Метаболизм оксида азота и бронхоспазм физической нагрузки у подростков и взрослых, занимающихся зимними видами спорта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Самира, Шакир кызы

• Самира, Шакир кызы
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Самира, Шакир кызы

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология бронхоспазма физической нагрузки

1.2. Механизмы реализации бронхоспазма физической нагрузки

1.3. Роль оксида азота в организме

1.4. Методы измерения оксида азота

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемых групп

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп

3.2. Особенности функции внешнего дыхания в исследуемых группах

3.3. Распространенность бронхоспазма физической нагрузки

3.4. Динамика уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе и его метаболитов в дыхательном конденсате до и после тренировки в сравниваемых группах

3.5. Взаимосвязь уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе м его метаболитов с параметрами функции внешнего дыхания

3.6. Особенности динамики окида азота в выдыхаемом воздухе после тренировки у спортсменов

3.7. Особенности динамики оксида азота в выдыхаемом воздухе и его метаболитов в дыхательном конденсате в группе спортсменов с наличием и без бронхоспазма физической нагрузки

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма

БГР - бронхиальная гиперреактивность

БФН - бронхоспазм физической нагрузки

ГЭРБ - гастроэзофагиальная рефлюксная' болезнь

ДО - дыхательный объем

ДП - дыхательные пути

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИЛ - интерлейкин(ы)

ИНФ - интерферон

КВВ - кондесат выдыхаемого воздуха

ЛТ - лейкотриен(ы)

МОС- максимальный объем скорости

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОФВ] - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПГ - простагландин(ы)

ПСВ - пиковая скорость выдоха

РО - резервный объем (вдоха, выдоха)

СКНН — суммарная концентрация нитратов и нитритов

ФВД — функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная ЖЕЛ

ХОБЛ - хроническая оберуктивная болезнь легких

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

- иммуноглобулин класса Е РеЖ) - фракция оксид азота в выдыхаемом воздухе ЫО-С - N0 синтаза (индуцибельная, конститутивная, нейрональная) эндотелиальная) N0 - оксид азота О - кислород

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболизм оксида азота и бронхоспазм физической нагрузки у подростков и взрослых, занимающихся зимними видами спорта»

ВВЕДЕНИЕ

Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой (БФН), характеризуется снижением объема форсированного выдоха за 1-ую сек (ОФВ^ на 10% и более после физической нагрузки в течение 30 минут по сравнению с исходным значением [6]. Наиболее часто феномен БФН встречается у лиц с бронхиальной астмой (БА), являясь в некоторых случаях причиной неконтролируемого течения заболевания [164, 171]. В общей популяции распространенность БФН не превышает 10 % [88], а у пациентов с бронхиальной астмой достигает 90% [164, 171]. Распространенность БФН у спортсменов достаточно высока и составляет, по разным данным, до 25% [68, 107, 134, 181]. Существенную роль в провокации БФН играют условия тренировочного процесса (повторные интенсивные нагрузки, низкая температура воздуха, аэрополлютанты тренировочной среды [107]. По литературным данным, в структуре БФН большая часть случаев приходится на спортсменов, занимающихся зимними видами спорта [107].

Согласно публикациям последних лет, интенсивная физическая нагрузка способна инициировать свободнорадикальные процессы с развитием оксидативного и нитрозативного стресса, вносящие вклад в реализацию БФН. Ряд авторов продемонстрировали, что во время гипервентиляции пациенты с БА выдыхали на 55% N0 больше, чем здоровые добровольцы контрольной группы [132]. Вместе с тем, есть данные, что оксид азота обладает бронходилатационными свойствами, предполагается также, что активация синтеза этого важнейшего медиатора при бронхоспазме, в частности при бронхиальной астме, может носить компенсаторный характер и обеспечивать антагонизм образованию бронхоконстрикторных субстанций (гистамин, цистеиниловые лейкотриены) [216]. Концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе составляет до нескольких десятков частей на миллиард, что существенно ниже реально синтезируемого количества N0. Значительная часть оксида азота способна образовывать относительно стабильные метаболиты,

такие как нитрозотиолы и нитриты, которые, как предполагают, могут служить пулом этого медиатора [76, 191]. Стабильные метаболиты оксида азота (за исключением нитратов) способны преодолевать анатомические и гистологические барьеры, нитрозилировать гем на значительном расстоянии от места синтеза, благодаря чему являются своеобразными аналогами N0. Следовательно, оценка роли оксида азота в формировании БФН без учета образования метаболитов оксида азота будет неполной. Нитрозативный стресс очень тесно связан с оксидативным. Нитриты образуются в результате взаимодействия N0 с супероксид-анионом, а антиоксидантные системы могут конкурировать с N0 за окисление восстановленного глутатиона. Это наделяет метаболизм оксида азота определенными особенностями, которые могут отличаться при различных патологических состояниях.

В настоящее время метаболизм оксида азота у атлетов изучен недостаточно, взаимосвязь синтеза N0 с функцией внешнего дыхания при активной физической нагрузке также не охарактеризована, что обуславливает актуальность настоящего исследования. Полученные результаты позволят внести коррективы в современные алгоритмы диагностики БФН, что будет способствовать оптимизации тренировочного процесса и достижению более высоких спортивных результатов молодыми спортсменами.

