Молекулярная динамика пептидных структур и функционирование ионного канала глицинового рецептора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Терешкина, Ксения Борисовна

• Терешкина, Ксения Борисовна
• кандидат физико-математических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Терешкина, Ксения Борисовна

Глава 1. Методы молекулярной динамики при исследовании биообъектов.

Физические основы метода молекулярной динамики.

Температура и термостаты.

Столкновительный термостат.

Термостат Берендсена.

Термостат Нозе-Гувера.

Ланжевеновская динамика.

Длина траектории и эргодичность.

Численное интегрирование. Метод Верле.

Обработка результатов. Статистики.

Сравнительный анализ результатов.

Использование данных квантово-химических расчётов.

Приближения при решении волнового уравнения.

Расчётные методы квантовой химии.

Поиск стационарных точек поверхности потенциальной энергии.

Глава 2. Отработка методов молекулярной динамики для исследования биологических объектов.

Сравнительное изучение термостатов.

Изучение влияния гидрофобности среды на динамику пептидов.

Протокол молекулярной динамики.

Двумерные сечения Пуанкаре.

Дисперсионный анализ двумерных сечений Пуанкаре.

Трёхмерные сечения Пуанкаре. Эффективный объём.

Автокорреляционные функции.

Изучение эффектов, связанных с образованием водородных связей.

Ряд модифицированных тирозинов.

Динамическое поведение олигопептидов. Ноотропный агент СЕМАКС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярная динамика пептидных структур и функционирование ионного канала глицинового рецептора»

В последние годы при решении фундаментальных и прикладных задач молекулярной биоинженерии и биофизики активно используются методы молекулярного моделирования и молекулярного дизайна. При этом внимание уделяется всё более сложным и большим молекулярным системам, таким как белки-ферменты, мембранные белки, биомембраны и ионные каналы и др. Совершенно очевидно, что применение методов обычной равновесной молекулярной динамики к столь большим объектам встречает определенные затруднения, связанные с невозможностью за сколь либо реальное время изучить все возможные конформационные изменения в системе и нолучить таким образом статистически корректные результаты. Поэтому возрастаетважность методов неравновесной молекулярной динамики, или управляемоймолекулярной динамики (SMD), суть которых заключается в следуюшем.Над системой проводится серия численных экснериментов, в которых создаются специальные неравновесные условия (состояния) и изучается релаксация этих состояний. Рассматриваются серии релаксационных нроцессов с характерными временами до 10 не. В результате становится возможным определение кинетических и релаксационных параметров системы, которые несутинформацию о функциональном акте и связанных с ним конформационныхперестройках. Это направление является перспективным, в частности, дляисследования связи структуры и функционирования крупных молекулярныхобъектов таких, как мембранные белки, ионные каналы и др. Что весьма актуально с биологической точки зрения, т.к. ионные каналы играют ключевуюроль в поддержании гомеостаза, передаче сигпала в возбудимых клетках,создания и поддержания мембранного потенциала в прокариотических и эукариотических клетках. Механизм их функционирования, в части ионнойпроводимости, во многом определяется строением мембранной части рецепторов. Эти же методы могут быть применены также и к другим сложнымслучаям. Следует отметить, что, несмотря на полезность метода управляемоймолекулярной динамики, он существенно менее развит по сравнению с методом равновесной молекулярной динамики. Поэтому актуальным также является и развитие основ этого метода в применении к различным классам объектов, и установление качественных протоколов моделирования.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Терешкина, Ксения Борисовна

ВЫВОДЫ

1. В закрытом состоянии канала глицинового рецептора а-спирали расположены параллельно друг другу, внутрь канала экспонированы положительно заряженные остатки аргинина. Переход канала из закрытой в открытую конформацию происходит при повороте каждой а-спирали на угол порядка 20° с образованием суперспирали.

2. Торможение ионов в закрытом состоянии канала происходит за счёт двух составляющих: электростатического взаимодействия иона с заряженными боковыми группами (остатки аргинина) и стерических препятствий (остатки метионина).

3. В открытом состоянии диаметр канала на уровне аргининовых колец составляет 5,1 -т-5,2 А, что согласуется с данными по диаметру различных анионов, проходящих через канал. При взаимодействии с положительно заряженными остатками первого кольца отрицательные ионы теряют гидратную оболочку и проходят сквозь канал, положительных ионы - не могут преодолеть этот барьер.

4. Динамика прохождения ионов через канал чувствительна к балансу электростатических взаимодействий. При прохождении ионов через открытый канал средняя скорость прохождения иона возрастает с увеличением параметра диэлектрической проницаемости среды. Начиная с 8=4 движение иона СГ становится нечувствительным к небольшим вариациям атомных зарядов внутри канала.

5. При установленных параметрах МД протокола: силовое поле АМВЕЯ99, столкновительный термостат, Б=5 ккал/(моль-А), 8=2 коэффициент диффузии наиболее близок к экспериментальному и составля

О 9 ет 0.81-10" м /с, а полученный ряд проводимости для различных ионов при этих параметрах имеет вид СГ > Вг" > I" >8СЫ", который полностью совпадает с экспериментальными данными.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, разработанные методы и протоколы управляемой молекулярной динамики позволяют получить новую информацию о динамике и функционировании сложных молекулярных систем. Конструирование мембранной части глицинового рецептора по гомологии с ацетилхолиновым рецептором и изучение прохождения ионов и СГ показало, что при воссоздании структуры канала глицинового рецептора (сформированного пятью а-спиралями) необходимо так поворачивать а-спирали друг относительно друга, чтобы внутрь канала были экспонированы положительно заряженные остатки. Это согласуется с имеющимися экспериментальными данными по проводимости глициновых рецепторов, мутантных по данным аминокислотным остаткам. В закрытом состоянии канала а-спирали расположены параллельно друг другу. Переход канала из закрытой в открытую конформацию происходит при повороте каждой а-спирали на угол порядка 20° с образованием суперспирали.

