Моделирование движения ионов в среде на основе оптимизированного компьютерного алгоритма и его применение для описания трансмембранных токов в белковых каналах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат физико-математических наук Бороновский, Станислав Евгеньевич

• Бороновский, Станислав Евгеньевич
• кандидат физико-математических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Бороновский, Станислав Евгеньевич

Введение.

Актуальность проблемы.

Цели и задачи работы.

Научная новизна работы.

Практическая значимость результатов работы

Глава 1. Описание движения ионов в биологических компартментах с использованием различных

1.1. Применение решений краевых задач для уравнениядиффузии в целях описания пространственно временных градиентов незаряженных химических соединений в биологических

1.2. Расширение диффузионного подхода при описании пространственных потоков для случая движения заряженных частиц

1.3. Рассмотрение случая малого компартмента и описание движения совокупности молекул с использованием уравнений молекулярной динамики.

1.4. Кинетический подход к моделированию переноса заряженных частиц через биологические мембраны.

Глава 2. Построение физической модели движения заряженных частиц в ограниченном пространстве вблизи поверхности мембраны.

2.1. Описание физико-химических свойств моделируемой системы с учетом используемых предположений и допущений.

2.2. Формулировка задачи Коши для системы уравнений Ланжевена и ее пошаговое решение. математических моделей компартментах

2.3; Возможные варианты распределения плотности фиксированных зарядов в рассматриваемой системе и их влияние на динамику движения?ионов.•.:.'.'.43:

Глава 3. Разработка алгоритма описания движения ионов в рассматриваемом примембранном пространстве на основе решения уравнений Ланжевена.

3:1-'. Последовательное пошаговое, построение траектории? перемещения частиц в рассматриваемом компартменте„.46i

3.2. Формулировка правил описания трансмембранного ионного тока в рамках предложенной модели.:.

3.3. Методика проведения компьютерного экспериментах использованием предложенного оптимизированного алгоритма. 54'

3.4. Принцип получения вольтамперной характеристики ионного белкового канала, на основе используемого в работе подхода.

3.5. Моделирование открытия ионного канала рецептора под действием связывания лиганда с использованием вероятностного подхода?.:.•.

Глава 4. Формализация предложенного алгоритма в виде независимого программного обеспечения для 4.1. Создание программного продува на базе предложенного в работе алгоритма с использованием;объектно-ориентированной< среды разработки;Delphi.

4.2. Описание интерфейса программного пакета и локализация основных параметров;модели .:.„.71?

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование движения ионов в среде на основе оптимизированного компьютерного алгоритма и его применение для описания трансмембранных токов в белковых каналах»

Вопросы ионного гомеостаза являются важнейшим разделом биохимии и биофизики живых клеток. В большинстве случаев исследователей интересует вопрос: каким образом происходит аккумуляция ионов в компартментах, какова кинетика этого процесса и как он может регулироваться внешними факторами.

Особое значение перенос ионов имеет в случае формирования электрических потенциалов на возбудимых мембранах, в, частности на мембранах нейронов. В этом случае процесс трансмембранного переноса заряженных частиц необходим не только и не столько- для реализации регуляции внутри самого компартмента, сколько для реализации функции клетки в целом — формирование потенциала действия. При описании подобных процессов необходимо оценивать временные зависимости трансмембранных токов, причем одним из важных моментов^ является^ то обстоятельство, что подобные оценки желательно проводить с учетом пространственной локализации нейронов в ткани.

В" данном случае одним из важнейших моментов является необходимость сочетания подходов на двух уровнях. С одной стороны явление мембранного транспорта обусловлено работой i совокупности белковых каналов и описывается с помощью макроскопических характеристик, а с другой - формирование этих макроскопических величин происходит за счет работы отдельных белков, каждый из которых представляет собой молекулярную машину, регулируемую и настраиваемую внешними параметрами. Именно эффекты, реализуемые на микроуровне, в конечном счете и создают общую картину происходящего в биологическом объекте. Поэтому для ее более полного и всестороннего описания следует использовать такой подход, который позволил бы найти пути для объединения упомянутых выше особенностей.

В данной работе этот подход будет реализован на примере разработки алгоритма количественной оценки трансмембранных токов на основе компьютерного моделирования, который позволит соединить представления о структуре белковых каналов и принципы их функционирования.