Цель исследования. Изучить особенности метаболизма оксида азота и бронхоспазма физической нагрузки у подростков и молодых взрослых, занимающихся зимними видами спорта. Разработать новые диагностические подходы выявления предрасположенности к бронхоспазму физической нагрузки.

Задачи исследования:

1. Оценить функцию внешнего дыхания в тесте с физической нагрузкой у подростков и молодых взрослых, занимающихся зимними видами спорта (биатлон, лыжные гонки, сноуборд) и в группе здоровых добровольцев, не занимающихся профессиональным спортом.

2. Сравнить распространенность бронхоспазма физической нагрузки в представленных группах.

3. Изучить динамику концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, нитритов и тринитротирозинов в дыхательном конденсате до и после теста с физической нагрузкой.

4. Изучить взаимосвязь спирометрических показателей с уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе и его метаболитов в дыхательном конденсате.

5. Определить место оксида азота и его метаболитов в механизме нарушения функции внешнего дыхания у спортсменов.

6. Научно обосновать диагностические подходы к выявлению предрасположенности атлетов к развитию бронхоспазма физической нагрузки.

Научная новизна работы. Впервые проведено изучение взаимосвязи показателей функции внешнего дыхания с уровнем оксида азота и его метаболитов в условиях теста с физической нагрузкой у спортсменов, занимающихся зимними видами спорта. Определена роль оксида азота и его метаболитов в регуляции функции внешнего дыхания при интенсивной физической нагрузке. Проведено изучение содержания нитритов, нитратов, 3-нитротирозина в дыхательном конденсате, как показателей, отражающих активность воспаления дыхательных путей. Получены новые сведения о взаимосвязи активности синтеза оксида азота и функции внешнего дыхания у спортсменов, занимающихся зимними видами спорта. Полученные результаты позволяют расширить представления о роли оксида азота в патогенезе воспаления дыхательных путей при БФН.

Теоретическая и практическая значимость. В работе представлены результаты исследования динамики оксида азота и его метаболитов у спортсменов, занимающихся зимними видами спорта, а также взаимосвязь этих показателей с БФН, что расширяет современные представления о патогенезе данного феномена.

Важной особенностью этого исследования является установленная распространенность БФН у спортсменов, занимающихся зимними видами спорта. Это позволит разработать алгоритмы выявления предрасположенности к данному феномену и, в конечном счете, будет способствовать более эффективной оценке подготовленности к соревновательному процессу и улучшению спортивных достижений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Исходно низкие скоростные (OOBi и МОС25-75) и высокие объемные (ФЖЕЛ) показатели ФВД являются предикторами БФН.

2. Активная продукция оксида азота ассоциирована с лучшими скоростными показателями ФВД у спортсменов. Установление порогового

I

уровня NO в выдыхаемом воздухе на этапе скрининга позволяет оптимизировать диагностику БФН.

3. Высокая физическая активность индуцирует продукцию оксида азота и сопровождается повышением его конечных метаболитов в конденсате выдыхаемого воздуха.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на III региональной научно-практической конференции «Здоровье нации — наша забота» (Тюмень, 2009г); ежегодной научно-практической конференции Ханты-Мансийской государственной медицинской академии (Ханты-Мансийск, 2009г); XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» в конкурсе молодых ученых России (Москва, 2011 г), стендовая презентация на XXI конгрессе Европейского респираторного общества (Амстердам, 2011г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 5 статей в журналах из перечня ВАК Минобрнауки России, рекомендованных для публикации основных результатов кандидатских и докторских диссертаций.

Личный вклад. Автор самостоятельно осуществляла планирование исследования, отбор групп, длительное проспективное наблюдение

тематических групп. Формировала основные когорты исследованных групп. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован и описан лично автором.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология бронхоспазма физической нагрузки

В последние десятилетия отмечается значительный рост интереса ученых к проблеме бронхоспазма физической нагрузки. Отмечено, что у здоровых лиц с исходно нормальной функцией легких вскоре после интенсивной и длительной физической нагрузки или даже во время нее может возникать бронхоспазм [163]. Известно, что в течение первых минут физической нагрузки у здоровых лиц и части больных бронхиальной астмой (БА) развивается фаза бронходилатации, которая в конце или после нагрузочной пробы сменяется фазой бронхоспазма [229]. Наступившая бронхообструкция обычно ощущается как удушье и легко регистрируется с помощью функциональных тестов, отражающих скоростные изменения выдыхаемого потока воздуха — пиковая скорость выдоха (ПСВ), максимальная объемная скорость (МОС25,50,75), объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ]). В тоже время, приблизительно 9% лиц с объективными данными ограничения воздушного потока не имеют никаких клинических признаков бронхообструкции. В связи с чем феномен БФН часто остается не выявленной.

Бронхоспазм физической нагрузки (БФН) - это острое преходящее сужение просвета дыхательных путей, возникающее во время или наиболее часто после физической нагрузки [7, 164]. В норме физическая нагрузка может вызывать бронхообструкцию со снижением показателя объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ)) в пределах 5%. Согласно критериям Европейского респираторного и Американского торакального обществ, БФН правомочен при снижении объема форсированного выдоха за 1-ую сек (ОФВ1) на 10% и более после физической нагрузки по сравнению с исходным значением [6, 49, 128, 199]. Наиболее часто бронхоспазм развивается между 3-й и 10-й минутами после физической нагрузки [37], но может регистрироваться и в течение 20-30 минут [199].

