Интратекальный синтез иммуноглобулинов и дисфункциональные нарушения гематоэнцефалического/гематоликворного барьера при сифилитической инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Пономарева, Марина Владиславовна

• Пономарева, Марина Владиславовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Пономарева, Марина Владиславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Иммунобиологические свойства возбудителя сифилиса

1.2. Поражение центральной нервной системы при сифилисе

1.3. Исследование цереброспинальной жидкости при подозрении на нейросифилис

1.4. Механизмы образования, циркуляции, оттока цереброспинальной жидкости в норме

1.5. Дисфункциональные нарушения гематоэнцефалического/ гематоликворного барьера

1.6. Интратекальный синтез иммуноглобулинов

1.7. Взаимосвязь локального и системного иммунного ответа при поражении ЦНС

ГЛАВА 2. Общая характеристика пациентов, методов исследования

2.1. Характеристика обследованных пациентов

2.2. Лабораторное исследование цереброспинальной жидкости и сыворотки крови

2.2.1. Методы выявления и оценки интратекального синтеза иммуноглобулинов и дисфункциональных нарушений гематоэнцефалического / гематоликворного барьера

2.2.2. Диагностические тесты

2.3. Статистические методы анализа

ГЛАВА 3. Характеристика интратекального синтеза иммуноглобулинов и дисфункциональных нарушений гематоэнцефалического/ гематоликворного барьера при сифилитической инфекции

3.1. Изучение интратекального синтеза иммуноглобулинов и его собенностей, ассоциированных с наличием в анамнезе противосифилитической терапии

3.2. Дисфункциональные нарушения гематоэнцефалического / гематоликворного барьера у больных сифилисом

ГЛАВА 4. Исследование влияния дисфункции гематоэнцефалического/ гематоликворного барьера и интратекального синтеза иммуноглобулинов на иммуноглобулиновый состав цереброспинальной жидкости у серопозитивных по сифилису пациентов

4.1. Сравнительный анализ количественного и качественного состава общих иммуноглобулинов ЦСЖ

4.2. Выявление особенностей интратекального синтеза иммуноглобулинов, ассоциированных с активностью воспалительного процесса в ЦНС

4.3. Исследование взаимосвязи между выявлением интратекального синтеза иммуноглобулинов и дисфункциональных нарушений гематоэнцефалического/ гематоликворного барьера и результатами диагностических тестов, рекомендованными в качестве критериев подтверждения/исключения диагноза «нейросифилис»

ГЛАВА 5. Изучение взаимосвязи между интратекальным гуморальным иммунным ответом и содержанием общих и сифилис-ассоциированных иммуноглобулинов в системном кровотоке при сифилитической инфекции

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интратекальный синтез иммуноглобулинов и дисфункциональные нарушения гематоэнцефалического/гематоликворного барьера при сифилитической инфекции»

Введение

Одним из наиболее частых и серьезных осложнений сифилиса является вовлечение в инфекционный процесс центральной нервной системы (ЦНС). Длительное течение нейросифилиса приводит к необратимым последствиям и может являться причиной инвалидизации и летального исхода [15, 40, 41, 48].

Несмотря на значительное снижение заболеваемости сифилисом в Российской Федерации, по данным государственной статистической отчетности за последнее десятилетие (2002-2011 гг) количество зарегистрированных случаев нейросифилиса увеличилось в 2,1 раза (с 471 до 987 случаев) и составило 1,8% от всех зарегистрированных случаев сифилиса в 2011 году. Анализ качества лабораторной диагностики нейросифилиса в Российской Федерации выявил как существенные дефекты, так и отсутствие лабораторного подкрепления при установлении диагноза «нейросифилис», что, несомненно, искажает статистические данные и позволяет предполагать значительное превышение реальной распространенности нейросифилиса над официально зарегистрированной [10,16,45].

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) возбудителем сифилиса Treponema pallidum subspecies pallidum, может проявляться любыми неврологическими, психическими, слуховыми, вестибулярными или офтальмологическими нарушениями. Современная эпидемиологическая ситуация характеризуется снижением доли «классических» клинических проявлений нейросифилиса и увечением количества случаев асимптомного и малосимптомного нейросифилиса [1, 11, 12, 13, 16, 31, 82, 107, 135], при которых диагностика нейросифилиса базируется в основном на анализе цереброспинальной жидкости (ЦСЖ).

На настоящий момент главным инструментом ликвородиагностики при подозрении на нейросифилис являются непрямые методы исследования, а

именно, нетрепонемные и трепонемные тесты, выявляющие присутствие в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) сифилис-ассоциированных антител. Предложен широкий перечень лабораторных методов, использующих различные принципы и подходы для визуализации присутствия антител. Предлагаемые тесты находятся на разной стадии валидации, но, в целом, мнение относительно наиболее предпочтительных методов исследования ЦСЖ еще не сформировано, лабораторная верификация вовлечения ЦНС при сифилисе остается зоной непрекращающихся дискуссий [16, 36, 39, 50, 61, 82, 87, 88, 116, 134].

Выделяют три основных процесса, влияющих на содержание антител в ЦСЖ: проникновение антител из системного кровотока через барьеры ЦНС, нарушение функционального состояния гематоэнцефалического/ гематоликворного барьера (ГЭБ/ГЛБ), приводящее к увеличению доли плазменной составляющей ЦСЖ, и интратекальный синтез антител, осуществляемый плазматическими клетками периваскулярных воспалительных инфильтратов в ЦНС в ответ на антигенную стимуляцию. Изолированная дисфункция ГЭБ/ГЛБ не характерна для воспалительных заболеваний ЦНС инфекционной природы и может также встречаться при других патологических состояниях (сахарный диабет, гипертиреоз, гипертоническая болезнь, ожирение, нарушения осанки, алкоголизм и т.д.) [86, 95]. Диагностическую значимость имеют только антитела, синтезированные интратекально. Однако теоретически существует вероятность, что высокое содержание в ЦСЖ антител, происходящих из системного кровотока, способно имитировать интратекальный иммунный ответ и влиять на диагностическую эффективность тестов. Исследования, посвященные изучению интратекального иммунного ответа при сифилисе ограничены и противоречивы [74, 77, 121], кроме того не определено влияние дисфункциональных нарушений ГЭБ/ГЛБ и интратекального синтеза иммуноглобулинов на уровень сифилис-ассоциированных антител в ЦСЖ.

Своевременное установление факта вовлечения центральной нервной системы в инфекционный процесс при сифилисе является очень важной врачебной задачей, так как диктует особую тактику лечения пациента [32, 64]. Стандартная терапия таких пациентов по схемам неневрологического сифилиса, как правило, неэффективна [19, 35].

Так как люмбальная пункция требует особых условий для ее выполнения, и не исключены осложнения, связанные с ее проведением [76, 114, 115], востребованы критерии, которые предоставляют возможность дополнительного обоснования необходимости выполнения больному пункции в связи с высокой вероятностью нейросифилиса. Опубликованы данные, свидетельствующие о наличии связи между уровнем специфических антител в системном кровотоке и фактом установления диагноза «нейросифилис» [66, 71, 104, 143, 145]. Однако отсутствуют работы, посвященные особенностям иммуноглобулинового состава периферической крови больных сифилисом, ассоциированным с наличием интратекального гуморального иммунного ответа. Исследование взаимосвязи между наличием интратекального иммунного ответа и иммунологическими показателями периферической крови позволит углубить понимание иммунобиологических закономерностей инфекционного процесса при сифилисе и рекомендовать лабораторные предикторы для выявления пациентов с высоким риском поражения ЦНС.

Таким образом, установление закономерностей формирования иммуноглобулинового состава ЦСЖ и крови углубит понимание иммунного ответа при сифилитической инфекции и будет способствовать совершенствованию иммунодиагностики нейросифилиса.

