Молекулярно-генетические предикторы ишемической болезни сердца, каротидного атеросклероза и дислипидемий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Мешков Алексей Николаевич

• Мешков Алексей Николаевич
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Мешков Алексей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ситуация с сердечно-сосудистыми заболеваниями в мире и в Российской Федерации

1.2 Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

1.3 Системы оценки сердечно-сосудистого риска

1.4 Ультразвуковые маркеры и их роль в оценке сердечно-сосудистого

риска

1.5 Наследственные факторы и их роль в оценке

сердечно-сосудистого риска

1.6 Нерешенные вопросы и перспективы дальнейших научных

исследований

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Исследуемые выборки пациентов

2.2 Клинико-инструментальное обследование

2.3 Лабораторное обследование

2.4 Молекулярно-генетическое обследование

2.5 Биоинформатический анализ данных

2.6 Статистический анализ данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая характеристика пациентов исследовательской

выборки

3.2 Факторы, ассоциированные с ишемической болезнью сердца и каротидным атеросклерозом

3.3 Поиск ассоциаций частых вариантов нуклеотидной последовательности с наличием ишемической болезни сердца, выраженностью каротидного атеросклероза и показателями

липидного спектра

3.4 Изучение ассоциаций шкал генетического риска на основе частых вариантов нуклеотидной последовательности с наличием ишемической болезни сердца, выраженностью каротидного атеросклероза и показателями липидного спектра

3.5 Изучение ассоциаций редких вариантов нуклеотидной последовательности и совместного влияния редких и частых вариантов нуклеотидной последовательности с наличием ишемической

болезни сердца, выраженностью каротидного атеросклероза и показателями липидного спектра

3.6 Распространенность нарушений липидного обмена и семейной гиперхолестеинемии среди взрослого населения регионов Российской Федерации

3.7 Шкала на основе редких и частых вариантов нуклеотидной последовательности, связанных с показателями липидного

спектра и риск ишемической болезни сердца

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические предикторы ишемической болезни сердца, каротидного атеросклероза и дислипидемий»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), обусловленные атеросклерозом, остаются наиболее актуальной проблемой здравоохранения в большинстве стран мира, в том числе и в России, несмотря на существенный прогресс последних десятилетий в сфере диагностики и лечения кардиоваскулярной патологии. Экспертами Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) прогнозируется дальнейший рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, как в развитых, так и развивающихся странах, что обусловлено старением населения и распространением сахарного диабета 2 типа (СД2) и ожирения [5,8,13,58,60,121,246]. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) начинают развиваться задолго до появления первых клинических симптомов, их развитие тесно ассоциировано с особенностями образа жизни и связанных с ним факторов риска, которые, взаимодействуя с наследственной предрасположенностью, способны ускорять развитие заболеваний, и приводить к преждевременной смертности, том числе по механизму внезапной сердечной смерти [2,3,10,12,39,42,82,193].

Атеросклероз, поражающий коронарное, каротидное или любое другое сосудистое русло, является сложным фенотипом и, как все другие комплексные заболевания, примерно на 50% определяется наследственностью. Первые доказательства генетической этиологии ишемической болезни сердца (ИБС) основывались на демонстрации семейной агрегации и оценке наследственности, что стимулировало исследования по поиску аллелей риска. Вклад генетических факторов в развитие сердечно-сосудистых заболеваний, по данным исследований, проведенных на монозиготных и дизиготных близнецах, варьирует от 30 до 80% [34,42,61,97,127,188,191,193]. Однако несмотря на то, что генетическая предрасположенность определяет не менее 50% риска развития атеросклероза, связанных с ним заболеваний на данный момент не существует точных методов расчета индивидуального риска, и вклад генетической детерминанты в выявлении

группы лиц высокого риска не учитывается, что значительно снижает возможности раннего профилактического вмешательства. Целая группа пациентов, ведущих здоровый образ жизни, не имеющих экзогенных факторов риска, но имеющих предрасположенность к развитию ИБС, не получают необходимого медикаментозного лечения и не охватываются пристальным медицинским наблюдением до развития фатальных осложнений. В свою очередь пациенты высокого риска из-за экзогенных факторов риска, таких как дислипидемия или артериальная гипертензия (АГ), при наличии у них наследственной предрасположенности, зачастую получают недостаточно агрессивное профилактическое вмешательство, в связи с недооцененностью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [73,77,80,120,205,222].

Применение оценки вклада генетических факторов риска для каждого пациента позволили бы начинать профилактические мероприятия еще до развития фатальных осложнений, в том числе заранее предупреждать пациентов о высоком риске развития у них ССЗ, связанных с атеросклерозом, тем самым снижая вероятность появления у них экзогенных факторов риска. Предполагается, что возможность выявления и ранняя профилактика при наличии генетической предрасположенности развития ССЗ, связанных с атеросклерозом, позволит снизить смертность населения от сердечно-сосудистых осложнений [31,120,123,222,241,243].

Степень разработанности темы исследования

Исследование генетики комплексных заболеваний, таких как ИБС, каротидный атеросклероз (КА) и их факторов риска (ФР): дислипидемии, АГ, СД2 можно разделить на несколько этапов. Исходно изучались аллельные ассоциаций в генах-кандидатах, предположительно связанных с ИБС, КА или их ФР. Было выявлено несколько десятков генов, показавших ассоциацию с ИБС. Однако эти гены-кандидаты не всегда воспроизводились в последующих исследованиях. Кроме того, исследования генов-кандидатов тестировали только один или

несколько вариантов в каждом гене для ассоциации с ИБС, и эти подходы не могут обнаружить неизвестные ранее варианты, а также не могут оценить, насколько сильно каждый вариант вносит вклад в риск развития ИБС. Схожие результаты были получены для каротидного и периферического атеросклероза и дислипидемий [34,42,75,97,111,217]. При появлении исследований геномных ассоциаций (GWAS) предполагалось, что объективный геномный метод выявит генетические факторы предрасположенности к различным сердечно-сосудистым заболеваниям, в том числе к ИБС и каротидному атеросклерозу. Исследования по полногеномному поиску ассоциаций (Genome-Wide Association Studies, GWAS) фокусировались на известных и частых вариантах нуклеотидной последовательности (ВНП) с минимальной аллельной частотой больше 5%. За последнее десятилетие, данные исследования, выявили сотни частых ВНП, связанных с риском развития ИБС и каротидного атеросклероза. Значительная часть этих ВНП, так же ассоциирована с дислипидемиями. Эти исследования стали возможны благодаря наличию больших, хорошо описанных групп пациентов, успеху технологий генотипирования и методов анализа полученных данных [34,48,97,100,214,217,283]. Хотя идентификация такого количества значимых вариантов была несомненным триумфом GWAS исследований, опубликованные ВНП зачастую имеют небольшое значение для предсказания индивидуального риска развития заболевания и применения их в клинической практике [34,78,115,202,254,275,291,283]. Во-первых, для подавляющего большинства выявленных с помощью GWAS ВНП, размер эффекта был достаточно мал, с отношением шансов не превышающим 1,1-1,4. Во-вторых, несмотря на то, что в развитии ИБС вклад наследуемости достигает 50%, удивительно малая часть (до 10%) этой наследуемости может быть объяснена полученными результатами (так называемая проблема «потерянной наследуемости»). В-третьих, интерпретация даже этих данных остается затруднительной, так как большинство распространенных генетических вариантов имеют очень слабые очевидные последствия на функцию белков. Связано это с тем, что ассоциированные однонуклеотидные ВНП в основном расположены в некодирующей части (40%)

или в интронах (40%), и не сцеплены с несинонимичными заменами, которые могли бы повлиять на функцию генного продукта [61,74,229]. В последнее время активно обсуждается роль редких и уникальных ВНП в развитии комплексных заболеваний. Под редкими подразумеваются ВНП с частотой минорного аллеля менее 1%, под уникальными, ВНП ранее не описанные в популяции [61,74,284]. Очевидно, что наибольший размер эффекта будут иметь те варианты, которые носят очевидные функциональные последствия. Это не означает, что частые варианты вовсе не играют роли в развитии распространенных заболеваний. В целом ряде исследований с менделевским типом наследования было показано, что частые ВНП влияют на модификацию эффекта более редких и высоко пенетрантных ВНП, связанных с развитием моногенного заболевания, и поэтому можно считать что такой механизм работает и для распространенных в популяции заболеваний, таких как ИБС и каротидный атеросклероз [61,74,92,229].

Неучтенные генетические факторы вместе с технологическим прорывом в генетической диагностике вызвали большой интерес научного сообщества к объяснению проблемы «потерянной наследуемости» и поиску решений по ее обнаружению, что важно для дальнейшего внедрения генетической диагностики в программы профилактики ИБС и/или каротидного атеросклероза, а также их ФР, таких как дислипидемия, АГ и СД2. Обозначено несколько возможных направлений поиска — учет большого количества неблагоприятных аллелей частых ВНП в единой шкале генетического риска (ШГР), вклад редких и уникальных ВНП и влияние эпигенетической наследственности. Для выявления влияние каждого из направлений требуется применение отдельных методов генетической диагностики и статистических подходов [61,74,118,185,190,229].

Цель исследования

Изучение частых и редких молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с наличием ИБС, каротидного атеросклероза и дислипидемий, с целью разработки новой шкалы генетического риска ИБС на основе комбинации частых и редких молекулярно-генетических маркеров и оценка ее значимости.

Задачи исследования

1. Изучение клинических, лабораторных и инструментальных маркеров, ассоциированных с наличием ИБС и выраженностью каротидного атеросклероза.

2. Изучение ассоциаций частых молекулярно-генетических маркеров с наличием ИБС, каротидного атеросклероза и показателями липидного спектра.

3. Изучение ассоциаций редких молекулярно-генетических маркеров с наличием ИБС, каротидного атеросклероза и показателями липидного спектр.

4. Оценка имеющихся ШГР, создание новой ШГР ИБС на основе частых и редких молекулярно-генетических маркеров и оценка ее значимости.

5. Изучение распространенности в регионах Российской Федерации различных типов дислипидемий и степени их выраженности, в том числе семейной гиперхолестеринемии - наследственного моногенного заболевания с высоким риском развития ранней ИБС.

Научная новизна исследования

Впервые на материале большой когорты лиц с разной величиной сердечнососудистого риска изучена взаимосвязь между количественными показателями каротидного атеросклероза и наличием ИБС, и показано, что у лиц с 3-мя или более атеросклеротическими бляшками (АСБ) в каротидных артериях достоверно увеличивается риск наличия ИБС, по сравнению с лицами у которых есть только одна или две АСБ.

На основании проведенных исследований с использованием подходов массового параллельного секвенирования, анализа микроматриц и методов статистической генетики впервые показана ассоциация редких ВНП генов СБЕ1Ь, ВТК, 7Ш91, СБС27, ЯВМХ, ШШРСЫ, 1Ш619, ТМРЯББИА, С18Б2, ССБС108 с наличием ИБС и/или клинически значимого каротидного атеросклероза; впервые в РФ показана ассоциация частых ВНП с наличием ИБС и с уровнями

холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеина (а) (Лп(а)); впервые показано влияние частых и редких ВНП гена АРОВ на уровень окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности (ок-ЛПНП) - одного из основных факторов риска развития атеросклероза.

В популяционной когорте участников исследования АТЕРОГЕН-ИВАНОВО впервые в РФ показана статистически достоверная ассоциация ШГР на основе частых ВНП, ШГР на основе редких и низкочастотных ВНП, ШГР на основе комбинации частых, низкочастотных и редких ВНП с риском наличия ИБС, выраженностью каротидного атеросклероза и уровнем ХС-ЛПНП, ТГ и ХС-не-ЛПВП; впервые в РФ показана высокая распространенность генетически подтвержденной гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии (СГХС).

Среди участников эпидемиологического исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ) показана высокая распространенность лиц с нарушениями липидного обмена, в том числе впервые изучена распространенность СГХС в РФ. Получены новые данные о спектре ВНП связанных с развитием СГХС в РФ.

Впервые разработана и оценена значимость объединенной ШГР на основе редких и низкочастотных ВНП в генах ШЬЯ, АРОВ, РСБК9, АРОС2, АРОА5, ЬРЬ, АЫОРТЬЗ, АРОС3, АЫОРТЬ4 и 59 частых ВНП в оценке риска ИБС, в том числе после поправки на другие факторы риска: пол, возраст, уровень ХС-ЛПНП, факт курения, наличие артериальной гипертонии (АГ) и СД 2 типа.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования

Полученные в работе результаты о взаимосвязи между количественными показателями атеросклероза каротидных артерий и наличием ИБС свидетельствуют, о том, что показатель «число АСБ в каротидных артериях» это важный практический инструмент, который может повысить эффективность стратификации риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин

старше 40 лет. На основании этих данных разработан «Способ прогнозирования риска наличия ИБС» и получен патент на изобретение №2747254 С1 от 29.04.2021. Этот способ особенно привлекателен своей невысокой стоимостью, простотой использования и безопасностью.

Проведение у лиц с уровнем ХС-ЛПНП более 4,9 ммоль/л и/или отягощенным семейным анамнезом по раннему развитию ССЗ генетической диагностики с использованием разработанной объединенной ШГР на основе редких и низкочастотных ВНП генов ШЬЯ, АРОВ, РСБК9, АРОС2, АРОА5, ЬРЬ, АЫОРТЬЗ, АРОС3, АЫОРТЬ4 и 59 частых ВНП позволяет выявить две категории лиц: одну с редкими ВНП генов ЬБЬЯ, АРОВ, РС8К9, ЬРЬ, АРОС2, АРОА5, имеющими связь с повышенным уровнем ХС-ЛПНП и/или ТГ, и вторую, со значением ШГР59 на основе 59 частых ВНП более 50-го перцентиля с повышенным в 5 раз и в 2 раза соответственно риском ИБС, что может способствовать раннему началу проведения у них профилактических и лечебных мероприятий, с целью снижения ССР. С использованием объединенной ШГР, разработан «Способ прогнозирования риска развития ишемической болезни сердца на основании данных генетического тестирования» и получен приоритет на изобретение №2021125458 от 30.08.2021 г.