Известно, что БФН широко распространен у лиц с бронхиальной астмой (БЛ) и варьирует от 30 до 90%, в зависимости от применяемых критериев и методов исследования [164, 181]. Физическая нагрузка является одним из важнейших неиммунологических и нефармакологических стимулов, которые приводят к развитию острого спазма дыхательных путей у больных с БА. Тем не менее, бронхоспазм физической нагрузки и бронхиальная астма - это разные состояния, поскольку в первом случае речь идет о синдроме обструкции, в то время как БА - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, сопровождающееся бронхоспазмом. Вместе с тем, известно, что физическая нагрузка может провоцировать воспаление дыхательных путей с повреждением эпителия, сопровождаться синтезом провоспалительных агентов и другими механизмами патогенеза, характерными для астмы. В связи с чем дифференцировать БФН и бронхиальную астму в такой ситуации достаточно сложно.

В целом распространенность феномена БФН высока у лиц с атонией, так при наличии аллергического ринита частота БФН встречается у 40-50% больных [134]. Среди общей популяции, у лиц, не имеющих заболевания дыхательных путей и атонии, распространенность БФН составляет 10% [88]. По литературным данным, частота феномена БФН среди спортсменов значительно выше, чем в популяции и составляет в среднем 25%, согласно исследованиям, опубликованных в настоящее время в диапазоне от 11 до 50% [68, 107, 134, 181]. В связи с чем, проблема БФН является наиболее актуальной у лиц, занимающихся спортом. Возможно, это является следствием непосредственно больших физических нагрузок или более тщательного медицинского обследования (более активная провокация и большая вероятность регистрации бронхиальной обструкции).

На сегодняшний день существует ряд исследований в качестве доказательства высокой частоты феномена БФН среди спортсменов. Так, в одной из работ, Яирр и соавторов выявлено 15%-ное снижение ОФВ] после

физической нагрузки у 29% спортсменов средней и высшей школы (п=230), с исключением тех лиц у кого ранее был подтвержден диагноз БФН/БА [182]. В работах Mannix и соавторов, установлен феномен БФН у 41 атлета из 212, что составляет 19%, без наличия ранее диагностированной БА [150]. Интересным представляется данные исследования Holzer и соавторов, при обследовании 50 элитных спортсменов летнего вида спорта БФН зарегистрирован в 50% случаев [110]. Вероятно, такой разброс распространенности БФН обусловлен выбором метода провокации бронхоспазма: бег на беговой дорожке, свободный бег, косвенные тесты (например, эукапническая гипервентиляция, ингаляция гипертонического солевого раствора или порошка маннитола) или прямые тесты (с гистамином или метахолином) [218].

Существенную роль в провокации БФН играет условия тренировочного процесса (повторные интенсивные нагрузки, низкая температура воздуха, аэрополлютанты тренировочной среды). Повышенный риск развития БФН/БА отмечается у спортсменов олимпийского уровня, особенно в группе с физической нагрузкой на выносливость, таких как плавание, бег на длинные дистанции и зимние виды спорта [46].

Полагают, что неблагоприятные условия среды, в которых проходят соревнования и тренировки могут способствовать развитию БА/БФН и бронхиальной гиперреактивности [100, 101, 135, 142, 149, 203, 206, 210]. Отмечено, что занятия спортом в условиях низких температур один из важных факторов, способствующих развитию БА/БФН [135, 210]. Существуют научные работы, где продемонстрирована более высокая частота бронхиальной гипереактивности и БА среди лыжников по сравнению со здоровыми добровольцами, не занимающихся спортом профессионально, вероятным объяснением является более интенсивное воздействие большого объема холодного воздуха на дыхательные пути в условиях гипервентиляции [100, 210]. Высокая частота гиперреактивности дыхательных путей и БА выявлена у профессиональных пловцов, в результате воздействия органических продуктов

хлора на слизистую воздухоносных путей в закрытых бассейнах [102, 203]. Интересным представляется исследование Lumme и соавторов, у 24% хоккеистов (п=88) выявлена бронхиальная гиперреактивность, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 11% (п=47), кроме того у 15% хоккеистов зарегистрирована БЛ в сравнении с 2% контрольной группы. Авторы полагают, что воздействие холодного воздуха с ультрадисперсными частицами искусственного льда на дыхательные пути во время интенсивных тренировок может являться фактором, провоцирующим развитие БГР и БА [142, 206]. Mannix и соавторы выявили у 43 элитных фигуристов из 124, что составляет 35%, снижение ОФВ] после нагрузки на 10% и более по сравнению с исходными значениями [149].