В закрытом состоянии канала торможение ионов происходит за счёт двух составляющих: электростатического взаимодействия иона с заряженными боковыми группами и стерических препятствий. Миграции ионов препятствуют два кольца, составленных из боковых радикалов аминокислотных остатков, экспонированных внутрь канала. Это положительное кольцо из остатков аргинина (диаметр поры в этом сечении 4А) и нейтральное кольцо из остатков метионина (диаметр поры в данном сечении ЗА). В открытом состоянии канала внутрь также экспонированы два положительно заряженных кольца из остатков аргинина. Однако диаметр канала на уровне колец составляет 5,1 ^5,2 А, что согласуется с данными по проводимости канала для различных анионов.

Отрицательные ионы теряют гидратную оболочку при взаимодействии с положительно заряженными остатками первого кольца. Показано также, что миграция положительных ионов не происходит дальше уровня первого кольца за счёт сильного электростатического отталкивания. Модельными вычислительными экспериментами установлено, что динамика прохождения ионов через канал чувствительна к достаточно тонкому балансу электростатических взаимодействий. Характерное время прохождения отрицательных ионов сквозь пору канала зависит как от эффективного заряда иона, так и от абсолютного значения эффективных зарядов на атомах воды гидратной оболочки. При прохождении ионов через открытый канал средняя скорость прохождения иона возрастает с увеличением параметра диэлектрической проницаемости. Начиная с 8=4 транспорт иона СГ становится нечувствителен к заряженным атомам внутри канала.

Наиболее хорошее совпадение расчётной проводимости канала с имеющимися экспериментальными данными наблюдается в силовом поле АМВЕЯ99 при использовании столкновительного термостата, Р=3 +5 ккал/(моль-А), 8=2. При амплитуде внешнего силового поля Р=5 ккал/(моль-А) и 8=2 коэффициент диффузии наиболее близок к экспериментальному и составляет 0.81-10"9м2/с. Полученный ряд проводимости для различных ионов при этих параметрах МД протокола имеет вид СГ > Вг" > I" >8СЫ", который полностью совпадает с экспериментальными данными.

На основании вышеизложенных результатов можно сделать следующие выводы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Терешкина, Ксения Борисовна, 2006 год

1. Арене X., Лёйтер Ю. Многомерный дисперсионный анализ // 1985.

2. Балабаев Н. К., Рабинович А. Л., Рипатти П. О. Моделирование динамики полиненасыщенных липидов биологических мембран // Биофизика 1994. -Т. 39 (Вып. 2).-С. 312-322.

3. Вестерхофф X., ван Дам К. Термодинамика и регуляция превращений свободной энергии в биосистемах // 1992.

4. Глазова Н., Себенцова Е., Левицкая Н., Андреева Л., Алфеева Л., Каменский А., Мясоедов Н. Влияние модификации И-концевой области молекулы на выраженность ноотропного действия аналогов семакса // Докл. Акад. Наук: сер. биол. 2005. (Вып. 4). - С. 460-466.

5. Глик Б., Пастернак Дж. Молекулярная биотехнология (принципы и применение) // 2002.

6. Голо В. Л., Шайтан К. В. Динамический аттрактор в термостате Беренд-сена и медленная динамика биомакромолекул // Биофизика 2002. - Т. 47 (Вып. 4).-С. 611-617.

7. Дашевский В. Г. Конформации органических молекул // 1974.

8. Жидомиров Г. М., Багатурьянц А. А., Абронин И. А. Прикладная квантовая химия //1979.

9. Зефиров A. JI. Везикулярная гипотеза высвобождения медиатора в синапсе // Соросовский образовательный журнал 2000. - Т. 6 (Вып. 9). - С. 1016.

10. Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. Квантовая механика: нерелятивистская теория//1963. С. 704.

11. Лани Я. К. Рентгеновская кристаллография бактериородопсина и его ин-термедиатов: расшифровка механизма протонного транспорта // Биохимия -2001. Т. 66 (Вып. 11). - С. 1477-1482.

12. Левцова О. В., Егорова К. Б. Кинематика конформационных переходов природных аминокислотных остатков // Сборник тезисов Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2004". М.: МГУ 2004. - Т. 1. - С. 19-20.

13. Левцова О. В., Терёшкина К. Б. Молекулярная динамика участка связывания ДНК с актиномицином Д // Сборник тезисов Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2006". М.: МГУ (в печати) 2006.

14. Ли А., Терёшкина К. Б., Шайтан К. В. Механизм открытия канала аце-тилхолинового рецептора // Сборник тезисов международной школы-конференции молодых ученых "Системная биология и биоинженерия" 2005. - С. 108.

15. Каламкаров Г. Р., Островский М. А. Молекулярные механизмы зрительной рецепции // 2002.-279.

16. Кандори X., Шичида И., Иошизава Т. Фотоизомеризация родопсина // Биохимия-2001.-Т. 66 (Вып. 11).-С. 1483-1498.