Полученные данные о высокой распространенности СГХС, в сочетании с недостаточной эффективности диагностики и лечения пациентов с СГХС в первичном звене системы здравоохранения РФ, свидетельствуют о целесообразности разработки и внедрения в деятельность практического здравоохранения специальной программы, направленной на раннее выявление и лечение лиц с СГХС и другими моногенными дислипидемиями с высоким риском развития ИБС. Повышение эффективности ранней диагностики, в сочетании с интенсификации лечения таких лиц будет способствовать снижению у них показателя смертности от ССЗ.

Полученные среди участников эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ значения для 95-го перцентиля уровня ХС-ЛПНП могут применяться для

клинической диагностики семейной гиперхолестеринемии в критериях Dutch Lipid Clinic Network (DLCN).

Методология и методы исследования

Объектом данной работы явились лица с разной величиной сердечнососудистого риска (n=5332 чел.), в том числе пациенты с ИБС и/или каротидным атеросклерозом и/или дислипидемиями, которым в рамках проведения многоцентрового наблюдательного исследования «Эпидемиология Сердечнососудистых Заболеваний в регионах Российской Федерации» («ЭССЕ-РФ»), ряда других научных проектов и реализации государственных заданий Минздрава России - «Изучение вклада различных генетических маркеров риска выявленных с применением метода экзомного секвенирования, их комбинации между собой и другими факторами риска в суммарный риск развития атеросклероза в рамках популяционного исследования» на 2015-2017 гг. (регистрационный номер 115072340026 от 23.07.2015 г.) и «Разработка персонифицированных методов диагностики и прогноза течения неинфекционных заболеваний человека» на 20182020 гг. (регистрационный номер АААА-А18-118041790111-0 от 17.04.2018 г.) проводилось клиническое, лабораторное и инструментальное обследование в лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России. С целью решения поставленных задач, в работе использовались следующие методы: кардиологические, включающие клинический опрос и осмотр пациента, дуплексное сканирование каротидных артерий, нагрузочные тесты (ВЭМ-проба и тредмил-тест); и молекулярно-генетические, включающие выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) из крови, капилярное, таргетное и экзомное секвенирование и метод анализа микроматриц. Для статистической обработки результатов использовались как универсальные статистические программы, так и набор специализированных статистических программ для анализа генетических данных: PLINK, SKAT, SKAT-O, CAST, CMC, WSS.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Количество атеросклеротических бляшек в каротидных артериях и их суммарный стеноз, но не толщина комплекса интима медиа (ТКИМ), являются независимым фактором риска наличия ИБС. У лиц с тремя или более АСБ в каротидных артериях достоверно увеличивается риск наличия ИБС, по сравнению с лицами у которых есть одна или две АСБ: у мужчин возрастной группы 30-54 лет в 3 раза ОШ=3 (95% ДИ: 1,2-8,3) р=0,027, у мужчин возрастной группы 55-75 лет в 2,8 раза ОШ=2,8 (95% ДИ: 1,4-5,8) р=0,006, у женщин в возрастной группе 30-54 лет в 7 раз ОШ=7 (95% ДИ: 1,5-32) р=0,006, у женщин в возрастной группе 55-75 лет в 2,3 раза ОШ=2,3 (95% ДИ: 1,4-3,8) р<0,001.

2. В исследовании геномных ассоциаций с ИБС, каротидным атеросклерозом и показателями липидного спектра показана достоверная ассоциация частых ВНП: с наличием ИБС для ВНП ^1150722, гена РОВБ1; с уровнем ок-ЛПНП для 14 ВНП гена АРОВ; с уровнем Лп(а) для 30 ВНП гена ЬРА; с уровнем ХС-ЛПНП для ВНП ге7412 гена АРОЕ/С1 и ВНП Ы45925 гена АРОЕ/С1; с уровнем ТГ для ВНП ге17057707 локуса д21.1-21.2, ВНП ге964184 генах 2^259, ВНП ге2266788 генах 1Ш259 ТГ, ВНП ге662799 генах 7Ш259, ВНП ге651821 генах 7Ш259, ВНП ге10750097 гена АРОА5 и ВНП ге6589565 гена В1Ю13.

3. Частые ВНП (р=2,2х10-10), редкие и низкочастотные ВНП (р=0,003) и комбинация частых, редких и низкочастотных ВНП (р=1,8х10-8) гена АРОВ ассоциированы с уровнем окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности.

4. Редкие и низкочастотные ВНП генов СБЕ1Ь, ВТК, 2Ш91, СЭС27, ЯВМХ, тКЫРСЫ, 1Ш619, ТМРЯББИА, С18Б2, ССБС108 ассоциированы с наличием ИБС и/или клинически значимого каротидного атеросклероза (р<2,8х10-6).

5. По результатам оценки различных ШГР, в популяционной когорте участников исследования АТЕРОГЕН-ИВАНОВО показана статистически достоверная ассоциация (р<0,05) ШГР на основе частых ВНП, ШГР на основе

редких и низкочастотных ВНП, ШГР на основе комбинации частых, низкочастотных и редких ВНП с риском наличия ИБС, выраженностью атеросклероза каротидных артерий и уровнем ХС-ЛПНП, ТГ и ХС-не-ЛПВП.

6. Разработанная ШГР на основе комбинации редких и низкочастотных ВНП генов ЬБЬЯ, АРОВ, РСБК9, АРОС2, АРОА5, ЬРЬ, АМОРТЬЗ, АРОС3, АЫОРТЬ4 и 59 частых ВНП позволяет выявить среди лиц с уровнем ХС-ЛПНП более 4,9 ммоль/л и/или отягощенным семейным анамнезом по раннему развитию ССЗ две категории людей: одну с редкими ВНП генов ЬБЬЯ, АРОВ, РСБК9, ЬРЬ, АРОС2, АРОА5, имеющими связь с повышенным уровнем ХС-ЛПНП и/или ТГ, и вторую, со значением ШГР59 на основе 59 частых ВНП более 50-го перцентиля с повышенным в 5 раз и в 2 раза соответственно риском ИБС.

7. Среди участников эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ показана высокая распространенность лиц с нарушением липидного обмена: только 45,1% лиц имели «оптимальный» уровень общего холестерина (ОХС) (менее 5,2 ммоль/л), 31,9% имели «умеренно повышенный» уровень ОХС (5,2-6,2 ммоль/л), а 23,0% имели «выраженное» повышение уровня ОХС (более 6,2 ммоль/л); у 52,4% участников были «оптимальное» значения ХС-ЛПНП (менее 3,0 ммоль/л), у 27% отмечалось «умеренное» повышение уровня ХС-ЛПНП, а «выраженное» повышение уровня ХС-ЛПНП (4,2 ммоль/л и более) отмечалось у 20,6%, при этом у 7,7% отмечалось повышение уровня ХС-ЛПНП более 4,9 ммоль/л; у 11,9% лиц отмечался повышенный уровень ТГ (более 2,3 моль/л); низкие значения ХС-ЛПВП имели 16,1% мужчин (менее 1,0 ммоль/л) и 20,8% женщин (менее 1,2 ммоль/л).

8. Распространенность генетически подтвержденной гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии среди участников популяционной когорты исследования АТЕРОГЕН-ИВАНОВО составляет 0,53% (1 на 188 человек) (95% доверительный интервал (ДИ): 0,5-0,55%).

9. Распространенность гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии в 11 регионах РФ: Ивановская обл., Вологодская обл., Республика Карелия, г. Санкт-Петербург, Оренбургская обл., Омская обл.,

Тюменская обл., Томская обл., Кемеровская обл., Красноярский край и Приморский край варьируется от 1 на 309 человека до 1 на 111 человек, и в среднем составляет 0,58% (1 на 173 человека) (95% ДИ: 0,48-0,69%)

Личный вклад автора

В большей части исследований, представленных в работе, автор выступал в качестве главного организатора и/или основного исполнителя. Большая часть экспериментальных данных, включая весь объем генетических и биоинформатических данных, получена в лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, руководимой автором, другая часть экспериментальных данных получена в рамках совместного сотрудничества. Автор лично разработал дизайн исследования; запланировал и организовал проведение клинической, инструментальной и лабораторной части исследований; провел клиническое обследовании и заполнил информационно-регистрационные карты у 1248 участников исследования; под руководством автора и при его непосредственном участии, выполнен весь объем генетических исследований (методами экзомного, таргетного и капиллярного секвенирования и методом анализа микроматриц) и биоинформатический анализа данных у 3477 участников исследования; провел клиническую интерпретацию данных таргетного и капиллярного секвенирования у 2405 человек и ввел полученные результаты в базу данных; под руководством автора и при его непосредственном участии проведена статистическая обработка данных, в том числе с применением специализированных статистических программ для анализа генетических данных: PLINK, SKAT, SKAT-O, CAST, CMC, WSS; провел систематизацию и аналитическую работу с базой данных в формате Excel, содержащую данные на 5332 участника; подготовил основные публикации по теме диссертации и доклады на конференциях с результатами исследования.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов обусловлена достаточным объемом когорты обследованных участников, применением современных методов исследования, включая целый набор методов для генетической диагностики и адекватной биоинформатической и статистической обработкой полученных результатов. Для статистической обработки результатов использовались как универсальные статистические программы: пакет среды анализа данных R 3.5.1., Statistica v. 10.0, SPSS v. 20. и IBM SPSS Statistics версия 28.0.0.0.; так и набор специализированных статистических программ для анализа генетических данных: PLINK, SKAT, SKAT-O, CAST, CMC, WSS.

Диссертация прошла апробацию и рекомендована к защите на заседании Ученого Совета ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России (протокол №7 от 25.06.2019).

Основные положения и результаты диссертационного исследования были представлены в виде докладов на российских и международных научных конференциях и симпозиумах: Российском национальном конгрессе кардиологов, в 2017 и 2019 гг., Всероссийской научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» 2017-201S гг., «National Lipid Association (NLA) Scientific Sessions 2016», Конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS Congress) в 2014, 2017, 2018 и 2020 гг., конференции «Frontiers in Cardiovascular Biology 201S, Fifth Congress of the ESC Council on Basic Cardiovascular Science» в 2018 г., Конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC Congress 2019 together with World Congress of Cardiology) в 2019 г., XXVIII Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" в 2021 г.

Результаты диссертационной работы включены в отчет о научно-исследовательской работе ФГБУ «НИМЦ ТПМ» Минздрава России по темам государственного задания: «Изучение вклада различных генетических маркеров риска выявленных с применением метода экзомного секвенирования, их комбинации между собой и другими факторами риска в суммарный риск развития атеросклероза в рамках популяционного исследования» за 2015-2017 гг.

(регистрационный номер 115072340026 от 23.07.2015 г.), и «Разработка персонифицированных методов диагностики и прогноза течения неинфекционных заболеваний человека» на 2018-2020 гг. (регистрационный номер АААА-А18-118041790111-0 от 17.04.2018 г.).

По теме диссертации опубликованы 25 полнотекстовых печатных работ в том числе 17 в отечественных изданиях, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий» ВАК и 6 в зарубежных изданиях, входящих в международные базы научного цитирования Scopus и/или Web of Science, 15 научных работ в виде тезисов, представленных в материалах российских и международных научно-практических конференций и конгрессов, получен 1 патент на изобретение и на одно изобретение получен приоритет на заявку, что отражает полноту опубликования результатов диссертационного исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 309 страницах печатного текста, состоит из введения, четырех основных глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, клинический примеров, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 300 публикаций, в том числе 61 публикацию на русском языке и 239 публикаций на английском языке. Основные результаты представлены в 68 таблицах и на 20 рисунках.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу 1-го кардиологического отделения, ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, теоретические положения и практические результаты исследования включены в виде лекций в учебные дисциплины Института профессионального образования и аккредитации ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России и в учебные дисциплины

Института высшего и дополнительного профессионального образования, ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова».

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ситуация с сердечно-сосудистыми заболеваниями в мире и в Российской

Федерации

ССЗ остаются ведущей причиной смертности во всем мире, они ответственны ежегодно за 17,8 млн смертей, это 31,8% всех смертей населения планеты и 43,3% всех смертей от хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ), к которым относятся 4 группы заболеваний, включая сердечно-сосудистые, онкологические, бронхолегочные и сахарный диабет (СД). Несмотря на достигнутые успехи в снижении смертности от ССЗ в различных странах, данный показатель занимает первое место среди всех причин смерти в целом в мире и в различных группах стран, за исключением экономически развитых странах (страны Западной Европы, США, Канады и Японии), где на первое место вышли онкологические заболевания [117,246].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Мешков Алексей Николаевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Актуальные вопросы работы липидных центров на территории Российской Федерации. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2021. — Т. 20. — № 1. — С. 105-115.

2. Баланова, Ю.А. Распространенность артериальной гипертонии, охват лечением и его эффективность в Российской Федерации (данные наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ-2). / Ю.А. Баланова, С.А. Шальнова, А.Э. Имаева, А.В. Капустина, Г.А. Муромцева и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. — 2019. — Т. 15. — № 4. — С. 450-466.

3. Беркович, О.А. Молекулярные и генетические механизмы атеросклероза и ишемической болезни сердца. / О.А. Беркович, Е.А. Баженова, Е.В. Волкова и др. // Медицинский академический журнал. — 2007. — Т. 7. — № 3. — С. 50-58.