Цель исследования.

Изучение интратекального синтеза иммуноглобулинов и дисфункции гематоэнцефалического/гематоликворного барьера как факторов влияния на иммуноглобулиновый состав цереброспинальной жидкости и выявление

особенностей иммуноглобулинового состава крови, ассоциированных с наличием интратекального иммунного ответа, при сифилитической инфекции.

Задачи исследования.

1. Охарактеризовать интратекальный синтез иммуноглобулинов и дисфункциональные нарушения гематоэнцефалического/гематоликворного барьера у серопозитивных по сифилису пациентов с подозрением на нейросифилис, и их особенности, ассоциированные с наличием в анамнезе противосифилитической терапии.

2. Определить влияние дисфункции гематоэнцефалического /гематоликворного барьера и интратекального синтеза иммуноглобулинов на количественный и качественный состав общих иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости.

3. Выявить особенности интратекального синтеза иммуноглобулинов, ассоциированные с активностью воспалительного заболевания центральной нервной системы.

4. Изучить взаимосвязь между выявлением интратекального синтеза иммуноглобулинов и дисфункции гематоэнцефалического/гематоликворного барьера и результатами диагностических тестов, рекомендованными в качестве критериев подтверждения/исключения диагноза «нейросифилис».

5. Исследовать взаимосвязь между пулами иммуноглобулинов системного кровотока и цереброспинальной жидкости, выявить особенности иммуноглобулинового состава крови, ассоциированные с наличием интратекального синтеза иммуноглобулинов.

Методология и методы исследования.

Дизайн исследования: обсервационное (аналитическое кросс-секционное) исследование. В работе применен комплекс иммунологических и общеклинических методов исследования цереброспинальной жидкости и крови при сифилитической инфекции.

Исследование проведено в соответствии с принципами доказательной медицины и одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ «УрНИИДВиИ» Минздрава России (протокол № 2 от 03.09.2010 г.)

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие

автора.

Достоверность результатов исследования обеспечена обоснованностью исходных теоретических позиций, достаточным количеством пациентов и формированием групп сравнения, использованием адекватных и апробированных лабораторных методов, соблюдением рекомендаций международного консенсуса неврологов и нейрохимиков для лабораторного исследования протеинов ЦСЖ [118], использованием сертифицированных наборов реагентов, и применением современной компьютерной программы для статистической обработки полученных данных. О достоверности полученных результатов также свидетельствует их биологическая правдоподобность и непротиворечивость ранее проведенным исследованиям и наблюдениям, опубликованным в научной литературе.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург, 2010 г.), региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Челябинск, 2010 г.), IX конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2011 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы

дерматовенерологии. Качество и доступность специализированной медицинской помощи» (Екатеринбург, 2011 г.), XII (Москва, 2012 г.) Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов, региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Дерматология: вопросы повышения качества и доступности специализированной медицинской помощи» (Екатеринбург, 2013 г.).

Автором лично проведен научно-информационный поиск, заполнены оригинальные анкеты на основании анализа историй болезни пациентов, создан банк биологических образцов (ЦСЖ, сыворотка крови) пациентов. Семьдесят семь процентов лабораторных исследований выполнены автором лично. Статистический анализ и оценка результатов, написание глав диссертации выполнены лично автором, публикации по материалам диссертации подготовлены в соавторстве.

Основные положения, выносимые на защиту.

Интратекальный синтез иммуноглобулинов при сифилитической инфекции характеризуется разнообразием изотопических вариантов с тенденцией к более низкой распространенности продуцирования иммуноглобулинов изотипа 04, редкой встречаемости изолированного синтеза иммуноглобулинов А и рестрикции изотопического спектра под влиянием специфической терапии.

При сифилитической инфекции интратекальный иммунный ответ оказывает существенно более значимое влияние на содержание иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости в сравнении с дисфункциональными нарушениями гематоэнцефалического/гематоликворного барьера, которые характеризуются преобладанием форм незначимой, легкой и умеренной степени выраженности.

Интратекальный синтез иммуноглобулинов, ассоциированный с активным воспалительным процессом в центральной нервной системе, отличается более высокой частотой синтеза иммуноглобулинов М и большей интенсивностью синтеза иммуноглобулинов изотипов ОЗ, С2 и 01.

Современные лабораторные критерии диагностики нейросифилиса являются различными инструментами оценки интратекального гуморального иммунного ответа: результаты тестов, подтверждающие диагноз «нейросифилис», ассоциированы с наличием признаков интратекального

синтеза иммуноглобулинов, а результаты тестов, исключающие нейросифилис - с их отсутствием.

Интратекальный гуморальный иммунный ответ ассоциирован с высоким уровнем реагиновых и трепонемаспецифичных антител в системном кровотоке; содержание трепонемаспецифичных антител в крови в количестве превышающим титр реакции пассивной гемагглютинации 1:40960, может рассматриваться в качестве дополнительного прогностического критерия наличия поражения центральной нервной системы при сифилисе.

Научная новизна исследования.

Впервые показана значительная изотипическая вариабельность интратекального гуморального иммунного ответа при сифилисе с более низкой вероятностью синтеза ^04 и редкой встречаемостью изолированного синтеза ^А. Установлено, что интратекальный синтез иммуноглобулинов у пациентов, получавших терапию по поводу неневрологического сифилиса, отличается более узким спектром интратекально-синтезируемых изотипов.

Показано, что нарушения функционального состояния ГЭБ/ГЛБ при сифилисе носят невыраженный характер, с преобладанием дисфункций незначимой, легкой и умеренной степени выраженности.

Впервые представлены данные, свидетельствующие о том, что содержание иммуноглобулинов в ЦСЖ значительно возрастает в результате их интратекального синтеза (особенно класса М) и умеренно увеличивается при дисфункции ГЭБ/ГЛБ.

Впервые показано, что при активной воспалительной реакции в ЦНС у серопозитивных по сифилису пациентов наблюдается повышенная частота интратекального синтеза 1§М и значительное возрастание интенсивности интратекального синтеза ^03, и 1^01.

Впервые доказано, что наличие в ЦСЖ детектируемого количества реагиновых антител и высокой концентрации трепонемаспецифических антител

ассоциировано с интратекальным гуморальным иммунным ответом и маловероятно в его отсутствие и при изолированной дисфункции ГЭБ/ГЛБ.

Впервые продемонстрировано, что интратекальный гуморальный иммунный ответ при сифилитической инфекции ассоциирован с более высоким содержанием реагиновых и трепонемаспецифичных антител в системном кровотоке.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Проведенные исследования позволили расширить представление об интратекальном иммунном ответе и нарушении функционального состояния ГЭБ/ГЛБ при сифилисе, установить закономерности изменения качественного и количественного состава иммуноглобулинов ЦСЖ в результате интратекального синтеза иммуноглобулинов и нарушенной функции ГЭБ/ГЛБ и выявить связь между интратекальным гуморальным иммунным ответом и содержанием общих и сифилис-ассоциированных антител в системном кровотоке. Полученные данные позволили уточнить иммунобиологическую основу существующих иммунометрических критериев диагностики и прогнозирования нейросифилиса, привести аргументацию в отношении дискутабельных диагностических критериев и предложить новые прогностические критерии.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Минздрава России. Результаты работы включены в лекционный курс факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов по специальности «Дерматовенерология» ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, лекционный курс кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Пермская

государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Иммунобиологические свойства возбудителя сифилиса

Сифилис - инфекционное заболевание, характеризующееся поражением всех органов и систем организма и волнообразной сменой активных проявлений периодами скрыто протекающей инфекции, длительное течение которого приводит к тяжелым и необратимым последствиям [15, 32, 40, 48]. Особенности заболевания обусловлены иммунобиологическими свойствами возбудителя Treponema pallidum подвид pallidum (синоним бледная трепонема) (порядок Spirochaetales, семейство Spirochaetaeceae).