17. Каплан И. Г. Введение в теорию межмолекулярных взаимодействий // 1982.

18. Кикоин И. К. (ред.) Таблицы физических величин. Справочник. // 1976.

19. Кост Н., Соколов О., Габаева М., Гривенников И., Андреева Л., Мясоедов Н., Зозуля А. Ингибирующее действие семакса и селанка на энкефалин-деградирующие ферменты сыворотки крови человека // Биоорг. химия 2001. -Т. 27 (Вып. 3).-С. 180-183.

20. Корольков Д. В., Скоробогатов Г. А. Теоретическая химия // 2002.

21. Мелвин-Хьюз Э. А. Физическая химия // 1962.

22. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека // 1993.

23. Мидзусима С. Строение молекул и внутреннее вращение // 1957.

24. Минкин В. И., Симкин Б. Я., Миняев Р. М. Теория строения молекул // 1997.

25. Николлс Дж. Г., Мартин А. Р., Валлас Б. Дж., Фукс П. А. От нейрона к мозгу//2003. С. 672.

26. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия // 1987.

27. Островский М.А., Говардовский В.И. Механизмы фоторецепции позвоночных//1992. С. 5-59.

28. Пиментел Г., Спратли Р. Как квантовая механика объясняет химическую связь//1973.

29. Полак Л. С., Гольденберг М. Я., Левицкий А. А. Вычислительные методы в химической кинетике //1984.

30. Полторак О. М. Термодинамика в физической химии // 1991.

31. Попов Е. М. Проблема белка, Т.З, Структурная организация белка // 1997.

32. Рубин А. Б. Биофизика: Биофизика клеточных процессов: Учебник для вузов // 2000. Т. 2 (Вып. 2). - С. 387-424.

33. Сталл Д., Вестрам Э., Зинке Г. Химическая термодинамика органических соединений //1971.

34. Степанов Н. Ф. Квантовая механика и квантовая химия // 2001.-519.

35. Степанов Н. Ф., Пупышев В. И. Квантовая механика молекул и квантовая химия //1991.

36. Стромберг А. Г., Семченко Д. П. Физическая химия // 1999. Т. 3-527.

37. Терёшкина К. Б., Шайтан К. В. Сравнительное изучение динамического поведения СЕМАКСА и его аналогов // Материалы Московской международной конференции "Биотехнология и медицина" 2005. - С. 50.

38. Терёшкина К. Б., Шайтан К. В., Левцова О. В., Голик Д. Н. Молекулярная динамика олигопептидов 6. Сравнительное изучение сечений Пуанкаре монопептидных структур в средах с различной гидрофобностью // Биофизика 2005. - Т. 50 (Вып. 6). - С. 974-985.

39. Флайгер У. Строение и динамика молекул //1982. (Вып. 2).

40. Финкелынтейн А. В., Птицын О. Б. Физика белка: Курс лекций с цветными и стереоскопическими иллюстрациями // 2002. (Вып. ).

41. Худсон Д. Статистика для физиков //1970.

42. Шабаров Ю. С. Органическая химия // 1996. (Вып. 1,2).

43. Шайтан К. В., Ермолаева М. Д., Балабаев Н. К., Лемак А. С., Орлов М. В. Молекулярная динамика олигопептидов. 2. Корреляционные функции внутренних степеней свободы модифицированных дипептидов // Биофизика -1997Ь. Т. 42 (Вып. 3). - С. 558-565.

44. Шайтан К. В., Немухин А. В., Фирсов Д. А., Богдан Т. В., Тополь И. А. Электронно-конформационные взаимодействия и значение эффективных зарядов на атомах в пептидах // Мол. биол. 1997с. - Т. 31. - С. 109-117.

45. Шайтан К. В., Терёшкина К. Б. Молекулярная динамика белков и пептидов. Учебно-методическое пособие // 2004.

46. Шайтан К. В., Турлей Е. В., Голик Д. Н., Терёшкина К. Б., Левцова О. В., Федик И. В., Шайтан А. К., Ли А., Кирпичников М. П. Динамический молекулярный дизайн био- и наноструктур // Российский химический журнал -2006а. Т. (в печати).

47. Шайтан К. В., Турлей Е. В., Голик Д. Н., Терёшкина К. Б., Левцова О. В., Федик И. В., Шайтан А. К., Кирпичников М. П. Неравновесная молекулярная динамика био- и наноструктур // Химическая физика 2006b. - Т. 25 (Вып. 7). - С. (в печати).

48. Шеффе Г. Дисперсионный анализ // 1980.

49. Шноль Э. Э., Гривцов А. Г. и. др. Метод молекулярной динамики в физической химии //1996.

50. Щука Т. В., Терёшкина К. Б. Сравнительное изучение молекулярной динамики антимикробных пептидов буфорина и магаинина // Сборник тезисов Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2006". М.: МГУ (в печати) 2006.

51. Adcock С., Smith G. R., Sansom М. S. аР. Electrostatics and the Ion Selectivity of Ligand-Gated Channels // Biophys. J. 1998. - T. 75 (Вып. 3). - С. 12111222.

52. Allen M. P., Tildesley D. J. Computer Simulation of Liquids // 2002.

53. Andersen O. S. Ion movement through gramicidin A channels. Single-channel measurements at very high potentials // Biophys. J. 1983a. - T. 41 (Вып. 2). - С. 119-133.