Актуальность проблемы

Современное развитие технологии предполагает все большее привлечение тончайших методов диагностики и визуализации как в чисто научных исследованиях, так и в области решения практических прикладных задач. В' этих условиях большую роль играют компьютерные технологии, которые позволяют не только проводить статистическую^ обработку и моделирование процессов, но, по сути, становятся имитаторами реальных систем. Это позволяет проводить компьютерные эксперименты, избегая в ряде случаев постоянного использования дорогостоящих лабораторных методик. Данный подход приобретает особое значение в ситуации; когда необходимость прогнозирования продиктована какой-либо1 сугубо медицинской задачей. В этих случаях инвазивные методы, исследования могут быть практически недоступны по этическим соображениям. Поэтому компьютерная модель в данной ситуации позволяет в некоторой степени^ расширит диагностические возможности врачей. Важной характеристикой моделирования в данном случае будет являться универсальность подхода к описанию явления, предсказательная «сила» метода, возможность адаптации модели к разнообразным частным случаям конкретных объектов, а также нетребовательность к ресурсам вычислительной техники.

Именно поиск и разработка подобных моделей можно с полным основанием считать важнейшей задачей в области прикладного применения биофизики ионного транспорта. Универсальные и нетребовательные к вычислительным ресурсам компьютеров методы описания движения ионов вблизи поверхности мембран и последующего формирования ими трансмембранных токов позволили бы подробно описывать кинетику накопления важнейших ионов в компартментах, наглядно демонстрировали и количественно описывали бы изменение проводимости мембран под действием различных внешних воздействий. Проведение виртуальных компьютерных симуляций процесса позволило бы рассматривать множество интересующих исследователя вариантов постановки эксперимента, избегая возможности появления спонтанных артефактов и значительно сокращая материальные затраты. Кроме того, разработка упомянутых алгоритмов сделала бы возможным проведение оценки работы белковых ансамблей, содержащих различное количество мембранных каналов. Успешность данного' подхода впервые открывает особые перспективы сущностного объединения микро- и макроуровней в изучении биологического объекта в разделе мембранного транспорта. Последующее же создание программного обеспечения на базе предложенных алгоритмов позволило бы найти применение результатам подобной работы в различных областях медицинской функциональной диагностики. t

Таким образом, разработка эффективного, универсального и простого в использовании подхода к описанию примембранного движения ионов является одной из насущных задач биофизики, имеющей как фундаментальное, так и прикладное значение.

Цели и задачи работы

Основной целью работы являлось разработка оптимизированного компьютерного алгоритма описания движения ионов вблизи поверхности мембраны и его использование для количественной оценки трансмембранных ионных токов.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи'.

• Построение математической модели, описывающей динамику движения заряженных частиц в вязкой среде с учетом различной плотности фиксированных зарядов в системе;

• Получение аналитического решения уравнения Ланжевена, описывающего траекторию движения частиц в растворе;

• Разработка пошагового алгоритма количественного представления динамики движения заряженных частиц в рассматриваемой системе и его формализация в виде независимого программного обеспечения;

• Оценить изменение величины ионных токов в условиях наличия и отсутствия гидратной оболочки у частицы в цилиндрической поре;

• Используя данные о структуре трансмембранных доменов получить токовые характеристики для катионных и анионных каналов на примере потенциал зависимого калиевого канала и хлорного канала глицинового рецептора;

• Изучить влияние изменения плотности фиксированных зарядов на величину трансмембранных ионных токов;

• Построить временные зависимости ионных токов с учетом вероятностного характера открытия и закрытия ионных каналов;

Научная новизна работы

В1 работе впервые создан алгоритм, описывающий движение ионов вблизи поверхности мембран с использованием подходов броуновской динамики, характеризующийся высокой производительностью, низкими затратами вычислительных мощностей и позволяющий получать величины трансмембранных ионных токов через единичный белковый канал на основе данных о его структуре. Предложенный подход может быть использован в качестве универсального метода для описания токов и накопления- ионов в различных биологических компартментах, поскольку результаты моделирования представлены в виде оригинального программного обеспечения. В" результате работы с использованием' модельной системы впервые показано, что симметричность расположения зарядов, соответствующих аминокислотным остаткам белка в канале, значительно влияет как на селективность поры, так и на уровни ее проводимости. На примере анионного канала глицинового рецептора теоретически обоснована возможность существования не нулевых усредненных трансмембранных токов при отсутствии градиента электрохимического потенциала ионов хлора.