Еще одним объяснением разброса распространенности бронхоспазма физической нагрузки среди спортсменов может объясняться различием видов спорта. Известно, что физические нагрузки в условиях низких температур провоцирует развитие БФН/БА, поэтому распространенность данного феномена среди спортсменов, занимающихся зимними видами спорта выше [135]. Так, при обследовании спортсменов зимних Олимпийских игр 1998 года феномен БФН был выявлен у 18-26%, наиболее высокий показатель зарегистрирован среди лыжников, бегающих на длинные дистанции [222]. По некоторым данным, в структуре БФН всего 10-20% приходится на спортсменов летних олимпийских игр [107]. Олимпийский комитет США сообщил о наличие БФН у 11,2% спортсменов, участвовавших на летней Олимпиаде в 1984 г. [213]. В университете Айовы, Weiler и соавторы зарегистрировали бронхиальную астму у 12% игроков в американский футбол, из них 19% имели бронхоспазм физической нагрузки и 50% - бронхиальную гиперреактивность [217].

Возможно, перечисленные факторы объясняют более высокую распространенность БА/БФН среди спортсменов. В настоящее время доказано, что спортсмены с БФН входят в группу риска по формированию БА, в связи с чем изучение данной проблемы является наиболее актуальной [9].

1.2. Механизмы реализации бронхоспазма физической нагрузки

Классические теории патогенеза бронхоспазма физической нагрузки

Патофизиологические основы формирования БА/БФН интересовали ученых достаточно длительное время. Несмотря на многолетние исследования, механизмы развития бронхоспазма физической нагрузки до конца не ясны. Существуют две основные теории механизма развития БФН: тепловая и осмотическая.

Известно, что физическая нагрузка приводит к увеличению минутной вентиляции легких. Гипервентиляция большого объема воздуха ведет к охлаждению слизистой дыхательных путей, к так называемой респираторной потере тепла. Это один из основных пусковых механизмов БФН согласно тепловой теории. Так продемонстрировано, что гипервентиляция без собственно физической нагрузки также вызывает охлаждение ДП и способствует развитию бронхоспазма [211, 229]. Дополнительным фактором провокации бронхоспазма является гипервентиляция воздуха низкой температуры, полагают, это провоцирует более быстрое охлаждение дыхательных путей. После физической нагрузки происходит согревание ДП, на что термочувствительные рецепторы бронхов отвечают вазоконстрикцией [154]. Позднее тепловая теория была модифицирована, ученые полагали, что колебание температуры в ДП (охлаждение и согревание) приводит к реактивной гиперемии микрососудов бронхов, повышению сосудистой проницаемости и отеку стенки дыхательных путей, что, в конечном счете, ведет к сужению просвета дыхательных путей [155]. Подтверждением тепловой теории послужило обнаружение тесной взаимосвязи между колебанием температуры внутри дыхательных путей и показателем ОФВ] после физической нагрузки [83]. Казалось, данная теория объясняет механизмы БФН у спортсменов, занимающихся зимними видами спорта (гипервентиляция в условиях низких температур), но, к сожалению, не предусматривает участие

классических механизмов патогенезе бронхиальной астмы, таких как спазм гладкой мускулатуры и действие медиаторов воспаления [7]. Тепловая теория не учитывает особенности провокации и развития БФН в других климатических условиях. Например, тяжелые приступы бронхоспазма физической нагрузки могут быть также спровоцированы у пациентов с БА вдыханием горячего, сухого воздуха (более 36°С) во время физической нагрузки [95]. В тоже время есть данные, в которых отмечено, что ингаляция увлажненного воздуха 37°С (при 100% относительной влажности) во время физических нагрузок приводит к купированию приступов бронхоспазма [8]. Эти результаты демонстрируют, что аномальное охлаждение и согревание дыхательных путей не являются единственными предпосылками развития БФН. Что привело исследователей к осмотической теории.

В основе осмотической теории механизма развития БФН лежит изменение осмолярности на поверхности дыхательных путей. В норме носовое дыхание с предельным максимальным потоком воздуха до 30 литров в минуту увлажняет и нагревает воздух, тем самым защищает нижние дыхательные пути. Превышение данного порога потока воздуха делает необходимым подключение дополнительной вентиляции через рот. Гипервентиляция во время физической нагрузки (особенно, холодного сухого воздуха) вызывает интенсивное кондиционирование. Осмотическая теория предполагает, что гипервентиляция приводит к «осушению» жидкости, выстилающей поверхность дыхательных путей [52]. Anderson и соавторы установили, что преходящее обезвоживание во время физических нагрузок распространяется не только на эпителий дыхательных путей, но и на подслизистую оболочку. «Высушивание» слизистой дыхательных путей за счет респираторной потери воды приводит к повышению концентрации ионов Na+, СГ, Са++, К+, и как следствие к увеличению осмолярности жидкости, покрывающей поверхность слизистой оболочки ДП. По градиенту концентрации вода из окружающих клеток устремляется в межклеточное пространство, в результате чего клетки

уменьшаются в объеме, что в свою очередь, ведет к дегрануляции тучных клеток [73, 156]. Подтверждением служит одно из исследований, в котором продемонстрировано, что за очень короткое время (<1 мин) под действием гиперосмолярных растворов происходит высвобождение гистамина из человеческих клеток. Дегрануляция тучных клеток и эозинофилов сопровождается выбросом и синтезом медиаторов воспаления, таких как гистамин, лейкотриены (ЛТ), простагландины (ПГ). Перечисленные выше медиаторы вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов, повышение проницаемости сосудов, а следовательно, к отеку слизистой оболочки. Ряд экспериментов, проведенных А^угоэ с соавторами, установили, что потеря жидкости с поверхности ДП является более важным патогенетическим аспектом в механизме развития БФН, чем потеря тепла. Механизм осмотической теории представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Механизм БФН (осмотическая теория)