54. Andersen О. S. Ion movement through gramicidin A channels. Interfacial polarization effects on single-channel current measurements // Biophys. J. 1983b. -T. 41 (Вып. 2). - С. 135-146.

55. Andersen О. S. Ion movement through gramicidin A channels. Studies on the diffusion- controlled association step // Biophys. J. 1983c. - T. 41 (Вып. 2). - С. 147-165.

56. Balabaev N. К., Gendelman О. V., Manevitch L. I. Supersonic motion of vacancies in a polyethylene crystal // Phys. Rev E. Stat. Nonlin. Soft. Matter Phys. -2001. T. 64 (Вып. 3 Pt 2). - C. 036702.

57. Bates P. A., Kelley L. A., MacCallum R. M., Sternberg M. J. E. Enhancement of Protein Modelling by Human Intervention in Applying the Automatic Programs 3D-JIGSAW and 3D-PSSM // Proteins: Structure, Function and Genetics, Suppl -2001.-T. 5.-C. 39-46.

58. Bayly С. I., Cieplak P., Cornell W. D., Kollman P. A. A well-behaved electrostatic potential based method using charge restraints for deriving atomic charges: The RESP model // J. Phys. Chem. 1993. - T. 97. - C. 10269-10280.

59. Beato M., Groot-Kormelink P. J., Colquhoun D., Sivilotti L. G. The Activa-■ tion Mechanism of {alpha} 1 Homomeric Glycine Receptors // J. Neurosci. 2004.- T. 24 (Вып. 4). С. 895-906.

60. Ben-Nun M., Martinez T. J. Electronic energy funnels in cis-trans photoisom-erization of retinal protonated schiff base // J. Phys. Chem. A 1998. - T. 102. - C. 9607-9617.

61. Bera A. K., Chatav M., Akabas M. H. GABA(A) receptor M2-M3 loop secondary structure and changes in accessibility during channel gating // J. Biol. Chem. 2002. - T. 277 (Вып. 45). - С. 43002-43010.

62. Beroukhim R., Unwin N. Three-dimensional location of the main immunogenic region of the acetylcholine receptor // Neuron 1995. - T. 15 (Вып. 2). - С. 323-331.

63. Bormann J., Hamill O. P., Sakmann B. Mechanism of anion permeation through channels gated by glycine and gamma-aminobutyric acid in mouse cultured spinal neurones // J Physiol 1987. - T. 385. - C. 243-286.

64. Breed J., Sankararamakrishnan R., Kerr I. D., Sansom M. S. Molecular dynamics simulations of water within models of ion channels // Biophys. J. 1996. -T. 70 (Вып. 4).-С. 1643-1661.

65. Chen D. P., Barcilon V., Eisenberg R. S. Constant fields and constant gradients in open ionic channels // Biophys. J. 1992. - T. 61 (Вып. 5). - С. 1372-1393.

66. Cheng M. H., Cascio M., Coalson R. D. Theoretical Studies of the M2 Transmembrane Segment of the Glycine Receptor: Models of the Open Pore Structure and Current-Voltage Characteristics // Biophys. J. 2005. - T. 89 (Вып. 3). -С. 1669-1680.

67. Chiu S. W., Jakobsson E., Subramaniam S., McCammon J. A. Time-correlation analysis of simulated water motion in flexible and rigid gramicidin channels //Biophys. J. -1991. T. 60 (Вып. 1). - С. 273-285.

68. Chiu S. W., Novotny J. A., Jakobsson E. The nature of ion and water barrier crossings in a simulated ion channel // Biophys. J. 1993. - T. 64 (Вып. 1). - С. 98109.

69. Coates G. M., Bashford C. L., Smart O. S. Using HOLE to predict the effects of PEG's on the conductance of alpha-toxin // Biochem. Soc. Trans. 1998. - T. 26 (Вып. 3).-С. S193.

70. Cooper К., Jakobsson E., Wolynes P. The theory of ion transport through membrane channels //Prog Biophys Mol Biol 1985. - T. 46 (Вып. 1). - С. 51-96.

71. Daly E. C., Aprison M. H. Distribution of serine hydroxymethyltransferase and glycine transaminase in several areas of the central nervous system of the rat. // J. Neurochem. 1974. - T. 22. - C. 877-885.

72. Dani J. A. Ion-channel entrances influence permeation. Net charge, size, shape, and binding considerations // Biophys. J. 1986. - T. 49 (Вып. 3). - С. 607618.

73. Dobler J., Zinth W., Kaiser W., Oesterhelt D. Excited-state reaction dynamics of bacteriorhodopsin sdudied by femtosecond spectroscopy // Chem, Phys. Lett. -1988. T. 144. - C. 215-220.

74. Egorova К. B. Electronic Structure and Dynamics of Radioprotectors // IX International conference Lomonosov 2003.

75. Egorova К. В., Ermilov A. Yu., Shaitan К. V. Isomerization of unsaturated molecules in various electronic sates by the example of butadiene and retinal // 6-th Session of the V. A. Fock School on Quantum and Computational Chemistry -2003.-C. 115.

76. Egorova К. В., Levtsova О. V., Shaitan К. V. Aminoacid Residues in Water, Simulated Water and Methanol Environment (a Comparative Molecular Dynamic Study) // VI International Congress on Mathematical Modeling, Nizhny Novgorod 2004a. - C. 495.