Практическая значимость результатов работы

Представленный в. данной работе алгоритм описания движения,* ионов вблизи поверхности мембран представляет собой новый тип моделирования, удачно сочетающий в себе как представления о структуре мембранного белкового комплекса, так и описание возможного механизма его работы. В качестве результатов работы программного обеспечения возникает зависимость метаболита (иона) от времени, которая в конечном итоге описывает кинетику каталитического цикла отдельного белка (в данном случае процесс переноса ионов через мембранную пору канала или рецептора). Разработанное программное обеспечение на основе предлагаемого алгоритма является универсальным, что позволяет успешно использовать его для оценки трансмембранных токов через белковые каналы имеющие различную структуру, обладающие различной селективностью и функционирующие в различном окружении. Кроме того, полученные программные продукты могут быть легко интегрированы в другие программы в качестве независимых модулей. Поскольку результатом работы программы является количество ионов перенесенных в единицу времени, то ее использование делает возможным количественную оценку не только величин трансмембранных токов, но и изменение содержания ионов в компартментах. Такой подход позволит приводить численные оценки изменения концентрации в таких биологических системах, которые сложно описывать с помощью экспериментальных методик. Одним из перспективных преимуществ разработанного подхода можно считать возможность создания расширенных программных продуктов используемых врачами в клинической практике.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Бороновский, Станислав Евгеньевич

выводы

1. Сформулирован оптимизированный алгоритм для описания движения ионов в ограниченном компартменте вблизи поверхности мембраны, основанный на пошаговом решении уравнений Ланжевена. На его основе разработано программное обеспечение, позволяющее моделировать трансмембранные токи при различных градиентах ионов, плотности фиксированных зарядов, а также геометрии ионных каналов.

2. Показано, что, снятие гидратной оболочки иона при входе в калиевый канал приводит к увеличению трансмембранных ионных токов по сравнению с аналогичным переносом частиц в гидратной оболочке.

3. В ходе компьютерного моделирования получены токовые характеристики для хлорного канала глицинового рецептора, на основе которых показано, что наличие заряженных аминокислотных остатков в полости канала обеспечивают как значительное увеличение анионного тока, так и ионную селективность.

4. Изменение симметричности и величины электрического поля формируемого заряженными аминокислотными остатками в полости канала глицинового рецептора приводит к существенному изменению ионных токов, причем их симметричное расположение лучше обеспечивает ионную селективность и избирательную проводимость.

5. На примере хлорного канала глицинового рецептора теоретически обоснована возможность существования не нулевого трансмембранного тока в условиях отсутствия градиента концентрации переносимого иона при условии близкого расположения к входному участку канала неэкранированных зарядов аминокислотных остатков белка.

6. С использованием вероятностного подхода в рамках алгоритма, предложенного в данной работе, создан виртуальный симулятор позволяющий получить временные зависимости трансмембранных токов через единичный белковый канал.

Заключение

Представленный в данной работе алгоритм позволяет проводить компьютерную симуляцию трансмембранных ионных токов в случае мембранных каналов, имеющих различную геометрию и при условии существования в растворе самых различных ионов. Принципиальной особенностью данного подхода является его высокая адаптированность к нуждам экспериментаторов. Разработанное программное обеспечение позволяет не только провести моделирование в узкоспециализированных условиях, но и рассматривать самые различные задачи, необходимые для оценки трансмембранных токов.

Еще одним важным преимуществом представленного подхода является возможность инкорпорировать результаты моделирования в более сложные многокомпонентные модели более высокого уровня. В самом деле, если предположить, что проводимость каждого из каналов данного типа не зависит от их числа и места расположения, то для определенной поверхности мембраны на которой размещается порядка 1000 белковых каналов с помощью предложенного алгоритма можно получить приближенные оценки токов/потоков ионов представленные с учетом реальных локальных флуктуаций, характерных для отдельных каналов. Более того, проведение виртуальных экспериментов при разных значениях параметров непосредственно моделирует флуктуацию условий биологической системы, и подобные результаты могут быть получены с уже существующим программным обеспечением без дополнительных модификаций. Таким образом, следующей перспективной задачей в данном направлении исследования можно считать всестороннее приложение разработанного алгоритма к экспериментальным системам и дополнение алгоритма за счет процедур, программирующих выявляемую регуляцию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Бороновский, Станислав Евгеньевич, 2010 год