Бледная трепонема относится к внеклеточным грамотрицательным бактериям, является облигатным анаэробом. Геном Т. pallidum представлен кольцевой молекулой ДНК размером в несколько раз меньше многих обычных грамотрицательных и грамположительных бактерий, что обуславливает сильную редукцию катаболических и биосинтетических функций и невозможность жизни вне организма хозяина. Для бледной трепонемы характерны медленное размножение, низкая устойчивость к воздействиям окружающей среды (в том числе кислородным и температурным), хрупкость наружной мембраны. Эти особенности создают трудности для культивирования и молекулярных исследований вирулентных штаммов Т. pallidum [5], что в сочетании со сложностями в создании подходящих животных моделей сифилиса (особенно поздних форм) препятствует изучению сифилитической инфекции.

Бледная трепонема является высокоинвазивным патогеном, легко проникающим через кожу и слизистые оболочки и способным поражать нервную систему, внутренние органы и опорно-двигательный аппарат.

Распространение Т. pallidum происходит гематогенным и лимфогенным путем в ранние сроки заболевания. Т. pallidum обнаруживается в крови в течение нескольких минут после интратестикулярного или внутрикожного заражения кроликов, достигая в течение нескольких часов более глубоких тканей, в том числе ЦНС [34]. Опыты на культурах клеток млекопитающих показали, что Т. pallidum легко и прочно прикрепляется к поверхности практически любых ядерных типов клеток, включая фибробласты, эпителиальные, эндотелиальные клетки, мышечные волокна и нейроны, но не прилипает к эритроцитам [99]. Также была продемонстрирована способность микроорганизма проникать через монослой эндотелиальных клеток без изменения их плотных контактов [138], что, на сегодняшний день, является признанным механизмом преодоления гематоэнцефалического барьера данным микроорганизмом [98]. Кроме того, была продемонстрирована способность вирулентных штаммов Т. pallidum увеличивать синтез фибробластами культуры клеток человека интерстициальной коллагеназы (ММР-1) [139], функция которой состоит в специфическом запуске гидролиза фибриллярных коллагенов, обеспечивая деструкцию тканей и возможность проникать патогену в более глубокие слои.

Т. pallidum обладает невысокой цитотоксичностью. Исследования генома не выявили наличия таких классических факторов, как липополисахарид и цитолитические ферменты (цитотоксины), которые могли бы объяснить проявления сифилитической инфекции [99]. Таким образом, считается, что воспаление и развитие последующего адаптивного иммунного ответа макроорганизма вызывает повреждение тканей, характерное для сифилиса [34].

На сегодняшний день существует достаточное количество независимых исследований, подтверждающих развитие иммунного ответа по типу гиперчувствительности замедленного типа на ранних этапах инфекции. Гистологические исследования показали, что в месте внедрения микроорганизма первыми регистрируются Т-клетки (на 3 день), достигая пика концентрации с 10 по 13 день, позже появляются макрофаги (на 6-10 день,

достигая максимального количества также на 13-й день) [69]. Преинкубация эндотелиальных клеток с вирулентными живыми штаммами трепонем повышает экспрессию молекул адгезии [141] ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектина, хемоаттрактантов Т-клеток и моноцитов М1Р-1а и MIP-lß, инициирующих дальнейшую лимфоцитарно-макрофагальную инфильтрацию [99]. Кроме того было показано, что липопротеины Т. pallidum стимулируют макрофаги к индукции экспрессии провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8 и IL-12 [99]. В.Т. Leader с коллегами в 2007 году опубликовали отчет по изучению субпопуляций Т-лимфоцитов в экспериментальной модели раннего сифилиса при тестикулярном заражении кроликов, в котором получили данные, подтверждающие развитие местного иммунитета по Thl- типу [62]. На другой животной модели раннего сифилиса (обезьяны) в отсутствие клинических признаков поражения ЦНС в ЦСЖ также были обнаружены признаки, позволяющие сделать выводы о развитии иммунного ответа по Thl-типу: плеоцитоз, представленный преимущественно С04+клетками, повышенные уровни мРНК интерферона у [105]. Таким образом, липопротеины Т. pallidum являются мощными индукторами воспаления в начале инфекции, инициируя развитие иммунных реакций по типу гиперчувствительности замедленного типа.

При прогрессировании заболевания ко вторичной стадии происходит переключениеТЫ- типа иммунного ответа на ТЬ2-тип (антитело-зависимое иммунное воспаление) [103, 113]. Важность антительного ответа в развитии инфекции подтверждается экспериментальными данными. Обработка Т. pallidum иммунной сывороткой в присутствии компонентов комплемента блокирует подвижность микроорганизма и связывание с клетками макроорганизма [58]. При искусственной пассивной иммунизации специфические антитела тормозят развитие типичных кожных поражений, но не исключают заражение животных-реципиентов [99]. Кроме того, М. W. Moore с коллегами в опытах in vitro было продемонстрировано, что эффективность

фагоцитоза и последующих воспалительных реакций значительно усиливаются при опсонизации трепонемы специфическими антителами [108]. Появление антител в периферической крови IgM и IgG при интратестикулярной модели сифилиса у кроликов регистрировали уже на 6 день [89]. Длительная персистенция специфических IgM регистрировались в сыворотке инфицированных кроликов и людей, даже после регрессии симптомов заболевания и антибактериальной терапии [99, 140]. Антитела класса G к трепонемным антигенам могут сохраняться пожизненно в организме человека, даже после адекватной антибактериальной терапии [3, 28]. Иммунный ответ, вызванный во время инфекции, является специфическим для широкого спектра молекул Т. pallidum, в том числе поверхностных липидов, жгутиковых белков, липопротеинов, а также других белков. Некоторые из этих антигенов являются кросс-реактивными с антигенам патогенных и непатогенных трепонем, млекопитающих [99, 111]. Кроме того, антительный ответ макроорганизма на внедрение трепонемы не является статичным, в ходе развития инфекционного процесса происходит смена репертуара сифилис-ассоциированных антител в их антигенной специфичности [7, 23, 140]. Иммунокомплексная патология (васкулиты, гломерулонефриты), как результат отложения в тканях неэлиминированных комплексов антиген-антитело является также одним из патогенетических механизмов сифилитической инфекции [34].

Длительная персистенция бледной трепонемы связана с ее способностью «ускользать» от иммунной системы. Микроорганизм имеет ограниченный набор антигенных детерминант, доступных для иммунного распознавания в макроорганизме, в частности интегральных белков наружной мембраны [111]. Кроме того, было доказано наличие мутации генов (ТргК), которые отвечают за антигенные различия штаммов Т. pallidum, что, по мнению авторов, позволяет микроорганизму уходить от иммунного ответа и способствует установлению хронического течения инфекции [55]. Также выявлен особый (внутриклеточный) морфологический вариант спиралевидной бледной

трепонемы, наличием которого объясняют особенности сохранения возбудителя в латентных периодах. Возбудитель имеет оболочку, образованную мембраной фагоцитов, причем фагоцит образует дополнительное покрытие у трепонемы. Такие трепонемы иммунологически не узнаваемы. По биологической сущности эта форма близка к инцистированным трепонемам [26]. Способность проникать в так называемые «иммунопривилегированные» области (ЦНС, глаза и т.д), медленный метаболизм и цикл генерации также позволяют трепонемам персистировать в организме в течение длительного периода.

1.2. Поражение центральной нервной системы при сифилисе

Нейросифилис - общее название разнообразных клинических форм поражения нервной системы сифилитической этиологии [48].