Роль воспаления дыхательных путей при бронхоспазме физической нагрузки

В настоящее время появляется все больше данных о том, что воспаление дыхательных путей играет немаловажную роль в патогенезе БФН. Известно,

что интенсивные, повторяющиеся физические нагрузки на выносливость в течение длительного периода времени в сочетании с неблагоприятными условиями окружающей среды способны инициировать воспалительные изменения в дыхательных путях [28, 41, 51, 133, 163]. Так, в группе молодых лыжников с гиперреактивностью дыхательных путей к холодному воздуху, выявлено повышенное количество лимфоцитов и утолщение базальной мембраны по данным бронхиальной биопсии [118, 200, 201]. По некоторым данным, холодный воздух самостоятельно способен вызвать воспаление дыхательных путей у здоровых лиц [138]. Кроме того, ряд исследований продемонстрировали, что изолированная физическая нагрузка также способна приводить к воспалению воздухоносных путей. Так, в эксперименте в группе тренированных мышей выявлено достоверное (р<0,001) снижение количества реснитчатого эпителия, утолщение базальной мембраны, увеличения лейкоцитов в стенке дыхательных путей по сравнению с группой «нетренированных» мышей [41]. Схожие результаты получены у гончих собак на Аляске, по данным бронхоальвеолярного лаважа отмечалось повышенное количество макрофагов и эозинофилов по сравнению с контрольной группой собак [51].

Еще одним подтверждением данного факта служит исследование Helenius и соавторов, в индуцированной мокроте высококвалифицированных пловцов отмечалось достоверное (р<0,01) повышение эозинофилов, нейтрофилов по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев [102]. При проспективном наблюдении этих спортсменов в течение 5 лет отмечено увеличение эозинофилов и лимфоцитоза в индуцированной мокроте в группе активных пловцов, в то время как у спортсменов, завершившие спортивную карьеру, наблюдалось достоверное их снижение, вместе с этим исчезли клинические проявления БФН и БГР [103].

Ряд исследований установили, что механизмы воспаления при бронхоспазме физической нагрузке у пациентов с бронхиальной астмой не

идентичны таковым без сочетания с БА. Так, например, известно, что бронхоспазм у пациентов с БА/БФН эффективно купируется ингаляционными кортикостероидами, в то время как при БФН без БА данного эффекта не отмечается. Еще одним фактом различия патогенеза БА и БФН служит исследование Holzer и соавторов. Установлено, что 80-90% пациентов с БА/БФН имеют положительный тест с метахолином, в то время как авторы зарегистрировали его лишь у 21% (п=9 из 42) спортсменов с симптомами обструкции дыхательных путей, в то время как у 60% (п=25) отмечался положительный тест с эукапнической гипервентиляцией [110].

Воспаление дыхательных путей при бронхиальной астме и БА/БФН, как правило, носит эозинофильный характер, изолированный феномен БФН у элитных спортсменов больше связан с нейтрофильным или смешанным типом воспаления [101, 105, 110, 183]. Нейтрофильный характер воспаления при бронхоспазме физической нагрузке у спортсменов обусловлен высвобождением провоспалительного хемокина - ИЛ-8, который играет существенную роль в патогенезе воспаления мелких бронхов. ИЛ-8 высвобождается тучными клетками во время дегрануляции в условиях гиперосмолярности и охлаждение дыхательных путей [33, 35, 99, 104]. Кроме того, повышения уровня нейтрофилов может быть следствием ответа на внешний раздражитель и различные вирусные агенты, в результате активации IgE- независимых иммунных механизмов, в отличие от атопического воспаления [58]. Более того существуют данные, что повышение уровня нейтрофилов увеличивает чувствительность гладких мышц дыхательных путей и является важным фактором в индукции бронхиальной гиперреактивности и БФН у элитных спортсменов [10, 12].

По ряду данных, продемонстрирована взаимосвязь БА/БФН и эозинофилыюго воспаления, так в одном из работ был выявлено достоверно (р=0,006) высокий процент эозинофилов в индуцированной мокроте после физической нагрузки у лиц с БФН/БА по сравнению с лицами с БА и без БФН.

В группе БА/БФН получена достоверная (р=0,009) положительная корреляция между тяжестью БФН и степени увеличения эозинофилов [60, 129, 228].

Между тем, ваиугеаи и соавторы установили, что бронхоспазм, провоцируемый физической нагрузкой, самостоятельно не способен вызывать воспаление дыхательных путей и бронхиальную гиперреактивность. Так, в исследование были включены пациенты с БА, которые рандомизированы на подгруппы с бронхопровокационными тестами с физической нагрузкой и метахолином. В группе пациентов стандартным тестом с физической нагрузкой воспалительных изменений в мокроте и в крови не обнаружено, и более того, физическая нагрузка не влияла на реактивность бронхов. В то время как в группе пациентов с метахолиновым тестом отмечалась достоверное увеличение (р <0,05) эозинофилов в индуцированной мокроте и БГР [80, 117].

