. et al. Efficacy of ivermectin against Sarcoptes scabiei and Otodectes cynotis infestations of dogs//Vet. Med. Small Animal Clin. 1981. - V. 76. - P. 1749-1751.

133. Yazwinski T.A., Tilley W., Greenway T. Efficacy of ivermectin in the treatment of artificially induced canine, mixed, gastrointestinal helminthiasis//Vet. Med. Small Anim. Clin. 1982. - V. 77. - P. 225-226.