Фенотипические особенности и приверженность к гиполипидемической терапии у больных с генетически детерминированными атерогенными гиперлипидемиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Блохина Анастасия Викторовна

• Блохина Анастасия Викторовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Блохина Анастасия Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология атеросклероза

1.2. Нарушения липидного обмена как ключевой механизм развития атеросклероза

1.3. Генетически детерминированные гиперлипидемии

1.3.1. Семейная дисбеталипопротеидемия

1.3.2. Семейная гиперхолестеринемия

1.3.3. Полигенная гиперхолестеринемия

1.4. Сравнение генетически детерминированных гиперлипидемий

1.5. Роль генетического тестирования в улучшении приверженности пациентов к

медикаментозной и немедикаментозной гиполипидемической терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Критерии отбора больных СДЛП и оценка ее распространенности

2.2. Сравнение гиперлипидемий

2.2.1. Дизайн исследования

2.2.2. Демографические, клинические и лабораторные данные

2.2.3. УЗИ артерий

2.3. Субисследование GENMOTIV-FH

2.3.1. Дизайн исследования

2.3.2. Демографические, клинические и лабораторные данные

2.3.3. Опросники

2.3.4. Назначение и коррекция гиполипидемической терапии, консультирование по вопросам здорового образа жизни

2.4. Определение биохимических показателей крови

2.5. Молекулярно-генетическое тестирование

2.5.1. Диагностическая панель

2.5.2. Таргетное и экзомное секвенирование

2.5.3. Биоинформатический анализ

2.5.4. Фильтрация генетических вариантов и оценка патогенности выявленных ВНП

2.6. Определение полигенного вклада в уровень ХС ЛНП и ТГ

2.7. Этические вопросы

2.8. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Оценка информативности ранее разработанных диагностических критериев и распространенности СДЛП

3.1.1. ВНП, ассоциированные с аутосомно-доминантной формой СДЛП

3.1.2. Оценка информативности ранее разработанных биохимических критериев СДЛП

3.1.3. Распространенность СДЛП в Ивановской области

3.2. Сравнение СДЛП, СГХС, полигенной и выраженной ГХС

3.2.1. Клиническая характеристика участников исследования

3.2.2. Показатели липидного спектра

3.2.3. Частота и возраст постановки диагноза ИБС

3.2.4. Ультразвуковые маркеры атеросклероза каротидных и феморальных артерий

3.2.5. Показатели липидного спектра, частота ИБС, ультразвуковые маркеры атеросклероза каротидных и феморальных артерий по сравнению с лицами без

нарушений липидного обмена

3.3. Результаты субисследования GENMOTIV-FH

3.3.1. Клиническая характеристика участников исследования

3.3.2. Оценка фактического питания

3.3.2.1. На момент включения в исследование

3.3.2.2. На протяжении участия в исследовании

3.3.2.3. Анализ частотного метода с частичной полуколичественной оценкой характера питания

3.3.3. Оценка коррекции факторов риска гиперлипидемии

3.3.3.1. Интенсивность физической нагрузки

3.3.3.2. Индекс массы тела и окружность талии

3.3.4. Оценка знаний пациентов о СГХС

3.3.5. Влияние информированности больных СГХС о результатах генетического тестирования на приверженность к медикаментозной гиполипидемической

терапии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фенотипические особенности и приверженность к гиполипидемической терапии у больных с генетически детерминированными атерогенными гиперлипидемиями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Семь из десяти смертей во всем мире связаны с хроническими неинфекционными заболеваниями, большинство из которых - сердечнососудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза [1]. Согласно данным Федеральной службы государственной статистики России в 2020г. от ишемической болезни сердца (ИБС) умерло 508,7 тыс. чел., а 278,6 тыс. чел. - от цереброваскулярных заболеваний [2]. Гиперлипидемия (ГЛП) - один из ведущих факторов риска в патогенезе атеросклероза, распространенность которого сохраняется на высоком уровне [3-4]. Уровень липопротеидов (ЛП) в плазме крови может быть обусловлен факторами окружающей среды и/или иметь наследственный генез. Раннее развитие атеросклероза, как правило, связано с наследственной этиологией ГЛП [5].

Самое распространенное моногенное нарушение липидного обмена - это семейная гиперхолестеринемия (СГХС) [6]. Предположительное количество лиц с СГХС в России составляет более 840 000 чел. [7-8]. Основными причинами развития СГХС является наличие патогенных или вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) в гене рецептора липопротеида низкой плотности (ЬОЬЯ), аполипопротеина В (АРОВ) или субтилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (РСБК9) [6, 9]. СГХС характеризуется постоянной экспозицией высокого уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП), ранним развитием ССЗ атеросклеротического генеза и повышенным риском преждевременной смерти [10]. Высокая распространенность СГХС в России (1 на 173 чел.) свидетельствует о тяжелом бремени данного заболевания [78, 11]. Кроме того, для больных СГХС характерна выраженная фенотипическая гетерогенность, обусловленная как генетическим разнообразием СГХС, так и наличием традиционных факторов риска ССЗ атеросклеротического генеза. Несмотря на высокую частоту СГХС, наличие эффективных методов снижения

уровня ХС ЛНП и увеличение доступности генетической диагностики, СГХС остается поздно диагностируемым и неэффективно леченным заболеванием [12].

Другой генетически детерминированной атерогенной ГЛП является семейная дисбеталипопротеидемия (СДЛП). СДЛП обусловлена наличием ВНП гена аполипопротеина E (АРОЕ) и при наличии дополнительных факторов приводит к накоплению в плазме крови высокоатерогенных ремнантных липопротеиновых частиц, которые ассоциируются с высоким риском развития как коронарного, так и периферического атеросклероза [13-14]. Анализ литературных данных свидетельствует о выраженной фенотипической гетерогенности СДЛП, что может затруднить ее своевременное выявление и лечение [14]. На сегодняшний день разработан ряд доступных для клинической практики биохимических алгоритмов диагностики СДЛП, отличающихся друг от друга по методике выявления ремнантов ЛП [15-16]. Раньше в России данные критерии не применяли. Кроме этого, имеющиеся данные о распространенности СДЛП противоречивы [14]. В России оценку распространенности СДЛП ранее не проводили.

Полигенная гиперхолестеринемия (ГХС) является результатом одновременного воздействия множества ВНП, совокупное влияние которых на уровень ХС ЛНП может имитировать моногенные формы заболевания [17]. Показано, что сочетание ВНП в генах, ассоциированных с липидным обменом, объясняет до 25-30% индивидуальной генетической изменчивости липидного обмена, в т.ч. и крайне выраженные отклонения ХС ЛНП [18]. Для оценки полигенного вклада в уровень ХС ЛНП используют шкалы генетического риска (ШГР), отличающиеся друг от друга по набору ВНП и степени объяснения вариабельности уровня ХС ЛНП. В 2022г. впервые были показаны достоверные ассоциации двух ШГР с уровнем ХС ЛНП среди населения европейской части России, что открыло возможности для всестороннего изучения фенотипических особенностей полигенной ГХС и поиска ее отличий как от лиц без нарушений липидного обмена, так и от других генетически детерминированных ГЛП у представителей российской популяции [19].

Трудности дифференциальной диагностики генетически

детерминированных ГЛП обусловлены их выраженной фенотипической гетерогенностью. С целью постановки верного диагноза, стратификации сердечнососудистого риска (ССР), назначения патогенетически обоснованной терапии и снижения бремени сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с генетически детерминированными атерогенными ГЛП (СГХС, СДЛП, полигенной ГХС), представляется актуальным сравнение их друг с другом (с детальным изучением их фенотипических особенностей), а также с выраженной ГХС без установленной генетической этиологии или отсутствием нарушений липидного обмена. Подобных исследований в России и за рубежом ранее не проводили.

Кроме того, одной из ведущих проблем практического здравоохранения является низкая приверженность пациентов врачебным рекомендациям [20]. Ожидается, что информированность больных о наличии у них генетического нарушения, приводящего к развитию атерогенной ГЛП, должна способствовать улучшению приверженности пациента к гиполипидемической терапии (ГЛТ) [21]. На сегодняшний день опубликовано только одно рандомизированное исследование, оценивающее информированность больных СГХС о результатах генетического тестирования на приверженность к лечению [22]. Однако данное исследование имеет ряд ограничений. В России подобных исследований ранее не проводили. Цель исследования

Сравнить фенотипические особенности генетически детерминированных атерогенных гиперлипидемий и оценить приверженность больных семейной гиперхолестеринемией к гиполипидемической терапии в зависимости от информированности о результатах генетического тестирования. Задачи исследования

1. Оценить информативность ранее разработанных диагностических критериев СДЛП.

2. Оценить распространенность СДЛП на примере представительной выборки лиц из Ивановской области.

3. Сравнить показатели липидного спектра у больных СДЛП, СГХС, полигенной и выраженной ГХС.

4. Сравнить частоту, возраст постановки диагноза ИБС и выраженность атеросклероза каротидных и феморальных артерий у больных СДЛП, СГХС, полигенной и выраженной ГХС.

5. Изучить влияние информированности больных СГХС о результатах генетического тестирования на приверженность к медикаментозной и немедикаментозной ГЛТ.

Научная новизна

Впервые изучена информативность ряда ранее разработанных диагностических критериев СДЛП у лиц одного из регионов Центральной России (Ивановской области).

Впервые в России, на примере представительной выборки лиц из Ивановской области, оценена распространенность СДЛП.

Проведен сравнительный анализ показателей липидного спектра, атеросклероза каротидных и феморальных артерий, частоты и возраста постановки диагноза ИБС у лиц с СДЛП, СГХС, полигенной и выраженной ГХС, в т.ч. по сравнению с лицами без нарушений липидного обмена.