Инвазия бледной трепонемы в центральную нервную систему (ЦНС) происходит на ранних стадиях течения сифилитической инфекции в период гематогенной диссеминации возбудителя. Способность микроорганизма проникать через монослой эндотелиальных клеток без изменения их плотных контактов на сегодняшний день является признанным механизмом преодоления гематоэнцефалического барьера данным микроорганизмом [98]. Удельный вес нейроинвазии составляет от 30 до 100% всех случаев сифилиса по данным разных авторов [48]. Тот факт, что присутствие трепонемы в ЦСЖ не всегда сопровождается патологическими изменениями в ЦСЖ и наличием неврологической симптоматики, позволил предположить, что проникновение Т. pallidum в ЦНС человека не обязательно приводит к развитию серьезных нарушений со стороны нервной системы, т.е. «инвазия» не означает «заболевание». Предполагается возможность самопроизвольной элиминации трепонем из нервной ткани без воспалительной реакции или развитие

транзиторного воспаления в мозговых оболочках, которое разрешается спонтанно. По литературным данным [16, 82], только у 13-20% пациентов развивается асимптомный нейросифилис, сопровождающийся патологическими изменениями ликвора, который впоследствии может перейти в манифестные формы. В настоящее время неизвестно, почему только у части пациентов, инфицированных Т. pallidum, развивается нейросифилис, даже после адекватной антибактериальной терапии на ранних этапах инфекции. Помимо наличия факторов повышенного риска развития нейросифилиса (интоксикации, травмы, возраст, ВИЧ и др.) [15, 22], были высказаны предположения о существовании нейроинвазивных штаммов возбудителя [80, 133].

Поражение специфическим процессом ЦНС может развиваться как результат непосредственного действия бледных трепонем на нервную ткань и ее оболочки, так и как следствие длительно текущей воспалительной реакции, нарушения трофики нервной ткани, циркуляции ЦСЖ и т.д. Не исключается аутоиммунный характер поражения ЦНС при сифилисе [20, 44].

Первоначальная локализация специфического процесса в ЦНС в значительной степени объясняется путями распространения инфекции, соответствующими ходу кровеносных сосудов и периваскулярных лимфатических пространств [15]. Как при ранних, так и при поздних формах сифилиса возможно обнаружение спирохет в ЦСЖ, в оболочках, сосудах и паренхиме головного и спинного мозга. Поражение сосудов мозга при сифилитической инфекции является одним из основных патогенетических механизмов формирования нейросифилиса. Нарушение микроциркуляторного звена цереброваскулярного русла регистрируются уже на ранних стадиях сифилитической инфекции [27]. При раннем нейросифилисе патологические изменения локализуются преимущественно в сосудах и оболочках головного и спинного мозга. Уже в инкубационном периоде заболевания нервной системы обнаруживаются макро- и микроскопические изменения со стороны нервной

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пономарева, Марина Владиславовна, 2014 год

Список литературы

1. Асимптомный нейросифилис: современный взгляд на проблему/ О.В. Колоколов, A.J1. Бакулев, A.M. Колоколова [и др.] // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. -2011.-№4.-С. 18-26.

2. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц // - М.: Практика, 1999. - 500с.

3. Дмитриев, Г.А. Сифилис. Дифференциальный клинико-лабораторный диагноз / Г.А. Дмитриев, Н.В. Фриго . - Москва : Медицинская книга, 2004. -364 с.

4. Долгов, В.В. Исследование спинномозговой жидкости / В.В. Долгов, И.И. Миронова // Клиническая лабораторная диагностика : национальное руководство. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2012. -Т1. -С. 372-398.

5. Достижения и перспективы изучения Treponema pallidum / А. А. Кубанова, Н. В. Фриго, Н. В. Китаева, С. В. Ротанов, А. А. Кубанов, В. М. Говорун // Вестник дерматологии и венерологии - 2006. - №5. - С. 34-37.

6. Железникова, Г.Ф. Медиаторы иммунного ответа в цереброспинальной жидкости при вирусных нейроинфекциях / Г.Ф. Железникова, Н.В. Скрипченко, Ю.В. Лобзин // Медицинский академический журнал. -2011. -Т11, №4. - С. 78-85.

7. Иванов, A.M. Оптимизация серологической диагностики сифилиса : автореферат дис. ...д-ра. мед. наук: 14.00.11 / Иванов Андрей Михайлович. - Санкт-Петербург , 2005. - 50 с.

8. Интратекальный синтез иммуноглобулинов в диагностике и дифференциальной диагностике рассеянного склероза / Н. А. Тотолян,

A.A. Готовчиков, C.B. Лапин, И.В. Максимов [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - №9, вып.2. - С. 73-86.

9. Использование расчетных индексов и коэффициентов в комплексной диагностике нейросифилиса : инструкция по применению. // Минск : Мин-во здравоохранения Республики Белорусь, 2008. - 9 с.

10. Катунин, Г. Л. Анализ заболеваемости и качества лабораторной диагностики нейросифилиса в Российской Федерации / Г.Л. Катунин, Н.В. Фриго, C.B. Ротанов [и др.] // Вестн. дерматол. и венерол. - 2011. -№3. - С. 18-26.

11. Катунин, Г.Л. Сравнительная эффективность современных иммунологических методов исследования цереброспинальной жидкости для диагностики нейросифлиса : автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.01.10/ Катунин Георгий Леонидович. - М., 2012. - 27 с.

12. Колоколов, О.В. Нейросифилис: проблемы диагностики и классификации. / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. -2010. -Т.6, № 3. -С. 632-636.

13. Колоколов, О.В. Поражение нервной системы у больных сифилисом: современный патоморфоз, диагностика, профилактика: автореф. дис. ...докт. мед. наук: 14.01.11, 14.01.10 / Колоколов Олег Владимирович. -М., 2013.-36 с.

14. Коржевский, Д.Э. Сосудистое сплетение головного мозга и структурная организация гематоликворного барьера у человека / Д.Э. Коржевский // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2003. -№ 1(5). -С. 514.

15. Красносельских, Т. В. Нейросифилис // Суставной синдром в практике дерматовенеролога. Нейросифилис / Под. ред. Е. В. Соколовского. СПб: Сотис, 2001. - С.72-270.

16. Красносельских, Т. В., Соколовский, Е. В. Нейросифилис: нерешенные проблемы и невыученные уроки (часть 1) / Т.В. Красносельских, Е. В.

Соколовский // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. -2011. - № 5. - С. 5-11.

17. Куляш, Ю.Г. Диагностика нейросифилиса: проблемы трактовки результатов лабораторных исследований / Ю.Г. Куляш // Клиническая дерматология и венерология. - 2011. - №4. - С. 6-14.

18. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине: рук. для авторов, редакторов, рецензентов/ Т.А. Ланг, М. Сесик. - М.: Практическая медицина, 2011. - 477 с.

19. Лосева, О. К. Современные проблемы диагностики, лечения и клинико-серологического контроля больных нейросифилисом / О. К. Лосева, А. В. Аншуков, В. И. Пивоварова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008. -№ 2. - С. 56-59.

20. Лосева, O.K. Изучение уровня аутоантител к антигенам нервной системы у больных сифилисом / О. К. Лосева, Ю. Ю. Устьянцев, И. Г. Шульгина, О. В. Жиангерова // Клиническая дерматология и венерология. - 2013. -№5.-С. 17-22.

21. Лукьянов, A.M. Уровень провоспалительных цитокинов у больных нейросифилисом с различными типами специфических изменений ликвора / А. М. Лукьянов // Здравоохранение - 2009. -№3. -С. 4-9.

22. Нейросифилис. Современные представления о диагностике и лечении : руководство для врачей / под ред. Самцова А. В. - Санкт-Петербург : СпецЛит, 2006.- 127 с.

