Модификация порообразующей способности амфотерицина Б малыми молекулами растительного происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Малыхина Анна Игоревна

• Малыхина Анна Игоревна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Малыхина Анна Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Цель и задачи исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Теоретическая и практическая значимость работы

Личный вклад автора

Апробация работы

Список публикаций по теме диссертации

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность грибковых инфекций и их резистентности к терапии

1.2 Амфотерицин Б - полиеновый противогрибковый антибиотик

1.3 Флавоноиды - малые биоактивные молекулы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.2 Формирование плоских липидных бислоев и их модификация полиеновым антибиотиком и малыми молекулами

2.3 Влияние малых молекул на амфотерицин Б-индуцированный ток

2.4 Дифференциальная сканирующая микрокалориметрия

2.5 Спектроскопия

2.6 Компьютерное моделирование молекулярной динамики

Глава 3. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Оценка влияния малых молекул на эластические свойства мембраны

3.2 Характеристика объектов исследования методом молекулярной динамики

3.2.1 Изучения влияния малых молекул на эластические свойства мембраны49

3.2.2 Изучение взаимодействия амфотерицина Б с модельными мембранами

3.3 Влияние малых молекул на трансмембранный ток, индуцированный амфотерицином Б

3.4 Взаимодействие амфотерицина Б с малыми молекулами в растворе

3.5 Взаимодействие амфотерицина Б с малыми молекулами в мембране

3.6 Анализ влияния малых молекул на характеристики одиночной амфотерицин Б поры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модификация порообразующей способности амфотерицина Б малыми молекулами растительного происхождения»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Грибковые инфекции являются серьезной проблемой здравоохранения, которая пока не получает должного внимания со стороны общественности и представителей науки. Рост инвазивных микозов, вызываемых Candida spp. (кандидоз) и Aspergillus spp. (аспергиллез), в последние десятилетия является глобальной проблемой. Эта группа инфекций связана с высокой смертностью онкологических пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Общее увеличение числа инвазивных микозов также обусловлено увеличением числа инфицированных SARS-CoV-2 пациентов с оппортунистической грибковой инфекцией. Более того, инвазивный аспергиллез легких у пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, характеризуется высокой летальностью. Основными причинами терапевтической неудачи в борьбе с грибковыми инфекциями являются устойчивость патогенов и высокая токсичность наиболее эффективных антибиотических препаратов, что требует поиска новых противогрибковых средств и разработки инновационных менее токсичных форм "старых" антибиотиков.

Амфотерицин Б (АмБ), характеризующийся низкой частотой возникновения резистентности, остается основным препаратом для борьбы с инвазивными микозами, а также используется при лечении лейшманиоза, инвазивного аспергиллеза, кандидоза и криптококкового менингита. Различные авторы сходятся во мнении, что противогрибковый эффект полиеновых антибиотиков и, в частности, АмБ определяется мембранной активностью. Ключевым фактором, определяющим связывание антибиотика с мембранами, является присутствие стеринов, и, как следствие, образование из полиен-стериновых комплексов трансмембранных пор или разрушение грибковой мембраны из-за экстракции стеринов полиеном. Помимо высокого сродства АмБ к эргостерину в клетках грибов, этот антибиотик также проявляет сродство к холестерину, присутствующему в мембранах клеток млекопитающих, что объясняет повреждение почек, сердца и клеток крови во время лечения. Таким образом, применение АмБ ограничено нефротоксичностью, кардиотоксичностью и гемолизом.

Считается, что высокая токсичность АмБ связана с его чрезвычайно низкой растворимостью в воде. Из-за своей амфифильной структуры АмБ имеет тенденцию образовывать агрегаты в водных растворах. Было показано, что как мономерный, так и агрегированный АмБ способен образовывать ионные поры в фосфатидилхолиновых мембранах, содержащих эргостерин, в то время как образование пор в холестерин-содержащих мембранах наблюдается только для агрегатов АмБ. Опираясь на эти данные, можно предложить два перспективных подхода для преодоления токсичности АмБ. Во-

первых, усиление порообразующей активности АмБ другими малотоксичными молекулами может приводить к тому, что для достижения того же терапевтического эффекта будет требоваться меньшее количество активного вещества. Во-вторых, можно модулировать соотношение активности и токсичности полиена, контролируя агрегационное состояние АмБ путем образования водорастворимых комплексов с нетоксичными, например, растительными малыми молекулами.

Повышение эффективности коммерческих антимикотиков путем хемосенсибилизации природными соединениями является многообещающим подходом к преодолению резистентности патогенов, снижению побочных эффектов и стоимости противогрибкового лечения, особенно если учесть высокую стоимость вывода нового противомикробного препарата на фармацевтический рынок. В отношении возможностей модулирования активности АмБ особый интерес представляют природные полифенолы и алкалоиды, которые являются нетоксичными, хорошо изученными веществами, и обладающие рядом полезных биологических свойств.

Таким образом, диссертационная работа направлена на исследование способности малых молекул модулировать мембранную активность противогрибкового макролидного антибиотика амфотерицина Б.

Цель и задачи исследования

Целью исследования являлось установление механизмов влияния малых молекул растительного происхождения на порообразующую активность противогрибкового полиенового макролидного антибиотика амфотерицина Б.

Для достижения цели были поставлены следующие основные задачи:

1. Исследовать влияние растительных флавонов на плотность упаковки липидов в мембране.

2. Проанализировать действие растительных полифенолов и алкалоидов с известными мембраномодифицирующими свойствами на амфотерицин Б-индуцированный ток.

3. Идентифицировать механизмы регуляции амфотерицин Б-индуцированного тока тестируемыми соединениями.

4. Оценить перспективы создания комбинированных противогрибковых препаратов на основе амфотерицина Б и растительных молекул.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Байкалеин, вогонин, скутеллареин, флоризин и хризин снижают плотность упаковки липидов в мембране.

2. Морин, физетин, флоретин, нарингенин, таксифолин, кверцетин, биоханин А, генистеин и ресвератрол значительно усиливают порообразующую активность амфотерицина Б в эргостерин-содержащих мембранах.

3. Хризин, вогонин, байкалеин, апигенин, скутеллареин, лютеолин, кардамон, 4'-гидроксихалкон, ликохалкон А, бутеин, куркумин и пиперин взаимодействуют с амфотерицином Б в водном растворе и вызывают снижение порообразующей активности антибиотика. Указанные соединения изменяют баланс между агрегированной и мономерной фракцией амфотерицина Б в водном растворе в пользу последней.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты и сделанные на их основе выводы способствуют расширению представлений о мембранной активности растительных соединений. Созданный теоретический и экспериментальный задел является фундаментом для дальнейшего поиска малых молекул, способных влиять на мембранную активность антимикотика амфотерицина Б и его близких аналогов. Выявленные малые молекулы, значимо усиливающие противогрибковые свойства изучаемого антибиотика, представляют интерес для фармакологии и последующей разработки комбинированных лекарственных средств.

Результаты исследования могут быть использованы учебными, научными и промышленными учреждениями города Санкт-Петербург и Ленинградской области с целью актуализации знаний о способах борьбы с грибковыми инфекциями.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключался в проведении экспериментальных исследований, анализе полученных результатов, проверке их достоверности. Основные результаты работы получены лично автором или при его непосредственным участии. Имена соавторов указаны в соответствующих публикациях.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ: 3 статьи в международных рецензируемых журналах, а также 2 тезисов докладов конференций. Основные положения работы были представлены на российских и международных конференциях, в том числе, 76-й Всероссийской с международным участием школе-конференции молодых ученых «Биосистемы» (г. Нижний Новгород, 2023) и международной конференции «XXX Symposium on Bioinformatics and Computer-Aided Drug Discovery» (г. Москва, 2024).

Список публикаций по теме диссертации

Статьи:

1. Efimova S.S., Malykhina A.I., Ostroumova O.S. Triggering the amphotericin B pore-forming activity by phytochemicals // Membranes. - 2023. - V.13. - №.7. - P.670. doi: 10.3390/membranes13070670. Опубликовано онлайн: 14 июля 2023 г.

2. Malykhina A.I., Efimova S.S., Andriianov V.S., Ostroumova O.S. The interaction of plant flavones with amphotericin B: Consequences for its pore-forming ability // Biomed. Pharmacother. - 2024. - V.175. - №.5. - P.116723. doi: 10.1016/j.biopha.2024.116723. Опубликовно онлайн: 9 мая 2024 г.

3. Martynyuk V.A., Efimova S.S., Malykhina A.I., Ostroumova, O.S. The effects of plant flavones on the membrane boundary potential and lipid packing stress // Colloids Surf. B Biointerfaces. - 2025. - V.245. - P.114269. doi: 10.1016/j.colsurfb.2024.114269. Опубликовано онлайн: 24 сентября 2024 г.

Тезисы докладов на конференциях:

1. Малыхина А.И., Ефимова С.С., Остроумова О.С. Модификация порообразующей способности амфотерицина Б малыми молекулами растительного происхождения // Тезисы докладов 76-й Всероссийской с международным участием школы-конференции молодых ученых. Биосистемы: организация, поведение, управление. Нижний Новгород, 2023. С. 204.