Продемонстрирован нутриентный профиль больных СГХС старше 18 лет. Впервые проведена оценка фактического питания и сравнение интенсивности физической нагрузки у пациентов с СГХС в зависимости от информированности о результатах генетического тестирования.

Впервые в рандомизированном исследовании больных СГХС всесторонне изучена роль генетического тестирования в приверженности медикаментозной ГЛТ.

Теоретическая и практическая значимость работы

В одном из регионов Центральной России (Ивановская область), выявлена высокая распространенность высокоатерогенной генетически детерминированной ГЛП, а именно - СДЛП, что свидетельствует о значительном бремени данного заболевания и подчеркивает необходимость его своевременной диагностики.

Изучена информативность ряда диагностических критериев СДЛП на примере представительной выборки лиц из Ивановской области. Показано, что для применения АпоВ-алгоритма необходима его коррекция с учетом национальных особенностей распределения уровня аполипопротеина В (АпоВ). Определение соотношения ХС, не связанного с липопротеинами высокой плотности (неЛВП) /АпоВ нецелесообразно в связи с его низкой специфичностью. Для выявления лиц с СДЛП наиболее целесообразным представляется сочетание гаплотипа е2е2 гена АРОЕ и уровня триглицеридов (ТГ) >1,5 ммоль/л. Сочетание данных критериев будет способствовать повышению выявляемости лиц с СДЛП, а следовательно, стратификации ССР и своевременному назначению ГЛТ.

На основании комплексной оценки показателей липидного спектра, атеросклероза каротидных и феморальных артерий, частоты и возраста постановки диагноза ИБС продемонстрированы характерные фенотипические особенности СДЛП, СГХС и полигенной ГХС при сравнении их друг с другом, а также с выраженной ГХС и лицами без нарушений липидного обмена. Полученные результаты позволяют предположить наличие генетически детерминированных ГЛП, провести их дифференциальную диагностику и назначить своевременное лечение; указывают на высокий потенциал проведения ультразвукового исследования (УЗИ) каротидных и феморальных артерий пациентам с ГЛП с целью оценки выраженности периферического атеросклероза, что может способствовать дальнейшей стратификации ССР.

Продемонстрированы особенности нутриентного профиля больных СГХС и показан вклад специализированных консультаций по питанию в улучшение ряда пищевых привычек, что является важным для разработки диетических рекомендаций у больных СГХС.

Обнаружены преимущества и ограничения информированности о результате генетического тестирования на СГХС, а именно: знание пациентом о положительном результате генетического тестирования на СГХС может повысить долю лиц, соблюдающих врачебные рекомендации, а об отрицательном - снизить приверженность рекомендуемой медикаментозной ГЛТ, что подчеркивает необходимость персонализированного подхода к ведению пациентов с отрицательным результатом генетического тестирования. Методология и методы исследования

В кросс-секционном исследовании сравнения генетически детерминированных ГЛП объектом исследования являются выборки пациентов 18 лет и старше из числа тех, кому было проведено таргетное или экзомное секвенирование нового поколения в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России (НМИЦ ТПМ), в т.ч. представительная выборка одного из регионов Центральной России (Ивановской области) из числа мужчин и женщин 25-64 лет, включенных в эпидемиологическое исследование «Эпидемиология ССЗ и их факторов риска в регионах Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ). Выборки были сформированы на основании анализа индивидуальных VCF-файлов таргетного и экзомного секвенирования с последующей интерпретацией патогенности выявленных ВНП, определением полигенного вклада в уровень ХС ЛНП и ТГ (п=3610), с учетом критериев включения и исключения в исследование. Оценку распространенности СДЛП проводили на представительной выборке лиц из Ивановской области (ЭССЕ-Иваново), имеющих данные генетического тестирования (п=1858).

В работе использован ряд клинических данных, полученных в рамках ЭССЕ-РФ (ЭССЕ-Иваново), АТЕРОГЕН-Иваново (Изучение особенностей развития и прогрессирования АТЕРОсклероза различной локализации, в т.ч. с учетом ГЕНетических и эпигенетических факторов ССР), являющегося субисследованием ЭССЕ-РФ, СГХС-ЭССЕ-РФ, национального регистра пациентов с СГХС и

пациентов очень высокого ССР с недостаточной эффективностью проводимой ГЛТ «РЕНЕССАНС», научного проекта «Интересные случаи в клинике «НМИЦ ТПМ». Также были использованы данные УЗИ каротидных и феморальных артерий, полученные при проведении исследований АТЕРОГЕН-Иваново и СГХС-ЭССЕ-РФ. Одновременно с этим 60 участникам было проведено УЗИ каротидных и феморальных артерий в рамках данной работы.

Субисследование «Проспективного когортного исследования по оценке влияния генетического тестирования и психологического консультирования на эффективность лечения и каскадного скрининга у больных СГХС» (ОБКМОТ1У-БН) - когортное исследование, которое имеет проспективную часть, период наблюдения 6 месяцев. Объект исследования - выборка пациентов 18 лет и старше с «вероятным» или «определенным» диагнозом СГХС. Исследование включало 3 визита и рандомизацию пациентов на 2 группы (генетическое тестирование проводили или нет соответственно). В рамках данной работы проводили молекулярно-генетическое тестирование методом таргетного секвенирования с оценкой патогенности выявленных ВНП и их подтверждением методом прямого секвенирования по Сенгеру. С учетом выявленных ВНП, ассоциированных с СГХС, были сформированы 3 группы исследования. В работе использован ряд методов сбора данных и опросников (метод суточного воспроизведения рациона питания, частотный метод с частичной полуколичественной оценкой характера питания, глобальный опросник по физической активности (ОРАР)), валидизированных и одобренных для применения в РФ.

До начала проведения исследования проводили анализ его мощности по ряду исследуемых параметров. Для анализа полученных данных применяли современные статистические методы, в т.ч. модели логистической регрессии, при помощи которых был учтен ряд факторов, влияющих на развитие и прогрессирование атеросклероза, в т.ч. способных повлиять на полученные в работе межгрупповые различия (пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), курение,

наличие артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД), продолжительность приема статинов). Положения, выносимые на защиту

1. Для выявления лиц с СДЛП наиболее целесообразным представляется сочетание гаплотипа е2е2 гена АРОЕ и уровня ТГ >1,5 ммоль/л. АпоВ-алгоритм для диагностики СДЛП требует коррекции с учетом национальных особенностей распределения уровня АпоВ. Определение соотношения ХС неЛВП/АпоВ для диагностики СДЛП не рекомендуется в связи с его низкой специфичностью.

2. По данным изучения представительной выборки лиц одного из регионов Центральной России получена высокая распространенность СДЛП: 0,6% (1 на 155 чел.) (95% ДИ 0,33-1,12).

3. Лица с СДЛП по сравнению с лицами с семейной, полигенной и выраженной ГХС имеют самый высокий уровень ТГ и самый низкий уровень ХС ЛНП и ХС ЛВП. Уровень ХС ЛНП достоверно выше у больных СГХС по сравнению с больными СДЛП и полигенной ГХС, а при полигенной ГХС - по сравнению с выраженной ГХС без установленной генетической этиологии.

4. Пациенты с СДЛП и СГХС имеют сопоставимо ранний дебют ИБС и ее частоту. Выраженность каротидного и феморального атеросклероза у больных СДЛП, полигенной или выраженной ГХС не отличается. Для СГХС характерно более пролонгированное атеросклеротическое поражение каротидных артерий, при отсутствии различий по феморальному атеросклерозу, по сравнению с СДЛП, полигенной и выраженной ГХС.

5. Знание больных СГХС о положительном результате генетического тестирования на СГХС способствует увеличению интенсивности физической нагрузки; лучшему пониманию этиологии СГХС; лучшему запоминанию целевого уровня ХС ЛНП, в т.ч. по сравнению с лицами без выявленной генетической причины; более частому началу приема комбинированной ГЛТ, включающей в себя ингибитор PCSK9; значимому снижению уровня ХС ЛНП и достижению его целевых значений у лиц высокого ССР. Знание об отрицательном результате

генетического тестирования на СГХС снижает приверженность к приему

назначенной медикаментозной ГЛТ.

Степень достоверности и апробация результатов

В данной диссертационной работе использованы объективные методы, позволившие получить важные для науки результаты, обосновать их научную новизну и практическую значимость, сформулировать заключение, выводы и практические рекомендации. Степень достоверности результатов работы обусловлена анализом мощности исследования при данных размерах выборок, что позволило получить статистически значимые результаты; наличием проспективного наблюдения в рамках рандомизированного субисследования GENMOTIV-FH; репрезентативностью выборки для оценки распространенности СДЛП; использованием современных методов генетической диагностики. Диссертация рекомендована к защите на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России (протокол №53/2 от 9 июня 2022г.). Основные положения диссертационного исследования отражены в докладах и сообщениях на российских и международных научных, научно-практических конференциях и конгрессах. Устные доклады на XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2019г. (г. Москва); VIII Международном интернет конгрессе для интернистов, 2019г. (г. Москва); III Российской зимней Школе молодых ученых и врачей по фармакогенетике, фармакогеномике и персонализированной терапии, 2019г. (г. Москва); Международной научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России», 2020г., 2021г., 2022г. (г. Москва); на ESC Preventive Cardiology, 2021г. (онлайн); на Форуме молодых кардиологов, 2022г. (г. Москва); на European Atherosclerosis Society congress, 2022г. (г. Милан, Италия, онлайн). Личное участие автора

Участие автора на всех этапах диссертационного исследования, в т.ч. в разработке проекта и дизайна исследования; разработке протокола исследования GENMOTIV-FH с составлением информированного согласия, опросников и