23. Некоторые особенности гуморального иммунитета у больных с различными формами сифилиса / О. Э. Полухина, К. И. Разнатовский, О. А. Аксенов, Е. А. Мурина //Клиническая дерматология и венерология. -2004. - №2. - С.94-97.

24. Нетрепонемные тесты в серологической диагностике нейросифилиса / Г.А. Дмитриев, И.И. Глазко, М.Ф. Латыпова, А.К. Ридель // Современные проблемы дермотовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. -2013. - №26, Т. VIII. - С. 7-11.

25. О совершенствовании серологической диагностики сифилиса : приказ М-ва здравоохранения Рос. Федерации №87 от 26 марта 2001 г. Москва, 2001.- 63 с.

26. Овчинников, Н. М., Ультраструктура бледной трепонемы и механизмы клеточной защиты до и в процессе лечения сифилиса / Н. М. Овчинников, В.В. Делекторский // Вестн. Дерматол. -1981.- № 12. -С. 37-40.

27. Одинак, О.М. Нарушения мозгового кровообращения в разные периоды сифилиса / О. М. Одинак,- М. В. Никоненко // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 2001. - № 2. - С. 53-55.

28. Положительные трепонемные реакции на сифилис: всегда ли это болезнь? / В. А. Аковбян, В. Г. Нестеренко, П. Г. Богуш, Т. В. Чистякова, Е. Б. Редченко, Т. А. Казарова // Клиническая дерматология и венерология . - 2008. - № в.- С.34 - 31.

29. Родиков, М.В. Нейросифилис: от диагноза к лечению. Часть 1. Эпидемиология, патогенез, клиника / М. В. Родиков, В. И. Прохоренков // Вестник дерматологии и венерологии. -2010. - № 1. — С. 28-34.

30. Родиков, М.В. Нейросифилис: от диагноза к лечению. Часть 2 . Диагностика, терапия, прогноз // М. В. Родиков, В. И. Прохоренков // Вестник дерматологии и венерологии. -2010. - № 2. - С. 20-25.

31. Родиков, М.В. Поздний нейросифилис (клинико-эпидемиологическая характеристика, механизмы развития, оптимизация терапии): автореферат дис.... д-ра. мед. наук: 14.00.13 / Родиков Михаил Владимирович. -Иркутск , 2009. - 50 с.

32. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенительными инфекциями : клинические рекомендации / Российское общество дерматовенерологов и косметологов. - Москва : Деловой Экспресс -2012. -С. 34-68.

33. Российское общество дерматовенерологов. Дерматовенерология : клинически рекомендации. Сифилитическая инфекция / под ред. A.A. Кубановой. - 2010. - С. 347 -385.

34. Сифилис : иммунитет и лабораторная диагностика/ В.А. Черешнев, Н.Б. Патрушева, Я.Б. Бейкин, Д.Р. Медведская, Н.В. Марченко // Екатеринбург : УрО РАН, 2006.-387с.

35. Сифилис нервной системы у пациентов, лечившихся по поводу сифилиса в прошлом / О. В.Залевская, Л. Б.Важбин, О. К. Лосева, Т. М. Шувалова // Клиническая дерматология и венерология. - 2010. - № 3. - С. 76-81.

36. Современные иммунологические методы исследования цереброспинальной жидкости у больных нейросифилисом / Н. В. Фриго, Г.Л. Катунин, C.B. Ротанов, О.С. Левин // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2011. - № 6. - С. 49-57.

37. Соколовский, Е. Руководство по лабораторной диагностике сифилиса в странах восточной Европы / Е. Соколовский [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2008. - № 5. - С.87-96.

38. Спинномозговая жидкость, лабораторные методы исследования и их клинико-диагностическое значение / сост. С.Г. Мандарлы, Ю.В. Первушин, В.Н. Иванова . -Электрогорск, 2011. - 72 с.

39. Сравнительная оценка использования иммунологических тестов при диагностике нейросифилиса / Н.В. Чепуренко, М.В. Гладышева, В.Д. Комарова, А.П. Обрядина // II Всероссийский Конгресс дерматовенерологов : тез. научн. работ. - СПб, 2007. - С. 167.

40. Сурганова, В. И. Социально-эпидемиологический и клинико-серологический портрет больных поздним нейросифилисом в начале XXI в. : (по материалам психиатрической больницы 2000-2005 гг.) // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии.-2007.-№ 1. - С. 40-45.

41. Сурганова, В.И. Проблема диагностики и терапии больных поздним нейросифилисом / В. И. Сурганова, К. Ю. Ретюнский, А. Г. Колчанов //

Вестник последипломного медицинского образования. -2009. -№ 3-4. - С. 51-54.

42. Сурганова, В.И. Проблема нейросифилиса у больных с серорезистентностью / В. И. Сурганова, H. JI. Жулимова // Первые результаты реформы здравоохранения : сб. материалов конференции. -2005. - С. 144-146.

43. Тотолян, H.A. Показатели интратекального гуморального иммунного ответа при сифилисе / Н. А. Тотолян [и др.] // Журнал дерм, венерол. и косметологии. - 2002. - №1. - С. 37-39.

44. Тумашева, Н.И. Влияние антилюэтического лечения на частоту выявления противомозговых аутоантител в крови и ликворе больных сифилисом / Н.И. Тумашева, Г.К. Гарманюк // Вестн. Дерматол. -1968. -№ 9. -С. 43-47.

45. Уфимцева, М. А. Анализ эпидемиологической ситуации по заболеваемости сифилисом населения Урала, Сибири и Дальнего Востока / М. А. Уфимцева, Н. П. Малишевская, Т. А. Сырнева // Дерматовенерология и эстетическая медицина. - 2009. - № 3. - С. 26 - 31.

46. Физиология человека : учебник / под ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2003. - Т1. - С. 109130.

47. Фриго, Н.В. Реакция пассивной гемагглютинации с ликвором для диагностики нейросифилиса / Н.В. Фриго, C.B. Ротанов, Г.Ю. Куляш и др. // Вестн. дерматол. -2007. -№ 2. -С. 28—32.

48. Хронические нейроинфекции / под ред. И.А. Завалишина, Н.Н Спирина, А.Н.Бойко, С.С. Никитина. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2011. - 560 с.

49. Цереброспинальная жидкость и перспективы ее изучения / Н.В. Скрипченко, JI.A. Алексеева, И.А. Иващенко, Е.М. Кривошеенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2011. -№6. -С. 88-97.

50. Чеботарева, Н. В. Пути повышения диагностики нейросифилиса / Н.В.Чеботарева, В.В.Чеботарев, Г.И. Баранова // Инновации в

дерматологии, косметологии и эстетической медицине: тезисы научно-практической конференции НАДК - Уфа, 2009.

51. Черешнев, А.А. Иммунология : учебник / А.А. Черешнев, К.В. Шмагель. -Москва : Магистр-Пресс, 2012. - 418 с.

52. Ярилин, А. А. Иммунология: учебник. / А. А. Ярилин. - Москва: Гэотар Медиа, 2010. - 749 с.

53. Aloisi, F. Lymphoid neogenesis in chronic inflammatory diseases / F. Aloisi, R. Pujol-Borrell // Nature Reviews Immunology. -2006. - №6. -P 205-217.

54. Antigen-dependent intrathecal antibody synthesis in the normal rat brain: Tissue entry and local retention of antigen-specific В cells / P.M.Knopf, Ch.Harling-Berg, H.F.Cserr [et al.] // J. Immunol. -1998. - V. 161. - №2. - P. 692-701.

55. Antigenic variation of TprKV regions a brogates specific antibody binding in syphilis / R. E. LaFond, B. J. Molini, W.C. VanVoorhis, S.A. Lukehart // Infectionand Immunity. -2006. -№74. -P. 6244-6251.