2. Malykhina A.I., Efimova S.S., Ostroumova O.S. Exploring interaction of amphotericin B and plant flavones in membrane environment by molecular dynamics //Proceedings book of the XXX symposium "Bioinformatics and computer-aided drug discovery" -Moscow, 2024. P. 102.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность грибковых инфекций и их резистентности к терапии

Грибы являются одними из самых распространенных и разнообразных организмов в мире. Они встречаются у большинства людей как часть человеческого микробиома, кроме того, человек ежедневного сталкивается с сотней грибковых спор. Известно, что из миллионов видов грибов только несколько сотен вызывают болезни человека. Большинство грибковых инфекций являются поверхностными, например, онихомикоз ногтей, дерматофитные инфекции кожи, в частности, микоз стоп, и инфекции слизистых оболочек (например, вульвовагинальный кандидоз). Однако у людей с ослабленным иммунитетом, часто подвергающимся медицинским вмешательствам, грибковая инфекция может стать системной и представлять серьезную угрозу для здоровья.

Появление новых патогенных штаммов грибов не является редким событием. Грибковые заболевания растений угрожают продовольственной безопасности во всем мире, вызывая эпифитотию основных сельскохозяйственных культур и загрязняя запасы продовольствия токсинами. Болезнь риса, вызываемая Magnaporthe oryzae, уничтожает 12-30% ежегодных урожаев риса, а новый вирулентный штамм Puccinia graminis, вызывающий стеблевую ржавчину на пшенице, ставит под угрозу урожаи в Европе, Азии и Северной и Южной Америке [1]. За последние десятилетия Cryphonectria parasitica уничтожила почти все каштановые деревья в США, Fusarium oxysporum var. cubense почти уничтожил монокультуру бананов, Batrachochytrium dendrobatidis уничтожает популяции амфибий, а Pseudogymnoascus destructans убивает целые колонии летучих мышей [1].

Грибы, непосредственно влияющие на здоровье человека, встречаются реже. История их значимого распространения неразрывно связана с началом эпидемии ВИЧ, когда Candida dubliniensis и Candida albicans, вызывающие резистентный к азолам кандидоз слизистых оболочек, а также Cryptococcus neoformans и Pneumocystis jirovecii быстро распространились в новой популяции хозяев с ослабленным иммунитетом и стали основной причиной смерти пациентов с запущенной формой ВИЧ-инфекции [2]. Впоследствии, увеличение числа пациентов, страдающих ВИЧ, онкологическими заболеваниями и проходящих иммуномодулирующую терапию, привело к значимому распространению грибковых инфекций у людей, однако до настоящего времени появление новых патогенных грибов у человека являлось редкостью. В последние годы ситуация сильно ухудшилась: наблюдается как появление новых видов грибов, вызывающих инфекции у человека, таких как Candida auris и Trichophyton indonesia, так и

распространение устойчивых к лекарственным средствам линий хорошо известных грибов, например, Aspergillus fumigatus [3].

Ранее было зафиксировано быстрое распространение патогенных грибов у амфибий (B. dendrobatidis [4]) и растений (P. graminis[5]), однако, впервые столь быстрое и глобальное распространение было выявлено у человека (десятилетие для T. indotineae и C. auris, и несколько десятилетий для A. fumigatus). Механизмы такого распространения могут быть различными у разных грибов, но быстрые темпы сходны и вызывают беспокойство. Общая черта этих грибковых инфекций заключается в очень высоком уровне приобретенной устойчивости к противомикробным препаратам. В частности, у C. auris и T. indotineae может присутствовать устойчивость к более чем одному классу противогрибковых препаратов, что относит эти патогены к редкой категории грибов с множественной лекарственной устойчивостью.

Высказано предположение, что изменение климата может способствовать появлению новых патогенных видов грибов, таких как C. auris, но данные, подтверждающие эту гипотезу для большинства грибов, отсутствуют [6]. По мере повышения глобальной температуры селективное давление будет благоприятствовать грибам, которые выживают при повышенных температурах, таких как температура человеческого тела. Вторым предполагаемым фактором является широкое использование противогрибковых соединений в медицине и сельском хозяйстве, а также в производстве при консервации изделий из древесины, пластмасс и красок [7]. В дополнение к отбору устойчивых организмов, растущее использование противомикробных препаратов потенциально может изменить не только микробиомы людей-хозяев, но и природные микробиомы [8]. Изменения в устоявшемся микробиоме могут способствовать появлению невиданной ранее колонизации микроорганизмами или развитию новых патогенов.

Грибковые заболевания человека фундаментально отличаются от других инфекций. Являясь эукариотами, грибы имеют много общего с клетками-хозяевами, что усложняет разработку противогрибковых соединений. Грибковые заболевания долгое время не получали должного внимания как здравоохранения, так и общественности. Однако, увеличение числа пациентов с ослабленным иммунитетом, некоторые из которых очень восприимчивы к грибковым инфекциям, полностью изменило эту картину. Инвазивные заболевания, вызываемые грибами, так называемые системные микозы, являются серьезной угрозой здоровью и жизни человека. Более того, Глобальный фонд по борьбе с грибковыми инфекциями (GAFFI) подчеркивает разрушительное воздействие очаговых грибковых заболеваний и у людей с нескомпрометированным иммунитетом. По оценкам GAFFI, более 1 миллиона пациентов ежегодно слепнут из-за грибкового кератита [9].

Почти миллиард человек страдают кожными микозами, что делает это заболевание лишь немногим менее распространенным на планете, чем головные боли и кариес зубов. Споры грибов способствуют серьезным реактивным заболеваниям дыхательных путей у более чем 10 миллионов человек. В общей сложности, по оценкам GAFFI, более 300 миллионов человек всех возрастов ежегодно страдают от серьезной грибковой инфекции во всем мире [9]. Примечательно, что, по оценкам, более 1.7 миллионов пациентов умирают от грибковых заболеваний ежегодно [10]. Для сравнения, туберкулез вызывает 1.5 миллиона смертей [11], а малярия - около 405 000 смертей в год [12].

Кроме того, растущее использование медицинских устройств, таких как катетеры или сердечные клапаны, приводит к более высокому риску образования микробных биопленок. Биопленки представляют собой совокупность весьма разнообразных, сложных и высоко организованных клеток, встроенных во внеклеточный матрикс, который обеспечивает защиту от физических и/или химических воздействий. Таким образом, биопленки часто устойчивы к существующим методам лечения и, по сути, считаются существенным фактором высокой смертности, связанной с инвазивными грибковыми инфекциями [13].

Во время недавней пандемии COVID-19 у ряда пациентов была обнаружена оппортунистическая грибковая инфекция. При этом наибольшая тяжесть и смертность, связанная с этой инфекцией, наблюдалась для COVГО-19-позитивных пациентов с предрасполагающими факторами, такими как острый респираторный дистресс синдром, сахарный диабет, искусственная вентиляция легких, пациентов после трансплантации органов, получавших антибиотики и иммуносупрессивную терапию [14]. Случаи аспергиллеза у пациентов с COVID-19 были зарегистрированы в нескольких ретроспективных исследованиях, проведенных в Китае в первой половине 2020 года [15]. В Индии во время второй волны COVID-19 было зарегистрировано более 14 000 случаев мукормикоза (инфекции, вызываемой так называемым черным грибом) [16]. Более того, заболеваемость и смертность, связанные с аспергиллезом, кандидозом и пневмоцистной пневмонией у пациентов с COVГО-19, принимала более серьезный характер в европейских странах, а именно в Великобритании, Франции, Нидерландах, Испании и Германии [17]. Таким образом, заболеваемость оппортунистическими грибковыми инфекциями привлекла внимание исследователей по всему миру.

В конце 2022 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала первый список приоритетных грибковых патогенов [18]. Вдохновившись успехом списка приоритетных бактериальных патогенов в 2017 году, эксперты ВОЗ составили перечень из 19 групп грибковых патогенов человека, которые связаны с серьезным риском заражения

и смертности. Это официальное признание ВОЗ выдвигает на передний план группу инфекций, которыми долгое время пренебрегали с точки зрения информированности и финансирования исследований. Критически важными были признаны C. albicans, A. fumigatus, C. auris и C. neoformans, за ними следовали Candida glabrata, Histoplasma capsulatum и несколько грибов, вызывающих мукормикоз или мицетому. Было указано, что Fusarium spp., Candida tropicalis и Candida parapsilosis также имеют большое значение. По результатам данного исследования ВОЗ были даны многочисленные рекомендации, в которых выделялись три приоритетных направления действий: эпидемиологический надзор; исследования, разработки и инновации; мероприятия общественного здравоохранения. В частности было рекомендовано: улучшение эпиднадзора за грибковыми заболеваниями, что требует доступного по цене и приближенного к пациенту диагностического инструментария; адресная поддержка научных исследований, разработок и инноваций для ускорения внедрения новых противогрибковых препаратов и улучшения диагностики; укрепление системы здравоохранения для обеспечения равного доступа к научно обоснованной терапии, диагностике, выявлению резистентности и управлению применением противогрибковых препаратов [19].

К сожалению, на территории Российской Федерации не проводилось системного эпидемиологического наблюдения за грибковыми инфекциями. По данным на 2011 год, общая заболеваемость микозами в России составила 2.7 млн человек, при этом на поверхностные микозы приходилось 2.2 млн, на аллергический аспергиллез и бронхиальную астму 406 тыс., а на системные микозы - 76 тыс. человек [20]. В локальных исследованиях на популяции COVID-позитивных пациентов с пневмонией, ассоциированной с искусственной вентиляцией легких, было установлено, что системные микозы в 41% случаев являлись причиной пневмонии и в 100% случаев сопровождались летальным исходом [21].