инструкций к ним; наборе пациентов для участия в кросс-секционном исследовании (сравнение генетически детерминированных ГЛП) и рандомизированном проспективном субисследовании GENMOTIV-FH; проведении визитов с контролем правильности заполнения опросников, выполнении физикального обследования, сборе суточного воспроизведения рациона питания с последующей кодировкой продуктов питания; интерпретации данных лабораторных исследований с последующим проведением кардиологических консультаций пациентов, участвующих в субисследовании GENMOTIV-FH; анализе генетических данных пациентов, а именно: проведении фильтрации ВНП с последующей интерпретацией патогенности выявленных ВНП, оценке полигенного вклада в уровень ХС ЛНП и ТГ; ассистировании при проведении УЗИ каротидных и феморальных артерий; ввод данных в базу; участие в разработке информационного материала для пациентов (информационная листовка по гиполипидемическому питанию, информационная листовка о СГХС). Автор самостоятельно проводила статистическую обработку полученного материала и интерпретацию результатов субисследования GENMOTIV-FH, активно участвовала в статистической обработке полученного материала кросс-секционного исследования, написании публикаций по результатам диссертационного исследования, которые представлены статьями, тезисами, устными и постерными докладами. Публикации материалов диссертации

По результатам исследования опубликовано 16 научных работ, в т.ч. 10 статей в журналах, входящих в Перечень ВАК Минобрнауки России, из которых 8 в журналах международного научного цитирования Scopus (в т.ч. 3 статьи в зарубежных журналах), 1 статья в российском рецензируемом журнале, не входящем в Перечень ВАК, 5 тезисов в российских сборниках трудов научных конференций.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы апробированы и внедрены в работу лаборатории

клиномики, молекулярной генетики ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, практическую работу врачей кардиологов консультативного отделения ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России. Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 195 страницах компьютерной верстки, состоит из Введения, 4 глав (Обзор литературы, Материалы и методы, Результаты исследования, Обсуждение), Заключения, Выводов и Практических рекомендаций. Диссертация наполнена 37 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 196 источников, из них 38 отечественных источников и 158 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология атеросклероза

ССЗ занимают лидирующее положение по своей распространенности и смертности от них как в России, так и за рубежом [23]. При этом подавляющую основу ССЗ составляют именно ССЗ атеросклеротического генеза. Согласно данным Федеральной службы государственной статистики в России в 2020г. от ССЗ умерло 938,8 тыс. чел. Из них от ИБС - 508,7 тыс. чел., а 278,6 тыс. чел. - от цереброваскулярных заболеваний [2].

В рамках популяционного исследования АТЕРОГЕН-Иваново, являющегося субисследованием эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, на представительной выборке лиц из Ивановской области была показана высокая распространенность как каротидного (76,4% у мужчин и 59,1% у женщин), так и феморального атеросклероза (54,9% у мужчин и 28,3% у женщин), с увеличением его частоты с возрастом. Следует отметить, что большинство (66,5%) участников исследования имели низкий или умеренный ССР [24].

Согласно данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ-2, распространенность ГЛП, ведущего фактора риска ССЗ атеросклеротического генеза, сохраняется на высоком уровне: общий ХС >5,0 ммоль/л был выявлен у 58,2% участников исследований, а ХС ЛНП >3,0 ммоль/л -у 60,3% [3, 25].

Пациенты с генетически детерминированными ГЛП, большинство из которых как минимум высокого ССР, находятся в особой зоне риска по развитию преждевременных ССЗ и их осложнений, в т.ч. смерти [26-28]. Наличие полигенной ГХС также ассоциировано с повышенным риском развития ССЗ по сравнению с лицами без известной генетической причины ГЛП (отношение риска (ОР)=1,26, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,03-1,55; р=0,03) [29].

С целью снижения бремени сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с наследственным генезом ГЛП необходимо их

своевременное выявление и точное понимание их фенотипических различий, с целью персонализированной стратификации ССР и выбора оптимальной ГЛТ. 1.2. Нарушения липидного обмена как ключевой механизм развития атеросклероза

Учитывая неоспоримую медико-социальную значимость ССЗ атеросклеротического генеза, в настоящее время продолжается активное изучение механизмов развития и прогрессирования атеросклероза [30].

Согласно «холестериновой» теории атеросклероза Аничкова, ЛНП -основной переносчик ХС, концентрация которого определяет выраженность внутриклеточного отложения липидов. ЛНП образуются из липопротеидов промежуточной плотности (ЛИП), а те, в свою очередь, из липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), вследствие отщепления липопротеинлипазой триацилглицеролов, которыми богаты ЛОНП. В интиме артерий ЛНП подвергаются окислительной модификации [31].

В основе наиболее обсуждаемой и ключевой теории, «окислительной», роль пускового механизма в развитии и прогрессировании атеросклероза сопряжена с оксидативным стрессом, а именно дисбалансом между оксидативной (окислительной) и антиоксидантной системами, с преобладанием первой из них. Так, в работе Khosravi M и др. (2019) в качестве основных компонентов окислительных процессов выступают активные формы кислорода, азота и ионы металлов (например, железо, медь и сера), чрезмерное накопление которых приводит к повреждению клеток [32]. Ферменты, такие как синтаза оксида азота, циклооксигеназы, ксантиноксидаза, липоксигеназа, цитохром P450-зависимые монооксигеназы и, в особенности,

никотинамидадениндинуклеотидфосфат оксидаза - основные источники активных форм кислорода, способствуют чрезмерному образованию окисленных ЛНП (окЛНП), участвуют в эндотелиальной дисфункции, ремоделировании сосудов и экспрессируются, в т.ч., в атеросклеротической бляшке (АСБ) [32-33]. окЛНП, с одной стороны, содержат меньшее количество антиаксидантов, а с другой -

повышенное содержание продуктов перекисного окисления липидов, окисленно-модифицированные АпоВ-100 и АпоЕ [34]. окЛНП не распознаются «классическими» рецепторами, но захватываются скавенджер-рецепторами (SR-A, БЯ-В1 и CD36), а также связываются с лектин-подобным рецептором окЛНП-1 типа [35]. Именно окЛНП способствуют повышению жесткости эндотелиальных клеток и, тем самым, большей их восприимчивости к механическим повреждениям, увеличивают миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, способствуют образованию пенистых клеток [35-36].

Антиоксиданты, такие как полифенолы, витамины А, С, Е, фолиевая кислота, ферменты (глутатионпероксидаза, супероксиддисмутаза, пероксиредоксины, каталаза и др.) могут способствовать снижению содержания активных форм кислорода в клетках и, следовательно, меньшему перекисному окислению липидов и модификации ЛНП [32].

Тем не менее окисление - не единственная и не первая модификация ЛНП, как считалось ранее. Последние работы позволяют выйти за рамки такой концепции и делают акцент на множественном каскаде модификаций ЛНП, участвующем в атерогенезе. Множественные модификации ЛНП (десиалирование, изменение размера ЛНП, увеличение их плотности, отрицательного заряда, перекисное окисление и способность к самоагрегации) способствуют изменению как физических, так и химических свойств ЛНП, влияя на их атерогенность [35, 37].

Таким образом, атеросклероз - комплексный хронический динамический процесс, являющийся следствием постоянного потенцирующего многофакторного повреждающего воздействия на эндотелий артериальной стенки. Несмотря на то, что с момента создания «холестериновой» теории атеросклероза Аничковым прошло более века, в настоящее время продолжается изучение его патогенеза. 1.3. Генетически детерминированные ГЛП

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Блохина Анастасия Викторовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. NCD Countdown 2030: pathways to achieving Sustainable Development Goal target 3.4 / J. E. Bennett, V. Kontis, С. D. Mathers [et al.] // The Lancet. - 2020. -Vol. 396. - № 10255. - P. 918-934.

2. Здравоохранение в России / Сост. Л. И. Агеева, Г. А. Александрова, Н. А. Голубев, Г. Н. Кириллова, Е. В. Огрызко, Ю. И. Оськов, Пак Ден Нам, Т. Л. Харькова, В. Ж. Чумарина. - Москва: Росстат, 2021. - 171 с.

3. Исследование ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации). Десять лет спустя / С. А. Бойцов, О. М. Драпкина, Е. В. Шляхто [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20. - № 5. - С. 143-152.

4. Распределение показателей липидного спектра у мужчин и женщин трудоспособного возраста в Российской Федерации: результаты исследования ЭССЕ-РФ за 2012-2014гг. / А. Н. Мешков, А. И. Ершова, А. Д. Деев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Vol. 16. - № 4. - P. 62-67.

5. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр / В.В. Кухарчук, М.В. Ежов, И.В. Сергиенко [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2020. - T. 1. - № 38. - C. 7-42.

6. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk / F. Mach, C. Baigent, A. L. Catapano [et al.] // Eur Heart J. - 2020. - Vol. 41. - № 1. - Р. 111-188.

7. Актуальные вопросы работы липидных центров на территории Российской Федерации / С. А. Бойцов, А. Катапано, О. Л. Барбараш [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20. - № 1. - С. 2759.

8. The prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia in selected regions of the Russian Federation: the FH-ESSE-RF study / A. N. Meshkov, A. I. Ershova, A. V. Kiseleva [et al.] // J Pers Med. - 2021. - Vol. 11. - № 6. - P. 464.

9. Berberich, A. J. The complex molecular genetics of familial hypercholesterolaemia / A. J. Berberich, R. A. Hegele // Nat Rev Cardiol. - 2019. - Vol. 16. - № 1. - P. 9-20.

10. Effect of cumulative exposure to low-density lipoprotein-cholesterol on cardiovascular events in patients with familial hypercholesterolemia / H. Tada, H. Okada, A. Nohara [et al.] // Circulation Journal. - 2021. - Vol. 85. - №. 11. - P. 2073-2078.

11. Кросс-секционное исследование по оценке распространенности семейной гиперхолестеринемии в отдельных регионах Российской Федерации: актуальность, дизайн исследования и исходные 276 характеристики участников / А. Н. Мешков, А. И. Ершова, С. А. Шальнова [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2020. - Т. 16. - №2 1 - С. 2432.

12. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society / B. J. Nordestgaard, M. J. Chapman, S. E. Humphries [et al.] // Eur Heart J. - 2013. - Vol. 34. - № 45. - P. 3478-3490.

13. Blum, C. B. Type III hyperlipoproteinemia: still worth considering? / C. B. Blum // Prog Cardiovasc Dis. - 2016. - Vol. 59. - № 2. - P. 119-124.

14. Семейная дисбеталипопротеидемия: высокоатерогенное и недостаточно диагностируемое заболевание / А. В. Блохина, А. И. Ершова, А. Н. Мешков, О. М. Драпкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20. - № 6. - С. 117-126.

15. A simplified diagnosis algorithm for dysbetalipoproteinemia / M. Paquette, S. Bernard, D. Blank [et al.] // J Clin Lipidol. - 2020. - Vol. 14. - № 4. - P. 431-437.

16. Sniderman, A. Diagnosis and treatment of apolipoprotein B dyslipoproteinemias / A. Sniderman, P. Couture, J. De Graaf // Nat Rev Endocrinol. - 2010. - Vol. 6. -№ 6. - P. 335-346.

17. Genetic testing in dyslipidemia: a scientific statement from the National Lipid Association / E. E. Brown, A. C. Sturm, M. Cuchel [et al.] // J Clin Lipidol. - 2020. - Vol. 14. - № 4. - P. 398-413.

18. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids / T. M. Teslovich, K. Musunuru, A. V. Smith [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 466. - № 7307. - P. 707-713.

19. Мешков, А. Н. Молкулярно-генетические предикторы ишемической болезни сердца, каротидного атеросклероза и дислипидемий: диссертация. ...доктора мед. наук: 3.1.20 / Мешков Алексей Николаевич. - Москва, 2022. - 309 с.

20. Методические рекомендации: «Приверженность к лекарственной терапии у больных хроническими неинфекционными заболеваниями. Решение проблемы в ряде клинических ситуаций» / Ю. В. Лукина, Н. П. Кутишенко, С. Ю. Марцевич [и др.] // Профилактическая медицина. - 2020. - Т. 23. - № 3-2. - С. 42-60.

21. Impact of genetic testing on low-density lipoprotein cholesterol in patients with familial hypercholesterolemia (GenTLe-FH): a randomised waiting list controlled open-label study protocol / A. Nomura, H. Tada, H. Okada [et al.] // BMJ open. -2018. - Vol. 8. - № 12. - P. e023636.

22. Psychological impact of genetic testing for familial hypercholesterolemia within a previously aware population: a randomized controlled trial / T. Marteau, V. Senior, S. E. Humphries [et al.] // AJMG - 2004. - Vol. 128. - № 3. - P. 285-293.

23. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний на протяжении жизни. Часть III: молодой, средний, пожилой и старческий возраст. / О. В. Копылова, А. И. Ершова, А. Н. Мешков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - Т.19. - № 6. - С. 117-125.

24. Распространенность атеросклероза сонных и бедренных артерий среди населения Ивановской области: исследование АТЕРОГЕН-Иваново / А. И. Ершова, Т. В. Балахонова, А. Н. Мешков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20. - № 5. - С. 262-270.

25. Lipoprotein Profile in Populations from Regions of the Russian Federation: ESSE-

RF Study / V. A. Metelskaya, S. A. Shalnova, E. B. Yarovaya [et al.] // Int J Environ Res Public Health. - 2022. - Vol. 19. - № 2. - P. 931.

26. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia / P. N. Hopkins, P. P. Toth, C. M. Ballanttyne, D. J. Rader // J Clin Lipidol. - 2011. - Vol. 5. - № 3. - С. S9-S17.

27. 2.5-fold increased risk of recurrent acute myocardial infarction with familial hypercholesterolemia / K. Svendsen, H. W. Krogh, J. Igland [et al.] // Atherosclerosis. - 2021. - Vol. 319. - P. 28-34.

28. Plasma triglycerides and type III hyperlipidemia are independently associated with premature familial coronary artery disease / P. N. Hopkins, L. L. Wu, S. C. Hunt, E. A. Brinton // J Am Coll Cardiol. - 2005. - Vol. 45. - № 7. - P. 1003-1012.

29. Trinder, M. Association of monogenic vs polygenic hypercholesterolemia with risk of atherosclerotic cardiovascular disease / M. Trinder, G. A. Francis, L. R. Brunham // JAMA Cardiol. - 2020. - Vol. 5. - № 4. - P. 390-399.

30. Аронов, Д. М. Патогенез атеросклероза через призму нарушения функций микрососудов / Д. М. Аронов, М. Г. Бубнова, О. М. Драпкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20. - №2 7. - С. 133142.

31. Chen, C. Oxidized low-density lipoprotein contributes to atherogenesis via co-activation of macrophages and mast cells / C. Chen, D. B. Khismatullin // PloS one. - 2015. - Vol. 10. - № 3. - P. e0123088.

32. The effects of oxidative stress on the development of atherosclerosis / M. Khosravi, A. Poursaleh, G. Ghasempour [et al.] // Biol ^em. - 2019. - Vol. 400. - № 6. -P. 711-732.

33. NADPH oxidases and their role in atherosclerosis / A. V. Poznyak, A. V. Grechko, V. A. Orekhova [et al.] // Biomedicines. - 2020. - Vol. 8. - № 7. - P. 206.

34. Связь окислительных показателей липопротеинов низкой плотности с возрастом в мужской популяции Новосибирска / Ю. И. Рагино, Е. М. Стахнева, Е. В. Садовский [и др.] // Российский кардиологический журнал. -

2016. - № 6 (134). - C. 41-44.

35. Overview of OxLDL and its impact on cardiovascular health: focus on atherosclerosis / A. V. Poznyak, N. G. Nikiforov, A. M. Markin [et al.] // Front Pharmacol. - 2021. - P. 2248.

36. Kotlyarov, S. Diversity of lipid function in atherogenesis: A focus on endothelial mechanobiology / S. Kotlyarov // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22. - № 21. - P. 11545.

37. The atherogenic role of circulating modified lipids in atherosclerosis / V. I. Summerhill, A. V. Grechko, S. Yet [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20. - № 14. - P. 3561.

38. Autosomal dominant familial dysbetalipoproteinemia: a pathophysiological framework and practical approach to diagnosis and therapy / C. Koopal, A. D. Marais, J. Westerink, F. L. J. Visseren // J Clin Lipidol. - 2017. - Vol. 11. - № 1. - P. 12-23. e1.

39. Koopal, C. Familial dysbetalipoproteinemia: an underdiagnosed lipid disorder therapy / C. Koopal, A. D. Marais, F. L. J. Visseren // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. - 2017. - Vol. 24. - № 2. - P. 133-139.

40. Mahley, R. W. Apolipoprotein E: structure determines function, from atherosclerosis to Alzheimer's disease to AIDS / R. W. Mahley, K. H. Weisgraber, Y. Huang // J Lipid Res. - 2009. - Vol. 50. - P. S183-S188.

41. Huebbe, P. Evolution of human apolipoprotein E (APOE) isoforms: Gene structure, protein function and interaction with dietary factors / P. Huebbe, G. Rimbach // Ageing Res Rev. - 2017. - Vol. 37. - P. 146-161.

42. Marais, A. D. Dysbetalipoproteinaemia: a mixed hyperlipidaemia of remnant lipoproteins due to mutations in apolipoprotein E / A. D. Marais, G. A. Solomon, D. J. Blom // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2014. - Vol. 51. - № 1. - P. 46-62.

43. APOE gene variants in primary dyslipidemia / K. Y. Abou, JP. Rabes, C. Boileau, M. Varret // Atherosclerosis. - 2021. - Vol. 328. - P. 11-22.

44. Type III hyperlipoproteinemia associated with apolipoprotein E phenotype E3/3. Structure and genetics of an apolipoprotein E3 variant / S. C. Rall, Y. M.

Newhouse, H. R. Clarke [et al.] // Journal Clinical Investig - 1989. - Vol. 83. - № 4. - P. 1095-1101.

45. Vezeridis, A. M. Molecular etiology of a dominant form of type III hyperlipoproteinemia caused by R142C substitution in apoE4 [S] / A. M. Vezeridis, K. Drosatos, V. I. Zannis // J Lipid Res. - 2011. - Vol. 52. - № 1. - P. 45-56.

46. Case Report: Hypertriglyceridemia and Premature Atherosclerosis in a Patient With Apolipoprotein E Gene e 2 e 1 Genotype / A. S. Limonova, A. I. Ershova, A. N. Meshkov [et al.] // Front Cardiovasc Med. - 2021. - Vol. 7. - P. 585779.

47. Global molecular analysis and APOE mutations in a cohort of autosomal dominant hypercholesterolemia patients in France [S] / R. Wintjens, D. Bozon, K. Belabbas [et al.] // J Lipid Res. - 2016. - Vol. 57. - № 3. - P. 482-491.

48. Severe type III hyperlipoproteinemia associated with unusual apolipoprotein E1 phenotype and & epsilon; 1/lsquo; null genotype / G. Feussner, H. Funke, W. Weng [et al.] // Eur J Clin Invest. - 1992. - Vol. 22. - № 9. - P. 599-608.

49. Expression of type III hyperlipoproteinemia in apolipoprotein E2 (Arg158^ Cys) homozygotes is associated with hyperinsulinemia / F. De Beer, A. F. H. Stalenhoef, N. Hoogerbrugge [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2002. - Vol. 22. - №2 2. - P. 294-299.

50. The expression of type III hyperlipoproteinemia: involvement of lipolysis genes / P. Henneman, F. De Beer, P. H. Moghaddam [et al.] // Eur J Hum Genet. - 2009. - Vol. 17. - № 5. - P. 620-628.