77. EgorovaK. В., Shaitan К. V. Ab initio Simulation of Internal Rotation in Pro-tonated Retinal // Abstracts of the 4-th Electronic Session of the V. A. Fock School on Quantum and Computational Chemistry 2001.

78. Egorova К. В., Shaitan К. V. Retinal Isomerization in Terms of Quantum Chemistry and Molecular Dynamics // European Biophysics Journal 2003. - T. 32 (Вып. 3). -С. 214.

79. Egorova К. В., Shaitan К. V. Dynamic Properties of Natural Aminoacids Residues (a comparative study) // FEBS Forum for Young Scientists, Abstract book, Warsaw 2004a. - C.l 5.

80. Egorova К. В., Shaitan К. V. Dynamic Properties of Natural Aminoacids Residues (a comparative study) // FEBS J. 2004b. - T. 271 (Вып. 1). - С. 63.

81. Egorova К. В., Shaitan К. V., Ermilov A. Yu. The Effect of Protonation on Internal Rotation in Retinal // Abstracts of the 5-th session of the V. A. Fock School on Quantum and Computation Chemistry, Novgorod-the-Great 2002. - C. 87.

82. Egorova К. В., Shaitan К. V., Ermilov A. Yu. Molecular Dynamics of Strained Retinal in Various Electronic States // International Journal of Quantum Chemistry 2004b. - T. 94 (Вып. 219). - С. 225.

83. Ferry J. Statistical evaluation of sieve constant in ultrafiltration // J. Gen. Physiol 1936. - T. 20. - C. 95-104.

84. Finkelstein A. Membrane channels and conductance. Discussion paper // Ann NY Acad Sci 1975. - T. 264. - C. 244-246.

85. Frenkel D., Smit B. Understanding molecular simulation. From algorithms to applications // 2002. C. 638.

86. Golo V. L., Salnikov VI. N., Shaitan KV. Harmonic oscillators in the Nose-Hoover environment // Physical Review E 2004. - T. 70. - C. 046130.

87. Golo V. L., Shaitan KV. Nonlinear Regimes in Thermostats of Berend-sen's Type // Condensed Matter 2001. - Т. 1. - C. 0112477.

88. Gomez-Jeria J. S., Morales-Lagos D. R. Quantum chemical approach to the relationship between molecular structure and serotonin receptor binding affinity//J. Pharm. Sei. 1984. - Т. 73 (Вып. 12). - С. 1725-1728.

89. Granovsky A. A. PC GAMESS // http.V/classic. chem. msu. su /gran /gamess /index, html 2006.

90. Griffon N., Buttner C., Nicke A., Kuhse J., Schmalzing G., Betz H. Molecular determinants of glycine receptor subunit assembly // EMBO J. 1999. - T. 18 (Вып. 17).-С. 4711-4721.

91. Guidoni L., Torre V., Carloni P. Potassium and Sodium Binding to the Outer Mouth of the K+ Channel // Biochemistry 1999. - T. 38. - C. 8599-8604.

92. Hille В. Ionic selectivity of Na and К channels in nerve membranes. // In: Membranes. Lipid bilayers and biological membranes: Dynamec properties. EisenmanA ed. Marcel Dekker, Ink., New York 1975. - T. 3. - C. 255-323.

93. Hille В. Ionic channels of excitable membranes // 2001. T. 3. - C. 722.

94. Hoyles M., Kuyucak S., Chung S. H. Energy barrier presented to ions by the vestibule of the biological membrane channel // Biophys. J. 1996. - T. 70 (Вып. 4). - С. 1628-1642.

95. Humphrey W., Bamberg E., Schulten К. Photoproducts of bacteri-orhodopsin mutents: a molecular dynamics study. // Biophys. J. 1997.

96. Humphrey W., Xu D., Sheves M., Schulten К. Molecular dynamics study of the early intermediates in the bacteriorhodopsin photocycle // J. Phys. Chem. -1995.-T. 99.-C. 14549-14560.

97. Humphrey W., Lu H., Logunov I., Werner H.-J., Schulten К. Three Electronic State Model of the Primary Phototransformation of Bacteriorhodopsin // Biophys. J. 1998. - T. 75 (Вып. 4). - С. 1689-1699.

98. Ivanova D. M., Levitskaya N. G., Andreeva L. A., Alfeeva L. Y., Kamenskii A. A., Myasoedov N. F. The effect of semax on animal pain sensitivity in various experimental models // Dokl. Biol. Sei. 2003. - Т. 388. - С. 5-8.

99. Jentsch Т. J., Stein V., Weinreich F., Zdebik A. A. Molecular Structure and Physiological Function of Chloride Channels // Physiol. Rev. 2002. - T. 82 (Вып. 2). - С. 503-568.

100. Jonsson D., Norman P., Agren H. Single determinant calculations of excited state polarizabilities // Chemical Physics 1997. - T. 224. - C. 201-214.

101. Jordan P. C. Ion-water and ion-polypeptide correlations in a gramicidinlike channel. A molecular dynamics study // Biophys. J. 1990. - T. 58 (Вып. 5). -С.1133-1156.

102. Jurkowitz L., Loeb J. N., Brown P. K., Wald G. Photochemical and stereochemical properties of carotenoids at low temperatures // Nature 1959. - T. 184 (Вып. 4686). - С. 614-624.