1. Crank J. 2005. The mathematics of diffusion. New York: OXFORD University Press Inc. 414p

2. Zifarelli G, Soliani P, Pusch M. 2008. Buffered Diffusion around a Spherical Proton Pumping Cell: A Theoretical Analysis. Biophysical Journal 94:53-62

3. Selivanov VA, Krause S, Roca J, Cascante M. 2007. Modeling of Spatial Metabolite Distributions in the Cardiac Sarcomere. Biophysical Journal 92:3492-500

4. Vlad VO, Cavalli-Sforza LL, Ross J. 2004. Enhanced (hydrodynamic) transport induced by population growth in reaction-diffusion systems with application to population genetics. Proc. Nat. Acad. Sci. 101(28): 10249-53

5. Lewis M, Renclawowicz J, van den Driessche P. 2006. Traveling Waves and Spread Rates for a West Nile Virus Model. Bulletin of Mathematical Biology 68:3-23

6. Yeung C, Shtrahman M, X. W. 2007. Stick-and-Diffuse and Caged Diffusion: A Comparison of Two Models of Synaptic Vesicle Dynamics. Biophysical Journal 92:2271-80

7. Bentele K, Falcke M. 2007. Quasi-Steady Approximation for Ion Channel Currents. Biophysical Journal 93:2597-608

8. Ю.Шуваев АН, Брильков АВ. 2007. Стохастическая модель внутриклеточной динамики многокопийных бактериальных плазмид с учетом контроля репликации. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ БИОЛОГИЯ И БИОИНФОРМАТИКА 2(1):66-72

9. Bardwell L, Zou X, Nie Q, Komarova NL. 2007. Mathematical Models of Specificity in Cell Signaling. Biophysical Journal 92:3425-41

10. Wheatley DN. 2003. Diffusion, perfusion and the exclusion principles in the structural and functional organization of the living cell: reappraisal of the properties of the 'ground substance'. J Exp. Bio. 206:1955-61

11. Полянин АД. 2001. Справочник по линейным уравнениям математической физики. Москва: ФИЗМАТ ЛИТ. 576р

12. Полянин АД, Зайцев, В. Ф. 2002. Справочник по нелинейным уравнениям математической физики: Точные решения. Москва: ФИЗМАТЛИТ. 432р

13. Eisenberg, R. S.: "Computing the field in proteins and channels". The Journal of membrane biology 1996 150 1-25

14. Chen, D. P. and Eisenberg, R. S.: "Flux, coupling, and selectivity in ionic channels of one conformation".Biophysical journal 1993 65 727-746

15. Schuss, Z., Nadler, B. and Eisenberg, R. S.: "Derivation of Poisson and Nernst-Planck equations in a bath and channel from a molecular model". Physical review. E, Statistical, nonlinear, and soft matter physics 2001 64 036116

16. Nadler, В., Schuss, Z., Hollerbach, U. and Eisenberg, R. S.: "Saturation of conductance in single ion channels: the blocking effect of the near reaction field". Physical review. E, Statistical, nonlinear, and soft matter physics 2004 70 051912

17. Karplus, M. and Petsko, G. A.: "Molecular dynamics simulations in biology". Nature 1990 347 631-639

18. Weiner, S. J., Kollman, P. A., Case, D. A., Singh, U. C., Ghio, C., Alagona,G., Profeta, S. and Weiner, P.: "A new force field for molecularmechanical simulation of nucleic acids and proteins.". Journal of the American Chemical Society 1984 106 765-784

19. Brooks, B. R., Bruccoleri, R. E., Olafson, B. D., States, D. J., Swaminathan, S. and Karplus, M.: "CHARMM: a program for macromolecular energy minimization and dynamics calculations.". Journal of Computational Chemistry 1983 4 187-217

20. Lindahl, E., Hess, B. and van der Spoel, D.: "GROMACS 3.0: a package for molecular simulation and trajectory analysis.". Journal of Molecular Modeling 2001 7 306-317