51. Evans, D. The D9N, N291S and S447X variants in the lipoprotein lipase (LPL) gene are not associated with Type III Hyperlipidemia / D. Evans, F. U. Beil // BMC Med Genet. - 2007. - Vol. 8. - № 1. - P. 1-6.

52. Association between apolipoprotein gene polymorphisms and hyperlipidemia: a meta-analysis / X. N. Zhao, Q. Sun, Y. Q. Cao [et al.] // Bmc Genom. - 2021. -Vol. 22. - № 1. - P. 1-19.

53. Hopkins, P. N. Hyperlipoproteinemia type 3: the forgotten phenotype / P. N. Hopkins, E. A. Brinton, M. N. Nanjee // Curr Atheroscler Rep. - 2014. - Vol. 16.

- № 9. - P. 1-19.

54. Boot, C. S. The clinical and laboratory investigation of dysbetalipoproteinemia / C. S. Boot, A. Luvai, R. D. G. Neely // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2020. - Vol. 57. - № 7. - P. 458-469.

55. Altered composition of triglyceride-rich lipoproteins and coronary artery disease in a large case-control study / P. N. Hopkins, M. N. Nanjee, L. L. Wu [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 207. - № 2. - P. 559-566.

56. Modern prevalence of dysbetalipoproteinemia (Fredrickson-Levy-Lees type III hyperlipoproteinemia) / V. A. Pallazola, V. Sathiyakumar, J. Park [et al.] // Arch Med Sci. - 2020. - Vol. 16. - № 5. - P. 993-1003.

57. Dysbetalipoproteinemia: Differentiating Multifactorial Remnant Cholesterol Disease From Genetic ApoE Deficiency / M. Paquette, S. Bernard, G. Pare, A. Baass // J Clin Endocrinol Metab. - 2022. - Vol. 107. - № 2. - P. 538-548.

58. The spectrum of type III hyperlipoproteinemia / A. D. Sniderman, J. De Graaf, G. Thanassoulis [et al.] // J Clin Lipidol. - 2018. - Vol. 12. - № 6. - P. 1383-1389.

59. Evaluation of the non-HDL cholesterol to apolipoprotein B ratio as a screening test for dysbetalipoproteinemia / C. S. Boot, E. Middling, J. Allen, R. D. J. Neely // Clin Chem. - 2019. - Vol. 65. - № 2. - P. 313-320.

60. Семейная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия III типа) / П. П. Малышев, А. В. Тюрина, Т. А. Рожкова [и др.] // Евразийский кардиологический журнал. - 2019. - № 1. - С. 42-52.

61. Pathognomonic palmar crease xanthomas of apolipoprotein E2 homozygosity-familial dysbetalipoproteinemia / M. Rothschild, G. Duhon, R. Riaz [et al.] // JAMA Dermatol. - 2016. - Vol. 152. - № 11. - P. 1275-1276.

62. Morganroth, J. The biochemical, clinical, and genetic features of type III hyperlipoproteinemia / J. Morganroth, R. I. Levy, D. S. Fredrickson // Ann Intern Med. - 1975. - Vol. 82. - № 2. - P. 158-174.

63. Adiposity and the development of dyslipidemia in APOE s2 homozygous subj ects: A longitudinal analysis in two population-based cohorts / B. E. Heidemann, F. J. Wolters, M. Kavousi [et al.] // Atherosclerosis. - 2021. - Vol. 325. - P. 57-62.

64. Vascular risk factors, vascular disease, lipids and lipid targets in patients with familial dysbetalipoproteinemia: a European cross-sectional study / C. Koopal, K. Retterstel, B. Sjouke [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 240. - № 1. - P. 9097.

65. Insulin resistance involvement in prevalence of familial dysbetalipoproteinemia in s2s2 subjects by Bayesian network modeling / J. P. ^^efti, T. M. Love, C. E. Sparks [et al.] // Clin Biochem. - 2018. - Vol. 59. - P. 31-36.

66. Smelt, A. H. M. Apolipoprotein E and familial dysbetalipoproteinemia: clinical, biochemical, and genetic aspects / A. H. M. Smelt, F. De Beer // Semin Vasc Med. - 2004. - Vol. 4. - № 03. - P. 249-257.

67. Basaran, A. Pregnancy-induced hyperlipoproteinemia: review of the literature / A. Basaran // Reprod Sci. - 2009. - Vol. 16. - № 5. - P. 431-437.

68. Gestational hyperlipidemic pancreatitis caused by type III hyperlipoproteinemia with apolipoprotein E2/E2 homozygote / T. Y. Chuang, C. L. Chao, B. J. Lin, S. C. Lu // Pancreas. - 2009. - Vol. 38. - № 6. - P. 716-717.

69. Вторичные гиперлипидемии: этиология и патогенез. / А. И. Ершова, Д. О. Аль Раши, А. А. Иванова [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2019. - Т. 24. - № 5. - С. 74-81.

70. Apolipoprotein E-related glomerular disorders / T. Saito, A. Matsunaga, M. Fukunaga [et al.] // Kidney Int. - 2020. - Vol. 97. - № 2. - P. 279-288.

71. Glomerulopathy with homozygous apolipoprotein e2: a report of three cases and review of the literature / K. Kawanishi, A. Sawada, A. Ochi [et al.] // Case Rep Nephrol Dial. - 2013. - Vol. 3. - № 2. - P. 128-135.

72. Association of increased remnant cholesterol and the risk of coronary artery disease: a retrospective study / W. Kexin, D. Yaodong, G. Wen [et al.] // Front Cardiovasc Med. - 2021. - Vol. 8. - P. 740596.

73. Remnant Cholesterol and Ischemic Cardiovascular Disease: A Cross-Sectional Study in Northern China / M. Liu, N. Zhang, X. Fang [et al.] // Res Sq. - 2021.

74. Remnant cholesterol predicts cardiovascular disease beyond LDL and ApoB: a primary prevention study / R. Quispe, S. S. Martin, E. D. Michos [et al.] // Eur

Heart J. - 2021. - Vol. 42. - № 42. - P. 4324-4332.

75. Varbo, A. Extreme nonfasting remnant cholesterol vs extreme LDL cholesterol as contributors to cardiovascular disease and all-cause mortality in 90000 individuals from the general population / A. Varbo, J. J. Freiberg, B. G. Nordestgaard // Clin Chem. - 2015. - Vol. 61. - № 3. - P. 533-543.

76. Association of remnant cholesterol with intra-and extra-cranial atherosclerosis in Chinese community population / A. Wang, X. Tian, Y. Zuo [et al.] // Atherosclerosis Plus. - 2021. - Vol. 46. - P. 20-26.

77. Remnant lipoproteins are related to intima-media thickness of the carotid artery independently of LDL cholesterol and plasma triglycerides / F. Karpe, S. Boquist, R. Tang [et al.] // J Lipid Res. - 2001. - Vol. 42. - № 1. - P. 17-21.

78. Multilocus analysis of genetic susceptibility to myocardial infarction in Russians: replication study / N. G. Kukava, B. V. Titov, G. J. Osmak [et al.] // Acta Nat. -2017. - Vol. 9. - № 4 (35). - P. 74-83.

79. The relation between apolipoprotein E (APOE) genotype and peripheral artery disease in patients at high risk for cardiovascular disease / C. Koopal, M. I. Geerlings, M. Muller [et al.] //Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 246. - P. 187-192.

80. Apolipoprotein E (APOE) genotype-associated disease risks: a phenome-wide, registry-based, case-control study utilising the UK Biobank / A. L. Lumsden, A. Mulugeta, A. Zhou, E. Hyppönen // EBioMedicine. - 2020. - Vol. 59. - P. 102954.

81. Apolipoprotein E genotype, cardiovascular biomarkers and risk of stroke: Systematic review and meta-analysis of 14 015 stroke cases and pooled analysis of primary biomarker data from up to 60 883 individuals / T. A. Khan, T. Shah, D. Prieto [et al.] // Int J Epidemiol. - 2013. - Vol. 42. - № 2. - P. 475-492.

82. Polymorphisms of MTHFR, eNOS, ACE, AGT, ApoE, PON1, PDE4D, and ischemic stroke: meta-analysis / L. K. Wei, A. Au, S. Menon [et al.] // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2017. - Vol. 26. - № 11. - P. 2482-2493.

83. Triglycerides, hypertension, and smoking predict cardiovascular disease in dysbetalipoproteinemia / M. Paquette, S. Bernard, G. Pare, A. Baass // J Clin Lipidol. - 2020. - Vol. 14. - № 1. - P. 46-52.

84. Abou, S. M. Case of familial hyperlipoproteinemia type III hypertriglyceridemia induced acute pancreatitis: Role for outpatient apheresis maintenance therapy / S. M. Abou, F. Mansoor, G. S. Cooper // World J Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23. -№ 40. - P. 7332.

85. Case series of type III hyperlipoproteinemia in children / M. Fung, J. Hill, D. Cook, J. Frohlich // Case Rep. - 2011. - Vol. 2011. - P. bcr0220113895.

86. Tokgozoglu, L. Familial hypercholesterolemia: global burden and approaches / L. Tokgozoglu, M. Kayikcioglu // Curr Cardiol Rep. - 2021. - Vol. 23. - № 10. - P. 1-13.

87. Mutation type classification and pathogenicity assignment of sixteen missense variants located in the EGF-precursor homology domain of the LDLR / U. Galicia-Garcia, A. Benito-Vicente, K. B. Uribe [et al.] // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10. - № 1. - P. 1-11.

88. ClinVar database of global familial hypercholesterolemia-associated DNA variants / M. A. Lacocca, J. R. Chora, A. Carrie [et al.] // Hum Mutat. - 2018. - Vol. 39. -№ 11. - P. 1631-1640.