Механизмы повреждения дыхательных путей при броихоспазме физической нагрузки

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самира, Шакир кызы, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева H.A. Нитрооксидергические нейроны органов дыхания / H.A. Андреева, Т.А. Шуматова, П.А. Мотавкин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2000. - №129 (2).- С.222 - 224.

2. Кулаков Н.В. Биохимические маркеры воспаления и обструкции бронхов / Н.В. Кулаков, В.А. Невзорова, П.Л. Лукьянова, Б.И. Гельцер // Клин. Мед.- 2000. - № 78 (3). - С. 36-39.

3. Невзорова В.А. Окись азота и геморегуляция легких / В.А. Невзорова, Б.И. Гельцер // Пульмонология. - 1997. - № 2. - С. 34-39.

4. Новик Г. А. Бронхиальная астма у детей / Г. А. Новик // Методические рекомендации - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2009. - С.352.

5. Allen R.G. Oxidative stress and gene regulation / R.G. Allen, M Tresini // Free Radic. Biol. Med. - 2000. - Vol.28, №3. - P.463-499.

6. Anderson S.D. Criteria for diagnosis of asthma, EIB and AHR for athletes: lessons from the Olympic Games / S.D.Anderson, V. Brusasco, T. Haahtela, T. Popo // Eur. Res. Monograph. - 2005. - Vol.33 (10). - P.48-60.

7. Anderson S.D. The mechanism of exercise-induced asthma is... / Anderson S.D., Daviskas E. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 106. - P.453-459.

8. Anderson S.D. Prevention of severe exercise-induced asthma with hot humid air / Anderson S.D., Daviskas E., Schoeffel R.E., et al. // Lancet. - 1979. -Vol.2.-P.629.

9. Anderson S.D. Exercise-induced asthma: is it the right diagnosis in elite athletes? /Anderson S.D., Holzer K. J. // Allergy Clin. Immunol. - 2000. -Vol.106 (3).-P.419-428.

10. Anderson S.D. Airway injury as a mechanism for exerciseinduced bronchoconstriction in elite athletes / Anderson S.D., Kippelen P. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2008. - Vol.122. - P.225-235.

11. Andreadis A. A. Oxidative and nitrosative events in asthma / Andreadis A. A., S. L. Hazen, S. A. Comhair, S. C. Erzurum // Free Radical Biol. Med. - 2003. -Vol. 35. - P.213-225.

12. Anticevich S.Z. Induction of hyperresponsiveness in human airway tissue by neutrophils-mechanism of action / Anticevich S.Z., Hughes J.M., Black J.L., Armour C.L. // Clinical and Experimental Allergy. - 1996. - Vol.26. - P.549-556.

13. Ashton T. Electron spin resonance pectroscopy, exercise, and oxidative stress: an ascorbic acid intervention study / Ashton T., Young I.S., Peters J.R., et al. // J. Appl. Physiol. -1999. - Vol.87 (6). - P.2032-2036.

14. Ashutosh K. Nitric oxide and asthma: a review / Ashutosh K. // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2000. - Vol.6 (1). - P.21 - 25.

15. Aubry J.P. The 25-kDa soluble CD23 activates type III constitutive nitric oxide-synthase activity via CD1 lb and CD1 lc expressed by human monocytes / Aubry J.P., Dugas N., Lecoanet-Henchoz S. // J. Immunol. (United States). -1997. - Vol.159 (2). - P.614 - 622.

16. Aulak K.S. Proteomic method identifies proteins nitrated in vivo during inflammatory challenge / Aulak K.S., Miyagi M., Yan L., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001,- Vol.98. - P.12056-12061.

17. Bailey D.M. Electron paramagnetic spectroscopic evidence of exercise-induced free radical accumulation in human skeletal muscle / Bailey D.M., Lawrenson L., McEneny J. et al. // Free Radic. Res. - 2007. - Vol.41 (2). - P. 182-190.

18. Bailey D.M. Regulation of free radical outflow from an isolated muscle bed in exercising humans / Bailey D.M., Young I.S., McEneny J., et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2004. - Vol.287 (4). - P. 1689-1699.

19. Barnes P.J. NO or no NO in asthma? / Barnes P.J. // Thorax. — 1996. — Vol.51. —P.218-220.

20. Barnes P.J. Nitric oxide and asthmatic inflammation / Barnes P.J., F.Y. Liew. // Immunol.Today. - 1995. - Vol.16. - P.128.

21. Barreto M. 8-Isoprostane in exhaled breath condensate and exercise-induced bronchoconstriction in asthmatic children and adolescents / Barreto M., Villa M.P., Olita C., et al. // Chest. - 2009. - Vol.135 (1). - P.66-73.

22. Baumann J.M. Effects of cysteine donor supplementation on exercise-induced bronchoconstriction / Baumann J.M., Rundell K.W., Evans T.M., Levine A.M. // Med. Sci. Sports Exerc. - 2005. - Vol.37 (9). - P. 1468-1473.

23. Bavarian B. Sensitivity and Specificity of Self-Reported Symptoms for Exercise-Induced Bronchospasm Diagnosis in Children / Bavarian B. // Pediatr -2009.-Vol.19 (1). - P.47-51.