103. Keramidas A., Moorhouse A. J., French C. R., Schofield P. R., Валу P. H. M2 Pore Mutations Convert the Glycine Receptor Channel from Being Anion-to Cation-Selective //Biophys. J. 2000. - T. 79 (Вып. 1). - С. 247-259.

104. Kochendoerfer G. G., Lin S. W., Sakmar T. P., Mathies R. A. How color visual pigments are tuned // TIBS 1999. - C. 300-305.

105. Kubalek E., Ralston S., Lindstrom J., Unwin N. Location of subunits within the acetylcholine receptor by electron image analysis of tubular crystals from Torpedo marmorata // J. Cell Biol. 1987. - T. 105 (Вып. 1). - С. 9-18.

106. Kuyucak S., Andersen O. S., Shin-Ho C. Models of permeation in ion channels //Rep. Prog. Phys. 2001. - T. 64. - C. 1427-1472.

107. Laeuger P. Diffusion limited ion flow through pores // Biochim. Biophys. Acta - 2006. - T. 455. - C. 493-509.

108. Landau L. D., Teller E. On the theory of sound dispersion // Physik. Zeits. Sowjetunion 1936. - T. 10. - C. 34-43.

109. Langosch D., Laube В., Rundstrom N., Schmieden V., Bormann J., Betz H. Decreased agonist affinity and chloride conductance of mutant glycine receptors associated with human hereditary hyperekplexia // EMBO J. 1994. - T. 13 (Вып. 18).-С. 4223-4228.

110. Lanyi J. K. Bacteriorhodopsin // 2001.

111. Legendre P. The glycinergic inhibitory synapse // Cellular and Molecular Life Sciences 2001. - T. 58 (Вып. 5-6). - С. 760-793.

112. Lemak A. S., Balabaev N. K. A comparison between collisional dynamics andBrownian dynamics //Molecular Simulation 1995. - T. 15. - C. 223-231.

113. Lemak A. S., Balabaev N. K. Molecular dynamics simulation of polymer chain in solution by collisional dynamics method // J. Comput. Chem. 1996. - T. 17.-C. 1685-1695.

114. Levitt D. G. Electrostatic calculations for an ion channel. I. Energy and potential profiles and interactions between ions // Biophys. J. 1978. - T. 22. - C. 209-219.

115. Luecke H., Schobert В., Richter H.-T., Cartailler J.-P., Lanyi J. K. Structural Changes in Bacteriorhodopsin During Ion Transport at 2 Angstrom Resolution // Science 1999. - T. 286. - C. 255-260.

116. M.Ben-Nun, Ferenc Molnar, Hui Lu, James C.Phillips, Todd J.Martinez, Klaus Schulten. Quantum dynamics of the femtosecond photoisomerization of retinal in bacteriorhodopsin // Faraday Discuss. 1998. - Т. 110. - C. 447-462.

117. Maricq A. V., Peterson A. S., Brake A. J., Myers R. M., Julius D. Primary structure and functional expression of the 5HT3 receptor, a serotonin-gated ion channel // Science -1991. T. 254 (Вып. 5030). - С. 432-437.

118. Mathies R. A., Brito Cms С. H., Pollard W. Т., Shank С. V. Direct observation of the femtosecond excited-state cis-trans isomerization in bacteriorhodopsin // Science 1988. - T. 240. - C. 777-779.

119. Meyerhof W., Obermuller F., Fehr S., Richter D. A novel rat serotonin receptor: primary structure, pharmacology, and expression pattern in distinct brain regions // DNA Cell Biol. 1993. - T. 12 (Вып. 5). - С. 401-409.

120. Miyazawa A., Fujiyoshi Y., Stowell M., Unwin N. Nicotinic acetylcholine receptor at 4.6 A resolution: transverse tunnels in the channel wall // J. Mol. Biol. 1999. - T. 288 (Вып. 4). - С. 765-786.

121. Miyazawa A., Fujiyoshi Y., Unwin N. Structure and gating mechanism of the acetylcholine receptor pore // Nature 2003. - T. 423 (Вып. 6943). - С. 949955.

122. Mohler H., Schoch P., Richards J. G., Haring P., Takacs B. Structure and location of a GABA-A receptor complex in the central nervous system // J. Recept. Res. 1987. - T. 7 (Вып. 1-4). - С. 617-628.

123. Molnar F., Ben-Nun M., Martinez T. J., Schulten K. Characterization of a conical intersection between the ground and first excited state for a retinal analog // Journal of Molecular Structure (Theochem) 2000. - T. 506. - C. 169-178.

124. Monticelli L., Robertson К. M., MacCallum J. L., Tieleman D. P. Computer simulation of the KvAP voltage-gated potassium channel: steered molecular dynamics of the voltage sensor // FEBS Lett. 2004. - T. 564 (Вып. 3). - С. 325332.

125. Moorhouse A. J., Jacques P., Barry P. H., Schofield P. R. The startle disease mutation Q266H, in the second transmembrane domain of the human glycine receptor, impairs channel gating // Mol. Pharmacol. 1999. - T. 55 (Вып. 2). - С. 386-395.

126. Oesterhelt D., Stoeckenius W. Rhodopsin-like protein from the purple membrane of Halobacterium halobium // Nature New Biology 1971. - T. 233. -C. 149-152.

127. Orshanskiy I. A., Tereshkina К. В., Tourleigh E. V. Molecular dynamics of two signal peptides of NS-2 protein of Hepatitis С virus in the water and in the membrane // FEBS Journal (в печати) 2006.