Несмотря на отсутствие развернутой статистики по грибковым заболеваниям, можно косвенно оценить их частоту, анализируя встречаемость сопутствующей патологии. Так, эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции в Российской Федерации продолжает оставаться неустойчивой. Пораженность ВИЧ-инфекцией населения России выросла с 782.0 на 100 тыс. населения в 2021 году до 794.7 на 100 тыс. в 2022 году. Таким образом, ВИЧ-инфицированными являются 0.8 % всего населения России и 1.4 % населения в возрасте от 15 до 49 лет [22]. Встречаемость микотических инфекций у ВИЧ-инфицированных лиц доходит до 90.1%, при этом сочетание двух и более клинических разновидностей микотической и вирусной патологий наблюдается у

87.8% больных [23]. Также важно отметить увеличение числа выполненных трансплантаций органов на 10% в 2022 году по сравнению с предыдущим годом [24]. С ростом числа проведенных трансплантаций возрастает число иммуно-компрометированных пациентов, которые входят в группу высокого и среднего риска развития инвазивных микотических инфекций. Распространенность различных нозологических форм микотических инфекций у реципиентов трансплантатов органов составляет около 5% и зависит от типа трансплантации [25], при этом инфекции являются основной причиной смертности данных пациентов [26].

Глубокую озабоченность вызывает не только широкое распространение грибковых инфекций как на глобальном, так и на национальном уровне, но и существенный рост устойчивости к терапии. Существуют две категории грибковой резистентности: естественная и приобретенная. Естественная резистентность означает, что дикий тип грибкового вида естественным образом проявляет устойчивость к противогрибковым соединениям. Напротив, приобретенная устойчивость означает, что вид грибов обычно чувствителен к противогрибковым соединениям, но некоторые изоляты имеют приобретенные мутации или эпигенетические изменения, которые придают устойчивость [27]. В целом, когда исследователи и клиницисты обсуждают противогрибковую устойчивость, они имеют в виду приобретенную устойчивость.

Естественная устойчивость к противогрибковым препаратам - распространенное явление. Например, базидиомицеты, мукормицеты и фузарии проявляют устойчивость к эхинокандинам, классу противогрибковых препаратов, которые воздействуют на синтез Р-1,3-глюкана в клеточных стенках грибов [28]. Поскольку Р-1,3-глюкан составляет лишь незначительный компонент стенки базидиомицетов, мукормицетов и фузарий, эти грибы по своей природе устойчивы к данному классу препаратов [29]. Другим примером является внутренняя устойчивость Candida krusei к флуконазолу, который воздействует на фермент биосинтеза эргостерина ланостеролдеацетилазу. Флуконазол неэффективен против C. krusei, поскольку этот вид Candida обладает аминокислотным полиморфизмом ланостеролдеацетилазы, что препятствует связыванию флуконазола с этим белком [30].

Приобретенная резистентность у грибов встречается сравнительно редко. Для видов Candida, общий уровень резистентности к противогрибковым препаратам составляет 7% [31]. Считается, что приобретенная устойчивость плесневых грибов встречается еще реже, но поскольку тестирование плесневых грибов на устойчивость к антимикотикам проводится нечасто, истинная степень приобретенной устойчивости плесневых грибов неизвестна. Данные оценки приобретенной устойчивости могут оказаться очень заниженными. Несмотря на то, что тестирование на чувствительность к

противогрибковым препаратам часто проводится на клинических штаммах в рамках рутинного клинико-диагностического тестирования, официально не было установлено никаких клинических контрольных точек для классификации изолятов как чувствительных или резистентных. Центры США по контролю и профилактике заболеваний предоставили общие рекомендации по классификации изолятов как устойчивых к флуконазолу, амфотерицину Б и эхинокандинам, но эти рекомендации не носят обязательный и повсеместный характер [32].

Несмотря на отсутствие централизованного подхода к оценке устойчивости, существует большое количество исследований по отдельным видам грибов. Показано, что устойчивость к азолам возрастает у C. albicans и A. fumigatus, а устойчивость к эхинокандину у C. glabrata [33]. В 2012 году в крови пациентов были обнаружены штаммы C. glabrata перекрестно устойчивые к флуконазолу и эхинокандинам [34]. Другим видом, который недавно привлек большое внимание, является C. auris, причем до 90% изолятов демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу, 35% - к амфотерицину Б и 7% - к эхинокандинам [35]. Более того, этот вид Candida может образовывать биопленки, что еще больше снижает эффективность противогрибковой терапии [36]. Некоторые виды грибов по своей природе устойчивы ко всем основным группам противогрибковых препаратов (например, Lomentosporaprolificans) [37].

Таким образом, существует потребность в новых противогрибковых препаратах, предпочтительно с новым механизмом действия (чтобы избежать перекрестной резистентности и/или перекрестной токсичности). Кроме того, наличие пероральных лекарственных форм позволило бы проводить амбулаторное лечение, что привело бы к повышению комфорта пациента и приверженности терапии. Разработка противогрибковых препаратов долгое время находилась в стагнации. Так в период с 2007 по 2017 года появилось только одно новое противогрибковое средство (изавуконазол) [38]. В дальнейшем ситуация немного улучшилась с появлением таких препаратов как резафунгин, ибрексафунгерп, олорофим и фосманогепикс [39]. Тем не менее, число антимикотиков, выходящих на рынок, остается низким, что подчеркивает некоторые препятствия, которые необходимо преодолеть, прежде чем противогрибковое средство может быть коммерциализировано: необходимо определить спектр и показания, хорошо охарактеризовать токсичность, оптимизировать стоимость разработки, провести длительные испытания на достаточной по размерам выборке, и так далее [40]. Следовательно, не каждая молекула, обладающая противогрибковой активностью, приведет к разработке лекарственного средства: приблизительно 80% потенциальных

антимикотиков, исследования о которых опубликованы в литературе, не получили дальнейшего развития из-за нежелательных свойств [41].

В этой связи имеет смысл применить альтернативный подход: взять уже известный, хорошо изученный противогрибковый препарат и улучшить его свойства, в частности, повысить эффективность и снизить токсичность. Такой подход позволит существенно снизить время на разработку, а также упростить процедуру регистрации препарата. Детальное понимание механизма действия лекарственных соединений необходимо для понимания, как другие вещества с разной химической структурой будут модифицировать его свойства.

1.2 Амфотерицин Б - полиеновый противогрибковый антибиотик

Не считая гризеофульвина, полиены были первыми появившимися на рынке антибиотиками, специфичными для грибов, и с тех пор было открыто более 200 полиеновых соединений, относящихся к этой группе, из которых амфотерицин Б, нистатин и натамицин (рис. 1) наиболее часто используются в противогрибковой терапии [42]. В 1949 году микробиолог Элизабет Л. Хейзен и химик Рэйчел Ф. Браун выделили первый противогрибковый полиен — фунгицидин, позже названный нистатином в честь штата Нью-Йорк, где состоялось заседание Национальной академии наук, на котором был представлен фунгицидин [43]. Нистатин был очищен как продукт ферментации Streptomyces noursei, культивированного из образца почвы фермы Ж. Nourses, в честь которого был назван вид актиномицета, продуцирующий антибиотик [43]. Нистатин был запатентован Институтом Э.Р. Сквибба и сыновей и стал одним из первых противогрибковых препаратов на рынке. Однако на раннем этапе стало очевидно, что нистатин плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, может быть использован только для лечения поверхностных микозов [44]. Поэтому, та же исследовательская группа предприняла широкий скрининг веществ, продуцируемых культивируемыми в почве организмами, и в январе 1953 года продукт ферментации из культуры Streptomyces nodosus М4575, культивированный из образца почвы бассейна Ориноко в Венесуэле, показал замечательную противогрибковую активность [44]. Были выделены два активных соединения: амфотерицин А и амфотерицин Б (АмБ), названные в честь их амфотерных свойств. Эти полиены были химически подобны нистатину, но спектр поглощения ультрафиолета демонстрировал дополнительные максимумы в более длинных волновых диапазонах [44]. После успешной очистки тетраеновый амфотерицин А продемонстрировал противогрибковый спектр, аналогичный нистатину, в то время как гептаеновый АмБ обладал значительно более выраженной противогрибковой активностью

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Малыхина Анна Игоревна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lockhart S.R., Chowdhary A., Gold J.A.W. The rapid emergence of antifungal-resistant human-pathogenic fungi // Nat Rev Microbiol. Nature Publishing Group, 2023. Vol. 21, № 12. P. 818-832.

2. Schorling S.R. et al. The Role of Candida dubliniensis in Oral Candidiasis in Human Immunodeficiency Virus-Infected Individuals // Crit Rev Microbiol. Taylor & Francis, 2000. Vol. 26, № 1. P. 59-68.

3. Kano R. et al. Trichophyton indotineae sp. nov.: A New Highly Terbinafine-Resistant Anthropophilic Dermatophyte Species // Mycopathologia. Springer Science and Business Media B.V., 2020. Vol. 185, № 6. P. 947-958.

4. Fisher M.C., Garner T.W.J. Chytrid fungi and global amphibian declines. // Nat Rev Microbiol. Nature Research, 2020. Vol. 18, № 6. P. 332-343.

5. Singh R.P. et al. Emergence and spread of new races of wheat stem rust fungus: Continued threat to food security and prospects of genetic control // Phytopathology. American Phytopathological Society, 2015. Vol. 105, № 7. P. 872-884.