21. Aksimentiev, A. and Schulten, K.: "Imaging alpha-hemolysin with molecular dynamics: ionic conductance, osmotic permeability, and the electrostatic potential map". Biophysical journal 2005 88 3745-3761

22. Allen, M. P. and Frenkel, D.: "Observation of dynamical precursors of the isotropic-nematic transition by computer simulation". Physical review letters 1987 58 1748-1750

23. Chung, S. H. and Kuyucak, S.: "Recent advances in ion channel research". Biochimica et biophysica acta 2002 1565 267-286

24. Colquhoun, D.: "Binding, gating, affinity and efficacy: the interpretation of structure-activity relationships for agonists and of the effects of mutating receptors" British journal of pharmacology 1998 125 924-947

25. Twyman, R. E. and Macdonald, R. L.: "Kinetic properties of the glycine receptor main- and sub-conductance states of mouse spinal cord neurones in culture" The Journal of physiology 1991 435 303-331

26. Fucile, S., D, d. S. J., David-Watine, В., Korn, H. and Bregestovski, P.: "Comparison of glycine and GABA actions on the zebrafish homomeric glycine receptor" The Journal of physiology 1999 517 ( Pt 2) 369-383

27. Grewer, C.: "Investigation of the alpha(l)-glycine receptor channel-opening kinetics in the submillisecond time domain" Biophysical journal 1999 77 727-738

28. Beato, M., Groot-Kormelink, P. J., Colquhoun, D. and Sivilotti, L. G.: "Openings of the rat recombinant alpha 1 homomeric glycine receptor as a function of the number of agonist molecules bound" The Journal of general physiology 2002 119 443-466

29. Mangin, J. M., Baloul, M., L, P. D. C., Rogister, В., Rigo, J. M. and Legendre, P.: "Kinetic properties of the alpha2 homo-oligomeric glycine receptor impairs a proper synaptic functioning" The Journal of physiology 2003 553 369-386

30. Hodgkin, A. L. and Huxley, A. F.: "A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve" The Journal of physiology 1952 117 500-544

31. Rudy, Y.: "From genetics to cellular function using computational biology" Annals of the New York Academy of Sciences 2004 1015 261-270

32. Бороновский, С. E. и Нарциссов, Я. Р.: "Электростатическая модель ионного канала глицинового рецептора". Научная сессия МИФИ2006 5 158-159

33. Wuytack, F.: "Half a century of ion-transport ATPases: the P- and V-type ATPases" Pflugers Archiv : European journal of physiology 2009'457 569571

34. Dale Purves, G. J. A., David Fitzpatrick, Lawrence. C. Katz, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, S. Mark Williams: "Neuroscience. Chapter 4: Channels and Transporters." 2001

35. Boyer, P. D.: "A research journey with ATP synthase" The Journal of biological chemistry 2002 277 39045-39061

36. Boyer, P. D.: "The ATP synthase~a splendid molecular machine" Annual review of biochemistry 1997 66 717-749

37. Zhou, Y., Morais-Cabral, J. H., Kaufman, A. and MacKinnon, R.: "Chemistry of ion coordination and hydration revealed by a K+ channel-Fab complex at 2.0 A resolution". Nature 2001 414 43-48

38. Beckstein, О., Biggin, P. С., Bond, P., Bright, J.' N., Domene, C., Grottesi, A., Holyoake, J. and Sansom, M. S.: "Ion channel gating: insights via molecular simulations". FEBS letters 2003 555 85-90

39. Agre, P., King, L. S., Yasui, M., Guggino, W. В., Ottersen, O. P., Fujiyoshi, Y., Engel, A. and Nielsen, S.: "Aquaporin water channels—from atomic structure to clinical medicine". The Journal of physiology 2002 542 3-16

40. Wikstrom, M., Verkhovsky, M. I. and Hummer, G.: "Water-gated mechanism of proton translocation by cytochrome с oxidase". Biochimica et biophysica acta 2003 1604 61-65

41. Wikstrom, M.: "Proton translocation by bacteriorhodopsin and heme-copper oxidases". Current opinion in structural biology 1998 8 480-488'