56. Begley, D. J. Structural and functional aspects of the blood-brain barrier / D. J. Begley, M. W. Brightman // Prog. Drug Res. - 2003. - № 61. - P. 40-78.

57. Bisser, S. Blood-cerebrospinal fluid barrier and intrathecal immunoglobulins compared to field diagnosis of central nervous system involvement in sleeping sickness / S. Bisser [et al.] // Journal of the Neurological Sciences. - 2002. - № 193.-P. 127-135.

58. Blanco, D. R. Humoral immunity in experimental syphilis: the demonstration of IgG as a treponemicidal factor in immune rabbit serum / D. R. Blanco, J. N. Miller, P. A. Hanff// J. Immunol. - 1984. - № 133. - P. 2693-2697.

59. Borges, A.S. Evaluation of intrathecal synthesis of specific IgG antibodies against Toxoplasma gondii in the diagnosis assessment of presumptive toxoplasma encephalitis in AIDS patients / A.S. Borges, J.F. Figueiredo // Rev Soc Bras Med Trop. -2004. -Vol.37, № 6. -P. 480-484.

60. Brain antigens in functionally distinct antigen-presenting cell populations in cervical lymph nodes in MS and EAE / M. van Zwam , R. Huizinga, M.

Melief, A.F. Wierenga-Wolf [et al.] // J Mol Med. - 2009. -Vol. 87, № 3. -P. 273-286.

61. Castro, R. Nontreponemal tests in the diagnosis of neurosyphilis: An evaluation of the Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) and the Rapid Plasma Reagin (RPR) tests / R. Castro, E. S. Prieto, Fd. L.M. Pereira // J Clin Lab Anal. - 2008. - № 22. - P. 257-261.

62. CD4+lymphocytes and gamma interferon predominate in local immune responses in early experimental syphilis / B. T. Leader, C. Godornes, W. C. VanVoorhis, S. A. Lukehart // Infection and immunity. - 2007. - Vol. 75, № 6. -P. 3021-3026..

63. Centers of Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Treatment Guidelines. Syphilis. - Atlanta, USA, 2002. -Vol. 51, № RR-6. -P. 18-26.

64. Centers of Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Treatment Guidelines. Syphilis. - Atlanta, USA, 2010. -Vol. 59, № RR-12. -P. 28-35.

65. Central nervous system involment in early and late syphilis: the problem of asymptomatic neurosyphilis / E. C.Wolters, E. A. H. Hische, J. A. Tutuarima [et al.] // J Neurol Sciences. - 1988. - № 88. -P. 229-239.

66. Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and laboratory features /C.M. Marra [et al] //The Journal of Infectious Diseases. - 2004. -№189. -P. 369-376.

67. Cerebrospinal fluid findings in adults acute Lyme neuroborreliosis / M. Djukic, C. Schmidt-Samoa, P. Lange, A. Spreer [et al.] // Journal of Neurology. -2012. -Vol. 259, №4. -P. 630-636.

68. Cerebrospinal fluid IgG and IgM indexes as indicators of active neurosyphilis / E. Hische, J. Tutuarima, E.Wolters [et al.] // Clin. Chem, -1988. -Vol. 34, № 4. -P. 665-667.

69. Characterization of lymphocyte responsiveness in early experimental syphilis. II. Nature of cellular infiltration and Treponema pallidum distribution in

testicular lesions / J. Lukehart, S. A. Baker-Zander, R. M. Lloyd, S. Sell // J. Immunol. -1980. -№ 124. -P.461-^67.

70. CNS immune privilege: hiding in plain sight / M. J. Carson, J. M. Doose, B.Melchio [et al.] // Immunological Reviews. -2006. -Vol. 213. -P. 48-65.

71. De Silva, Y. The value of serum TPHA titres in selecting patients for lumbar puncture / Y. De Silva, M. Walzman, M. Shahmanesh // Genitourin Med. -1991. -№ 67.-P. 37-40.

72. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis / B. Serafmi, B. Rosicarelli, R. Magliozzi [et al.] // Brain Pathol. - 2004. -№14. -P. 164-174.

73. Determinants of human В cell migration accross brain endothelial cells / A. Alter, M. Duddy, S. Hebert [et al.] // J Immunol -2003. -№ 170. -P. 44974505.

74. Diagnosis and biological monitoring of 6 neurosyphilis cases: value of cerebrospinal fluid analysis / Caudie C, Garel F, Bancel J, Lombard C, Vandenberghe N. // Ann Biol Clin (Paris). - 2003. - Vol. 61, №5. -P. 563569.

75. Diagnosis of neurosyphilis by examination of the cerebrospinal fluid / A. F. Luger, B. L. Schmindt, K. Steyrer, E. Schonwald // Br J Vener Dis. -1981. -№57. -P. 232-237. Luger, A F.

76. Diagnostic lumbar puncture. Comparative study between 22-gauge pencil point and sharp bevel needle / L. Luostarinen, T. Heinonen, M. Luostarinen, A. Salmivaara // J Headache Pain. - 2005. - Vol. 6, № 5. - P. 400-404.

77. Ebinger, M. Intrathecal IgA synthesis in neurosyphilis/ M. Ebinger, M. T. Grauer, M. Uhr // J Neurol Sei. - 2005. - Vol. 228, №1. -P. 21-25.

78. Effects of early and late syphilis on central nervous system: Cerebrospinal fluid changes and neurological deficit / R. V. W. van Eijk, E. Ch. Wolters, J. A. Tutuarima [et al. ] // Genitourin Med. -1987. - Vol 63, № 2. - P.77-82.

79. Engelhardt, B. The blood-brain and the blood-cerebrospinal fluid barriers: function and dysfunction/ B. Engelhardt, L. Sorokin // Seminars in Immunopathology. - 2009. - Vol. 31,№ 4. -P. 497-511.

80. Enhanced molecular typing of Treponema pallidum: geographical distribution of strain types and association with neurosyphilis/ C.M. Marra, S.K. Sahi, L. C. Tantalo, Ch. Godornes [el al.] //The Journal of Infectious Diseases. - 2010. -Vol. 202, №9. -P. 1380-1388.

81. Franciotta, D. Interlaboratory reproducibility of isoelectric focusing in oligoclonal band detection / D. Franciotta, F. Lolli // Clinilcal Chemistry. -2007. - Vol. 53, №8. - P. 1557-1558.

82. Ghanem, K.G. Neurosyphilis: a historical perspective and review / K. G. Ghanem // CNS Neuroscience and Therapeutics. - 2010. - №16. - P. 157-168.

83. Gitau, E. N. Review Article: Blood-brain barrier in falciparum malaria / E. N. Gitau, C. R. J. C. Newton // Tropical Medicine and International Health. -2005. -Vol. 10, № 3. -P. 285-292.

84. Goh, B.T. European guideline for the management of syphilis / B.T. Goh, P.C. van Voorst Vader // Int J STD & AIDS. -2001. -Vol. 12, № 3. -P. 14-26.

85. Griffin, D. Study of protein characteristics that influence entry into the cerebrospinal fluid of normal mice and mice with encephalitis/D. Griffin., J.Griffels // J Clin Invest. -1982. - Vol 70. -P. 289-295.

86. Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis. Report from an EFNS task force / F. Deisenhammer, A. Barton, R. Egg, N. E. Gilhus, G. Giovannoni, S. Rauer, F. Sellebjerg // European Journal of Neurology. - 2006. - № 13. -P. 913-922.

87. Harding, A. S. The performance of cerebrospinal fluid treponemal-specific antibody tests in neurosyphilis : a systematic review / A. S. Harding, K. G. Ghanem // Sexually Transmitted Diseases. - 2012. - Vol. 39, № 4. - P. 291297.

88. Но, Е. L. Treponemal tests for neurosyphilis—less accurate than what we thought? / E. L. Ho, C.M. Marra // Sexually Transmitted Diseases. - 2012. -Vol. 39 , № 4. -P. 298 - 299.