128. Palczewski К., Kumasaka Т., Hori Т., Behnke С. A., Motoshima H., Fox B. A., Le Trong I., Teller D. C., Okada Т., Stenkamp R. E., Yamamoto M., Mi-yano M. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-Coupled Receptor // Science 2000.-T. 289.-C. 739-745.

129. Parsegian V. A. Ion-membrane interactions as structural forces // Ann. NY Acad. Sci. 1975. - T. 264. - C. 161-174.

130. Parsegian V. A. Energy of an ion crossing of a low dielectric membrane: Solutions to four relevant electrostatic problems // Nature 1969. - T. 221. - C. 844-846.

131. Pearlman D. A., Case D. A., Caldwell J. W., Seibel G. L., Singh U. C., Weiner P., Kollman P. A. AMBER 4.0 // 1991.

132. Ponce J., Biton В., Benavides J., Avenet P., Aragon C. Transmembrane Domain III Plays an Important Role in Ion Binding and Permeation in the Glycine Transporter GLYT2 // J. Biol. Chem. 2000. - T. 275 (Вып. 18). - С. 1385613862.

133. Protasova Т. В., Fedorovach I. В., Ostrovsky M. A. Retinal isomers in photo- and electroinduced rhodopsin intermediates/ // Light in biology and medicine -1991. T. 2. - C. 545-553.

134. Rajendra S., Lynch J. W., Schofield P. R. The glycine receptor // Pharmacology & Therapeutics 1997. - T. 73 (Вып. 2). - С. 121-146.

135. Roux В. Theories of Ion Permeation: A Chaser // J. Gen. Physiol. 1999. -T. 114 (Вып. 4).-С. 605-608.

136. Sadtler S., Laube В., Lashub A., Nicke A., Betz H., Schmalzing G. A Basic Cluster Determines Topology of the Cytoplasmic M3-M4 Loop of the Glycine Receptor alpha 1 Subunit // J. Biol. Chem. 2003. - T. 278 (Вып. 19). - С. 16782-16790.

137. Sansom M. S., Kerr I. D., Breed J., Sankararamakrishnan R. Water in channel-like cavities: structure and dynamics // Biophys. J. 1996. - T. 70 (Вып. 2). - С. 693-702.

138. Sansom M. S., Smith G. R., Adcock C., Biggin P. C. The dielectric properties of water within model transbilayer pores //Biophys. J. 1997. - T. 73 (Вып. 5).-С. 2404-2415.

139. Schutz C. N., Warshel A. What are the dielectric "constants" of proteins and how to validate electrostatic models? // Proteins 2001. - T. 44 (Вып. Copyright © 2001 Wiley-Liss, Inc.). - C. 400-417.

140. Schwede Т., Kopp J., Guex N., Peitsch M. C. SWISS-MODEL: An automated protein homology-modeling server // Nucleic Acids Res. 2003. - T. 31 (Вып. 13).-С. 3381-3385.

141. Seelinger M., Biesalski H. K. Vitamin-A-Stoffwechsel und Netzhautdegenerationen // Ophtalmologe 2001. - T. 98. - C. 520-525.

142. Shaitan К. V., Tereshkina K. Molecular Dynamics of Small Peptides Using Ergodic Trajectories // 2005. C. 271-284.

143. Shaitan KV., Ermolaeva M. D., Saraikin S. S. Nonlinear dynamics of the molecular systems and the correlations of internal motions in the oligopeptides // Ferroelectrics 2000. - T. 220. - C. 205-220.

144. Singh C., Sankararamakrishnan R., Subramaniam S., Jakobsson E. Solvation, water permeation, and ionic selectivity of a putative model for the pore region of the voltage-gated sodium channel // Biophys. J. 1996. - T. 71 (Вып. 5). - С. 2276-2288.

145. Smart О. S., Breed J., Smith G. R., Sansom M. S. A novel method for structure-based prediction of ion channel conductance properties // Biophys. J. -1997. T. 72 (Вып. 3). - С. 1109-1126.

146. Smart О. S., Goodfellow J. M., Wallace B. A. The pore dimensions of gramicidin A // Biophys. J. 1993. - T. 65 (Вып. 6). - С. 2455-2460.

147. Smart О. S., Neduvelil J. G., Wang X., Wallace B. A., Sansom M. S. HOLE: a program for the analysis of the pore dimensions of ion channel structural models // J. Mol. Graph. 1996. - T. 14 (Вып. 6). - С. 354-60, 376.

148. Smith G. R., Sansom M. S. Molecular dynamics study of water and Na+ ions in models of the pore region of the nicotinic acetylcholine receptor // Biophys. J. 1997. - T. 73 (Вып. 3). - С. 1364-1381.

149. Song L., El-Sayed M. A., Lanyi J. K. Protein Catalysis of the Subpico-second Photoisomerization in the Primary Process of Bacteriorhodopsin Photosynthesis // Science 1993. - T. 261. - C. 891-894.

150. Якубке Х.-Д., Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки // 1985. С. 456.

151. Tajkhorshid E., Baudry J., Schulten K., Suhai S. Molecular dinamics study of the nature and origin of retinal's twisted structure in becteriorhodopsin // Biophys. J. 2000. - T. 78. - C. 683-693.

152. Tang P., Mandal P. K., Xu Y. NMR Structures of the Second Transmembrane Domain of the Human Glycine Receptor alpha 1 Subunit: Model of Pore Architecture and Channel Gating // Biophys. J. 2002. - T. 83 (Вып. 1). - С. 252-262.