42. Miller, C.: "An overview of the potassium channel family". Genome biology 2000 1

43. Jiang, Y., Lee, A., Chen, J., Ruta, V., Cadene, Ml, Chait, В. T. and MacKinnon, R.: "X-ray structure of a voltage-dependent K+ channel". Nature 2003 423 33-41

44. Jiang, Y., Ruta, V., Chen, J., Lee, A. and MacKinnon, R.: "The principle of gating charge movement in a voltage-dependent K+ channel". Nature 2003 423 42-48

45. Doyle, D. A., J, M. C., Pfuetzner, R. A., Kuo, A., Gulbis, J. M., Cohen, S. L., Chait, В. T. and MacKinnon, R.: "The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity". Science (New York, NY.) 1998 280 69-77

46. Kariev, A. M. and Green, M. E.: "Quantum mechanical calculations on selectivity in the KcsA channel: the role of the aqueous cavity". The journal °f physical chemistry. В 2008 112 1293-1298

47. Judge, S. I. and Jr, В. C.: "Potassium channel blockers in multiple sclerosis: neuronal Kv channels and effects of symptomatic treatment". Pharmacology & therapeutics 2006 111 224-259

48. Pfeiffer, F. and Betz, H.: "Solubilization of the glycine receptor from rat spinal cord". Brain research 1981 226 273-279

49. Pfeiffer, F., Graham, D. and Betz, H.: "Purification by affinity chromatography of the glycine receptor of rat spinal cord". The Journal of biological chemistry 1982 257 9389-9393

50. Grenningloh, G., Pribilla, I., Prior, P., Multhaup, G., Beyreuther, K., Taleb, O. and Betz, H.: "Cloning and expression of the 58 kd beta subunit of the inhibitory glycine receptor". Neuron 1990 4 963-970

51. Langosch, D., Thomas, L. and Betz, H.: "Conserved quaternary structure of ligand-gated ion channels: the postsynaptic glycine receptor is a pentamer". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1988 85 7394-7398

52. Miyazawa, A., Fujiyoshi, Y. and Unwin, N.: "Structure and gating mechanism of the acetylcholine receptor pore". Nature 2003 423 949-955

53. Spencer, R. H. and Rees, D. C.: "The alpha-helix and the organization and gating of channels". Annual review of biophysics and biomolecular structure 2002 31 207-233

54. Shan, Q., Haddrill, J. L. and Lynch, J. W.: "A single beta subunit M2 domain residue controls the picrotoxin sensitivity of alphabeta heteromeric glycine receptor chloride channels". Journal of neurochemistry 2001 76 1109-1120

55. Xu, M. and Akabas, M. H.: "Identification of channel-lining residues in the M2 membrane-spanning segment of the GABA(A) receptor alphal subunit". The Journal of general physiology 1996 107 195-205

56. Lynch, J. W.: "Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel". Physiological reviews 2004 84 1051-1095

57. Bormann, J., Hamill, O. P. and Sakmann, В.: "Mechanism of anion permeation through channels gated by glycine and gamma-aminobutyric acid in mouse cultured spinal neurones". The Journal of physiology 1987 385 243-286

58. Fatima-Shad, K. and Barry, P. H.: "Anion permeation in GAB A- and glycine-gated channels of mammalian cultured hippocampal neurons". Proceedings. Biological sciences / The Royal Society 1993 253 69-75

59. Lester, H. A.: "The permeation pathway of neurotransmitter-gated ion channels". Annual review of biophysics and biomolecular structure 1992 21 267-292

60. Miyazawa, A., Fujiyoshi, Y., Stowell, M. and Unwin, N.: "Nicotinic acetylcholine receptor at 4.6 A resolution: transverse tunnels in the channel wall". Journal of molecular biology 1999 288 765-786

61. Unwin, N.: "Acetylcholine receptor channel imaged in the open state". Nature 1995 373 37-43

62. Wilson, G. G. and Karlin, A.: "The location of the gate in the acetylcholine receptor channel". Neuron 1998 20 1269-1281

63. Han, N. L., Clements, J. D. and Lynch, J. W.: "Comparison of taurine- and glycine-induced conformational changes in the M2-M3 domain of the glycine receptor". The Journal of biological chemistry 2004 279 1955919565

64. Boronovsky, S. E., Seraya, I. P. and Nartsissov, Y. R.: "Brownian dynamic model of the glycine receptor chloride channel: effect of the position of charged amino acids on ion membrane currents". Systems biology 2006 153 394-397