4. Блохина, А.В. Липидная клиника как эффективная модель профилактической медицины. / А.В. Блохина, А.И. Ершова, А.Н. Мешков, А.С. Лимонова, В.И. Михайлина и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2021. — Т. 17. — № 1. — С. 4-10.

5. Бойцов, С.А. Достижения и проблемы практической кардиологии в России на современном этапе. / С.А. Бойцов, А.Е. Демкина, Е.В. Ощепкова, Ю.А. Долгушева. // Кардиология. — 2019. — Т. 59. — № 3. — С. 53-59.

6. Бойцов, С.А. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации. / С.А. Бойцов, Н.В. Погосова, М.Г. Бубнова, О.М. Драпкина, Н.Е. Гаврилова и др. // Российский кардиологический журнал. — 2018. — Т. 23. — № 6. — С. 7-122.

7. Бойцов, С.А. Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования. / С.А. Бойцов, Е.И.

Чазов, Е.В. Шляхто, С.А. Шальнова, А.О. Конради и др. // Профилактическая медицина. — 2013. — Т. 16. — № 6. — С. 25-34.

8. Бойцов, С.А. Смертность и факторы риска неинфекционных заболеваний в России: особенности, динамика, прогноз. / С.А. Бойцов, А.Д. Деев, С.А. Шальнова. // Терапевтический архив. — 2017. — Т. 89. — № 1. — С. 5-13.

9. Бойцов, С.А. Современное содержание и совершенствование стратегии высокого сердечно-сосудистого риска в снижении смертности от сердечнососудистых заболеваний. / С.А. Бойцов, О.М. Драпкина. // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93. — № 1. — С. 4-6.

10. Бокерия, О.Л. Внезапная сердечная смерть и ишемическая болезнь сердца. / О.Л. Бокерия, М.Б. Биниашвили. // Анналы аритмологии. — 2013. — Т. 10.

— № 2. — С. 69-79.

11. Васильева, Е.Ю. Организация "инфарктной сети" в Москве и результаты ее работы за пятилетний период. / Е.Ю. Васильева, Н.Ф. Плавунов, А.И. Калинская, П.П. Саввинова, А.И. Сапина и др. // Эндоваскулярная хирургия.

— 2018. — Т. 5. — № 2. — С. 288-294.

12. Голухова, Е.З. Внезапная сердечная смерть у больных ишемической болезнью сердца: от механизмов к клинической практике. / Е.З. Голухова, О.И. Громова, Н.И. Булаева, Л.А. Бокерия. // Кардиология. — 2017. — Т. 57.

— № 12. — С. 73-81.

13. Гороховская, Г.Н. Взаимосвязь сахарного диабета 2-го типа и сердечнососудистой патологии: значение контроля гликемии на пути решения проблемы. / Г.Н. Гороховская, В.Л. Юн, А.И. Мартынов, Е.Ю. Майчук, Ю.А. Васюк и др. // Медицинский совет. — 2020. — № 4. — С. 22-28.

14. Дедов, И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова, А.В. Железнякова, М.А. Исаков. // Сахарный диабет. — 2018. — Т. 21. — № 3. — С. 144-159.

15. Дедов, И.И. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова. // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — № 1. — С. 13-41.

16. Ежов, М.В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. / М.В. Ежов, И.В. Сергиенко, Д.М. Аронов, Г.Г. Арабидзе, Н.М. Ахмеджанов и др. // Атеросклероз и дислипидемии. — 2017. — Т. 3. — № 28. — С. 5-23.

17. Ежов, М.В. Клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемии. / М.В. Ежов, С.С. Бажан, А.И. Ершова, А.Н. Мешков, А.А. Соколов. // Атеросклероз и дислипидемии. — 2019. — Т. 1. — № 34. — С. 5-43.

18. Ежов, М.В. Организация работы липидных центров в Российской Федерации - новые возможности. / М.В. Ежов, О.Л. Барбараш, М.И. Воевода, В.С. Гуревич, Н.Н. Везикова и др. // Российский кардиологический журнал. — 2021. — Т.26. — № 6. — С. 16-23.

19. Ежов, М.В. Регистр пациентов с семейной гиперхолестеринемией и пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска с недостаточной эффективностью проводимой гиполипидемической терапии (РЕНЕССАНС). / М.В. Ежов, С.А. Близнюк, Н.А. Тмоян, Т.А. Рожкова, Д.В. Дупляков и др. // Российский кардиологический журнал. — 2019. — Т. 24. — № 5. — С. 713.

20. Ершова, А.И. Атеросклеротическая бляшка в сонных артериях как маркер риска развития сердечно-сосудистых событий в популяции среднего возраста. / А.И. Ершова, А.Н. Мешков, А.Д. Деев, Е.Л. Александрова, Н.Е. Лищенко и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2018. — Т. 17. — № 4. — С. 34-39.

21. Ершова, А.И. Вторичные гиперлипидемии: этиология и патогенез. / А.И. Ершова, Д.О. Аль Раши, А.А. Иванова, Ю.О. Аксенова, А.Н. Мешков. //

Российский кардиологический журнал. — 2019. — Т. 24. — № 5. — С. 7481.

22. Ершова, А.И. Проблема стратификации сердечно-сосудистого риска в зависимости от выраженности атеросклероза сонных и бедренных артерий. / А.И. Ершова, Т.В. Балахонова, А.А. Иванова, А.Н. Мешков, С.А. Бойцов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2020. — Т. 19. — № 2.

— С. 75-81.

23. Ершова, А.И. Современные возможности ультразвуковых методов оценки атеросклеротического процесса у больных семейной гиперхолестеринемией. / А.И. Ершова, А.Н. Мешков, С.А. Бойцов, Т.В. Балахонова. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2011. — Т. 10. — № 3. — С. 113-122.

24. Ершова, А.И. Ультразвуковые параметры атеросклероза сонных и бедренных артерий у больных ишемической болезнью сердца. / А.И. Ершова, А.Н. Мешков, С.А. Шальнова, Н.В. Щербакова, Е.Ю. Андреенко и др. // Профилактическая медицина. — 2014. — Т. 17. — № 6. — С. 56-63.

25. Журавлев, К.Н. Кальциевый индекс как скрининговый метод диагностики сердечно-сосудистых заболеваний. / К.Н. Журавлев, Е.Ю. Васильева, В.Е. Синицын, А.В. Шпектор. // Российский кардиологический журнал. — 2019.

— Т. 24. — № 12. — С. 153-161.

26. Захарова, Е.Ю. Массовый скрининг на наследственные болезни: ключевые вопросы. / Е.Ю. Захарова, В.Л. Ижевская, Г.В. Байдакова, Т.А.Иванова, О.В. Чумакова и др. // Медицинская генетика. — 2017. — Т. 16. — № 10. — С. 313.

27. Зинченко, Р.А. Основные методологические подходы к выявлению и диагностике моногенных наследственных заболеваний и проблемы в организации медицинской помощи и профилактических программ. / Р.А. Зинченко, С.И. Куцев, О.Ю. Александрова, Е.К. Гинтер. // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. — 2019. — Т. 27. — № 5. — С. 865-877.

28. Зинченко, Р.А. Особенности разнообразия наследственных болезней в различных регионах и полиэтнических популяциях Российской Федерации. / Р.А. Зинченко, Е.К. Гинтер, С.И. Куцев. // Медицинская генетика. — 2020. — Т. 19. — № 7. — С. 13-14.

29. Карпов, Ю.А. Заключение совета экспертов национального общества по изучению атеросклероза (НОА). Семейная гиперхолестеринемия в Российской Федерации: нерешенные проблемы диагностики и лечения. / Ю.А. Карпов, В.В. Кухарчук, С.А. Бойцов, М.И. Воевода, В.В. Гафаров и др. // Атеросклероз и дислипидемии. — 2015. — Т. 2. — № 19. — С. 5-12.

30. Копылова, О.В. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний на протяжении жизни. Часть I: преконцепционный, пренатальный и грудной периоды. / О.В. Копылова, А. И. Ершова, А. Н. Мешков, О.М. Драпкина. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2020. — Т.19. — № 6. — С. 117-125.

31. Масленникова, Г.Я. Профилактика неинфекционных заболеваний как возможность увеличения ожидаемой продолжительности жизни и здорового долголетия. / Г.Я. Масленникова, Р.Г. Оганов. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2019. — Т. 18. — № 2. — С. 5-12.

32. Мешков, А.Н. Исследование АТЕРОГЕН-Иваново «Изучение особенностей развития и прогрессирования атеросклероза различной локализации, в том числе с учетом генетических и эпигенетических факторов сердечнососудистого риска - субисследование ЭССЕ-Иваново» - дизайн, алгоритмы биоинформационного анализа и результаты секвенирования экзомов пациентов пилотной группы. / А.Н. Мешков, С.А. Бойцов, А.И. Ершова, С.А. Шальнова, А.А. Суворова и др. // Профилактическая медицина. — 2013. — Т. 16. — № 6. — С. 11-20.

33. Мешков, А.Н. Кросс-секционное исследование по оценке распространенности семейной гиперхолестеринемии в отдельных регионах Российской Федерации: актуальность, дизайн исследования и исходные

характеристики участников. / А.Н. Мешков, А.И. Ершова, С.А. Шальнова, А.С. Алиева, С.С. Бажан и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. — 2020. — Т. 16. — № 1 — С. 24-32.

34. Мешков, А.Н. Молекулярно-генетическая диагностика предрасположенности к развитию ишемической болезни сердца: современное состояние проблемы. / А.Н. Мешков, Н.В. Щербакова. // Consilium Medicum. — 2016. — Т. 18. — № 12. — С. 22-26.

35. Мешков, А.Н. Распределение показателей липидного спектра у мужчин и женщин трудоспособного возраста в Российской Федерации: результаты исследования ЭССЕ-РФ за 2012-2014 гг. / А.И. Ершова, А.Д. Деев, В.А. Метельская, Ю.В. Жернакова, О.П. Ротарь и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2017. — Т. 16. — № 4. — С. 62-67.

36. Мешков, А.Н. Способ прогнозирования риска наличия ишемической болезни сердца. / А.Н. Мешков, А.И. Ершова, В.А. Куценко, О.М. Драпкина. // Патент на изобретение RU 2747254 C1, 29.04.2021. Заявка № 2020123032 от 10.07.2020.

37. Мешков, А.Н. Способ прогнозирования риска раннего развития ишемической болезни сердца у пациентов с клиническим диагнозом семейная гиперхолестеринемия. / А.Н. Мешков, З.Б. Хасанова, Н.В. Коновалова. // Патент на изобретение RU 2483116 C1, 27.05.2013. Заявка № 2012109402/10 от 13.03.2012.

38. Муромцева, Г.А. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. / Г.А. Муромцева, А.В. Концевая, В.В. Константинов, Г.В. Артамонова, Т.М. Гатагонова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2014. — Т. 13. — № 6. — С. 4-11.

39. Оганов Р.Г Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. /

Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. — Т. 1. — № 3. — С. 4-8.

40. Оганов, Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний - реальный путь улучшения демографической ситуации в России. / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова. // Кардиология. — 2007. — Т. 47. — № 1. — С. 1-8.

41. Оганов, Р.Г. Сердечно-сосудистые заболевания в России во второй половине ХХ столетия: тенденции, возможности профилактики, перспективы. / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова. // Кардиология. — 2000. — Т. 40. — № 6. — С. 4-8.

42. Пузырев, В.П. Генетические основы коморбидности у человека. / В.П. Пузырев. // Генетика. — 2015. — Т. 51. — № 4. — С. 491-502.

43. Российский статистический ежегодник. 2018: Стат.сб. // Росстат-М., Р76. — 2018. — С. 694.

44. Рытова, А.И. Современные вероятностно-статистические подходы к поиску вариантов нуклеотидной последовательности, ассоциированных с комплексными заболеваниями. / А.И. Рытова, Э.Ю. Хлебус, А.Е. Шевцов, В.А. Куценко, Н.В. Щербакова и др. // Генетика. — 2017. — Т. 53. — № 10. — С. 1153-1169.

45. Самородская, И.В. Вклад четырех групп неинфекционных заболеваний в смертность населения регионов Российской Федерации в 2015 г. / И.В. Самородская, В.Н. Ларина, С.А. Бойцов. // Профилактическая медицина. — 2018. — Т. 21. — № 1. — С. 32-38.

46. Самородская, И.В. Нозологическая и возрастная структура смертности от болезней системы кровообращения в 2006 и 2014 годах. / И.В. Самородская, М.А. Старинская, В.Ю. Семёнов, Е.П. Какорина. // Российский кардиологический журнал. — 2016. — Т. 21. — № 6. — С. 7-14.

47. Сигаев, И.Ю. Современные тенденции развития коронарной хирургии в НЦССХ им. А.Н. Бакулева. / И.Ю. Сигаев, М.М. Алшибая, О.Л. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, Е.З. Голухова и др. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.

Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. — 2016. — Т. 17. — № 3. — С. 66-76.

48. Сидонец, И.В. Генетические аспекты диагностики в профилактической медицине. / И.В. Сидонец, А.Н. Мешков. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2014. — Т. 13. — № 4. — С. 75-80.

49. Соколов, А.А. Методические рекомендации по организации медицинской помощи больным с наследственными атерогенными нарушениями липидного обмена в субъектах РФ. / А.А. Соколов, О.Ю. Александрова, В.В. Кашталап, О.Л. Барбараш, М.В. Ежов. // Атеросклероз и дислипидемии. — 2016. — Т. 4. — С. 14-17.

50. Соловьева, А.Е. Перспективы противовоспалительной терапии атеросклероза. / А.Е. Соловьева, Ж.Д. Кобалава. // Клиническая фармакология и терапия. — 2014. — Т. 23. — № 3. — С. 28-38.