153. Tereshkina К., Shaitan К. V. Ionic migration through glycine channel // FEBS Journal 2005a. - T. 272 (Вып. 1). - С. C1-066P.

154. Tereshkina К. В., Shaitan К. V. Molecular dynamics of nootropic agent semax and its analogous // FEBS Journal (в печати) 2006.

155. Tereshkina К. В., Shaitan К. V. Ionic migration through glycine channel //FEBS Forum for Young Scientists: Abstracts, Visegrad 2005b. - C. 122.

156. Tereshkina К. В., Shaitan К. V. Molecular dynamics of migration of ions and complexes through the glycine receptor TM2 domain // European Biophysics Journal with Biophysics Letters 2005c. - T. 34 (Вып. 6). - С. 656.

157. Tierney M. L., Unwin N. Electron microscopic evidence for the assembly of soluble pentameric extracellular domains of the nicotinic acetylcholine receptor // J. Mol. Biol. 2000. - T. 303 (Вып. 2). - С. 185-196.

158. Toyoshima С., Unwin N. Ion channel of acetylcholine receptor reconstructed from images of postsynaptic membranes // Nature 1988. - T. 336 (Вып. 6196). - С. 247-250.

159. Unwin N. The Croonian Lecture 2000. Nicotinic acetylcholine receptor and the structural basis of fast synaptic transmission // Philos. Trans. R. Soc. Lond В Biol. Sci. 2000. - T. 355 (Вып. 1404). - С. 1813-1829.

160. Unwin N. Structure and action of the nicotinic acetylcholine receptor explored by electron microscopy //FEBS Lett. 2003. - T. 555 (Вып. 1). - С. 91-95.

161. Unwin N. Refined structure of the nicotinic acetylcholine receptor at 4A resolution // J. Mol. Biol. 2005. - T. 346 (Вып. 4). - С. 967-989.

162. Unwin N. Nicotinic acetylcholine receptor at 9 A resolution // J. Mol. Biol. 1993. - T. 229 (Вып. 4). - С. 1101-1124.

163. Unwin N. Projection structure of the nicotinic acetylcholine receptor: distinct conformations of the alpha subunits // J. Mol. Biol. 1996. - T. 257 (Вып. 3). - С. 586-596.

164. Unwin N. The nicotinic acetylcholine receptor of the Torpedo electric ray //J. Struct. Biol. 1998. - T. 121 (Вып. 2). - С. 181-190.

165. Unwin N., Miyazawa A., Li J., Fujiyoshi Y. Activation of the nicotinic acetylcholine receptor involves a switch in conformation of the alpha subunits // J. Mol. Biol. 2002. - T. 319 (Вып. 5). - С. 1165-1176.

166. Vaitheeswaran S., Yin H., Rasaiah J. C., Hummer G. Water clusters in nonpolar cavities // Proc Natl Acad Sci U S A 2004. - T. 101 (Вып. 49). - С. 17002-17005.

167. Wang J.-P., El-Sayed M. A. The effect of protein conformation change from al to all on the bacteriorhodopsin photocycle // Biophys. J. 2000. - T. 78. -C. 2031-2036.

168. Weiner P., Kollman P. A. AMBER: Assisted Model Building with Energy Refinement. A General Program for Modeling Molecules and Their Interactions //J. Сотр. Chem. -1981. T. 2. - C. 287-303.

169. Weiner S. J., Kollman P. A., Case D. A., Singh U. C., Ghio C., Alagona G., Profeta S., Weiner P. K. A new force field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins // J. Am. Chem. Soc. 1984. - T. 106. - C. 765-784.

170. Weiner S. J., Kollman P. A., Nguyen D. Т., Case D. A. An All Atom Force Field for Simulations of Proteins and Nucleic Acids // J. Сотр. Chem. -1986. T. 7. - C. 230-252.

171. Wu J. Microscopic model for selective permeation in ion channels // Biophys. J. -1991. T. 60 (Вып. 1). - С. 238-251.

172. Xu D., Martin C., Schulten K. Molecular dinamics study of early picosecond events in the bacteriorhodopsin photocycle: dielectric response, vibrational cooling and the J, К intermediates // Biophys. J. 1996. - T. 70. - C. 453-460.

173. Yamamotoa S., Wasadab H., Kakitanic T. Ab initio MO study on the potential energy surfaces of low-lying excited states of protonated Schiff base retinal // Journal of Molecular Structure (Theochem) 1998. - T. 451. - C. 151-162.

174. Yushmanov V. E., Mandal P. K., Liu Z., Tang P., Xu Y. NMR Structure and Backbone Dynamics of the Extended Second Transmembrane Domain of the Human Neuronal Glycine Receptor 1 Subunit // Biochemistry 2003. - T. 42 (Вып. 13). - С. 3989-3995.

175. Zafra F., Aragon C., Gimenez C. Molecular biology of glycinergic neurotransmission HMo\ Neurobiol. 1997. - T. 14 (Вып. 3). - С. 117-142.

176. Zubrzycki I., Xu Y., Madrid M., Tang P. Molecular dynamics simulations of a fully hydrated dimyristoylphosphatidylcholine membrane in liquid-crystalline phase // The Journal of Chemical Physics 2000. - T. 112 (Вып. 7). - С. 3437-3441.