6. Casadevall A., Kontoyiannis D.P., Robert V. On the Emergence of Candida auris: Climate Change, Azoles, Swamps, and Birds // mBio. American Society for Microbiology (ASM), 2019. Vol. 10, № 4.

7. Fisher M.C. et al. Worldwide emergence of resistance to antifungal drugs challenges human health and food security // Science (1979). American Association for the Advancement of Science, 2018. Vol. 360, № 6390. P. 739-742.

8. Gillings M.R., Paulsen I.T., Tetu S.G. Ecology and Evolution of the Human Microbiota: Fire, Farming and Antibiotics // Genes (Basel). Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2015. Vol. 6, № 3. P. 841.

9. Gaffi - Global Action For Fungal Infections [Electronic resource]. URL: https://gaffi.org/ (accessed: 20.03.2024).

10. Bongomin F. et al. Global and Multi-National Prevalence of Fungal Diseases—Estimate Precision // Journal of Fungi. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2017. Vol. 3, № 4.

11. Global Tuberculosis Programme [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports (accessed: 20.03.2024).

12. World malaria report 2019 [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789241565721 (accessed: 20.03.2024).

13. Uppuluri P., Pierce C.G., Lopez-Ribot J.L. Candida albicans Biofilm Formation and its Clinical Consequences // Future Microbiol. NIH Public Access, 2009. Vol. 4, № 10. P. 1235.

14. Ventoulis I. et al. Bloodstream Infection by Saccharomyces cerevisiae in Two COVID-19 Patients after Receiving Supplementation of Saccharomyces in the ICU // Journal of Fungi. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2020. Vol. 6, № 3. P. 1-7.

15. Wang J. et al. Clinical characteristics of invasive pulmonary aspergillosis in patients with COVID-19 in Zhejiang, China: a retrospective case series // Crit Care. BMC, 2020. Vol. 24, № 1.

16. Raut A., Huy N.T. Rising incidence of mucormycosis in patients with COVID-19: another challenge for India amidst the second wave? // Lancet Respir Med. Elsevier, 2021. Vol. 9, № 8. P. e77.

17. Silva L.N. et al. Fungal Infections in COVID-19-Positive Patients: A Lack of Optimal Treatment Options // Curr Top Med Chem. Curr Top Med Chem, 2020. Vol. 20, № 22. P. 1951-1957.

18. WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action [Electronic resource]. URL:

https://www.who.int/publications/i/item/9789240060241 (accessed: 20.03.2024).

19. Fisher M.C., Denning D.W. The WHO fungal priority pathogens list as a game-changer // Nature Reviews Microbiology 2023 21:4. Nature Publishing Group, 2023. Vol. 21, № 4. P. 211-212.

20. Н.Н. К. et al. Распространенность тяжелых и хронических микотических заболеваний в Российской Федерации по модели life program // Проблемы медицинской микологии. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2014. Vol. 16, № 1.

21. Martynova A. V., Pavlova O.S., Yusupova E.P. Эпидемиологический анализ системных микозов при COVID-19 // Медицинский Совет. Remedium Group Ltd, 2023. Vol. 0, № 13. P. 326-331.

22. Государственный доклад "О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году" [Electronic resource]. 2023. URL:

https://www.rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/b50/t4kqksh4b12a2iwjnha29922vu7naki5/ GD-SEB.pdf (accessed: 21.03.2024).

23. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕРМАТОМИКОЗОВ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ [Electronic resource]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kliniko-epidemiologicheskie-osobennosti-dermatomikozov-u-bolnyh-vich-infektsiey/viewer (accessed: 21.03.2024).

24. ИНВ АЗИВНЫЕ МИКОЗЫ У РЕЦИПИЕНТОВ ТРАНСПЛАНТАТОВ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) [Electronic resource]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/invazivnye-mikozy-u-retsipientov-transplantatov-vnutrennih-organov-obzor-literatury/viewer (accessed: 21.03.2024).

25. Patel M.H. et al. Invasive fungal infections in renal transplant patients: a single center study // Ren Fail. Taylor & Francis, 2017. Vol. 39, № 1. P. 294.

26. Senoner T. et al. Invasive Fungal Infections after Liver Transplantation // Journal of Clinical Medicine 2023, Vol. 12, Page 3238. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2023. Vol. 12, № 9. P. 3238.

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

Fisher M.C. et al. Tackling the emerging threat of antifungal resistance to human health // Nat Rev Microbiol. Nature Publishing Group, 2022. Vol. 20, № 9. P. 557.

Pfaller M.A. et al. In Vitro Activity of Two Echinocandin Derivatives, LY303366 and MK-0991 (L-743,792), Against Clinical Isolates of Aspergillus, Fusarium, Rhizopus, and Other Filamentous Fungi // Diagn Microbiol Infect Dis. Elsevier, 1998. Vol. 30, № 4. P. 251-255.

Fera M.T., La Camera E., De Sarro A. New triazoles and echinocandins: mode of action, in vitro activity and mechanisms of resistance // Expert Rev Anti Infect Ther. Taylor & Francis, 2009. Vol. 7, № 8. P. 981-998.

Orozco A.S. et al. Mechanism of Fluconazole Resistance in Candida krusei // Antimicrob Agents Chemother. American Society for Microbiology (ASM), 1998. Vol. 42, № 10. P. 2645.

2019 Antibiotic Resistance Threats Report | CDC [Electronic resource]. URL: https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats.html (accessed: 20.03.2024).

Antifungal Susceptibility Testing and Interpretation | Candida auris | Fungal Diseases | CDC [Electronic resource]. URL: https://www.cdc.gov/fungal/candida-auris/c-auris-antifungal.html (accessed: 21.03.2024).

Wiederhold N.P. Antifungal resistance: current trends and future strategies to combat // Infect Drug Resist. Infect Drug Resist, 2017. Vol. 10. P. 249-259.

Pfaller M.A. et al. Frequency of decreased susceptibility and resistance to echinocandins among fluconazole-resistant bloodstream isolates of Candida glabrata // J Clin Microbiol. J Clin Microbiol, 2012. Vol. 50, № 4. P. 1199-1203.

Lockhart S.R. et al. Simultaneous Emergence of Multidrug-Resistant Candida auris on 3 Continents Confirmed by Whole-Genome Sequencing and Epidemiological Analyses // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2017. Vol. 64, № 2. P. 134-140.

Sherry L. et al. Biofilm-Forming Capability of Highly Virulent, Multidrug-Resistant Candida auris // Emerg Infect Dis. Emerg Infect Dis, 2017. Vol. 23, № 2. P. 328-331.

Biswas C. et al. In vitro activity of the novel antifungal compound F901318 against Australian Scedosporium and Lomentospora fungi // Med Mycol. Med Mycol, 2018. Vol. 56, № 8. P. 1050-1054.

Gonzalez-Lara M.F., Sifuentes-Osornio J., Ostrosky-Zeichner L. Drugs in Clinical Development for Fungal Infections // Drugs. Drugs, 2017. Vol. 77, № 14. P. 1505-1518.

The Lancet Infectious Diseases. An exciting time for antifungal therapy // Lancet Infect Dis. Elsevier, 2023. Vol. 23, № 7. P. 763.

Perfect J.R. The antifungal pipeline: a reality check // Nat Rev Drug Discov. Nat Rev Drug Discov, 2017. Vol. 16, № 9. P. 603-616.

Pouliot M., Jeanmart S. Pan Assay Interference Compounds (PAINS) and Other Promiscuous Compounds in Antifungal Research // J Med Chem. J Med Chem, 2016. Vol. 59, № 2. P. 497-503.

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

Dixon D.M., Walsh T.J. Antifungal Agents // Medical Microbiology / ed. Baron S. University of Texas Medical Branch at Galveston, 1996. P. 8.

Espinel-Ingroff Ana. Medical mycology in the United States : a historical analysis (18941996). Kluwer Academic Publishers, 2003. P. 221.

Dutcher J.D. The discovery and development of amphotericin B // Dis Chest. Dis Chest, 1968. Vol. 54.

Borowski E. et al. Chemical studies with amphotericin B. 3. The complete structure of the antibiotic // Tetrahedron Lett. Tetrahedron Lett, 1970. Vol. 11, № 45. P. 3909-3914.

Hamilton Miller J.M.T. Chemistry and biology of the polyene macrolide antibiotics. // Bacteriol Rev. American Society for Microbiology (ASM), 1973. Vol. 37, № 3. P. 166.

Zotchev S. Polyene macrolide antibiotics and their applications in human therapy // Curr Med Chem. Curr Med Chem, 2003. Vol. 10, № 3. P. 211-223.

Chandrasekar P. Management of invasive fungal infections: a role for polyenes // J Antimicrob Chemother. J Antimicrob Chemother, 2011. Vol. 66, № 3. P. 457-465.

Cornely O.A., Vehreschild J.J., Ullmann A.J. Is there a role for polyenes in treating invasive mycoses? // Curr Opin Infect Dis. Curr Opin Infect Dis, 2006. Vol. 19, № 6. P. 565-570.

Vincent B.M. et al. Fitness Trade-offs Restrict the Evolution of Resistance to Amphotericin B // PLoS Biol. PLOS, 2013. Vol. 11, № 10. P. 1001692.

Pappas P.G. et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2016. Vol. 62, № 4. P. e1-e50.

Cornely O.A. et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium // Lancet Infect Dis. NIH Public Access, 2019. Vol. 19, № 12. P. e405.