51. Степанов, В.А. Эволюция генетического разнообразия и болезни человека. / В.А. Степанов. // Генетика. — 2016. — Т. 52. — № 7. — С. 852-864.

52. Троицкая, Е.А. Концепция сосудистого возраста: новый инструмент оценки сердечно-сосудистого риска. / Е.А. Троицкая, С.В. Вельмакин, Ж.Д. Кобалава. // Артериальная гипертензия. — 2017. — Т. 23. — № 2. — С. 160171.

53. Уразалина, С. Ж. Субклинический атеросклероз - роль в стратификации сердечно-сосудистых заболеваний. / С. Ж. Уразалина, А. Е. Семенова, И. В. Сергиенко, О. М. Драпкина. // Атеросклероз и дислипидемии. — 2012. — Т. 2. — № 7. — С. 13-18.

54. Хлебус, Э.Ю. Показатели липидного спектра и генетические маркеры, ассоциированные с уровнем окислительно модифицированных липопротеидов низкой плотности. / Э.Ю. Хлебус, А.Н. Мешков, В.З. Ланкин, А.А Орловский., А.В. Киселева и др. // Российский кардиологический журнал. — 2017. — Т. 22. — № 10. — С. 49-54.

55. Чазов, Е.И. История создания и формирования кардиологического общества в нашей стране. / Е.И. Чазов. // Кардиологический вестник. — 2013. — Т. 8.

— № 1(20). — С. 5-7.

56. Шальнова, С.А. Двадцатилетние тренды ожирения и артериальной гипертонии и их ассоциации в России. / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Ю.А. Баланова, А.В. Капустина, А.Э. Имаева и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2017. — Т. 16. — № 4. — С. 4-10.

57. Шальнова, С.А. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. — Т. 4. — № 1. — С. 4-9.

58. Шальнова, С.А. Эпидемиологический мониторинг как инструмент планирования программ профилактики хронических неинфекционных заболеваний и их факторов риска. / С.А. Шальнова, А.В. Концевая, Ю.А. Карпов, А.Н. Мешков, С.А. Бойцов. // Профилактическая медицина. — 2012.

— Т. 15. — № 6. — С. 64-68.

59. Шляхто, Е.В. Основные направления снижения сердечно-сосудистой смертности: что можно изменить уже сегодня? / Е.В. Шляхто, Е.И. Баранова. // Российский кардиологический журнал. — 2020. — Т.25, № 7. — С. 10-18.

60. Шляхто, Е.В. Сердечно-сосудистые заболевания в XXI веке: новые вызовы и новые решения. / Е.В. Шляхто. // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2012. — Т.67. — № 5. — С. 13.

61. Щербакова, Н.В. Применение метода секвенирования экзомов для диагностики предрасположенности к комплексным заболеваниям в профилактической медицине. / Н.В. Щербакова., А.Н. Мешков, С.А. Бойцов. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2013. — Т.12. — № 6. — С. 24-28.

62. Abecasis, G.R. An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes. / G.R. Abecasis, A. Auton, L.D. Brooks, M.A. DePristo, R.M. Durbin, [et al.] // Nature. — 2012. — Vol. 491. — № 7422. — P. 56-65.

63. Abifadel, M. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. / M. Abifadel, M. Varret, J.P. Rabes, D. Allard, K. Ouguerram, [et al.] // Nat Genet. — 2003. — Vol. 34. — № 2. — P. 154-156.

64. Abraham, G. Genomic prediction of coronary heart disease. / G. Abraham, A.S. Havulinna, O.G. Bhalala, S.G. Byars, A.M. De Livera, [et al.] // Eur Heart J. — 2016. — Vol. 37. — № 43. — P. 3267-3278.

65. Aickin, M. Adjusting for multiple testing when reporting research results: the Bonferroni vs Holm methods. / M. Aickin, H. Gensler. // Am J Public Health. — 1996. — Vol. 86. — № 5. — P. 726-728.

66. Antiochos, P. Association between parental history and genetic risk scores for coronary heart disease prediction: the population-based CoLaus study. / P. Antiochos, P. Marques-Vidal, A. McDaid, G. Waeber, P. Vollenweider. // Atherosclerosis. — 2016. — Vol. 244. — P. 59-65.

67. Anuurad, E. Lipoprotein(a): a unique risk factor for cardiovascular disease. / E. Anuurad, M.B. Boffa, M.L. Koschinsky, L. Berglund. // Clin Lab Med. — 2006.

— Vol. 26. — № 4. — P. 751-772

68. Aschard, H. Inclusion of gene-gene and gene-environment interactions unlikely to dramatically improve risk prediction for complex diseases. / H. Aschard, J. Chen, M.C. Cornelis, L.B. Chibnik, E.W. Karlson, [et al.] // Am J Hum Genet. — 2012. — Vol. 90. — № 6. — P. 962-972.

69. Asimit, J.L. ARIEL and AMELIA: testing for an accumulation of rare variants using next-generation sequencing data. / J.L. Asimit, A.G. Day-Williams, A.P. Morris, E. Zeggini. // Hum. Hered. — 2012. — Vol. 73. — № 2. — P. 84-94.

70. Au Yeung, S.L. The impact of glycated hemoglobin (HbA1c) on cardiovascular disease risk: a Mendelian randomization study using UK Biobank. / S.L. Au Yeung, S. Luo, C.M. Schooling. // Diabetes Care. — 2018. — Vol. 41. — № 9.

— P. 1991-1997.

71. Aulchenko, Y.S. Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 european population cohorts. / Y.S. Aulchenko, S. Ripatti, I. Lindqvist, D.

Boomsma, I.M. Heid, [et al.] // Nat Genet. — 2009. — Vol. 41. — № 1. — P. 4755.

72. Beheshti, S.O. Worldwide Prevalence of Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analyses of 11 Million Subjects. / S.O. Beheshti, C.M. Madsen, A. Varbo, B.G. Nordestgaard. // J Am Coll Cardiol. — 2020. — Vol. 75. — № 20. — P. 25532514.

73. Belanger, MJ. Genetic risk assessment for atherosclerotic cardiovascular disease: a guide for the general cardiologist. / M.J. Belanger, E.M. Kelly, U.A. Tahir, M.D. Benson. // Cardiol Rev. — 2021. — Vol. Mar.19.

74. Bodmer, W. Common and rare variants in multifactorial susceptibility to common diseases. / W. Bodmer, C. Bonilla. // Nat Genet. — 2008. — Vol. 40. — № 6 — P. 695-701.

75. Boren, J. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. / J. Boren, M. J. Chapman, R. M. Krauss, C. J. Packard, J. F. Bentzon, [et al.] // Eur Heart J. — 2020. — Vol. 41. — № 24. — P. 2313-2330.

76. Bouloukaki, I. Sputum and nasal lavage lung-specific biomarkers before and after smoking cessation. / I. Bouloukaki, I.G. Tsiligianni, M. Tsoumakidou, I. Mitrouska, E.P. Prokopakis, [et al.] // BMC Pulm Med. — 2011. — Vol. 11. — P. 35.

77. Brandts, J. Familial hypercholesterolemia: is it time to separate monogenic from polygenic familial hypercholesterolemia? / J. Brandts, K.I. Dharmayat, K.K. Ray, A.J. Vallejo-Vaz. // Curr Opin Lipidol. — 2020. — Vol. 31. — № 3. — P. 111118.

78. Brautbar, A. A genetic risk score based on direct associations with coronary heart disease improves coronary heart disease risk prediction in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), but not in the Rotterdam and Framingham Offspring, Studies. / A. Brautbar, L.A. Pompeii, A. Dehghan, J.S Ngwa, V. Nambi, [et al.] // Atherosclerosis. — 2012. — Vol. 223. — № 2. — P. 421-426.

79. Breitling, L.P. Current genetics and epigenetics of smoking/tobacco-related cardiovascular disease. / L.P. Breitling. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2013. — Vol. 33. — № 7 — P. 1468-1472.

80. Brindle, P. Accuracy and impact of risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease: a systematic review / P. Brindle, A. Beswick, T. Fahey, S. Ebrahiml. // Heart. — 2006. — Vol. 92. — № 12. — P. 1752-1759.

81. Brooks-Wilson, A. Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency. / A. Brooks-Wilson, M. Marcil, S.M. Clee, L.H. Zhang, K. Roomp, [et al.] // Nat Genet. — 1999. — Vol. 22. — № 4. — P. 336345.

82. Brown, R.A. Current understanding of atherogenesis. / R.A. Brown, E. Shantsila, C. Varma, G.Y. Lip. // Am J Med. — 2017. — Vol. 130. — № 3. — P. 268-282.

83. Buscot, M.J. The combined effect of common genetic risk variants on circulating lipoproteins is evident in childhood: a longitudinal analysis of the cardiovascular risk in young finns study. / M.J. Buscot, C.G. Magnussen, M. Juonala, N. Pitkanen, T. Lehtimaki, [et al.] // PLoS One. — 2016. — Vol. 11. — № 1. — P. e0146081.

84. Byrne, P. Statins for primary prevention of cardiovascular disease. / P. Byrne, J. Cullinan, S.M. Smith. // BMJ. — 2019. — Vol. 367. — P. I5674

85. Cannon, C.P. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. / C.P. Cannon, M.A. Blazing, R.P. Giugliano, A. McCagg, J.A. White, [et al.] // N Engl J Med. — 2015. — Vol. 372. — № 25. — P. 2387-2397.

86. CARDIoGRAMplusC4D Consortium; Deloukas, P. Large-scale association analysis identifies new risk loci for coronary artery disease. / CARDIoGRAMplusC4D Consortium; P. Deloukas, S. Kanoni, C. Willenborg, M. Farrall, T.L. Assimes, [et al.] // Nature genetics. — 2013. — Vol. 45. — № 1. — P. 25-33.

87. Chen, L.S. An exponential combination procedure for setbased association tests in sequencing studies. / L.S. Chen, L. Hsu, E.R. Gamazon, N.J. Cox, D.L. Nicolae. // Am J Hum Genet. — 2012. — Vol. 91. — № 6. — P. 977-986.

88. Choi, S.W. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. / S.W. Choi, T.S. Mak, P.F. O'Reilly. // Nat Protoc. — 2020. — Vol. 15. — № 9. — P. 2759-2772.

89. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent, C. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. / Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; C. Baigent, L. Blackwell, J. Emberson, L.E. Holland, C. Reith, [et al.] // Lancet. — 2010. — Vol. 376. — № 9753. — P. 16701681.

90. Christiansen, M.K. A 45-SNP genetic risk score is increased in early-onset coronary artery disease but independent of familial disease clustering. / M.K. Christiansen, M. Nyegaard, L.N. Pedersen, S.B. Larsen, M. Würtz, [et al.] // Atherosclerosis. — 2017. — Vol. 257. — P. 172-178.

91. Christoffersen, M. Polygenic risk scores: how much do they add? / M. Christoffersen, A. Tybj^rg-Hansen. // Curr Opin Lipidol. — 2021. — Vol. 32. — № 3. — P. 157-162.

92. Cirulli, E.T. Uncovering the roles of rare variants in common disease through whole-genome sequencing. / E.T. Cirulli, D.B. Goldstein. // Nat Rev Genet. — 2010. — Vol. 11. — № 6. — P. 415-425.

93. Conen, D. Smoking, smoking status, and risk for symptomatic peripheral artery disease in women: a cohort study. / D. Conen, B.M. Everett, T. Kurth, M.A. Creager, J.E. Buring, [et al.] // Ann Intern Med. — 2011. — Vol. 154. — № 11. — P. 719-726.

94. Connelly, P.W. Apolipoprotein CIISt. Michael. Familial apolipoprotein CII deficiency associated with premature vascular disease. / P.W. Connelly, G.F. Maguire, J.A. Little. // J Clin Invest. — 1987. — Vol. 80. — № 6. — P. 15971606.

95. Conroy, R.M. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. / R.M. Conroy, K. Pyörälä, A.P. Fitzgerald, S. Sans, A. Menotti, [et al.] // Eur Heart J. — 2003. — Vol. 24. — № 11. — P. 987-1003.

96. Crosby, J. Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. / J. Crosby, G.M. Peloso, .PL. Auer, D.R. Crosslin, N.O. Stitziel, [et al.] // N Engl J Med. — 2014. — Vol. 371. — № 1. — P. 22-31.

97. Dai, X. Genetics of coronary artery disease and myocardial infarction. / X. Dai, S. Wiernek, J.P. Evans, M.S. Runge. // World J Cardiol. — 2016. — Vol. 8. — № 1. — P. 1-23.

98. Damask, A. Patients with high genome-wide polygenic risk scores for coronary artery disease may receive greater clinical benefit from Alirocumab treatment in the ODYSSEY OUTCOMES trial. / A. Damask, P.G. Steg, G.G. Schwartz, M. Szarek, E. Hagstrom, [et al.] // Circulation. — 2020. — Vol. 141. — № 8. — P. 624-636.

99. de Vries, P.S. Incremental predictive value of 152 single nucleotide polymorphisms in the 10-year risk prediction of incident coronary heart disease: the Rotterdam Study. / P.S. de Vries, M. Kavousi, S. Ligthart, A.G. Uitterlinden, A. Hofman, [et al.] // Int J Epidemiol. — 2015. — Vol. 44. — № 2. — P. 682688.

100. Deloukas, P. Large-scale association analysis identifies new risk loci for coronary artery disease. / P. Deloukas, S. Kanoni, C. Willenborg. M. Farrall, T.L. Assimes, [et al.] // Nat Genet. — 2013. — Vol. 45. — № 1. — P. 25-33.