24. Beckmann J.S. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: Implications for endothelium injuri from nitric oxide and superoxide / Beckmann J.S., Beckmann T.W., Chen J. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 2000. — Vol.87. — P. 1620-1624.

25. Bernareggi M. Dual action of nitric oxide on airway plasma leakage / Bernareggi M., Mitchell J.A., Barnes P.J., Belvisi M.G. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol.155 (3). - P.869 - 874.

26. Bhathena P.R. Rapid loss of superoxide dismutase activity during antigen-induced asthmatic response / Bhathena P.R., Dweik R.A., Kavuru M., Erzurum S.C. // Lancet. - 2000. - Vol.355. - P.624.

27. Bikov A. Exercise increases exhaled breath condensate cysteinyl leukotriene concentration in asthmatic patient / Bikov A., Gajdocsi R., Huszar E. et al. // J. Asthma. - 2010. - Vol.47 (9). - 1057-1062.

28. Bjermer L. Bronchial hyperresponsiveness in athletes: mechanisms for development / Bjermer L., Anderson S.D. // Eur. Res. Monograph. - 2005. -Vol.33 (10).-P. 19-29.

29. Bloomer R.J. Plasma protein carbonyl response to increasing exercise duration in aerobically trained men and women / Bloomer R.J., Davis P.G., Consitt L.A., Wideman L. // Int. J. Sports Med. - 2007. - Vol.28 (1). - P.21-25.

30. Bloomer R.J. Anaerobic exercise and oxidative stress: a review / Bloomer R.J., Goldfarb A.H. // Can. J. Appl. Physiol. - 2004. - Vol. 29 (3). - P.245-263.

31. Bogdan C. Reactive oxygen and reactive nitrogen intermediates in innate and specific immunity / Bogdan C., Rollinghoff M., Diefenbach A. // Curr. Opin. Immunol. -2000. - Vol.12 (1). - P.64-76.

32. Bonsignore M.R. Airway cells after swimming outdoors or in the sea in nonasthmatic athletes / Bonsignore M.R., Morici G., Riccobono L. et al. // Med. Sci. Sports Exerc. - 2003. - Vol.35. - P. 1146-1152.

33. Bonsignore M.R Airway inflammation in nonasthmatic amateur runners / Bonsignore M.R., Morici G., Riccobono L. et al. // American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2001. - Vol.281. -P.668-676.

34. Bonsignore M.R. Increased airways inflammatory cells in endurance athletes: what do they mean? / Bonsignore M.R., Morici G., Vignola A.M. et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2003. - Vol.33. - P. 14-21.

35. Boulet L.P. Lower airway inflammatory responses to high-intensity training in athletes / Boulet L.P., Turcotte II., Langdeau J.B., Bernier M.C. // Clinical and Investigative Medicine. - 2005. - Vol.28. - P. 15-22.

36. Brindicci C. Nitric oxide synthase isoenzyme expression and activity in peripheral lung tissue of patients with chronic obstructive pulmonary disease / Brindicci C., Kharitonov S., Ito M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2010.-Vol.181.-P.21 -30.

37. Brudno D. Length of postexercise assesment in the determination of exercised-induced bronchospasm / Brudno D., Wagner J., Rupp N.T. // Ann. Allergy. -1994.-Vol.73.-P.227-231.

38. Canady R.G. Vital capacity reservoir and online measurement of childhood nitrosopnea are linearly related: clinical implications / Canady R.G., T. Platts-Mills, A. Murphy et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol.159. -P.311.

39. Carraro S. Exhaled breath condensate cysteinyl leukotrienes are increased in children with exercise-induced bronchoconstriction / Carraro S., Corradi M., Zanconato S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol.115 (4). - P.764-770.

40. Celik M. Oxidative stress in the airways of children with asthma and allergic rhinitis / Celik M., Tuncer A., Soyer O.U., Sackesen C. et al. / / Pediatr. Allergy Immunol. - 2012. - Vol.23 (6). - P.556-561.

41. Chimenti L. Endurance training damages small airway epithelium in mice / Chimenti L., Morici G., Paterno A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2007. - Vol.175 (5). - P.442-449.

42. Chow S. Exhaled breath condensate (EBC) biomarkers in pulmonary fibrosis / Chow S., Thomas P.S., Malouf M., Yates D.H. // J. Breath Res. - 2012. - Vol.6 (1). - P.16004.

43. Chung H.Y. Molecular inflammation: Underpinnings of aging and age-related diseases / Chung H.Y., Cesari M., Anton S. et al. // Ageing Res. Rev. - 2009. -Vol.8 (1). - P.18-30.

44. Ciprandi G. FEF(25_75) might be a predictive factor for bronchial inflammation and bronchial hyperreactivity in adolescents with allergic rhinitis / Ciprandi G., Tosca M.A., Castellazzi A.M., et al. // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2011.— Vol.24 (4).-P. 17-20.

45. Cordeiro D. Utility of nitric oxide for the diagnosis of asthma in an allergy clinic population / Cordeiro D., Rudolphus A., Snoey E., Braunstahl G.J. // Allergy Asthma Proc. - 2011. - Vol.32 (2). - P. 119-126.