Walsh T.J. et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2008. Vol. 46, № 3. P. 327-360.

Odds F.C., Brown A.J.P., Gow N.A.R. Antifungal agents: Mechanisms of action // Trends Microbiol. Elsevier Ltd, 2003. Vol. 11, № 6. P. 272-279.

Kaminski D.M. Recent progress in the study of the interactions of amphotericin B with cholesterol and ergosterol in lipid environments // European Biophysics Journal. Springer, 2014. Vol. 43, № 10. P. 453.

Rodrigues M.L. The Multifunctional Fungal Ergosterol // mBio. American Society for Microbiology (ASM), 2018. Vol. 9, № 5.

Baran M., Borowski E., Mazerski J. Molecular modeling of amphotericin B-ergosterol primary complex in water II // Biophys Chem. Biophys Chem, 2009. Vol. 141, № 2-3. P. 162-168.

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

Carolus H. et al. Amphotericin B and Other Polyenes—Discovery, Clinical Use, Mode of Action and Drug Resistance // Journal of Fungi. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2020. Vol. 6, № 4. P. 1-20.

Kristanc L. et al. The pore-forming action of polyenes: From model membranes to living organisms // Biochim Biophys Acta Biomembr. Biochim Biophys Acta Biomembr, 2019. Vol. 1861, № 2. P. 418-430.

Foglia F. et al. Neutron diffraction studies of the interaction between amphotericin B and lipid-sterol model membranes // Sci Rep. Nature Publishing Group, 2012. Vol. 2.

Umegawa Y. et al. Amphotericin B assembles into seven-molecule ion channels: An NMR and molecular dynamics study // Sci Adv. American Association for the Advancement of Science, 2022. Vol. 8, № 24.

Matsuoka S. et al. Dominant formation of a single-length channel by amphotericin B in dimyristoylphosphatidylcholine membrane evidenced by 13C-31P rotational echo double resonance // Biochemistry. Biochemistry, 2005. Vol. 44, № 2. P. 704-710.

Cohen B.E. Amphotericin B membrane action: role for two types of ion channels in eliciting cell survival and lethal effects // J Membr Biol. J Membr Biol, 2010. Vol. 238, № 1-3. P. 1-20.

Ostroumova O.S., Efimova S.S., Schagina L. V. Probing Amphotericin B Single Channel Activity by Membrane Dipole Modifiers // PLoS One. PLOS, 2012. Vol. 7, № 1. P. 30261.

Yang T. Sen et al. Quantifying membrane permeability of amphotericin B ion channels in single living cells // Biochim Biophys Acta. Biochim Biophys Acta, 2013. Vol. 1828, № 8. P. 1794-1801.

Gray K.C. et al. Amphotericin primarily kills yeast by simply binding ergosterol // Proc Natl Acad Sci U S A. National Academy of Sciences, 2012. Vol. 109, № 7. P. 2234-2239.

Anderson T.M. et al. Amphotericin forms an extramembranous and fungicidal sterol sponge // Nat Chem Biol. Howard Hughes Medical Institute, 2014. Vol. 10, № 5. P. 400.

Vincent B.M. et al. Fitness trade-offs restrict the evolution of resistance to amphotericin B // PLoS Biol. PLoS Biol, 2013. Vol. 11, № 10.

Szpilman A.M. et al. Synthesis and biophysical studies on 35-deoxy amphotericin B methyl ester // Chemistry. Chemistry, 2009. Vol. 15, № 29. P. 7117-7128.

Sokol-Anderson M. et al. Role of cell defense against oxidative damage in the resistance of Candida albicans to the killing effect of amphotericin B. // Antimicrob Agents Chemother. American Society for Microbiology (ASM), 1988. Vol. 32, № 5. P. 702.

Mesa-Arango A.C., Scorzoni L., Zaragoza O. It only takes one to do many jobs: Amphotericin B as antifungal and immunomodulatory drug // Front Microbiol. Frontiers Media SA, 2012. Vol. 3, № AUG.

Cao Y. et al. Effect of amphotericin B on the metabolic profiles of Candida albicans // J Proteome Res. J Proteome Res, 2013. Vol. 12, № 6. P. 2921-2932.

73. Liu T.T. et al. Genome-Wide Expression Profiling of the Response to Azole, Polyene, Echinocandin, and Pyrimidine Antifungal Agents in Candida albicans // Antimicrob Agents Chemother. American Society for Microbiology (ASM), 2005. Vol. 49, № 6. P. 2226.

74. Sangalli-Leite F. et al. Amphotericin B mediates killing in Cryptococcus neoformans through the induction of a strong oxidative burst // Microbes Infect. Microbes Infect, 2011. Vol. 13, № 5. P. 457-467.

75. Lamy-Freund M.T., Ferreira V.F.N., Schreier S. Mechanism of inactivation of the polyene antibiotic amphotericin B. Evidence for radical formation in the process of autooxidation // J Antibiot (Tokyo). J Antibiot (Tokyo), 1985. Vol. 38, № 6. P. 753-757.

76. Sanglard D. et al. Candida albicans Mutations in the Ergosterol Biosynthetic Pathway and Resistance to Several Antifungal Agents // Antimicrob Agents Chemother. American Society for Microbiology (ASM), 2003. Vol. 47, № 8. P. 2404.

77. Martel C.M. et al. A Clinical Isolate of Candida albicans with Mutations in ERG11 (Encoding Sterol 14a-Demethylase) and ERG5 (Encoding C22 Desaturase) Is Cross Resistant to Azoles and Amphotericin B // Antimicrob Agents Chemother. American Society for Microbiology (ASM), 2010. Vol. 54, № 9. P. 3578.

78. Ahmad S. et al. ERG6 and ERG2 Are Major Targets Conferring Reduced Susceptibility to Amphotericin B in Clinical Candida glabrata Isolates in Kuwait // Antimicrob Agents Chemother. American Society for Microbiology (ASM), 2019. Vol. 63, № 2.

79. Kelly S.L. et al. Resistance to amphotericin B associated with defective sterol delta 8-->7 isomerase in a Cryptococcus neoformans strain from an AIDS patient // FEMS Microbiol Lett. FEMS Microbiol Lett, 1994. Vol. 122, № 1-2. P. 39-42.

80. Joseph-Horne T. et al. Amphotericin B resistant isolates of Cryptococcus neoformans without alteration in sterol biosynthesis // Journal of Medical and Veterinary Mycology. Oxford Academic, 1996. Vol. 34, № 3. P. 223-225.

81. Silva L.N. et al. Unmasking the Amphotericin B Resistance Mechanisms in Candida haemulonii Species Complex // ACS Infect Dis. ACS Infect Dis, 2020. Vol. 6, № 5. P. 1273-1282.

82. Kelly S.L. et al. Resistance to fluconazole and cross-resistance to amphotericin B in Candida albicans from AIDS patients caused by defective sterol delta5,6-desaturation // FEBS Lett. FEBS Lett, 1997. Vol. 400, № 1. P. 80-82.

83. Posch W. et al. Aspergillus terreus: Novel lessons learned on amphotericin B resistance // Med Mycol. Med Mycol, 2018. Vol. 56, № suppl_1. P. S73-S82.

84. Blum G. et al. Potential Basis for Amphotericin B Resistance in Aspergillus terreus // Antimicrob Agents Chemother. American Society for Microbiology (ASM), 2008. Vol. 52, № 4. P. 1553.

85. Andrews F.A., Sarosi G.A., Beggs W.H. Enhancement of amphotericin B activity by a series of compounds related to phenolic antioxidants // J Antimicrob Chemother. J Antimicrob Chemother, 1979. Vol. 5, № 2. P. 173-177.

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

Blatzer M. et al. Amphotericin B Resistance in Aspergillus terreus Is Overpowered by Coapplication of Pro-oxidants // Antioxid Redox Signal. Antioxid Redox Signal, 2015. Vol. 23, № 18. P. 1424-1438.

Cowen L.E., Lindquist S. Hsp90 potentiates the rapid evolution of new traits: drug resistance in diverse fungi // Science. Science, 2005. Vol. 309, № 5744. P. 2185-2189.

Blatzer M. et al. Blocking Hsp70 Enhances the Efficiency of Amphotericin B Treatment against Resistant Aspergillus terreus Strains // Antimicrob Agents Chemother. American Society for Microbiology (ASM), 2015. Vol. 59, № 7. P. 3778.

Seo K., Akiyoshi H., Ohnishi Y. Alteration of cell wall composition leads to amphotericin B resistance in Aspergillus flavus // Microbiol Immunol. Microbiol Immunol, 1999. Vol. 43, № 11. P. 1017-1025.

Mesa-Arango A.C. et al. Cell Wall Changes in Amphotericin B-Resistant Strains from Candida tropicalis and Relationship with the Immune Responses Elicited by the Host // Antimicrob Agents Chemother. Antimicrob Agents Chemother, 2016. Vol. 60, № 4. P. 2326-2335.

Lockhart S.R. et al. Simultaneous Emergence of Multidrug-Resistant Candida auris on 3 Continents Confirmed by Whole-Genome Sequencing and Epidemiological Analyses // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2017. Vol. 64, № 2. P. 134-140.

Muñoz J.F. et al. Genomic insights into multidrug-resistance, mating and virulence in Candida auris and related emerging species // Nat Commun. Nat Commun, 2018. Vol. 9, № 1.