101. Do, R. Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction. / R. Do, N.O. Stitziel, H.H. Won, A.B. J0rgensen, S. Duga, [et al.] // Nature. — 2015. — Vol. 518. — № 7537. — P. 102-106.

102. Ebrahim, S. Multiple risk factor interventions for primary prevention of coronary heart disease. / S. Ebrahim, F. Taylor, K. Ward, A. Beswick, M. Burke, [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. — 2011 — № 1. — P. e001561.

103. Emanuelsson, F. Impact of ldl cholesterol on microvascular versus macrovascular disease: a mendelian randomization study. / F. Emanuelsson, B.G. Nordestgaard, A. Tybj^rg-Hansen , M. Benn . // J Am Coll Cardiol. — 2019. — Vol. 74. — № 11 — P. 1465-1476.

104. Enas, E.A. Lipoprotein (a): An independent, genetic, and causal factor for cardiovascular disease and acute myocardial infarction. / E.A. Enas, B. Varkey, T.S. Dharmarajan, G. Pare, V.K. Bahl. // Indian Heart J. — 2019. — Vol. 71. — № 2. — P. 99-112.

105. Erdmann, J. A decade of genome-wide association studies for coronary artery disease: the challenges ahead. / J. Erdmann, T. Kessler, L.M. Venegas, H. Schunkert. // Cardiovasc Res. — 2018. — Vol. 114. — № 9. — P. 1241-1257.

106. Erqou, S. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. / Emerging Risk Factors Collaboration; S. Erqou, S. Kaptoge, P.L. Perry, E.D. Angelantonio, A. Thompson, [et al.] // JAMA. — 2009. — Vol. 302. — № 4. — P. 412-423.

107. Ershova, A.I. The prevalence of familial hypercholesterolemia in the West Siberian region of the Russian Federation: A substudy of the ESSE-RF. / A.I. Ershova, A.N. Meshkov, S.S. Bazhan, M.A. Storozhok, A.Y. Efanov, [et al.] // PLoS One. — 2017. — Vol. 12. — № 7. — P. e0181148.

108. Ershova, A.I. Ultrasound markers that describe plaques are more sensitive than mean intima-media thickness in patients with familial hypercholesterolemia. / A.I. Ershova, T.V. Balakhonova, A.N. Meshkov, T.A. Rozhkova, S.A. Boytsov. // Ultrasound Med Biol. — 2012. — Vol. 38. — № 3. — P. 417-422.

109. Feghaly, J.J. The rise and fall "ing" of the HDL hypothesis. / J.J. Feghaly, A.D. Mooradian. // Drugs. — 2020. — Vol. 80. — № 4. — P. 353-362.

110. Ference, B.A. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. / B.A. Ference, H.N. Ginsberg, I. Graham, K. K. Ray , C. J. Packard, [et al.] // Eur Heart J. — 2017. — Vol. 38. — № 32 — P. 2459-2472.

111. Forgo, B. Carotid artery atherosclerosis: a review on heritability and genetics. / B. Forgo, E. Medda, A. Hernyes, L. Szalontai, D.L. Tarnoki, [et al.] // Twin Res Hum Genet. — 2018. — Vol. 21. — № 5. — P. 333-346.

112. Francke, U. Assignment of the human gene for the low-density lipoprotein receptor to chromosome 19: synteny of a receptor, a ligand, and a genetic disease. / U. Francke, M.S. Brown, J.L. Goldstein. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1984.

— Vol. 81. — № 9. — P. 2826-2830.

113. Futema, M. Refinement of variant selection for the LDL cholesterol genetic risk score in the diagnosis of the polygenic form of clinical familial hypercholesterolemia and replication in samples from 6 countries. / M. Futema, S. Shah, J.A. Cooper, K. Li, R.A. Whittall, [et al.] // Clin Chem. — 2015. — Vol. 61. — № 1. — P. 231-238.

114. Ganda, O.P. Unmet need for adjunctive dyslipidemia therapy in hypertriglyceridemia management. / O.P. Ganda, D.L. Bhatt, R.P. Mason, M. Miller, W.E. Boden. // J Am Coll Cardiol. — 2018. — Vol. 72. — № 3. — P. 330-343.

115. Ganna, A. Multilocus genetic risk scores for coronary heart disease prediction. / A. Ganna, P.K.E. Magnusson, N.L. Pedersen, U. de Faire, M. Reilly, [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2013. — Vol. 33. — № 9. — P. 2267-2272.

116. Gao, S. Association between circulating oxidized LDL and atherosclerotic cardiovascular disease: a meta-analysis of observational studies. / S. Gao, D. Zhao, M. Wang, F. Zhao, X. Han, [et al.] // Can J Cardiol. — 2017. — Vol. 33.

— № 12. — P. 1624-1632.

117. GBD 2017 Causes of Death Collaborator. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. // Lancet. — 2018 — Vol. 392. — № 10159 — P. 1736-1788.

118. Genin, E. Missing heritability of complex diseases: case solved? / E. Genin. // Hum Genet. — 2020. — Vol. 139. — № 1. — P. 103-113.

119. Gepner, A.D. Comparison of coronary artery calcium presence, carotid plaque presence, and carotid intima-media thickness for cardiovascular disease prediction in the Multi-Ethnic study of atherosclerosis. / A.D. Gepner, R. Young,

J.A. Delaney, M.C. Tattersall, M.J. Blaha, [et al.] // Circ Cardiovasc Imaging. — 2015. — Vol. 8. — № 1. — P. e002262

120. German, C.A. Polygenic risk scores to identify cvd risk and tailor therapy: hope or hype? / C.A. German, M.D. Shapiro. // Curr Atheroscler Rep. — 2021.

— Vol. 23. — № 9. — P. 47.

121. Glovaci, D. Epidemiology of Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease. / D. Glovaci, W. Fan, N.D. Wong. // Curr Cardiol Rep. — 2019. — Vol. 21. — № 4. — P. 21.

122. Gorenoi, V. Overview of risk-estimation tools for primary prevention of cardiovascular diseases in european populations. / V. Gorenoi, A. Hagen. // Cent Eur J Public Health. — 2015. — Vol. 23. — № 2. — P. 91-99.

123. Gray, B. Genetic testing for inherited cardiovascular disease: implications of the AHA scientific statement for cardiologists. / B. Gray , C. Semsarian. // Heart Lung Circ. — 2020. — Vol. 29. — № 11. — P. 1581-1584.

124. Grubic, N. The role of carotid and femoral plaque burden in the diagnosis of coronary artery disease. / N. Grubic, K.N. Colledanchise, K. Liblik, A.M. Johri. // Curr Cardiol Rep. — 2020. — Vol. 22. — № 10. — P. 121.

125. Haffner, S.M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. / S.M. Haffner, S. Lehto, T. Ronnemaa, K. Pyorala, M. Laakso. // N Engl J Med.

— 1998. — Vol. 339. — № 4. — P. 229-234.

126. Hartley, A. Oxidized LDL and anti-oxidized LDL antibodies in atherosclerosis - Novel insights and future directions in diagnosis and therapy. / A. Hartley, D. Haskard, R. Khamis. // Trends Cardiovasc Med. — 2019. — Vol. 29. — № 1. — P. 22-26.

127. Hawkes, C.H. Twin studies in medicine--what do they tell us? / C.H. Hawkes. // QJM. — 1997. — Vol. 90. — № 5. — P. 311-321.

128. Hegele, R.A. Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: a European Atherosclerosis Society task force consensus statement.

/ R.A. Hegele, J. Borén, H.N. Ginsberg, M. Area, M. Averna, [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. — 2020. — Vol. 8. — № 1. — P. 50-67.

129. Helgadottir, A. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, A. Manolescu, S. Gretarsdottir, T. Blondal, [et al.] // Science. — 2007. — Vol. 316. — № 5830. — P. 1491-1493.

130. Helgadottir, A. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, K.P. Magnusson, S. Grétarsdottir, V. Steinthorsdottir, [et al.] // Nature Genetics. — 2008. — Vol. 40. — № 2. — P. 217-224.

131. Helgadottir, A. Variants with large effects on blood lipids and the role of cholesterol and triglycerides in coronary disease. / A. Helgadottir, S. Gretarsdottir, G. Thorleifsson, E. Hjartarson, A. Sigurdsson, [et al.] // Nat Genet. — 2016. — Vol. 48. — № 6. — P. 634-639.

132. Holdt, L.M. ANRIL expression is associated with atherosclerosis risk at chromosome 9p21. / L.M. Holdt, F. Beutner, M. Scholz, S. Gielen, G. Gäbel, [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2010. — Vol. 30. — № 3. — P. 620-627.

133. Holmes, M.V. Mendelian randomization of blood lipids for coronary heart disease. / M.V. Holmes, F.W. Asselbergs, T.M. Palmer, F. Drenos, M.B. Lanktree, [et al.] // Eur Heart J. — 2015. — Vol. 36. — № 9 — P. 539-550.

134. Hu, P. Prevalence of Familial Hypercholesterolemia Among the General Population and Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. / P. Hu, K.I. Dharmayat, C.A.T. Stevens, M.T.A. Sharabiani, R.S. Jones, [et al.] // Circulation. — 2020. — Vol. 141. — № 22. — P. 1742-1718.

135. Huang, Y. Plasma oxidized low-density lipoprotein is an independent risk factor in young patients with coronary artery disease. / Y. Huang, Y. Hu, W. Mai,

X. Cai, Y. Song, [et al.] // Dis Markers. — 2011. — Vol. 31. — № 5. — P. 295301

136. Ibrahim, S. Advances, gaps and opportunities in the detection of familial hypercholesterolemia: overview of current and future screening and detection methods. / S. Ibrahim, L.F. Reeskamp, E.S.G. Stroes, G.F. Watts. // Curr Opin Lipidol. — 2020. — Vol. 31. — № 6. — P. 347-355.

137. Inaba, Y. Carotid plaque, compared with carotid intima-media thickness, more accurately predicts coronary artery disease events: a meta-analysis. / Y. Inaba, J.A. Chen, S.R. Bergmann. // Atherosclerosis. — 2012. — Vol. 220. — № 1. — P. 128-133.

138. Inanloorahatloo, K. Mutation in CYP27A1 identified in family with coronary artery disease. / K. Inanloorahatloo, A.F. Zand Parsa, K. Huse, P. Rasooli, S. Davaran, [et al.] // Eur J Med Genet. — 2013. — Vol. 56. — № 12. — P. 655660.

139. InanlooRahatloo, K. Mutation in ST6GALNAC5 identified in family with coronary artery disease. / K. InanlooRahatloo, A.F. Parsa, K. Huse, P. Rasooli, S. Davaran, [et al.] // Sci Rep. — 2014. — Vol. 4. — P. 3595.

140. Inouye, M. Genomic risk prediction of coronary artery disease in 480,000 adults: implications for primary prevention. / M. Inouye, G. Abraham, C.P. Nelson, A.M. Wood, M.J. Sweeting, [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2018. — Vol. 72. — № 16. — P. 1883-1893.

141. Jansen, H. Mendelian randomization studies in coronary artery disease. / H. Jansen, N.J. Samani, H. Schunkert. // Eur Heart J. — 2014. — Vol. 35. — № 29 — P. 1917-1924.

142. Jarinova, O. Functional analysis of the chromosome 9p21.3 coronary artery disease risk locus. / O. Jarinova, A.F.R. Stewart, R. Roberts, G. Wells, P. Lau, [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2009. — Vol. 29. — № 10. — P. 16711677.

143. Johri, A.M. Recommendations for the assessment of carotid arterial plaque by ultrasound for the characterization of atherosclerosis and evaluation of

cardiovascular risk: from the American society of echocardiography. / A.M. Johri, V. Nambi, T.Z. Naqvi, S.B. Feinstein, E.S.H. Kim, [et al.] // J Am Soc Echocardiogr. — 2020. — Vol. 33. — № 8. — P. 917-933.

144. Jones, L.K. Genetic screening for familial hypercholesterolemia identifies patients not meeting cholesterol treatment guidelines. / L.K. Jones, C.R. Jefferson, N. Chen, M.F. Murray. // Coron Artery Dis. — 2020. — Vol. 32. — № 6. — P. 588-589.

145. J0rgensen, AB. Loss-of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. / AB J0rgensen, R Frikke-Schmidt, BG Nordestgaard, A Tybjsrg-Hansen. // N Engl J Med. — 2014. — Vol. 371. — № 1. — P. 32-41.

146. Justesen, J.M. Interactions of lipid genetic risk scores with estimates of metabolic health in a danish population. / J.M. Justesen, K.H. Allin, C.H. Sandholt, A. Borglykke, N.T. Krarup, [et al.] // Circ Cardiovasc Genet. — 2015. — Vol. 8.

— № 3. — P. 465-472.

147. Kannel, W.B. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. / W.B. Kannel, D.L. McGee. // JAMA. — 1979. — Vol. 241. — № 19. — P. 2035-2038.

148. Kannel, W.B. Factors of risk in the development of coronary heart disease-six year follow-up experience. The Framingham Study. / W.B. Kannel, T.R. Dawber, A. Kagan, N. Revotskie, J. Stokes 3rd. // Ann Intern Med. — 1961. — Vol. 55. — P. 33-50.

149. Karjalainen, M.K. Apolipoprotein A-I concentrations and risk of coronary artery disease: A Mendelian randomization study. / M.K. Karjalainen, M.V. Holmes, Q. Wang, O. Anufrieva, M. Kähönen, [et al.] // Atherosclerosis. — 2020.

— Vol. 299 — P. 56-63.

150. Kathiresan, S. Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events. / S. Kathiresan, O. Melander, D. Anevski, C. Guiducci, N.P. Burtt, [et al.] // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 358. — № 12. — P. 12401249.