89. Humoral immune response in experimental syphilis to polypeptides of Treponema pallidum / Hanff, P. A., N. H. Bishop, J. N. Miller, and M. A. Lovett. // J. Immunol. - 1983. - №131.-P. 1973-1977.

90. IgG-index predicts neurological morbidity in patients with infectious central nervous system diseases [Электронный ресурс] / Lackner, P., Guengoer E., Beer R., Broessner G., Helbok R., Deisenhammer F., Schmutzhard E. , Pfausler В. // BMC Infectious Diseases - 2010. - Режим доступа : http ://www. biomedcentral .com/1471-2334/10/202.

91. Interpretation of cerebrospinal fluid protein assays in various neurologic diseases / R. Christenson, P. Behimer, J. Howard [et al.] // Clin. Chem. -1983. -Vol. 29, № 6. - P. 1028-1030.

92. Intracerebral expression of CXCL13 and BAFF is accompanied by formation of lymphoid folliclelike structures in the meninges of mice with relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis / R. Magliozzi, S. Columba-Cabezas, В. Serafini, F . Aloisi // J. Neuroimmunol. - 2004. - № 148. -P. 1123.

93. Intrathecal immune response pattern for improved diagnosis of central nervous system involvement in trypanosomiasis / V. Lejon, H. Reiber, D. Legros, N. Dje, Ed. Magnus, [et al.] // JID. - 2003. - №187. - P. 1475-1483.

94. Intrathecal synthesis of oligoclonal IgM against myelin lipids predicts an aggressive disease course in MS /L.M. Villar, M.C. Sadaba, E. Roldan, J. Masjuan, P. Gonzalez-Porque [et al.]// J Clin Invest. - 2005. -Vo. 115, №1, -P. 187-194.

95. Isolated blood-cerebrospinal fluid barrier dysfunction: prevalence and associated diseases / J. Brettschneider, A. Claus, J. Kassubek, H. Tumani // J Neurol. -2005. -№ 252. -P.1067-1073.

96. IUSTI: 2008 European Guidelines on the Management of Syphilis / P. French, M. Gomberg, M. Janier, B. Schmidt [et al.] // International Journal of STD & AIDS. - 2009. -№20. - P. 300-309.

97. Jacobi, C. Quantitation of intrathecal antibodies in cerebrospinal fluid of subacute sclerosing panencephalitis, herpes simplex encephalitis and multiple sclerosis: Discrimination between microorganism-driven and polyspecific immune response / C. Jacobi, P. Lange, H. Reiber, // Journal of Neuroimmunology. -2007. -№ 187. -P. 139-146.

98. Kim, K. S. Mechanisms of microbial traversal of the blood-brain barrier / K. S. Kim // Nat. Rev. Microbiol. - 2008. - № 6. - P. 625-634.

99. LaFond, R. E. Biological basis for syphilis / R. E. LaFond, S. A. Lukehart // Clinical Microbioligy Reviews. -2006. - Vol. 19, № 1. -P. 29-49.

100. Li, L. Intrathecal antibody production in a mouse model of Lyme neuroborreliosis / L. Li, K. Narayan, E. Pak, A. R. Pachner // Journal of Neuroimmunology. - 2006. -№ 173. -P. 56 - 68.

101. Link, H. Principles of albumin and IgG analysis in neurological disorders: 2. Relation of the concentration of the proteins in serum and cerebrospinal fluid / H. Link, G. Tibbling // Send J Clin Lab Invest. - 1977. - №37. -P. 391-396.

102. Luger, A. F. Significance of laboratory findings for the diagnosis of neurosyphilis / A. F Luger, B.L. Schmidt, M. Kaulich // Int J STD & AIDS.-2000. -№11.-P. 224-234.

103. Lusiak, M. Interleukin 10 and its role in the regulation of the cell-mediated immune response in syphilis / M. Lusiak, J. Podwinska // Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. - 2001. -№ 49. - P. 417—421.

104. Marra, C.M. Normalization of serum rapid plasma reagin titer predicts normalization of cerebrospinal fluid and clinical abnormalities after treatment of neurosyphilis / Marra C.M., Maxwell C.L., Tantalo L.C., Sahi S.K., Lukehart S.A. // Clin Infect Dis. - 2008. - № 47. - P.893-899.

105. Mechanisms of clearance of Treponema pallidum from the CSF in a nonhuman primate model/ C. M. Marra, C. D. Castro, L. Kuller, A. C. Dukes, A.

Centurion-Lara, W. R. Morton, S. A. Lukehart // Neurology. - 1998. - Vol. 51, № 4. - P. 957-961. Marra C. M.

106. Meinl, E. B lineage cells in the inflammatory central nervous system environment: migration, maintenance, local antibody production, and therapeutic modulation / E. Meinl, M. Krumbholz, R. Hohlfeld // Ann Neurol. -2006. - №59. - P. 880-892.

107. Miklossy, J. Biology and neuropathology of dementia in syphilis and Lyme disease / J. Miklossy // Handbook of Clinical Neurology. -2008. - Vol. 89 (3rd series). - P. 825-844.

108. Moore, M. W. Phagocytosis of Borrelia burgdorferi and Treponema pallidum Potentiates Innate Immune Activation and Induces Gamma Interferon Production / M. W. Moore [et al.] // Infect. Immun. - 2007. - Vol. 75, № 4. -P. 2046 -2062.

109. Moskophidis, M. Intrathekale synthese Treponema pallidum spezifischer IgG-und IgM antikörper / M. Moskophidis, F. Muller // Immun Infekt. - 1985. -№13.-P. 91-98.

110. Neurosyphilis: intrathecal synthesis of oligoclonal antibodies to Treponema pallidum / F. Vartdal, B. Vandvik, T. E. Michaelsen, K. Loe, E. Norrby // Ann Neurol. -1982. - Vol.11, №1. -P 35-40.

111. Norris, S. J. Biology of Treponema pallidum: Correlation of Functional Activities With Genome Sequence Data / S.J. Norris, D.L. Cox, G.M. Weinstock // J. Mol. Microbiol. Biotechnol. - 2001. - Vol. 3, № 1. -P. 37-62.

112. Okun, E. Involvement of Fc receptors in disorders of the central nervous system / E. Okun, M.P. Mattson, T.V. Arumugam // Neuromolecular Med. -2010.-Vol.12, №2. -P. 164-178.

113. Peeling, R. W. The pathogenesis of syphilis: the great mimicker, revisited / R. W. Peeling, E. W. Hook // J Pathol. - 2006. - № 208. - P. 224-232.

114. Peskind, E.R. Safety and acceptability of the research lumbar puncture / E.R. Peskind [et al.] // Alzheimer Dis Assoc Disord. - 2005. - Vol.19, №4 - P. 220225.

115. Post-lumbar puncture syndrome - its pathogenesis, prophylaxis and treatment : article in Polish / S. Grygorczuk, S. Pancewicz, , J. Zajkowska, M. Kondrusik, T. Hermanowska-Szpakowicz, //Neurol Neurochir Pol. -2006. - Vol. 40, №5. -p. 434-440.

116. Prange, H.W. Neurosyphilis / H.W. Prange ; ed. G. Gross, S.K. Tyring // Sexually Transmitted Infections and Sexually Transmitted Diseases. - Berlin : Springer, 2011.-P. 163-171.

117. Protective and pathological immuneresponses in the CNS : current topics in microbiology and immunology / Edited by B. Dietzschold, J. A. Richt- Berlin : Springer, 2002. - 277 p.

118. Quality assurance for cerebrospinal fluid protein analysis: international consensus by an Internet-based group discussion / H. Reiber [et al.] // Clin Chem Lab Med.- 2003. - Vol. 41, № 3. - P.331-337.