65. LeMasurier, M., Heginbotham, L. and Miller, C.: "KcsA: it's a potassium channel". The Journal of general physiology 2001 118 303-314

66. Beato, M., Groot-Kormelink, P. J., Colquhoun, D. and Sivilotti, L. G.: "The activation mechanism of alphal homomeric glycine receptors". The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 2004 24 895-906

67. Bednarczyk, P., Szewczyk, A. and Dolowy, K.: "Transmembrane segment M2 of glycine receptor as a model system for the pore-forming structure of ion channels". Acta biochimica Polonica 2002 49 869-875

68. Moy, G., Corry, В., Kuyucak, S., Chung, S. H. and AD Protein Dynamics Unit, D. о. C., Australian National University, Canberra, ACT 0200,

69. Australia AD Department of Theoretical Physics, Research School of Physical Sciences, Australi: "Tests of continuum theories as models of ion channels. I. Poisson- Boltzmann theory versus brownian dynamics". Biophysical Journal 2000 78 2349-2363

70. Corry, В., Chung, S. H. and AD Chemistry, Sch. of Biomed. and Chem. Sciences, University of Western Australia, Crawley, WA 6009, Australia AD - Department of Theoretical Physics, Research School of Physical

71. Sciences, Australian National University: "Influence of protein flexibility on the electrostatic energy landscape in gramicidin A". European Biophysics Journal 2005 34 208-216

72. S3.Gurtovenko, A. A. and Vattulainen, I:: "Ion leakage through transient water pores in protein-free lipid membranes driven by transmembrane ionic charge imbalance". Biophysical Journal 2007 92 1878-1890

73. Leontiadou, H., Mark, A. E. and Marrink, S. J.: "Ion transport across transmembrane pores". Biophysical Journal 2007 92 4209-42Г5

74. Chen, H., Wu, Y. and Voth, G. A.: "Proton transport behavior, through the influenza A M2 channel: Insights from molecular simulation". Biophysical Journal 2007 93 3470-3479

75. Baoukina; S., Monticelli, L., Amrein, M. and Tieleman, D. P.: "The molecular mechanism, of monolayer-bilayer transformations of lung surfactant from molecular dynamics simulations": Biophysical Journal 2007 93 3775-3782

76. Knecht, V. and Marrink, S. J.: "Molecular dynamics simulations of lipid vesicle fusion in atomic detail". Biophysical Journal 2007 92 4254-4261

77. Sliozberg, Y. and Abrams, C. F.: "Spontaneous conformational' changes in the E. coli GroEL subunit from all-atom molecular dynamics simulations". Biophysical Journal 2007 93 1906-1916

78. Weronski, P., Jiang, Y. and Rasmussen, S.: "Molecular dynamics study of small PNA molecules in lipid-water system". Biophysical Journal 2007 92 3081-3091

79. Kony, D: В., Damm, W., Stoll, S., Van Gunsteren, W. F. and Hunenberger, P. H.: "Explicit-solvent molecular dynamics simulations, of the polysaccharide schizophyllan in water". Biophysical Journal 2007 93 442455

80. Anselmi, M., Brunori, M., Vallone, B. and Di Nola, A.: "Molecular dynamics simulation .of deoxy and carboxy murine neuroglobin in water". Biophysical Journal 2007 93 434-441

81. Nishizawa, M. and Nishizawa, K.: "Molecular dynamics. simulations of a stretch-activated channel inhibitor GsMTx4 with lipid membranes: Two binding modes and effects of lipid structure". Biophysical Journal 2007 92 4233-4243

82. Pineda,. J. R., Callender, R. and Schwartz, S. D.: "Ligand binding and* protein dynamics in lactate dehydrogenase". Biophysical Journal 2007 93 1474-1483'

83. Wu, E. L., Mei, Y., Han, K. and Zhang, J. Z.: "Quantum and molecular dynamics study for binding of macrocyclic inhibitors to human ?-thrombin". Biophysical-Journal 2007 92 4244-4253

84. Guigas, G., Weiss, M. and AD- Cellular Biophysics, Group , German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany: "Sampling the cell with-anomalous diffusion - The discovery of slowness". Biophysical Journal 2008 94 90-94