151. Khera, A.V. Association of rare and common variation in the lipoprotein lipase gene with coronary artery disease. / A.V. Khera, H.H. Won, G.M. Peloso, C. O'Dushlaine, D. Liu, [et al.] // JAMA. — 2017. — Vol. 317. — № 9 — P. 937946.

152. Khera, A.V. Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. / A.V. Khera, H.H. Won, G.M. Peloso, K.S. Lawson, T.M. Bartz, [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2016. — Vol. 67. — № 22. — P. 2578-2589.

153. Khera, A.V. Genetic risk, adherence to a healthy lifestyle, and coronary disease. / A.V. Khera, C.A. Emdin, I. Drake, P. Natarajan, A.G. Bick, [et al.] // N Engl J Med. — 2016. — Vol. 375. — № 24. — P. 2349-2358.

154. Khera, A.V. Genetics of coronary artery disease: discovery, biology and clinical translation. / A.V. Khera, S. Kathiresan. // Nat Rev Genet. — 2017. — Vol. 18. — № 6. — P. 331-344.

155. Khera, A.V. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. / A.V. Khera, M. Chaffin, K.G. Aragam, M.E. Haas, C. Roselli, [et al.] // Nat Genet. — 2018. — Vol. 50. — № 9. — P. 1219-1224.

156. Khera, A.V. Whole-genome sequencing to characterize monogenic and polygenic contributions in patients hospitalized with early-onset myocardial infarction. / A.V. Khera, M. Chaffin, S.M. Zekavat, R.L. Collins, C. Roselli, [et al.] // Circulation. — 2019. — Vol. 139. — № 13. — P. 1593-1602.

157. Khlebus, E. Multiple rare and common variants in APOB gene locus associated with oxidatively modified low-density lipoprotein levels. / E. Khlebus, V. Kutsenko, A. Meshkov, A. Ershova, A. Kiseleva, [et al.] // PLoS One. — 2019.

— Vol. 14. — № 5. — P. e0217620.

158. Khoramdad, M. Association between passive smoking and cardiovascular disease: A systematic review and meta-analysis. / M. Khoramdad, A. Vahedian-Azimi, L. Karimi, F. Rahimi-Bashar, H. Aminijet al.] // IUBMB Life. — 2020.

— Vol. 72. — № 4. — P. 677-686.

159. Krarup, N.T. A genetic risk score of 45 coronary artery disease risk variants associates with increased risk of myocardial infarction in 6041 Danish individuals. / N.T. Krarup, A. Borglykke, K.H. Allin, C.H. Sandholt, J.M. Justesen, [et al.] // Atherosclerosis. — 2015. — Vol. 240. — № 2. — P. 305-310.

160. Kronenberg, F. Lipoprotein(a): resurrected by genetics. / F. Kronenberg, G. Utermann. // J Intern Med. — 2013. — Vol. 273. — № 1. — P. 6-30.

161. Lamiquiz-Moneo, I. Single nucleotide variants associated with polygenic hypercholesterolemia in families diagnosed clinically with familial hypercholesterolemia. / I. Lamiquiz-Moneo, M.R. Perez-Ruiz, E. Jarauta, M.T. Tejedor, A.M. Bea, [et al.] // Rev Esp Cardiol (Engl Ed). — 2018. — Vol. 71. — № 5. — P. 351-356.

162. Lange, L.A. Whole-exome sequencing identifies rare and low-frequency coding variants associated with LDL cholesterol. / L.A. Lange, Y. Hu, H. Zhang, C. Xue, E.M. Schmidt, [et al.] // Am J Hum Genet. — 2014. — Vol. 94. — № 2. — P. 233-245.

163. Lankin, V.Z. Aldehyde-dependent modification of low-density lipoproteins. / V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, G.G. Konovalova, E.M. Kumskova, K.V. Shumaev. // Handbook of Lipoprotein Research. — 2011. — P. 85-107.

164. Lankin, V.Z. Macrophages actively accumulate malonyldialdehyde-modified but not enzymatically oxidized low-density lipoprotein. / V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, E.M. Kumskova. // Mol Cell Biochem. — 2012. — Vol. 365. — № 1-2. — P. 93-98.

165. Latsuzbaia, A. Associations of genetic variants for adult lipid levels with lipid levels in children. The Generation R study. / A. Latsuzbaia, V.W. Jaddoe, A. Hofman, O.H. Franco, J.F. Felix. // J Lipid Res. — 2016. — Vol. 57. — № 12. — P. 2185-2192.

166. Lee, S. Optimal tests for rare variant effects in sequencing association studies. / S Lee, M.C. Wu, X. Lin. // Biostatistics. — 2012. — Vol. 13. — № 4. — P. 762775.

167. Lee, S. Rare-variant association analysis: study designs and statistical tests. / S. Lee, G.R. Abecasis, M. Boehnke, X. Lin. // Am J Hum Genet. — 2014. — Vol. 95. — № 1. — P. 5-23.

168. Li, B. Methods for detecting associations with rare variants for common diseases: application to analysis of sequence data. / B. Li, S.M. Leal. // Am J Hum. Genet. — 2008. — Vol. 83. — № 3. — P. 311-321.

169. Limonova, A.S. Case report: hypertriglyceridemia and premature atherosclerosis in a patient with apolipoprotein e gene s2s1 genotype. / A.S. Limonova, A.I. Ershova, A.N. Meshkov, A.V. Kiseleva, M.G. Divashuk, [et al.] // Front Cardiovasc Med. — 2021. — Vol. 7. — P. 585779.

170. Lin, D.Y. A general framework for detecting disease associations with rare variants in sequencing studies. / D.Y. Lin, Z.Z. Tang. // Am J Hum Genet. — 2011. — Vol. 89. — № 3. — P. 354-367.

171. Linsel-Nitschke, P. Lifelong reduction of LDL-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease--a Mendelian Randomisation study. / P. Linsel-Nitschke, A. Götz, J. Erdmann, I. Braenne, P. Braund, [et al.] // PLoS One. — 2008. — Vol. 3. — № 8. — P. 2986.

172. Liu, D.J. A novel adaptive method for the analysis of next-generation sequencing data to detect complex trait associations with rare variants due to gene main effects and interactions. / D.J. Liu, S.M. Leal. // PLoS Genet. — 2010. — Vol. 6. — № 10. — P. e1001156.

173. Liu, D.J. Exome-wide association study of plasma lipids in >300,000 individuals. / D.J. Liu, G.M. Peloso, H. Yu, A.S. Butterworth, X. Wang, [et al.] // Nat Genet. — 2017. — Vol. 49. — № 12. — P. 1758-1766.

174. Lorenz, M.W. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. / M.W. Lorenz, H.S. Markus, M.L. Bots, M. Rosvall, M. Sitzer, [et al.] // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — № 4. — P. 459-467.

175. Low Wang, C.C. Clinical update: Cardiovascular disease in diabetes mellitus: Atherosclerotic cardiovascular disease and heart failure in type 2 diabetes mellitus - mechanisms, management, and clinical considerations. / C.C. Low Wang, C.N. Hess, W.R. Hiatt, A.B. Goldfine. // Circulation. — 2016. — Vol. 133. — № 24. — P. 2459-2502.

176. Luo, J. Association of active and passive smoking with risk of breast cancer among postmenopausal women: a prospective cohort study. / J. Luo, K.L. Margolis, J. Wactawski-Wende, K. Horn, C. Messina, [et al.] // BMJ. — 2011. — Vol. 342. — P. d1016.

177. Lutsey, P.L. Relation of lipid gene scores to longitudinal trends in lipid levels and incidence of abnormal lipid levels among individuals of european ancestry: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. / P.L. Lutsey, L.J. Rasmussen-Torvik, J.S. Pankow, A. Alonso, D.J. Smolenski, [et al.] // Circ Cardiovasc Genet. — 2012. — Vol. 5. — № 1. — P. 73-80.

178. MacArthur, D.G. Guidelines for investigating causality of sequence variants in human disease. / D.G. MacArthur, T.A. Manolio, D.P. Dimmock, H.L. Rehm, J. Shendure, [et al.] // Nature. — 2014. — Vol. 508. — № 7497. — P. 469-476.

179. Macé, A. CNV-association meta-analysis in 191,161 European adults reveals new loci associated with anthropometric traits. / A. Macé, M.A. Tuke, P. Deelen, K. Kristiansson, H. Mattsson, [et al.] // Nat Commun. — 2017. — Vol. 8.

— № 1. — P. 744.

180. Mach, F. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). / F. Mach, C. Baigent, A.L. Catapano, K.C. Koskinas, M. Casula, [et al.] // European heart journal. — 2020. — Vol. 41.

— № 1. — P. 111-188.

181. Mack, S. A genome-wide association meta-analysis on lipoprotein (a) concentrations adjusted for apolipoprotein (a) isoforms. / S. Mack, S. Coassin, R.

Rueedi, N.A. Yousri, I. Seppälä, [et al.] // J Lipid Res. — 2017. — Vol. 58. — № 9. — P. 1834-1844.

182. Mackay, T.F. The genetic architecture of quantitative traits. / T.F. Mackay. // Annu Rev Genet. — 2001. — Vol. 35. — P. 303-339.

183. Mackay, T.F. The genetics of quantitative traits: challenges and prospects. / T.F. Mackay, E.A. Stone, J.F. Ayroles. // Nat Rev Genet. — 2009. — Vol. 10. — № 8. — P. 565-577.

184. Madsen, B.E. A groupwise association test for rare mutations using a weighted sum statistic. / B.E. Madsen, S.R. Browning. // PLoS Genet. — 2009.

— Vol. 5. — № 2. — P. e1000384.

185. Maher, B. Personal genomes: The case of the missing heritability. / B. Maher. // Nature. — 2008. — Vol. 456. — № 7218. — P. 18-21.

186. Mahmood, S.S. The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective. / S.S. Mahmood, D. Levy, R.S. Vasan, T.J. Wang. // Lancet. — 2014. — Vol. 383. — № 9921. — P. 999-1008.

187. Mäkelä, K-M. Genome-wide association study pinpoints a new functional apolipoprotein B variant influencing oxidized low-density lipoprotein levels but not cardiovascular events: AtheroRemo Consortium. / K-M. Mäkelä, I. Seppälä, J.A. Hernesniemi, L-P. Lyytikäinen, N. Oksala, [et al.] // Circ Cardiovasc Genet.

— 2013. — Vol. 6. — № 1. — P. 73-81.

188. Mangino, M. Understanding coronary artery disease using twin studies. / M. Mangino, T. Spector. // Heart. — 2013. — Vol. 99. — № 6. — P. 373-375.

189. Mani, A. LRP6 mutation in a family with early coronary disease and metabolic risk factors. / A. Mani, J. Radhakrishnan, H. Wang, A. Mani, M.A. Mani, [et al.] // Science. — 2007. — Vol. 315. — № 5816. — P. 1278-1282.

190. Manolio, T.A. Finding the missing heritability of complex diseases. / T.A. Manolio, F.S. Collins, N.J. Cox, D.B. Goldstein, L.A. Hindorff, [et al.] // Nature.

— 2009. — Vol. 461. — № 7265. — P. 747-753.

191. Marenberg, M.E. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins. / M.E. Marenberg, N. Risch, L.F. Berkman, B. Floderus, U. de Faire. // N Engl J Med. — 1994. — Vol. 330. — № 15. — P. 1041-1046.

192. Martin, A.R. Clinical use of current polygenic risk scores may exacerbate health disparities. / A.R. Martin, M. Kanai, Y. Kamatani, Y. Okada, B.M. Neale, M.J. Daly. // Nat Genet. — 2019. — Vol. 51. — № 4. — P. 584-588.

193. Mayer, B. Genetics and heritability of coronary artery disease and myocardial infarction. / B. Mayer, J. Erdmann, H. Schunkert. // Clin Res Cardiol.

— 2007. — Vol. 96. — № 1. — P. 1-7.

194. McEvoy, J.W. Cigarette smoking and cardiovascular events: role of inflammation and subclinical atherosclerosis from the multiethnic study of atherosclerosis. / J.W. McEvoy, M.J. Blaha, A.P. DeFilippis, J.A. Lima, D.A. Bluemke, [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2015. — Vol. 35. — № 3.

— P. 700-709.

195. McPherson, R. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease. / R. McPherson, A. Pertsemlidis, N. Kavaslar, A. Stewart, R. Roberts, [et al.] // Science. — 2007. — Vol. 316. — № 5830. — P. 1488-1491.

196. Mega, J.L. Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials. / J.L. Mega, N.O. Stitziel, J.G. Smith, D.I. Chasman, M. Caulfield, [et al.] // Lancet.

— 2015. — Vol. 385. — № 9984. — P. 2264-2271.

197. Meshkov, A. The LDLR, APOB, and PCSK9 variants of index patients with familial hypercholesterolemia in Russia. / A. Meshkov, A. Ershova, A. Kiseleva, E. Zotova, E. Sotnikova, [et al.] // Genes (Basel). — 2021. — Vol. 12. — № 1.

— P. 66.

198. Meshkov, A.N. The prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia in selected regions of the Russian Federation: the FH-ESSE-RF study. / A.N. Meshkov, A.I. Ershova, A.V. Kiseleva, S.A. Shalnova, O.M. Drapkina, [et al.] // J Pers Med. — 2021. — Vol. 11. — № 6. — P. 464.

199. Messner, B. Smoking and cardiovascular disease: mechanisms of endothelial dysfunction and early atherogenesis. / B. Messner, D. Bernhard. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2014. — Vol. 34. — № 3. — P. 509-515.

200. Montalescot, G. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the task force on the management of stable coronary artery disease of the European society of cardiology. / G. Montalescot, U. Sechtem, S. Achenbach, F. Andreotti, C. Arden, [et al.] // Eur Heart J. — 2013. — Vol. 34. — № 38. — P. 2949-3003.