Escandón P. et al. Molecular Epidemiology of Candida auris in Colombia Reveals a Highly Related, Countrywide Colonization With Regional Patterns in Amphotericin B Resistance // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2019. Vol. 68, № 1. P. 15-21.

Woods K., Höfken T. The zinc cluster proteins Upc2 and Ecm22 promote filamentation in Saccharomyces cerevisiae by sterol biosynthesis-dependent and -independent pathways // Mol Microbiol. Mol Microbiol, 2016. Vol. 99, № 3. P. 512-527.

Carolus H. et al. Genome-wide analysis of experimentally evolved Candida auris reveals multiple novel mechanisms of multidrug-resistance // bioRxiv. Cold Spring Harbor Laboratory, 2020. P. 2020.09.28.317891.

Majka J., Burgers P.M.J. Yeast Rad17/Mec3/Ddc1: a sliding clamp for the DNA damage checkpoint // Proc Natl Acad Sci U S A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003. Vol. 100, № 5. P. 2249-2254.

O'Brien B. et al. Pan-resistant Candida auris: New York Sub-cluster Susceptible to Antifungal Combinations // bioRxiv. Cold Spring Harbor Laboratory, 2020. P. 2020.06.08.136408.

Al-Hatmi A.M.S. et al. Antifungal Susceptibility Testing of Fusarium: A Practical Approach // J Fungi (Basel). J Fungi (Basel), 2017. Vol. 3, № 2.

Cuenca-Estrella M. et al. Comparative in-vitro activity of voriconazole (UK-109,496) and six other antifungal agents against clinical isolates of Scedosporium prolificans and

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

Scedosporium apiospermum // J Antimicrob Chemother. J Antimicrob Chemother, 1999. Vol. 43, № 1. P. 149-151.

Hamill R.J. Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity // Drugs. Drugs, 2013. Vol. 73, № 9. P. 919-934.

Readio J.D., Bittman R. Equilibrium binding of amphotericin B and its methyl ester and borate complex to sterols // Biochim Biophys Acta. Biochim Biophys Acta, 1982. Vol. 685, № 2. P. 219-224.

Efimova S.S. et al. Pore-forming activity of new conjugate antibiotics based on amphotericin B // PLoS One. PLOS, 2017. Vol. 12, № 11.

Tevyashova A.N. et al. Discovery of Amphamide, a Drug Candidate for the Second Generation of Polyene Antibiotics // ACS Infect Dis. ACS Infect Dis, 2020. Vol. 6, № 8. P. 2029-2044.

Liu M., Chen M., Yang Z. Design of amphotericin B oral formulation for antifungal therapy // Drug Deliv. Taylor & Francis, 2017. Vol. 24, № 1. P. 1.

Cuddihy G. et al. The Development of Oral Amphotericin B to Treat Systemic Fungal and Parasitic Infections: Has the Myth Been Finally Realized? // Pharmaceutics. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2019. Vol. 11, № 3.

Torrado J.J. et al. Amphotericin B Formulations and Drug Targeting // J Pharm Sci. Elsevier, 2008. Vol. 97, № 7. P. 2405-2425.

Torrado J.J., Serrano D.R., Uchegbu I.F. The oral delivery of amphotericin B // Ther Deliv. Newlands Press Ltd, 2013. Vol. 4, № 1. P. 9-12.

Zielinska J. et al. Thermodynamics and kinetics of amphotericin B self-association in aqueous solution characterized in molecular detail // Sci Rep. Sci Rep, 2016. Vol. 6.

Kajtár M. et al. Aggregation of amphotericin B in the presence of gamma-cyclodextrin // Biopolymers. Biopolymers, 1989. Vol. 28, № 9. P. 1585-1596.

Huang W. et al. Ion channel behavior of Amphotericin B in sterol-free and cholesterol- or ergosterol-containing supported phosphatidylcholine bilayer model membranes investigated by electrochemistry and spectroscopy // Biophys J. Biophysical Society, 2002. Vol. 83, № 6. P. 3245-3255.

Gaboriau F. et al. Heat-induced superaggregation of amphotericin B reduces its in vitro toxicity: a new way to improve its therapeutic index // Antimicrob Agents Chemother. American Society for Microbiology, 1997. Vol. 41, № 11. P. 2345-2351.

Barwicz J., Christian S., Gruda I. Effects of the aggregation state of amphotericin B on its toxicity to mice // Antimicrob Agents Chemother. 1992. Vol. 36, № 10. P. 2310-2315.

Rodríguez De Luna S.L., Ramírez-Garza R.E., Serna Saldívar S.O. Environmentally Friendly Methods for Flavonoid Extraction from Plant Material: Impact of Their Operating Conditions on Yield and Antioxidant Properties // ScientificWorldJournal. ScientificWorldJournal, 2020. Vol. 2020.

Di Ferdinando M. et al. Flavonoids as Antioxidants in Plants Under Abiotic Stresses // Abiotic Stress Responses in Plants. Springer, New York, NY, 2012. P. 159-179.

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

D'Amelia V. et al. The antioxidant properties of plant flavonoids: their exploitation by molecular plant breeding // Phytochemistry Reviews 2018 17:3. Springer, 2018. Vol. 17, № 3. P. 611-625.

Samec D. et al. The Role of Polyphenols in Abiotic Stress Response: The Influence of Molecular Structure // Plants (Basel). Plants (Basel), 2021. Vol. 10, № 1. P. 1-24.

Kumar S., Pandey A.K. Chemistry and biological activities of flavonoids: an overview // ScientificWorldJournal. ScientificWorldJournal, 2013. Vol. 2013.

Sandoval V. et al. Metabolic Impact of Flavonoids Consumption in Obesity: From Central to Peripheral // Nutrients. Nutrients, 2020. Vol. 12, № 8. P. 1-55.

Maleki S.J., Crespo J.F., Cabanillas B. Anti-inflammatory effects of flavonoids // Food Chem. Food Chem, 2019. Vol. 299.

Juca M.M. et al. Flavonoids: biological activities and therapeutic potential // Nat Prod Res. Nat Prod Res, 2020. Vol. 34, № 5. P. 692-705.

Aboody M.S. Al, Mickymaray S. Anti-Fungal Efficacy and Mechanisms of Flavonoids // Antibiotics (Basel). Antibiotics (Basel), 2020. Vol. 9, № 2.

Tsang P.W.K., Chau K.Y., Yang H.P. Baicalein exhibits inhibitory effect on the energy-dependent efflux pump activity in non-albicans Candida fungi // J Chemother. J Chemother, 2015. Vol. 27, № 1. P. 61-62.

Lagrouh F., Dakka N., Bakri Y. The antifungal activity of Moroccan plants and the mechanism of action of secondary metabolites from plants // J Mycol Med. J Mycol Med, 2017. Vol. 27, № 3. P. 303-311.

Oliveira M.R. De et al. Epigallocatechin gallate and mitochondria-A story of life and death // Pharmacol Res. Pharmacol Res, 2016. Vol. 104. P. 70-85.

Cassetta A. et al. Structural basis for inhibition of 17ß-hydroxysteroid dehydrogenases by phytoestrogens: The case of fungal 17ß-HSDcl // J Steroid Biochem Mol Biol. J Steroid Biochem Mol Biol, 2017. Vol. 171. P. 80-93.

Oteiza P.I. et al. Flavonoid-membrane interactions: A protective role of flavonoids at the membrane surface? // Clin Dev Immunol. 2005. Vol. 12, № 1. P. 19-25.

Hendrich A.B. Flavonoid-membrane interactions: possible consequences for biologi-cal effects of some polyphenolic compounds 1 // Acta Pharmacol Sin. 2006. Vol. 27, № 1. P. 27-40.

Venigalla M., Gyengesi E., Münch G. Curcumin and apigenin - Novel and promising therapeutics against chronic neuroinflammation in Alzheimer's disease // Neural Regen Res. Editorial Board of Neural Regeneration Research, 2015. Vol. 10, № 8. P. 1181-1185.

Lopez-Posadas R. et al. Effect of flavonoids on rat splenocytes, a structure-activity relationship study // Biochem Pharmacol. Biochem Pharmacol, 2008. Vol. 76, № 4. P. 495-506.

Öz9elik B., Kartal M., Orhan I. Cytotoxicity, antiviral and antimicrobial activities of alkaloids, flavonoids, and phenolic acids // Pharm Biol. Pharm Biol, 2011. Vol. 49, № 4. P.396-402.

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

Jaffer N.T., Hasan R.M.A., Taqa G.A.A. Impact of apigenin and seashell nano-additives on the antifungal and roughness behavior of a soft denture liner // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), 2023. Vol. 69, № 9. P. 37-42.

Singh G., Kumar P., Joshi S.C. Treatment of dermatophytosis by a new antifungal agent "apigenin" // Mycoses. Mycoses, 2014. Vol. 57, № 8. P. 497-506.

Lee H., Woo E.R., Lee D.G. Apigenin induces cell shrinkage in Candida albicans by membrane perturbation // FEMS Yeast Res. FEMS Yeast Res, 2018. Vol. 18, № 1.

Li L. et al. Baicalein Acts against Candida albicans by Targeting Eno1 and Inhibiting Glycolysis // Microbiol Spectr. American Society for Microbiology (ASM), 2022. Vol. 10, № 4.

Huang S. et al. In vitro synergism of fluconazole and baicalein against clinical isolates of Candida albicans resistant to fluconazole // Biol Pharm Bull. Biol Pharm Bull, 2008. Vol. 31, № 12. P. 2234-2236.