89. The LDLR, APOB, and PCSK9 variants of index patients with familial hypercholesterolemia in Russia / A. Meshkov, A. Ershova, A. Kiseleva [et al.] // Genes. - 2021. - Vol. 12. - № 1. - P. 66.

90. Genetics of familial hypercholesterolemia: new insights / M. Vrablik, L. Tichy, T. Freiberger [et al.] // Front Genet. - 2020. - Vol. 11. - P. 574474.

91. Regulation of PCSK9 expression and function: mechanisms and therapeutic implications / X. Xia, Z. Peng, H. Gu [et al.] // Front Cardiovasc Med. - 2021. - P. 1325.

92. Brunham, L. R. What Is the Prevalence of Familial Hypercholesterolemia? / L. R. Brunham, R. A. Hegele // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2021. - Vol. 41. -№ 10. - P. 2629-2631.

93. The prevalence of familial hypercholesterolemia in the West Siberian region of the Russian Federation: A substudy of the ESSE-RF / A. I. Ershova, A. N. Meshkov, S. S. Bazhan [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - № 7. - P. e0181148.

94. Prevalence of Familial Hypercholesterolemia Among the General Population and Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis / P. Hu, K. I. Dharmayat, C. A. T. Stevens [et al.] // Circulation. -2020. - Vol. 141. - № 22. - P. 1742-1718.

95. Worldwide Prevalence of Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analyses of 11 Million Subjects / S. O. Beheshti, C. M. Madsen, A. Varbo, B. G. Nordestgaard. // J Am Coll Cardiol. - 2020. - Vol. 75. - № 20. - P. 2553-2514.

96. Липидная клиника как эффективная модель профилактической медицины / А. В. Блохина, А. И. Ершова, А. Н. Мешков [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2021. - Т. 17. - № 1. - С. 4-10.

97. Регистр пациентов с семейной гиперхолестеринемией и пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска с недостаточной эффективностью проводимой гиполипидемической терапии (РЕНЕССАНС) / М. В. Ежов, С. А. Близнюк, Н. А. Тмоян [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2019. - Т. 24. - № 5. - С. 7-13.

98. Фенотипические особенности течения гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии у носителей мутаций генов LDLR и APOB / А. Н. Мешков, А. И. Ершова, Н. В. Щербакова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10. - № 8. - С. 63-65.

99. Patients with LDLR and PCSK9 gene variants experienced higher incidence of cardiovascular outcomes in heterozygous familial hypercholesterolemia / T. Doi, M. Hori, M. Harada-Shiba [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2021. - Vol. 10. - № 4. - P. e018263.

100. Double-heterozygous autosomal dominant hypercholesterolemia: Clinical characterization of an underreported disease / B. Sjouke, J. C. Defesche, M. L. Hartgers [et al.] // J Clin Lipidol. - 2016. - Vol. 10. - № 6. - P. 1462-1469.

101. Large-scale screening for monogenic and clinically defined familial hypercholesterolemia in Iceland / E. Björnsson, G. Thorgeirsson, A. Helgadottir [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2021. - Vol. 41. - № 10. - P. 2616-2628.

102. The Clinical Genome Resource (ClinGen) Familial Hypercholesterolemia Variant

Curation Expert Panel consensus guidelines for LDLR variant classification / J. R. Chora, M.A. Lacocca, L. Tichy [et al.] // Genet Med. - 2022. - Vol. 24. - № 2. -P. 293-306.

103. Langsted, A. Lipoprotein (a) as Part of the Diagnosis of Clinical Familial Hypercholesterolemia / A. Langsted, B. G. Nordestgaard // Curr Atheroscler Rep. - 2022. - P. 1-8.

104. Martín-Campos, J. M. Genetic Determinants of Plasma Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels: Monogenicity, Polygenicity, and "Missing" Heritability / J. M. Martín-Campos // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9. - № 11. - P. 1728.

105. Effect of lipoprotein (a) on the diagnosis of familial hypercholesterolemia: does it make a difference in the clinic? / D. C. Chan, J. Pang, A. J. Hooper [et al.] // Clin Chem. - 2019. - Vol. 65. - № 10. - P. 1258-1266.

106. Polygenic contribution to low-density lipoprotein cholesterol levels and cardiovascular risk in monogenic familial hypercholesterolemia / M. Trinder, M. Paquette, L. Cermakova [et al.] // Circ Genom Precis Med. - 2020. - Vol. 13. - № 5. - P. 515-523.

107. Genetic diagnosis of familial hypercholesterolemia is associated with a premature and high coronary heart disease risk / F. Seguro, J. P. Rabes, D. Taraszkiewicz [et al.] // Clin Cardiol. - 2018. - Vol. 41. - № 3. - P. 385-391.

108. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). / M. F. Piepoli, A. W. Hoes, S. Agewall [et al.] // Atherosclerosis. - 2016. - Vol. 252. - P. 207-274.

109. Arterial intima-media thickness in children heterozygous for familial hypercholesterolaemia / A. Wiegman, E. De Groot, B. A. Hutten [et al.] // The Lancet. - 2004. - Vol. 363. - № 9406. - P. 369-370.

110. "Apple does not fall far from the tree"-subclinical atherosclerosis in children with

familial hypercholesterolemia / M. Podgorski, K. Szatko, M. Stanczyk [et al.] // Lipids Health Dis. - 2020. - Vol. 19. - № 1. - P. 1-9.

111. Carotid intima-media thickness (IMT) in patients with severe familial and non-familial hypercholesterolemia: The effect of measurement site on the IMT correlation with traditional cardiovascular risk factors and calcium scores / R. Gal^ska, D. Kulawiak-Gal^ska, M. Chmara [et al.] // Cardiol J. - 2021. - Vol. 28.

- № 2. - P. 271-278.

112. Ultrasound Markers that Describe Plaques Are More Sensitive than Mean Intima-Media Thickness in Patients with Familial Hypercholesterolemia / A. I. Ershova, T. V. Balakhonova, A. N. Meshkov [et al.] // Ultrasound Med. Biol. - 2012. - Vol. 38. - № 3. - P. 417-422.

113. Assessments of carotid artery plaque burden in patients with familial hypercholesterolemia / H. Tada, M. Kawashiri, H. Okada [et al.] // Am J Cardiol.

- 2017. - Vol. 120. - № 11. - P. 1955-1960.

114. Coronary heart disease, peripheral arterial disease, and stroke in familial hypercholesterolaemia: insights from the SAFEHEART Registry (Spanish Familial Hypercholesterolaemia Cohort Study) / L. P. De Isla, R. Alonso, N. Mata [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2016. - Vol. 36. - № 9. - P. 20042010.

115. Peripheral arterial disease in heterozygous familial hypercholesterolemia / C. Pereira, M. H. Miname, M. R. P. Makdisse [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. -Vol. 242. - № 1. - P. 174-178.

116. Emanuelsson, F. Familial hypercholesterolemia and risk of peripheral arterial disease and chronic kidney disease / F. Emanuelsson, B. G. Nordestgaard, M. Benn // J Clin Endocrinol Metab. - 2018. - Vol. 103. - № 12. - P. 4491-4500.

117. Akioyamen, L. E. Risk of ischemic stroke and peripheral arterial disease in heterozygous familial hypercholesterolemia: a meta-analysis / L. E. Akioyamen, J. V. Tu, J. Genest // Angiology. - 2019. - Vol. 70. - № 8. - P. 726-736.

118. Increased risk of peripheral artery disease in persons with familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study / L. J. Mundal, A. Hovland, J.

Igland [et al.] // Eur J Prev Cardiol. - 2021. - Vol. 28. - № 18. - P. e11-e13.

119. Cupido, A. J. The clinical applicability of polygenic risk scores for LDL-cholesterol: Considerations, current evidence and future perspectives / A. J. Cupido, T. R. Tromp, G. K. Hoving // Curr Opin Lipidol. - 2021. - Vol. 32. - № 2. - P. 112.

120. Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study / P. J. Talmud, S. Shah, R. Whittall [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 381. - № 9874. — P. 1293-1301.

121. Clinical utility of the polygenic LDL-C SNP score in familial hypercholesterolemia / M. Futema, M. Bourbon, M. Williams, S. E. Humphries // Atherosclerosis. -2018. - Vol. 277. - P. 457-463.

122. Genetic basis of hypercholesterolemia in adults / S. Saadatagah, M. Jose, O. Dikilitas [et al.] // NPJ Genom. - 2021. - Vol. 6. - № 1. - P. 1-7.

123. Assessment of practical applicability and clinical relevance of a commonly used LDL-C polygenic score in patients with severe hypercholesterolemia / T. M. Tromp, A. J. Cupido, L. F. Reeskamp [et al.] // Atherosclerosis. - 2022. - Vol. 340. - P. 61-67.

124. Refinement of variant selection for the LDL cholesterol genetic risk score in the diagnosis of the polygenic form of clinical familial hypercholesterolemia and replication in samples from 6 countries / M. Futema, S. Shah, J. A. Cooper [et al.] // Clin Chem. - 2015. - Vol. 61. - № 1. - P. 231-238.

125. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels / C. J. Willer, E. M. Schmidt, S. Sengupta [et al.] // Nat Genet. - 2013. - Vol. 45. - № 11. - P. 12741283.

126. Interactions of lipid genetic risk scores with estimates of metabolic health in a danish population / J. M. Justesen, K. H. Allin, C. H. Sandholt [et al.] // Circ Cardiovasc Genet. - 2015. - Vol. 8. - № 3. - P. 465-472.

127. Polygenic risk score for low-density lipoprotein cholesterol is associated with risk of ischemic heart disease and enriches for individuals with familial

hypercholesterolemia / H. Wu, V. Forgetta, S. Zhou [et al.] // Circ Genom Precis Med. - 2021. - Vol. 14. - № 1. - P. e003106.