201. Morgenthaler, S. A strategy to discover genes that carry multi-allelic or mono-allelic risk for common diseases: a cohort allelic sums test (CAST). / S. Morgenthaler, W.G. Thilly. // Mutat Res. — 2007. — Vol. 615. — № 1-2. — P. 28-56.

202. Morrison, A.C. Prediction of coronary heart disease risk using a genetic risk score: the atherosclerosis risk in communities study. / A.C. Morrison, L.A. Bare, L.E. Chambless, S.G. Ellis, M. Malloy, [et al.] // Am J Epidemiol. — 2007. — Vol. 166. — № 1. — P. 28-35.

203. Müller, C. Angina pectoris in hereditary xanthomatosis. / C. Müller. // Archives of Internal Medicine. — 1939. — Vol. 64. — P. 675-700.

204. Musameh, M.D. Analysis of gene-gene interactions among common variants in candidate cardiovascular genes in coronary artery disease. / M.D. Musameh, W.Y. Wang, C.P. Nelson, C. Lluis-Ganella, R. Debiec, [et al.] // PLoS One. — 2015. — Vol. 10. — № 2. — P. 0117684.

205. Muse, E.D. Monogenic and polygenic models of coronary artery disease. / E.D. Muse , S.F. Chen, A. Torkamani. // Curr Cardiol Rep. — 2021 — Vol. 23. — № 8. — P. 107.

206. Musunuru, K. Exome sequencing, ANGPTL3 mutations, and familial combined hypolipidemia. / K. Musunuru, J.P. Pirruccello, R. Do, G.M. Peloso, C. Guiducci, [et al.] // N Engl J Med. — 2010. — Vol. 363. — № 23. — P. 22202227.

207. Musunuru, K. From noncoding variant to phenotype via SORT1 at the 1p13 cholesterol locus. / K. Musunuru, A. Strong, M. Frank-Kamenetsky, N.E. Lee, T. Ahfeldt, [et al.] // Nature. — 2010. — Vol. 466. — № 7307. — P. 714-719.

208. Nambi, V. Carotid intima-media thickness and presence or absence of plaque improves prediction of coronary heart disease risk: the ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) study. / V. Nambi, L. Chambless, A.R. Folsom, M. He, Y. Hu, [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2010. — Vol. 55. — № 15. — P. 1600-1607.

209. Natarajan, P. Deep-coverage whole genome sequences and blood lipids among 16,324 individuals. / P. Natarajan, G.M. Peloso, S.M. Zekavat, M. Montasser, A. Ganna, [et al.] // Nat Commun. — 2018. — Vol. 9. — № 1. — P. 3391-3398.

210. Natarajan, P. Polygenic risk score identifies subgroup with higher burden of atherosclerosis and greater relative benefit from statin therapy in the primary prevention setting. / P. Natarajan, R. Young, N.O. Stitziel, S. Padmanabhan, U. Baber, [et al.] // Circulation. — 2017. — Vol. 135. — № 22. — P. 2091-2101.

211. Nazarzadeh, M. Plasma lipids and risk of aortic valve stenosis: a Mendelian randomization study. / M. Nazarzadeh, A.C. Pinho-Gomes, Z. Bidel, A. Dehghan, D. Canoy, [et al.] // Eur Heart J. — 2020. — Vol. 41. — № 40. — P. 3913-3920.

212. Neale, B.M. Testing for an unusual distribution of rare variants. / B.M. Neale, M.A. Rivas, B.F. Voight, D. Altshuler, B. Devlin, [et al.] // PLoS Genet. — 2011. — Vol. 7. — № 3. — P. 1001322.

213. Nicholls, S.J. Do Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors Have a Role in the Treatment of Cardiovascular Disease? / S.J. Nicholls, A.J. Nelson. // Am J Cardiovasc Drugs. — 2019. — Vol. 19. — № 3. — P. 229-235.

214. Nikpay, M. A comprehensive 1,000 Genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease. / M. Nikpay, A. Goel , H.H. Won , L.M. Hall , C. Willenborg, [et al.] // Nat Genet. — 2015. — Vol. 47. — № 10. — P. 1121-1130.

215. Nordestgaard, B.G. Triglycerides and cardiovascular disease. / B.G. Nordestgaard, A. Varbo. // Lancet. — 2014. — Vol. 384. — № 9943. — P. 626635.

216. O'Donnell, M.J. Global and regional effects of potentially modifiable risk factors associated with acute stroke in 32 countries (INTERSTROKE): a case-control study. / M.J. O'Donnell, S.L. Chin, S. Rangarajan, D. Xavier, L. Liu, [et al.] // Lancet. — 2016. — Vol. 388. — № 10046. — P. 761-775.

217. Ogawa, N. Genome-wide association study of coronary artery disease. / N. Ogawa, Y Imai, H. Morita, R. Nagai. // Int J Hypertens. — 2010. — P. e790539.

218. Pan,W. Asymptotic tests of association with multiple SNPs in linkage disequilibrium. / W. Pan. // Genet Epidemiol. — 2009. — Vol. 33. — № 6. — P. 497-507.

219. Paquette, M. A simplified diagnosis algorithm for dysbetalipoproteinemia. / M. Paquette, S. Bernard, D. Blank, G. Paré, A. Baass. // J Clin Lipidol. — 2020.

— Vol. 14. — № 4. — P. 431-437.

220. Paquette, M. Polygenic risk score predicts prevalence of cardiovascular disease in patients with familial hypercholesterolemia. / M. Paquette, M. Chong, S. Thériault, R. Dufour, G. Paré, [et al.] // J Clin Lipidol. — 2017. — Vol. 11. — № 3. — P. 725-732.

221. Patsouras, A. Screening and risk assessment of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: an updated review. / A. Patsouras, P. Farmaki, A. Garmpi, C. Damaskos, N. Garmpis, [et al.] // In Vivo. — 2019. — Vol. 33. — № 4. — P. 1039-1049.

222. Paynter, N.P. Are genetic tests for atherosclerosis ready for routine clinical use?/ N.P. Paynter, P.M. Ridker, D.I. Chasman. // Circ Res. — 2016. — Vol. 118.

— № 4. — P. 607-619.

223. Pérez-Méndez, Ó. HDL-cholesterol in coronary artery disease risk: function or structure? / Ó. Pérez-Méndez, H.G. Pacheco, C. Martínez-Sánchez, M. Franco. // Clin Chim Acta. — 2014. — Vol. 429. — P. 111-122

224. Piccolo, S.R. Evaluation of genetic risk scores for lipid levels using genome-wide markers in the framingham heart study. / S.R. Piccolo, R.P. Abo, K. Allen-Brady, N.J. Camp, S. Knight, [et al.] // BMC Proc. — 2009. — Vol. 3. — № 7.

— P. 46.

225. Piepoli, M.F. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: the sixth joint task force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). / M.F. Piepoli, A.W. Hoes, S. Agewall, C. Albus, C. Brotons, [et al.] // Eur Heart J. — 2016. — Vol. 37. — № 29. — P. 2315-2381.

226. Pokrovsky, SN. Specific Lp(a) apheresis: A tool to prove lipoprotein(a) atherogenicity. / S.N. Pokrovsky, O.I. Afanasieva, M.S. Safarova, T.V. Balakhonova, Y.G. Matchin, [et al.] // Atheroscler Suppl. — 2017. — Vol. 30. — P. 166-173.

227. Postley, J.E. Identification by ultrasound evaluation of the carotid and femoral arteries of high-risk subjects missed by three validated cardiovascular disease risk algorithms. / J.E. Postley, Y. Luo, N.D. Wong, J.M. Gardin. // Am J Cardiol. — 2015. — 116. — № 10. — 1617-1623.

228. Price, A.L. Pooled association tests for rare variants in exon-resequencing studies. / A.L. Price, G.V. Kryukov, P.IW de Bakker, S.M. Purcell, J. Staples, [et al.] // Am J Hum Genet. — 2010. — Vol. 86. — № 6. — P. 832-838.

229. Pritchard, J.K. Are rare variants responsible for susceptibility to complex diseases? / J.K. Pritchard // Am J Hum Genet. — 2001. — Vol. 69. — № 1. — P. 124-137.

230. Ramensky, V.E. Targeted sequencing of 242 clinically important genes in the Russian population from the Ivanovo region. / V.E. Ramensky, A.I. Ershova, M. Zaicenoka, A.V. Kiseleva, A.A. Zharikova, [et al.] // Front. Genet. — 2021.

— Vol. 12. — № 709419. — P. 1-13.

231. Redgrave, J.N.E. Histological features of symptomatic carotid plaques in relation to age and smoking: the oxford plaque study. / J.N.E. Redgrave, J.K. Lovett, P.M. Rothwell. // Stroke J Cereb Circ. — 2010. — Vol. 41. — № 10. — P. 2288-2294.

232. Redon J. Global cardiovascular risk assessment: strengths and limitations. / J. Redon. // High Blood Press Cardiovasc Prev. — 2016. — Vol. 23. — № 2. — P. 87-90.

233. Reich, D.E. On the allelic spectrum of human disease. / D.E. Reich, E.S. Lander. // Trends Genet. — 2001. — Vol. 17. — № 9. — P. 502-510.

234. Reyes-Soffer, G. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease risk: current status and treatments. / G. Reyes-Soffer. // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. — 2021. — Vol. 28. — № 2. — P. 85-89.

235. Reynolds, L.M. DNA methylation of the aryl hydrocarbon receptor repressor associations with cigarette smoking and subclinical atherosclerosis. / L.M. Reynolds, M. Wan, J. Ding, J.R. Taylor, K. Lohman, [et al.] // Circ Cardiovasc Genet. — 2015. — Vol. 8. — № 5. — P. 707-716.

236. Rice, T.K. Familial resemblance and heritability. / T.K. Rice, I. B. Borecki. // Adv Genet. — 2001. — Vol. 42. — C.35-44.

237. Richards, S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American college of medical genetics and genomics and the association for molecular pathology. / S. Richards, N. Aziz, S. Bale, D. Bick, S. Das, [et al.] // Genet Med. — 2015. — Vol. 17. — № 5. — P. 405-424.

238. Ripatti, P. Polygenic hyperlipidemias and coronary artery disease risk. / P. Ripatti, J.T. Ramo, N.J. Mars, Y. Fu, J. Lin, [et al.] // Circ Genom Precis Med. — 2020. — Vol. 13. — № 2. — P. e002725.

239. Ripatti, S. A multilocus genetic risk score for coronary heart disease: case-control and prospective cohort analyses. / S. Ripatti, E. Tikkanen, M. Orho-Melander, A.S. Havulinna, K. Silander, [et al.] // Lancet. — 2010. — Vol. 376. — № 9750. — P. 1393-1400.

240. Risch, N. The future of genetic studies of complex human diseases. / N. Risch, K. Merikangas. // Science. — 1996. — Vol. 273. — № 5281. — P. 15161517.

241. Roberts, R. A less than provocative approach for the primary prevention of CAD. / R. Roberts, J. Fair. // J Cardiovasc Transl Res. — 2021. — Jun 14.

242. Roberts, R. Genetic risk stratification: a paradigm shift in prevention of coronary artery disease. / R. Roberts, C.C. Chang, T. Hadley. // JACC Basic Transl Sci. — 2021. — Vol. 6. — № 3. — P. 287-304.

243. Roberts, R. Genetics, its role in preventing the pandemic of coronary artery disease. / R. Roberts, J. Fair. // Clin Cardiol. — 2021. — Vol. 44. — № 6. — P. 771-779.

244. Rosenthal, E.A. Joint linkage and association analysis with exome sequence data implicates SLC25A40 in hypertriglyceridemia. / EA. Rosenthal, J. Ranchalis, D.R. Crosslin, A. Burt, J.D. Brunzell, [et al.] // Am J Hum Genet. — 2013. — Vol. 93. — № 6. — P. 1035-1045.

245. Ross, S. The genetic link between diabetes and atherosclerosis. / S. Ross, H. Gerstein, G. Paré. // Can J Cardiol. — 2018. — Vol. 34. — № 5. — P. 565-574.

246. Roth, G.A. Global burden of cardiovascular diseases writing group. global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990-2019: update from the GBD 2019 study. / G.A. Roth, G.A. Mensah, C.O. Johnson, G. Addolorato, E. Ammirati, [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2020. — Vol. 76. — № 25. — P. 29823021.

247. Saba, L. Global perspective on carotid intima-media thickness and plaque: should the current measurement guidelines be revisited? / L. Saba, A. Jamthikar, D. Gupta, N.N. Khanna, K. Viskovic, [et al.] // Int Angiol. — 2019. — Vol. 38.

— № 6. — P. 451-465.

248. Sabatine, M.S. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. / M.S. Sabatine, R.P. Giugliano, A.C. Keech, N. Honarpour, S.D. Wiviott, [et al.] // N Engl J Med. — 2017. — Vol. 376. — № 18.

— P. 1713-1722.

249. Saeedi, R. Lipoprotein (a), an independent cardiovascular risk marker. / R. Saeedi, J. Frohlich. // Clin Diabetes Endocrinol. — 2016. — Vol. 31. — № 2. — P. 7.

250. Saleheen, D. Apolipoprotein(a) isoform size, lipoprotein(a) concentration, and coronary artery disease: a mendelian randomisation analysis. / D. Saleheen, P.C. Haycock, W. Zhao, A. Rasheed, A. Taleb, [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. — 2017. — Vol. 5. — № 7. — P. 524-533.

251. Samani, N.J. Genomewide association analysis of coronary artery disease. / N.J. Samani, J. Erdmann, A.S. Hall, C. Hengstenberg, M. Mangino, [et al.] // The New England Journal of Medicine. — 2007. — Vol. 357. — № 5. — P. 443-453.