Luo Q. et al. Network Pharmacology Integrated Molecular Docking Reveals the Antiosteosarcoma Mechanism of Biochanin A // Evid Based Complement Alternat Med. Evid Based Complement Alternat Med, 2019. Vol. 2019.

Van Duursen M.B.M. Modulation of estrogen synthesis and metabolism by phytoestrogens in vitro and the implications for women's health // Toxicol Res (Camb). Toxicol Res (Camb), 2017. Vol. 6, № 6. P. 772-794.

Janeczko M., Kochanowicz E. Biochanin A Inhibits the Growth and Biofilm of Candida Species // Pharmaceuticals. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2024. Vol. 17, № 1.

Jayasooriya R.G.P.T. et al. Molecular chemotherapeutic potential of butein: A concise review // Food Chem Toxicol. Food Chem Toxicol, 2018. Vol. 112. P. 1-10.

López S.N. et al. In vitro antifungal evaluation and structure-activity relationships of a new series of chalcone derivatives and synthetic analogues, with inhibitory properties against polymers of the fungal cell wall // Bioorg Med Chem. Bioorg Med Chem, 2001. Vol. 9, № 8. P. 1999-2013.

Efimova S.S. et al. Ion Channels Induced by Antimicrobial Agents in Model Lipid Membranes are Modulated by Plant Polyphenols Through Surrounding Lipid Media // J Membr Biol. J Membr Biol, 2018. Vol. 251, № 4. P. 551-562.

Pal M. et al. Antifungal activity of wogonin // Phytotherapy Research. John Wiley & Sons, Ltd, 2003. Vol. 17, № 10. P. 1215-1216.

Da X. et al. Antifungal activity and mechanism of action of Ou-gon (Scutellaria root extract) components against pathogenic fungi // Sci Rep. Sci Rep, 2019. Vol. 9, № 1.

Park H.G. et al. Anticonvulsant effect of wogonin isolated from Scutellaria baicalensis // Eur J Pharmacol. Eur J Pharmacol, 2007. Vol. 574, № 2-3. P. 112-119.

Salvi M. et al. Interaction of genistein with the mitochondrial electron transport chain results in opening of the membrane transition pore // Biochim Biophys Acta Bioenerg. Biochim Biophys Acta, 2002. Vol. 1556, № 2-3. P. 187-196.

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

Basset C. et al. Secondary metabolites from Spirotropis longifolia (DC) Baill and their antifungal activity against human pathogenic fungi // Phytochemistry. Phytochemistry, 2012. Vol. 74. P. 166-172.

Cui S. et al. Regulation of Candida albicans Interaction with Macrophages through the Activation of HOG Pathway by Genistein // Molecules. Molecules, 2016. Vol. 21, № 2.

Alshangiti A.M. et al. 4-Hydroxychalcone Induces Cell Death via Oxidative Stress in MYCN-Amplified Human Neuroblastoma Cells // Oxid Med Cell Longev. Hindawi Limited, 2019. Vol. 2019.

Prescott T.A.K. et al. A simplified and easy-to-use HIP HOP assay provides insights into chalcone antifungal mechanisms of action // FEBS Lett. Wiley-Blackwell, 2022. Vol. 596, № 23. P. 3087.

Nawaz J. et al. Cardamonin: A new player to fight cancer via multiple cancer signaling pathways // Life Sci. Life Sci, 2020. Vol. 250.

Ramchandani S. et al. An overview of the potential anticancer properties of cardamonin // Explor Target Antitumor Ther. Open Exploration Publishing, 2020. Vol. 1, № 6. P. 413.

López S.N., Furlan R.L.E., Zacchino S.A. Detection of antifungal compounds in Polygonum ferrugineum Wedd. extracts by bioassay-guided fractionation. Some evidences of their mode of action // J Ethnopharmacol. J Ethnopharmacol, 2011. Vol. 138, № 2. P. 633-636.

Musial C., Kuban-Jankowska A., Gorska-Ponikowska M. Beneficial Properties of Green Tea Catechins // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2020. Vol. 21, № 5.

Hervay N.T. et al. Catechin potentiates the antifungal effect of miconazole in Candida glabrata // Folia Microbiol (Praha). Springer, 2023. Vol. 68, № 6. P. 835.

Xu D. et al. Antioxidant Activities of Quercetin and Its Complexes for Medicinal Application // Molecules. Molecules, 2019. Vol. 24, № 6.

Nguyen T.L.A., Bhattacharya D. Antimicrobial Activity of Quercetin: An Approach to Its Mechanistic Principle // Molecules. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2022. Vol. 27, № 8.

Oliveira V.M. et al. Quercetin and rutin as potential agents antifungal against Cryptococcus spp // Braz J Biol. Braz J Biol, 2016. Vol. 76, № 4. P. 1029-1034.

Gao M., Wang H., Zhu L. Quercetin Assists Fluconazole to Inhibit Biofilm Formations of Fluconazole-Resistant Candida Albicans in In Vitro and In Vivo Antifungal Managements of Vulvovaginal Candidiasis // Cell Physiol Biochem. Cell Physiol Biochem, 2016. Vol. 40, № 3-4. P. 727-742.

Hajifathali S. et al. Investigation of the antifungal effects of curcumin against nystatin-resistant Candida albicans // Dent Res J (Isfahan). Wolters Kluwer -- Medknow Publications, 2023. Vol. 20. P. 50.

Alalwan H. et al. The Anti-Adhesive Effect of Curcumin on Candida albicans Biofilms on Denture Materials // Front Microbiol. Front Microbiol, 2017. Vol. 8, № APR.

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

176

Neelofar K. et al. Curcumin as a promising anticandidal of clinical interest // Can J Microbiol. Can J Microbiol, 2011. Vol. 57, № 3. P. 204-210.

HADISEH G., NAJMEH R., HAJAR S.S. INVESTIGATION OF ANTIFUNGAL EFFECT OF NANOPARTICLE-ENCAPSULATED CURCUMIN ON CDR1 GENE EXPRESSION IN FLUCONAZOLE-RESISTANT ISOLATES OF CANDIDA ALBICANS. JOURNAL OF MICROBIAL WORLD, 2017. Vol. 10, № 332. P. 222-230.

Kim J.S. et al. Licochalcone A induces apoptosis in KB human oral cancer cells via a caspase-dependent FasL signaling pathway // Oncol Rep. Spandidos Publications, 2014. Vol. 31, № 2. P. 755.

Messier C., Grenier D. Effect of licorice compounds licochalcone A, glabridin and glycyrrhizic acid on growth and virulence properties of Candida albicans // Mycoses. Mycoses, 2011. Vol. 54, № 6.

Seleem D. et al. In Vitro and In Vivo Antifungal Activity of Lichochalcone-A against Candida albicans Biofilms // PLoS One. PLoS One, 2016. Vol. 11, № 6.

Vajdi M. et al. Effects of luteolin on sepsis: A comprehensive systematic review // Phytomedicine. Phytomedicine, 2023. Vol. 113.

Zhang T. et al. The Mechanism by Which Luteolin Disrupts the Cytoplasmic Membrane of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus // J Phys Chem B. J Phys Chem B, 2018. Vol. 122, № 4. P. 1427-1438.

Fu Y. et al. Antibiofilm Efficacy of Luteolin Against Single and Dual Species of Candida albicans and Enterococcus faecalis // Front Microbiol. Frontiers Media SA, 2021. Vol. 12.

Saha S. et al. The Interaction of Flavonols with Membrane Components: Potential Effect on Antioxidant Activity // J Membr Biol. J Membr Biol, 2020. Vol. 253, № 1. P. 57-71.

Abirami G. et al. Inhibitory Effect of Morin Against Candida albicans Pathogenicity and Virulence Factor Production: An in vitro and in vivo Approaches // Front Microbiol. Frontiers Media S.A., 2020. Vol. 11.

Duda-Madej A. et al. Naringenin and Its Derivatives—Health-Promoting Phytobiotic against Resistant Bacteria and Fungi in Humans // Antibiotics. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2022. Vol. 11, № 11.

Soberon J.R. et al. Antifungal activity and toxicity studies of flavanones isolated from Tessaria dodoneifolia aerial parts // Heliyon. Heliyon, 2020. Vol. 6, № 10.

Wang L.H. et al. Membrane and genomic DNA dual-targeting of citrus flavonoid naringenin against Staphylococcus aureus // Integr Biol (Camb). Integr Biol (Camb), 2017. Vol. 9, № 10. P. 820-829.

Vestergaard M., Ingmer H. Antibacterial and antifungal properties of resveratrol // Int J Antimicrob Agents. Elsevier, 2019. Vol. 53, № 6. P. 716-723.

Hyun J.J. et al. Fungicidal effect of resveratrol on human infectious fungi // Arch Pharm Res. Arch Pharm Res, 2005. Vol. 28, № 5. P. 557-560.

Lee J., Lee D.G. Novel antifungal mechanism of resveratrol: apoptosis inducer in Candida albicans // Curr Microbiol. Curr Microbiol, 2015. Vol. 70, № 3. P. 383-389.

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

190

Wang J. et al. The synergistic antifungal activity of resveratrol with azoles against Candida albicans // Lett Appl Microbiol. Lett Appl Microbiol, 2021. Vol. 72, № 6. P. 688-697.