119. Recapitulation of B cell differentiation in the central nervous system of patients with multiple sclerosis/ A. Corcione, S. Casazza, E. Ferretti [et al.] //Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. - №101. - P. 11064-11069.

120. Regeniter, A. A modern approach to CSF analysis: pathophysiology, clinical application, proof of concept and laboratory reporting / A. Regeniter [et al.]// Clin Neurol Neurosurg. - 2009. - Vol. 111, № 4. - P. 313-318.

121. Reiber, H. Cerebrospinal fluid analysis: disease-related data patterns and evaluation programs/ H. Reiber, J.B. Peter// J Neurol Sci. - 2001 . - Vol. 184, №2. - P. 101- 122.

122. Reiber, H. Flow rate of cerebrospinal fluid (CSF): a concept common to normal blood CSF barrier function and to dysfunction in neurological diseases / H. Reiber // J Neurol Sci, - 1994. - 122. -P. 189-203.

123. Reiber, H. Protein in cerebrospinal fluid and blood: barriers, CSF flow rate and source-related dynamics/ H. Reiber // Restorative Neurology and Neuroscience. -2003. - № 21. -P. 79-96.

124. Relevance of the antibody index to diagnose Lyme neuroborreliosis among seropositive patients / F. Blanc, B. Jaulhac, M. Fleury [et al.] // Neurology. -2007. -Vol. 69, №10. -P.953-958.

125. Sakka, L. Anatomy and physiology of cerebrospinal fluid / L. Sakka, G. Coll, J. Chazal // Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. -2011. - Vol. 128, №6. -P. 309-316.

126. Schmidt, B.L. Laboratory diagnosis of neurosyphilis in Europe (paper nr 5) [Электронный ресурс] / B.L. Schmidt // IUSTI/WHO Conference on STI. Europe Syphilis Guideline Expert Workshop. Mykonos, Greece, 2004. -Режим доступа : http://www.iusti.org/regions/europe/pdf/2012/IUSTI-WHOEuropeWorkshopSyphilisManagement2004-Scientificbgpaper5

127. Schoth, P.E.M. Penicillin concentrations in serum and CSF during high-dose intravenous treatment for neurosyphilis / P.E.M Schoth, E.C. Wolters // Neurology 1987. - №37. -P. 1214-1216.

128. Seidi, O. A. The expression of apoptosis-regulatory proteins in В lymphocytes from patients with multiple sclerosis / O. A. Seidi, M. K. Sharief // J Neuroimmunol. - 2002. - № 130. - P. 202-210.

129. Seyfert, S. Variation of barrier permeability for albumin and immunoglobulin G influx into cerebrospinal fluid / S. Seyfert, S. Quill, A. Faulstich //Clin Chem Lab Med. - 2009. - Vol. 47, № 8. - P. 955-958.

130. Souverijn, J.H. Intrathecal immunoglobulin synthesis. Comparison of various formulae with the 'gold standard' of isoelectric focusing/ J.H. Souverijn [et al.] //J Neurol Sci. - 1991. - Vol.102, №1. - P. 11-16.

131. Structure and function of the blood-brain barrier /N. J. Abbott, A.A.K. Patabendige, D. E.M. Dolman, S.R. Yusof, D.J. Begley // Neurobiology of Disease. -2010. -№ 37. -P. 13-25.

132. Svatonova, J. Critical evaluation of the biological role of IgM in cerebrospinal fluid in inflammatory and other diseases of the nervous system/ J. Svatonova // Folia Microbiol. -2006. - Vol.51, №5. - P. 485-491.

133. Tantalo, L. С. Treponema pallidum strain-specific differences in neuroinvasion and clinical phenotype in a rabbit model / L. C. Tantalo, S. A. Lukehart, С. M. Marra//J Infect Dis.- 2005.-Vol. 191, № 1.-P. 75-80.

134. The rapid plasma reagin test cannot replace the venereal disease research laboratory test for neurosyphilis diagnosis/ С. M Marra, C. L. Maxwell, S. К Sahi, L. C. Tantalo, E. L, Ho, T. Jones // Sexually transmitted diseases. -2012. -Vol.39, № 6. -P. 453-457.

135. Timmermans, M. Neurosyphilis in the modern era /М. Timmermans, J. Carr //J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2004. -№ 75. -P. 1727-1730.

136. Tourtellotte, W.W. On cerebrospinal fluid immunoglobulin-G (IgG) quotients in multiple sclerosis and other diseases a review and a new formula to estimate the amount of IgG synthesized per day by the Central Nervous System / W.W. Tourtellotte // Journal of the neurological Sciences. -1970. - Vol. 10, №3. - P. 279-304.

137. Trbojevic-Cepe, M. Detection of oligoclonal Ig bands: clinical significance and trends in methodological improvement [электронный ресурс] / M. Trbojevic-Cepe // electronic Journal of the IFCC . - 2004. - Vol 15, №3. - Режим доступа : http://www.ifcc.org/ejifcc/voll5no3/150309200413.htm

138. Treponema pallidum invades intercellular junctions of endothelial cell monolayers / D. D. Thomas, M. Navab, D. A. Haake, A. M. Fogelman, J. N. Miller, M. A. Lovett // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. -№ 85. -P. 36083612.

139. Treponema pallidum induces up-regulation of interstitial collagenase inhuman dermal fibroblasts / K. Y. Chung, K. S. Kim, M. G. Lee, N. S. Chang, J. B. Lee //Acta Derm. Venereol. - 2002. - № 82. - P. 174-178.

140. Treponema pallidum-specific antibody expression for the diagnosis of different stages of syphilis / R. Sun, D. H. Lai, R. X. Ren, S . Lian, H. P. Zhang // Chin Med J (Engl). - 2013. - Vol. 126, № 2. - P. 206-210.

141. Usefulness of antibody index assessment in cerebrospinal fluid from patients negative for total-IgG oligoclonal bands [Электронный ресурс] /S. Jarius,P.

Eichhorn, В. Wildemann, M. Wick // Fluids Barriers CNS. - 2012. - Режим доступа : http://www.fluidsbarrierscns.eom/content/9/l/14.

142. Usefulness of routine lumbar puncture in non-HIV patients with latent syphilis of unknown duration / P.G. Choe, J.S. Song, K.H. Song, J.H. Jeon [el al.] //Sex Transm Infect. - 2010. -№ 86. -P. 39-40.

143. Vartdal, F. Characterization of classes of intrathecally synthesized antibodies by imprint immunofixation of electrophoretically separated sera and cerebrospinal fluids/ F. Vartdal, B. Vandvik // Acta Pathol Microbiol Immunol Scand. - 1983. - Vol. 91, №1. - P. 69-75.

144. Wohrl, S. Neurosyphilis is unlikely in upatients with late latent syphilis and a negative blood VDRL test /S. Wohrl, A. Geusau // Acta Derm Venereol. -2006.-№86.-P. 335-339.

145. Zhang, Y. Mediated efflux of IgG molecules from brain to blood across the blood-brain barrier / Y. Zhang, W.M. Pardridge // J Neuroimmunol. -2001. -Vol. 1, № 114 (1-2).-P. 168-172.

Автор выражает глубокую признательность и благодарность своему научному руководителю - кандидату медицинских наук Надежде Константиновне Левчик и научному консультанту - доктору медицинских наук Наталье Владимировне Зильберберг, без помощи и участия которых данная работа была бы невозможна.

Автор искренне благодарит сотрудников венерологического отделения за содействие в наборе биологического материала, врачей клинической лабораторной диагностки Наталью Валерьевну Киселеву за проведенные исследования по определению альбумина в биологических пробах, Юлию Анатольевну Медведеву за методологическую помощь и консультации при постановке диагностических тестов.