252. Sandesara, P.B. The forgotten lipids: triglycerides, remnant cholesterol, and atherosclerotic cardiovascular disease risk. / P.B. Sandesara, S.S. Virani, S. Fazio, M.D. Shapiro. // Endocr Rev. — 2019. — Vol. 40. — № 2. — P. 537-557.

253. Skalen, K. Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. / K. Skalen, M. Gustafsson, E.K. Rydberg, L.M. Hulten, O. Wiklund. // Nature. — 2002. — Vol. 417 — P. 750-754.

254. Smith, J.A. Current applications of genetic risk scores to cardiovascular outcomes and subclinical phenotypes. / J.A. Smith, E.B. Ware, P. Middha, L. Beacher, S.L. Kardia. // Curr Epidemiol Rep. — 2015. — Vol. 2. — № 3. — P. 180-190.

255. Sniderman, A.D. Type III hyperlipoproteinemia: the forgotten, disregarded, neglected, overlooked, ignored but highly atherogenic, and highly treatable dyslipoproteinemia. / A.D. Sniderman. // Clin Chem. — 2019. — Vol. 65. — № 2. — P. 225-227.

256. Soni, M. The use of subclinical atherosclerosis imaging to guide preventive cardiology management. / M. Soni, M. Ambrosino, D.S. Jacoby. // Curr Cardiol Rep. — 2021. — Vol. 23. — № 6. — P. 61.

257. Soria, L. Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apolipoprotein B-100. / L. Soria, E. Ludwig, H. Clarke, G.L.

Vega, S.M. Grundy, [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. — 1989. — Vol. 86. — № 2. — 587-591.

258. Stitziel, N.O. Exome sequencing and directed clinical phenotyping diagnose cholesterol ester storage disease presenting as autosomal recessive hypercholesterolemia. / N.O. Stitziel, S.W. Fouchier, B. Sjouke, G.M. Peloso, A.M. Moscoso, [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2013. — Vol. 33. — № 12. — P. 2909-2914.

259. Storey, J.D. Statistical significance for genomewide studies. / J.D. Storey, R. Tibshirani. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2003. — Vol. 100. — № 16. — P. 9440-9445.

260. Strain, WD. Diabetes, cardiovascular disease and the microcirculation. / W.D. Strain, P.M. Paldanius. // Cardiovasc Diabetol. — 2018. — Vol. 17. — № 1. — P. 57.

261. Sulimov, A.V. Genome-wide analysis of genetic associations for prediction of polygenic hypercholesterolemia with bayesian networks. / A.V. Sulimov, A.N. Meshkov, I.A. Savkin, E.V. Katkova, D.K. Kutov, [et al.] // Journal of Computational and Engineering Mathematics. — 2015. — Vol. 2. — № 4. — P. 11-26.

262. Sundstrom, J. Blood pressure-lowering treatment based on cardiovascular risk: a meta-analysis of individual patient data. / Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration, J. Sundstrom, H. Arima, M. Woodward, R. Jackson, K. Karmali, [et al.] // Lancet. — 2014. — Vol. 384. — P. 591-598.

263. Surakka, I. The impact of low-frequency and rare variants on lipid levels. / I. Surakka, M. Horikoshi, R. Magi, A.P. Sarin, A. Mahajan, [et al.] // Nat Genet. — 2015. — Vol. 47. — № 6. — P. 589-588.

264. Svensson, T. A genetic risk scores for CAD, psychological stress, and their interaction as predictors of CAD, fatal mi, non-fatal mi and cardiovascular death. / T. Svensson, M. Kitlinski, G. Engstrom, O. Melander. // PLoS One. — 2017. — Vol. 12. — № 4. — P. e0176029.

265. Tada, H. Personalized medicine for cardiovascular diseases. / H. Tada, N. Fujino, A. Nomura, C. Nakanishi, K. Hayashi, [et al.] // J Hum Genet. — 2021.

— Vol. 66. — № 1. — P. 67-74.

266. Tada, H. Risk prediction by genetic risk scores for coronary heart disease is independent of self-reported family history. / H. Tada, O. Melander, J.Z. Louie, J.J. Catanese, C.M. Rowland, [et al.] // Eur Heart J. — 2016. — Vol. 37. — № 6.

— P. 561-567.

267. Tajima, T. Blood lipid-related low-frequency variants in LDLR and PCSK9 are associated with onset age and risk of myocardial infarction in Japanese. / T. Tajima, H. Morita, K. Ito, T. Yamazaki, M. Kubo, [et al.] // Sci Rep. — 2018. — Vol. 8. — № 1. — P. 8107.

268. Talhout, R. Hazardous compounds in tobacco smoke. / R. Talhout, T. Schulz, E. Florek, J. van Benthem, P. Wester. // Int J Environ Res Public Health. — 2011.

— Vol. 8. — № 2. — P. 613-628.

269. Talmud, P.J. Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study. / P.J. Talmud, S. Shah, R. Whittall, M. Futema, P. Howard, [et al.] // Lancet. — 2013. — Vol. 381. — № 9874. — P. 1293-1301.

270. Thanassoulis, G. A genetic risk score is associated with incident cardiovascular disease and coronary artery calcium: the Framingham heart study. / G. Thanassoulis, G.M. Peloso, M.J. Pencina, U. Hoffmann, C.S. Fox, [et al.] // Circ Cardiovasc Genet. — 2012. — Vol. 5. — № 1. — P. 113-121.

271. Thanassoulis, G. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. / G. Thanassoulis, C.Y. Campbell, D.S. Owens, J.G. Smith, A.V. Smith, [et al.] // N Engl J Med. — 2013. — Vol. 368. — № 6. — P. 503-512.

272. Theriault, S. Polygenic contribution in individuals with early-onset coronary artery disease./ S. Theriault, R. Lali, M. Chong, J.L. Velianou, M.K. Natarajan, [et al.] // Circ Genom Precis Med. — 2018. — Vol. 11. — № 1. — P. 001849.

273. Tietjen, I. Increased risk of coronary artery disease in Caucasians with extremely low HDL cholesterol due to mutations in ABCA1, APOA1, and LCAT. / I. Tietjen, G.K. Hovingh, R. Singaraja, C. Radomski, J. McEwen, [et al.] // Biochim Biophys Acta. — 2012. — Vol. 1821. — № 3. — P. 416-424

274. Tikkanen, E. Association of known loci with lipid levels among children and prediction of dyslipidemia in adults. / E. Tikkanen, T. Tuovinen, E. Widen, T. Lehtimaki, J. Viikari, [et al.] // Circ Cardiovasc Genet. — 2011. — Vol. 4. — № 6. — P. 673-680.

275. Tikkanen, E. Genetic risk prediction and a 2-stage risk screening strategy for coronary heart disease significance. / E. Tikkanen, A. S. Havulinna, A. Palotie, V. Salomaa, S. Ripatti. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2013. — Vol. 33. — № 9. — P. 2261-2266.

276. Trinder, M. Association of monogenic vs polygenic hypercholesterolemia with risk of atherosclerotic cardiovascular disease. / M. Trinder, G.A. Francis, L.R. Brunham. // JAMA Cardiol. — 2020. — Vol. 5. — № 4. — P. 390-399.

277. Trinder, M. Risk of premature atherosclerotic disease in patients with monogenic versus polygenic familial hypercholesterolemia. / M. Trinder, X. Li, M.L. DeCastro, L. Cermakova, S. Sadananda, [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2019. — Vol. 74. — № 4. — P. 512-522.

278. Tsimikas, S. Oxidation-specific biomarkers, prospective 15-year cardiovascular and stroke outcomes, and net reclassification of cardiovascular events./ S. Tsimikas, P. Willeit, J. Willeit, P. Santer, M. Mayr, [et al.] // J Am Coll Cardiol. — 2012. — Vol. 60. — № 21. — P. 2218-2229.

279. Vaarhorst, A.A. Literature-based genetic risk scores for coronary heart disease: the cardiovascular registry Maastricht (CAREMA) prospective cohort study. / A.A. Vaarhorst, Y. Lu, B.T. Heijmans, M.E. Dolle, S. Bohringer, H. Putter, [et al.] // Circ Cardiovasc Genet. — 2012. — Vol. 5. — № 2. — P. 202209.

280. van der Harst, P.B. Identification of 64 novel genetic loci provides an expanded view on the genetic architecture of coronary artery disease. / P.B. Van der Harst, N. Verweij. // Circ Res. — 2018. — Vol. 122. — № 3. — P. 433-443.

281. van der Net, J.B. Value of genetic profiling for the prediction of coronary heart disease. / J.B. van der Net, A.C. Janssens, E.J. Sijbrands, E.W. Steyerberg. // Am Heart J. — 2009. — Vol. 158. — № 1. — P. 105-110.

282. Vineis, P. Tobacco and cancer: recent epidemiological evidence. / P. Vineis, M. Alavanja, P. Buffler, E. Fontham, S. Franceschi, [et al.] // J Natl Cancer Inst.

— 2004. — Vol. 96. — № 2. — P. 99-106.

283. Visscher, P.M. Five years of GWAS discovery. / P.M. Visscher, M.A. Brown, M.I. McCarthy, J. Yang. // Am J Hum Genet. — 2012. — Vol. 90. — № 1. — P. 7-24.

284. Wagner, M.J. Rare-variant genome-wide association studies: a new frontier in genetic analysis of complex traits. / M.J. Wagner. // Pharmacogenomics. — 2013. — Vol. 14. — № 4. — P. 413-424.

285. Wan, E.S. Cigarette smoking behaviors and time since quitting are associated with differential DNA methylation across the human genome. / E.S. Wan, W. Qiu, A. Baccarelli, V. J. Carey, H. Bacherman, [et al.] // Hum Mol Genet.

— 2012. — Vol. 21. — № 13. — P. 3073-3082.

286. Wang, J. Polygenic versus monogenic causes of hypercholesterolemia ascertained clinically. / J. Wang, J.S. Dron, M.R. Ban, J.F. Robinson, A.D. McIntyre, [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2016. — Vol. 36. — № 12. — P. 2439-4245.

287. Wang, L. Mutation of MEF2A in an inherited disorder with features of coronary artery disease. / L. Wang, C. Fan, S.E. Topol, E.J. Topol, Q. Wang. // Science. — 2003. — Vol. 302. — № 5650. — P. 1578-1581.

288. White, J. Association of lipid fractions with risks for coronary artery disease and diabetes. / J. White, D.I. Swerdlow, D. Preiss, Z. Fairhurst-Hunter, B.J. Keating, [et al.] // JAMA Cardiol. — 2016. — Vol. 1. — № 6. — P. 692-699.

289. Willer, C.J. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. / C.J. Willer, E.M. Schmidt, S. Sengupta, G.M. Peloso, S. Gustafsson, [et al.] // Nat Genet. — 2013. — Vol. 45. — № 11. — P. 1274-1283.

290. Williams, B. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. / B. Williams, G. Mancia, W. Spiering, E. Agabiti Rosei, M. Azizi, [et al.] // Eur Heart J. — 2018. — Vol. 39. — № 33. — P. 3021-3104.

291. Wray, N.R. Prediction of individual genetic risk to disease from genome-wide association studies. / N.R. Wray, M.E. Goddard, P.M. Visscher. // Genome Res. — 2007. — Vol. 17. — № 10. — P. 1520-1528.

292. Wu, M.C. Rare-variant association testing for sequencing data with the sequence kernel association test. / M.C. Wu, S. Lee, T. Cai, Y. Li, M.C. Boehnke, [et al.] // Am J Hum Genet. — 2011. — Vol. 89. — № 1. — P. 82-93.

293. Yang, J. Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. / J. Yang, B. Benyamin, B.P. McEvoy, S. Gordon, A.K. Henders, [et al.] // Nat Genet. — 2010. — Vol. 42. — № 7. — P. 565-569.

294. Ye, S. Association of genetic variation on chromosome 9p21 with susceptibility and progression of atherosclerosis. a population-based, prospective study. / S. Ye, J. Willeit, F. Kronenberg, Q. Xu, S. Kiechl. // Journal of the American College of Cardiology. — 2008. — Vol. 52. — № 5. — P. 378-384.

295. Yusuf, S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. / S. Yusuf, S. Hawken S, S. Ounpuu, T. Dans, A. Avezum. // Lancet. — 2004. — Vol. 364. — № 9438. — P. 937-952.

296. Yusuf, S. Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. / S. Yusuf, P. Joseph, S. Rangarajan, S. Islam, A. Mente, [et al.] // Lancet. — 2020. — Vol. 395. — № 10226. — P. 795-808.

297. Zawistowski, M. Extending rare-variant testing strategies: analysis of noncoding sequence and imputed genotypes. / M. Zawistowski, S.

Gopalakrishnan, J. Ding, Y. Li, S. Grimm, [et al.] // Am J Hum Genet. — 2010. — Vol. 87. — № 5. — P. 604-617.

298. Zhernakova, D.V. Genome-wide sequence analyses of ethnic populations across Russia. / D.V. Zhernakova, V. Brukhin, S. Malov, T.K. Oleksyk, K.P. Koepfli, [et al.] // Genomics. — 2020. — Vol. 112. — № 1. — P. 442-458.

299. Zhu, Z. Dominance genetic variation contributes little to the missing heritability for human complex traits. / Z. Zhu, A. Bakshi, A.A. Vinkhuyzen, G. Hemani, S.H. Lee, [et al.] // Am J Hum Genet. — 2015. — Vol. 96. — № 3. — P. 377-385.

300. Zuliani, G. Characterization of a new form of inherited hypercholesterolemia: familial recessive hypercholesterolemia. / G. Zuliani, M. Arca, A. Signore, G. Bader, S. Fazio, [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 1999. — Vol. 19. — № 3. — P. 802-809.