R. Neves A. et al. Resveratrol in medicinal chemistry: a critical review of its pharmacokinetics, drug-delivery, and membrane interactions // Curr Med Chem. Curr Med Chem, 2012. Vol. 19, № 11. P. 1663-1681.

Sung N.Y., Kim M.Y., Cho J.Y. Scutellarein Reduces Inflammatory Responses by Inhibiting Src Kinase Activity // Korean J Physiol Pharmacol. Korean Physiological Society and Korean Society of Pharmacology, 2015. Vol. 19, № 5. P. 441.

Wang Y. et al. Scutellarein attenuates atopic dermatitis by selectively inhibiting transient receptor potential vanilloid 3 channels // Br J Pharmacol. Br J Pharmacol, 2022. Vol. 179, № 20. P. 4792-4808.

Das A. et al. Pharmacological basis and new insights of taxifolin: A comprehensive review // Biomedicine & Pharmacotherapy. Elsevier Masson, 2021. Vol. 142. P. 112004.

Kanwal Q. et al. Antifungal activity of flavonoids isolated from mango (Mangifera indica L.) leaves // Nat Prod Res. Taylor & Francis Group, 2010. Vol. 24, № 20. P. 1907-1914.

Mishra S., Singh S., Misra K. Restraining Pathogenicity in Candida albicans by Taxifolin as an Inhibitor of Ras1-pka Pathway // Mycopathologia. Mycopathologia, 2017. Vol. 182, № 11-12. P. 953-965.

Chulkov E.G., Schagina L. V., Ostroumova O.S. Membrane dipole modifiers modulate single-length nystatin channels via reducing elastic stress in the vicinity of the lipid mouth of a pore // Biochim Biophys Acta. Biochim Biophys Acta, 2015. Vol. 1848, № 1 Pt A. P. 192-199.

Qaed E. et al. Fisetin's Promising Antitumor Effects: Uncovering Mechanisms and Targeting for Future Therapies // Glob Med Genet. Glob Med Genet, 2023. Vol. 10, № 3. P. 205-220.

Reis M.P.C. et al. Fisetin as a promising antifungal agent against Cryptocococcus neoformans species complex // J Appl Microbiol. J Appl Microbiol, 2016. Vol. 121, № 2. P. 373-379.

Kim Y. Fisetin-Mediated Perturbations of Membrane Permeability and Intracellular pH in Candida albicans // J Microbiol Biotechnol. J Microbiol Biotechnol, 2024. Vol. 34, № 4.

Mohapatra M., Mishra A.K. Photophysical behavior of fisetin in dimyristoylphosphatidylcholine liposome membrane // J Phys Chem B. J Phys Chem B, 2011. Vol. 115, № 33. P. 9962-9970.

Liu N. et al. Phloretin inhibited the pathogenicity and virulence factors against Candida albicans // Bioengineered. Taylor & Francis, 2021. Vol. 12, № 1. P. 2420.

Ostroumova O.S., Efimova S.S., Schagina L. V. Phloretin-induced reduction in dipole potential of sterol-containing bilayers // J Membr Biol. J Membr Biol, 2013. Vol. 246, № 12. P. 985-991.

191

192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

Valenta C., Steininger A., Auner B.G. Phloretin and 6-ketocholestanol: Membrane interactions studied by a phospholipid/polydiacetylene colorimetric assay and differential scanning calorimetry // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. Elsevier, 2004. Vol. 57, № 2. P. 329-336.

Ostroumova O.S., Efimova S.S., Schagina L. V. Probing amphotericin B single channel activity by membrane dipole modifiers // PLoS One. PLoS One, 2012. Vol. 7, № 1.

Ostroumova O.S. et al. The interaction of dipole modifiers with amphotericin-ergosterol complexes. Effects of phospholipid and sphingolipid membrane composition // Eur Biophys J. Eur Biophys J, 2014. Vol. 43, № 4-5. P. 207-215.

Ostroumova O.S. et al. The interaction of dipole modifiers with polyene-sterol complexes // PLoS One. PLoS One, 2012. Vol. 7, № 9.

Baldisserotto A. et al. Synthesis, Antioxidant and Antimicrobial Activity of a New Phloridzin Derivative for Dermo-Cosmetic Applications // Molecules. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2012. Vol. 17, № 11. P. 13275.

Bouchelaghem S. Propolis characterization and antimicrobial activities against Staphylococcus aureus and Candida albicans: A review // Saudi J Biol Sci. Elsevier, 2022. Vol. 29, № 4. P. 1936.

Mishra A. et al. Neuroprotective Potential of Chrysin: Mechanistic Insights and Therapeutic Potential for Neurological Disorders // Molecules. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2021. Vol. 26, № 21.

Robbins W. Clinical applications of capsaicinoids // Clin J Pain. Clin J Pain, 2000. Vol. 16, № 2 Suppl.

Vuerich M. et al. Antifungal activity of chili pepper extract with potential for the control of some major pathogens in grapevine // Pest Manag Sci. Pest Manag Sci, 2023. Vol. 79, № 7. P. 2503-2516.

Efimova S.S., Zakharova A.A., Ostroumova O.S. Alkaloids Modulate the Functioning of Ion Channels Produced by Antimicrobial Agents via an Influence on the Lipid Host // Front Cell Dev Biol. Frontiers Media S.A., 2020. Vol. 8.

Angelidis C. et al. Colchicine Pharmacokinetics and Mechanism of Action // Curr Pharm Des. Curr Pharm Des, 2018. Vol. 24, № 6. P. 659-663.

Kurek J. et al. Antifungal, anticancer, and docking studies of colchiceine complexes with monovalent metal cation salts // Chem Biol Drug Des. Chem Biol Drug Des, 2019. Vol. 94, № 5. P. 1930-1943.

Markova Y.A. et al. Effect of colchicine on physiological and biochemical properties of Rhodococcus qingshengii // Vavilovskii Zhurnal Genet Selektsii. Vavilovskii Zhurnal Genet Selektsii, 2022. Vol. 26, № 6. P. 568-574.

Khajuria A., Thusu N., Zutshi U. Piperine modulates permeability characteristics of intestine by inducing alterations in membrane dynamics: influence on brush border membrane fluidity, ultrastructure and enzyme kinetics // Phytomedicine. Phytomedicine, 2002. Vol. 9, № 3. P. 224-231.

205

206

207

208

209

210

211

212

213

214

215

216

217

218

Thakre A. et al. Oxidative stress induced by piperine leads to apoptosis in Candida albicans // Med Mycol. Med Mycol, 2021. Vol. 59, № 4. P. 366-378.

Bravo-Chaucanes C.P. et al. Exploring the Potential Mechanism of Action of Piperine against Candida albicans and Targeting Its Virulence Factors // Biomolecules. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2023. Vol. 13, № 12.

Yang G.Z. et al. Design, Synthesis, and Antifungal Evaluation of Novel Quinoline Derivatives Inspired from Natural Quinine Alkaloids // J Agric Food Chem. J Agric Food Chem, 2019. Vol. 67, № 41. P. 11340-11353.

El Shehry M.F. et al. Quinoline derivatives bearing pyrazole moiety: Synthesis and biological evaluation as possible antibacterial and antifungal agents // Eur J Med Chem. Eur J Med Chem, 2018. Vol. 143. P. 1463-1473.

Shekunov E. V. et al. Plant Alkaloids Inhibit Membrane Fusion Mediated by Calcium and Fragments of MERS-CoV and SARS-CoV/SARS-CoV-2 Fusion Peptides // Biomedicines. Biomedicines, 2021. Vol. 9, № 10.

Montal M., Mueller P. Formation of bimolecular membranes from lipid monolayers and a study of their electrical properties. // Proc Natl Acad Sci U S A. Proc Natl Acad Sci U S A, 1972. Vol. 69, № 12. P. 3561-3566.

Tevyashova A. et al. Semisynthetic Amides of Amphotericin B and Nystatin A1: A Comparative Study of In Vitro Activity/Toxicity Ratio in Relation to Selectivity to Ergosterol Membranes. // Antibiotics (Basel). Antibiotics (Basel), 2023. Vol. 12, № 1.

Oda M.N. et al. Reconstituted high density lipoprotein enriched with the polyene antibiotic amphotericin B // J Lipid Res. Elsevier, 2006. Vol. 47, № 2. P. 260-267.

Vanommeslaeghe K., MacKerell A.D. Automation of the CHARMM General Force Field (CGenFF) I: bond perception and atom typing // J Chem Inf Model. J Chem Inf Model, 2012. Vol. 52, № 12. P. 3144-3154.

Jo S. et al. CHARMM-GUI Membrane Builder for mixed bilayers and its application to yeast membranes // Biophys J. Biophys J, 2009. Vol. 97, № 1. P. 50-58.

Abraham M.J. et al. Gromacs: High performance molecular simulations through multilevel parallelism from laptops to supercomputers // SoftwareX. Elsevier B.V., 2015. Vol. 1-2. P. 19-25.

Lee J. et al. CHARMM-GUI Input Generator for NAMD, GROMACS, AMBER, OpenMM, and CHARMM/OpenMM Simulations Using the CHARMM36 Additive Force Field // J Chem Theory Comput. American Chemical Society, 2016. Vol. 12, № 1. P. 405413.

Martyna G.J., Klein M.L., Tuckerman M. Nose-Hoover chains: The canonical ensemble via continuous dynamics // J Chem Phys. AIP Publishing, 1992. Vol. 97, № 4. P. 26352643.