128. LDL-C concentrations and the 12-SNP LDL-C score for polygenic hypercholesterolemia in self-reported South Asian, Black and Caribbean participants of the UK Biobank / J. Gratton, C. Finan, A. D. Hingorani [et al.] // Front Genet. - 2022. - P. 683.

129. Polygenic hyperlipidemias and coronary artery disease risk / P. Ripatti, J. T. Ramo, N. J. Mars [et al.] // Circ Genom Precis Med. - 2020. - Vol. 13. - № 4. - P. e002725.

130. Risk of premature atherosclerotic disease in patients with monogenic versus polygenic familial hypercholesterolemia / M. Trinder, X. Li, M. L. De Castro [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2019. - Vol. 74. - № 4. - P. 512-522.

131. Clinical implications of monogenic versus polygenic hypercholesterolemia: long-term response to treatment, coronary atherosclerosis burden, and cardiovascular events / L. D'Erasmo, I. Minicocci, A. Di Costanzo [et al.] // J Am Heart Assoc. -2021. - Vol. 10. - № 9. - P. e018932.

132. Association between the presence of carotid artery plaque and cardiovascular events in patients with genetic hypercholesterolemia / A. Bea, F. Civeira, E. Jarauta [et al.] // Rev Esp Cardiol. - 2017. - Vol. 70. - № 7. - P. 551-558.

133. Greater preclinical atherosclerosis in treated monogenic familial hypercholesterolemia vs. polygenic hypercholesterolemia / M. Sharifi, E. Higginson, S. Bos [et al.] // Atherosclerosis. - 2017. - Vol. 263. - P. 405-411.

134. Взаимосвязь и взаимовлияние аспектов безопасности лекарственного лечения и приверженности терапии у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (по данным амбулаторного регистра "ПРОФИЛЬ") / Ю. В. Лукина, Н. А. Дмитриева, Н. П. Кутишенко [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. - Т. 17. - № 5. - С. 72-78.

135. Enablers and barriers to treatment adherence in heterozygous familial hypercholesterolaemia: a qualitative evidence synthesis / F. J. Kinnear, E. Wainwright, R. Perry [et al.] // BMJ open. - 2019. - Vol. 9. - № 7. - P. e030290.

136. Predictive genetic testing for cardiovascular diseases: impact on carrier children / T. M. Meulenkamp, A. Tibben, E. D. Mollema [et al.] // Am J Med Genet A. -2008. - Vol. 146. - № 24. - P. 3136-3146.

137. Диагностика и лечение семейной гиперхолестеринемии (российские рекомендации) / М. В. Ежов, И. В. Сергиенко, Т. А. Рожкова [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2017. - Т. 10. - № 2. - С. 72-79.

138. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC) / F. L. J. Visseren, F. Mach, Y. M. Smulders [et al.] // Eur Heart J. - 2021. - Vol. 42. - № 34. - P. 3227-3337.

139. A systematic review of the psychological implications of genetic testing: a comparative analysis among cardiovascular, neurodegenerative and cancer diseases / S. Oliveri, F. Ferrari, A. Manfrinati, G. Pravettoni // Front Genet. - 2018. - Vol. 9. - P. 624.

140. Patients' perceptions and experiences of familial hypercholesterolemia, cascade genetic screening and treatment / S. J. Hardcastle, E. Legge, C. S. Laundy [et al.] // Int J Behav Med. - 2015. - Vol. 22. - № 1. - P. 92-100.

141. Patient perspectives regarding genetic testing for familial hypercholesterolemia / M. Marchand, V. Chen, M. Trinder [et al.] // CJC open. - 2021. - Vol. 3. - № 5. -P. 557-564.

142. The impact of communicating genetic risks of disease on risk-reducing health behaviour: systematic review with meta-analysis / G. J. Hollands, D. P. French, S. J. Griffin [et al.] // BMJ. - 2016. - Vol. 352. P. i1102.

143. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования / Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ. // Профилактическая медицина. - 2013. - № 6. - С. 25-34.

144. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint

consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology / S. Richards, N. Aziz, S. Bale [et al.] // Genet Med. - 2015. - Vol. 17. - № 5. - P. 405-423.

145. Популяционно-нозологический исследовательский биобанк "НМИЦ ТПМ": анализ коллекций биообразцов, принципы сбора и хранения информации / О. В. Копылова, А. И. Ершова, М. С. Покровская [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20. - № 8. - С. 3119.

146. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy / R. Collins, C. Reith, J. Emberson [et al.] // The Lancet. - 2016. - Vol. 388. - № 10059. - P. 2532-2561.

147. Ершова, А. И. Атеросклероз сонных и бедренных артерий: распространенность, скорость прогрессирования, генетические факторы, значение в развитие сердечно-сосудистых осложнений: диссертация. ...доктора мед. наук: 3.1.20., 3.1.25 / Ершова Александра Игоревна. - Москва, 2022. - 282 с.

148. Mannheim carotid intima-media thickness and plaque consensus (2004-20062011). An update on behalf of the advisory board of the 3rd, 4th and 5th watching the risk symposia, at the 13th, 15th and 20th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, Brussels, Belgium, 2006, and Hamburg, Germany,

2011. / P. J. Touboul, M. G. Hennerici, S. Meairs [et al.] // Cerebrovasc Dis. -

2012. - Vol. 34. - P. 290-296.

149. Comparison of the ECST, CC, and NASCET grading methods and ultrasound for assessing carotid stenosis. European Carotid Surgery Trial. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial / I. N. Staikov, M. Arnold, H. P. Mattle [et al.] // J Neurol. - 2000. - Vol. 247. - № 9. - P. - 681-686.

150. Equivalence of plaque score and intima-media thickness of carotid ultrasonography for predicting severe coronary artery lesion / M. Sakaguchi, K. Kitagawa, Y. Nagai [et al.] // Ultrasound Med Biol. - 2003. - Vol. 29. - № 3. - P. 367-371.

151. Методическое пособие, по количественной оценке, потребленной пищи "Атлас порций пищевых продуктов и блюд". ООО "Полиграфия для

бизнеса"/ Н. С. Карамнова, О. В. Измайлова, А. М. Калинина [и др.]. -Москва, 2018. - 110 с.

152. ФГБУН ФИЦ питания и биотехнологии. Информационно-аналитическая система «База данных химического состава пищевых продуктов, используемых в Российской Федерации». web.ion.ru: сайт. - 2022. - URL: http://web.ion.ru/food/FD_tree_grid.aspx (дата обращения: 20.05.2022).

153. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации: методические рекомендации / В. А. Тутельян, Д. Б. Никитюк, И. В. Аксенов [и др.]. -Москва, 2021. -72 с.

154. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias / A. L. Catapano, I. Graham, G. De Backer [et al.] // Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37. - № 39. - P. 2999-3058.

155. Характер питания взрослого населения по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ / Н. С. Карамнова, С. А. Шальнова, А. Д, Деев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. - Т. 17. - №2 4. - С. 6166.

156. Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний (РОПНИЗ). Алиментарно-зависимые факторы риска хронических неинфекционных заболеваний и привычки питания: диетологическая коррекция в рамках профилактического консультирования. Методические рекомендации / О. М. Драпкина, Н. С. Карамнова, А. В. Концевая [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20. - №2 5. - С. 2952.

157. Global Physical Activity Questionnaire (GPAQ). who.int: сайт. - 2022. - URL: https://www.who.int/publications/m/item/global-physical-activity-questionnaire (дата обращения: 20.05.2022).

158. Эпидемиологический мониторинг факторов риска хронических неинфекционных заболеваний в практическом здравоохранении на региональном уровне / Ю. А. Баланова, А. И. Эмверовна, А. В. Концевая [и др.] // Издательство Медиа Сфера. - 2016. -111 с.

159. Драпкина, О. М. Методические рекомендации по повышению физической активности / О. М. Драпкина, Л. Ю. Дроздова, О. В. Лищенко // ООО «Канцтовары». - 2019. -54 с.

160. Genetic testing preferences and intentions in patients with clinically diagnosed familial hypercholesterolemia / H. Wand, A. C. Sturm, L. Erby [et al.] // J Genet Couns. - 2020. - Vol. 29. - № 6. - P. 919-927.

161. Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 14 марта 2018 г. N 140н "Об утверждении профессионального стандарта "Врач-кардиолог" (Зарегистрировано в Минюсте России 26.04.2018 Регистрационный № 50906). - URL: https://base.garant.ru/71933356/ (дата обращения: 23.05.2022).

162. Andrews, S. FastQC: A Quality Control Tool for High Throughput Sequence Data / S. Andrews // bioinformatics.babraham.ac.uk: сайт. - 2010. - URL: https: //www.bioinformatics. babraham. ac.uk/proj ects/fastqc/ (дата обращения: 23.05.2022).

163. Bolger, A.M. Trimmomatic: A flexible trimmer for Illumina sequence data / A. M. Bolger, M. Lohse, B. Usadel. // Bioinformatics. - 2014. - Vol. 30. - № 15. - P. 2114-2120.

164. Li, H. Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform / H. Li, R. Durbin. // Bioinformatics. - 2009. - Vol. 25. - № 14. - P. 1754-1760.

165. broadinstitute.github.io: сайт. - 2022. URL: http://broadinstitute.github.io/picard/ (дата обращения: 23.05.2022).

166. gnomad.broadinstitute.org: сайт. - 2022. URL: https://gnomad.broadinstitute.org/ (дата обращения: 23.05.2022).

167. sample-size.net: сайт. - 2022. URL: https://sample-size.net/means-effect-size/ (дата обращения: 30.05.2022).

168. Intakes and food sources of dietary fibre and their associations with measures of body composition and inflammation in UK adults: cross-sectional analysis of the airwave health monitoring study / R. Gibson, R. Eriksen, E. Chambers [et al.] // Nutrients. - 2019. - Vol. 11. - № 8. - P. 1839.

169. Lipoprotein lipase deficiency: clinical, biochemical and molecular characteristics in three patients with novel mutations in the LPL gene / H. Kolarova, M. Tesarova, S. Svecova [et al.] // Folia Biol. - 2014. - Vol. 60. - № 5. - P. 235.

170. Apolipoprotein B and AI distributions in the United States, 1988-1991: results of the National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) / P. S. Bachorik, K. L. Lovejoy, M. D. Carroll, C. L. Johnson // Clini Chem. - 1997. -Vol. 43. - № 12. - P. 2364-2378.

171. Watkins, N. A. Implementing next-generation sequencing in clinical practice / N. A. Watkins, G. S. Charames // J Appl Lab Med. - 2018. - Vol. 3. - № 2. - P. 338341.

172. Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: a European Atherosclerosis Society task force consensus statement / R. A. Hegele, J. Boren, H. N. Ginsberg [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2020. - Vol. 8. - № 1. - P. 50-67.

173. Apolipoprotein E2 (Arg-136^ Cys), a variant of apolipoprotein E associated with late-onset dominance of type III hyperlipoproteinaemia / J. Feussner, M. Albanese, W. A. Mann [et al.] // Eur J Clin Invest. - 1996. - Vol. 26. - № 1. - P. 13-23.

174. Cardiovascular Biomarkers of Obesity and Overlap With Cardiometabolic Dysfunction / E. S. Lau, S. M. Paniagua, S. Zarbafian [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2021. - Vol. 10. - № 14. - P. e020215.

175. Sniderman, A. D. ApoB in clinical care: pro and con / A. D. Sniderman, J. G. Robinson // Atherosclerosis. - 2019. - Vol. 282. - P. 169-175.

176. Importance of the triglyceride level in identifying patients with a Type III Hyperlipoproteinemia phenotype using the ApoB algorithm / B. Varghese, J. Park, E. Chew [et al.] // J Clin Lipidol. - 2021. - Vol. 15. - № 1. - P. 104-115. e9.

177. Toft-Nielsen, F. Familial Hypercholesterolemia Prevalence Among Ethnicities-Systematic Review and Meta-Analysis / F. Toft-Nilsen, F. Emanuelsson, M. Benn // Front Genet. - 2022. - Vol. 13. - P. 840797-840797.

178. Организация проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения. Методические

рекомендации / О. М. Драпкина, Л. Ю. Дроздова, А. М, Калинина [и др.] -Москва, 2020. -232 с.

179. Организация работы липидных центров в Российской Федерации — новые возможности / М. В. Ежов, О. Л. Барбараш, М. И. Воевода [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26. - № 6. - С. 16-23.

180. Chaudri, N. A. Adherence to long-term therapies evidence for action / N. A. Chaudri // Ann Saudi Med. - 2004. - Vol. 24. - № 3. - P. 221-222.

181. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Национальное руководство 2022 / О. М. Драпкина, А. В. Концевая, А. М. Калинина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т. 21. - № 4. - С. 5-232.

182. Опросники и шкалы для оценки приверженности к лечению—преимущества и недостатки диагностического метода в научных исследованиях и реальной клинической практике / Ю. В. Лукина, Н. П. Кутишенко, С. Ю. Марцевич, О. М. Драпкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - Т. 19.

- № 3. - С. 232-239.

183. Clinical genetic testing for familial hypercholesterolemia: JACC scientific expert panel / A. C. Sturm, J. W. Knowles, S. S. Gidding [et al.] // J Am Coll Cardiol. -2018. - Vol. 72. - № 6. - P. 662-680.

184. Guidelines for diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia 2017 / M. H. Shiba, H. Arai, Y. Ishigaki [et al.] // J Atheroscler Thromb. - 2018. - P. CR003.

185. Impact of clinical signs and genetic diagnosis of familial hypercholesterolaemia on the prevalence of coronary artery disease in patients with severe hypercholesterolaemia / H. Tada, M. Kawashiri, A. Nohara [et al.] // Eur Heart J.

- 2017. - Vol. 38. - № 20. - P. 1573-1579.

186. Phenotypic vs. Genetic Cascade Screening for Familial Hypercholesterolemia: a Case Report / A. V. Blokhina, A. I. Ershova, A. N. Meshkov [et al.] // Front Cardiovasc Med. - 2022. - P. 2375.

187. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / A. Afshin, P. J. Sur, K. A. Fay [et al.] // The Lancet. - 2019. - Vol. 393. - № 10184. - P. 1958-1972.

188. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials / C. Baigent, L. Blackwell, J. Emberson [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - № 9753. - P. 16701681.

189. Оценка пищевого статуса детей с семейной гиперхолестеринемией / Д. А. Полунина, М. Э. Багаева, Е. В. Павловская, Т.В. Строкова // Медицинский алфавит. - 2021. - № 21. - С. 62-67.

190. Adults with familial hypercholesterolaemia have healthier dietary and lifestyle habits compared with their non-affected relatives: the SAFEHEART study / R. Olivares, R. Alonso, G. Navarro [et al.] // Public Health Nutr. - 2019. - Vol. 22. -№ 8. - P. 1433-1443.

191. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study / M. Dehghan, A. Mente, X. Zhang [et al.] // The Lancet. - 2017. - Vol. 390. - № 10107. - P. 2050-2062.

192. Reducing cardiovascular disease risk among families with familial hypercholesterolaemia by improving diet and physical activity: a randomised controlled feasibility trial / F. J. Kinnear, F. Lithander, A. Searle [et al.] // BMJ open. - 2020. - Vol. 10. - № 12. - P. e044200.

193. Nutritional Treatment in a Cohort of Pediatric Patients with Familial Hypercholesterolaemia: Effect on Lipid Profile / M. E. Capra, C. Pederiva, C. Viggiano [et al.] // Nutrients. - 2022. - Vol. 14. - № 14. - P. 2817.

194. Гиполипидемическая терапия: современные возможности и реальная клиническая практика / А. В. Блохина, А. И. Ершова, А. Н. Мешков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т. 21. - № 8. - С. 3369

195. Ингибиторы PCSK9 в клинической практике: опыт работы специализированного липидного центра / А. В. Блохина, А. И. Ершова, А. С.

Лимонова [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2021. -Т. 17. - № 6. - С. 808-815. 196. Case Report: Next Generation Sequencing in Clinical Practice-A Real Tool for Ending the Protracted Diagnostic Odyssey / A. S. Limonova, A. I. Ershova, A. N. Meshkov [et al.] // Front Cardiovasc Med. - 2021. - Vol. 8.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЕ ПИТАНИЕ

Чмил

75% растительных продуктов не более 25% -животных

> 55% угпеводы, преимущественно медленноусвояемые

3/

Рекомендовано

Цельнозерновые крупы (ячмень, овес и геркулес, пшено, гречка, киноа, булгур, коричневый рис), хлеб ржаной, хлеб с отрубями и/или семенами (кунжута, подсолнечника, тыквы и др.)

Свежие овощи, приготовленные овощи, грибы, салатная зелень и листовые овощи, свежеприготовленный сок с мякотью

Чечевица, фасоль, бобы, горох, нут, соя

Свежие, сушеные и замороженные фрукты, ягоды, сухофрукты.

свежеприготовленный сок с мякотью

Рыба, мясо птицы без кожи, кролик, яйца, морепродукты (моллюски, осьминоги, кальмары)

Молоко и молочнокислые продукты (1-2,5%), творог (1-5%), сметана (10-15%), сыр (до 18%), растительные молочные напитки (соевое молоко)

Миндаль, фундук, грецкие орехи, семена подсолнечника, тыквы - 2 ст.л. ежедневно

Фруктовые и овощные чипсы, смоква, яблочная хрустила, сорбеты

Горчица, лимонный сок. растительное масло.травы свежие и сухие, специи, томатная паста без сахара, уксус, хрен, корень сельдерея,ткемали и т.п.

Отваривание, тушение, гриль, приготовление на пару, запекание, вторичные бульоны

Ограничить

Белый пшеничный хлеб, рис белый, макаронные изделия, сухие готовые завтраки (в том числе кукурузные хлопья) и каши быстрого приготовления

Картофель

Желе, варенье, консервированные фрукты, осветленный фруктовый сок

Телятина, постная говядина, свинина или баранина без видимого жира Морепродукты (креветки и ракообразные)

Сливочное масло - не более 2 ч.л. в день (Юг)

Кешью, бразильский орех, арахис

Мед, горький шоколад, шоколад без сахара, зефир и пастила без сахара, мармелад из сиропа фруктов без сахара, фруктовое мороженое

Кетчуп

Исключить

Сладкая сдоба (булочка, рогалик, пирожки и др.) Кондитерские изделия, кекс, торт, печенье, пирожное Изделия, приготовленные во фритюре: пончик, сладкий хворост, чак-чак

Овощи, приготовленные со сливочным маслом, сливками или майонезом

Обжаривание

Мясоколбасные изделия и деликатесы: колбаса, бекон, буженина, шейка, карбонад, окорок, корейка,свиные ребрышки

Субпродукты: печень, язык, почки и др.

Мясной фаст-фуд: хот-дог, гамбургер и др.

Сливки, цельное молоко, сгущенное молоко, майонез, плавленные сырки, молочные продукты с добавленным сахаром (творожная масса, сырки, сладкие йогурты, молочные десерты)

Кокос, орехи в глазури, с сопью или сахаром

Шоколад с сахаром, конфеты, шоколадное масло, сливочное мороженое,сладкие газированные напитки

Твердые маргарины, папьмоядровое масло в готовых изделиях (конфеты, кексы, печенье, торты), заменители животного жира (гидрогенизированные растительные масла)

Жарка, фритюр, первичные мясные и костные бульоны

Рисунок 1 - Информационная листовка по гиполипидемическому питанию.

Рисунок 2 - Информационная листовка о СГХС.