46. Couto M. Exercise and airway injury in athletes / Couto M., Silva D., Delgado L., et al. //Acta Med. Port. - 2013. - Vol.26 (1). - P.56-60.

47. Cox A.J. Cytokine gene polymorphisms and risk for upper respiratory symptoms in highly-trained athletes / Cox A.J., Gleeson M., Pyne D.B. et al. // Exercise Immunology Review. - 2010. - Vol.16. - P.8-21.

48. Cox A.J. Cytokine responses to treadmill running in healthy and illness-prone athletes / Cox A.J., Pyne D.B., Saunders P.U., et al. // Medicine and Science in Sports and Exercise. - 2007. - Vol.39. - P. 1918-1926.

49. Crapo R.O. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing / Crapo R.O., Casaburi R., Coates A.L., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. -Vol.161. -309-329.

50. Dalle-Donne I. Biomarkers of oxidative damage in human disease / Dalle-Donne I., Rossi R., Colombo R. // Clin. Chem. - 2006. - Vol.52 (4). - P.601-623.

51. Davis M.S. Racing Alaskan sled dogs as a model of "ski asthma" / Davis M.S., McKiernan B., McCullough S., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. -Vol.166 (6). - P.878-882.

52. Daviskas E. Local airway heat and water vapour losses / Daviskas E., Gonda I., Anderson S.D. // Respir. Physiol. - 1991. - Vol.84. - P. 115-132.

53. De Gouw H.W. Relation ship between exhaled nitric oxide and airway hyper responsiveness following experimental rhinovirus infection in asthmatic subjects / De Gouw H.W., Grunberg K., Schot R. et al // Eur. Respir. J. - 1998. - Vol.11.-P.126-132.

54. De Gouw H.W. Exhaled nitric oxide (NO) is reduced shortly after bronchoconstriction to direct and indirect stimuli in asthma / De Gouw H.W., J. Hendriks, A.M. Woltman et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1998. -Vol.158.-P.315.

55. De Gouw H.W. Role of nitric oxide in the airway response to exercise in healthy and asthmatic subjects / De Gouw H.W., Marshall-Partridge S.J., Van Der Veen 11. // J. Appl. Physiol. - 2001. - Vol.90 (2). - P.586- 592.

56. De Sanctis G.T. Contribution of nitric oxide synthases 1, 2, and 3 to airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine model of asthma / De Sanctis G.T., J.A. MacLean, K. Hamada et al. // J. Exp. Med. - 1999. -Vol.189. - P. 1621.

57. Dinakar C. Differential regulation of human blood monocyte and alveolar macrophage inflammatory cytokine production by nitric oxide / Dinakar C., A. Malur, B. Raychaudhuri et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 1999. -Vol.82 (2). - P.217 - 222.

58. Douwes J. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms / Douwes J., Gibson P., Pekkanen J., Pearce N. // Thorax. - 2002. - Vol.57. -P.643-648.

59. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function / Droge W. // Physiol. Rev. - 2002. - Vol.82 (1). - P.47-95.

60. Duong M. Sputum eosinophils and the response of exercise-induced bronchoconstriction to corticosteroid in asthma / Duong M., Subbarao P., Adelroth E. et al. // Chest. - 2008. - Vol.133. - P.404^111.

61. Dupont L.J. Exhaled nitric oxide correlates with airway hyperresponsiveness in steroid-naive patients with mild asthma / Dupont L.J., Rochette F., Demedts M.G. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157. - P.894.

62. Dweik R. A. High levels of exhaled nitric oxide (NO) and NO synthase III expression in lesional smooth muscle in lymphangioleiomyomatosis / Dweik R. A., D. Laskowski, M. Ozkan, C. Farver, S. C. Erzurum // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2001. - Vol.24. - P.414-418.

63. Dweik R.A. Nitric oxide synthesis in the lung: regulation by oxygen through a kinetic mechanism / Dweik R.A., D. Laskowski, H.M. Abu-Soud et al. // J. Clin. Invest. - 1998.- Vol.101. -P.660.

64. El Halawani S.M. Exhaled nitric oxide as predictor of exercise-induced bronchoconstriction / El Halawani S.M., Ly N.T., Mahon R.T. // Chest. -2003. -Vol.124.-P.639-643.

65. Ferreira H.H. Nitric oxide modulates eosinophil infiltration in antigen-induced airway inflammation in rats / Ferreira H.H., E. Bevilacqua, S.M. Gagioti et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1998. - Vol.358. - P.253 - 259.

66. Finaud J. Antioxidant status and oxidative stress in professional rugby players: evolution throughout a season / Finaud J., Scislowski V., G. Lac et al. // International Journal of Sports Medicine. - 2006. - Vol.27 (2). - P.87-93.

67. Fisher-Wellman K. Acute exercise and oxidative stress: a 30 year history / Fisher-Wellman K., R. J. Bloomer. // Dynamic Medicine. - 2009. - Vol.8 (1).

68. Fitch K.D. An overview of asthma and airway hyper-responsiveness in Olympic athletes / Fitch K.D. // Br. J. Sports Med. - 2012. - Vol.46 (6). -P.413-416.

69. Fitzpatrick A.M. Airway glutathione homeostasis is altered in children with severe asthma: evidence for oxidant stress / Fitzpatrick A.M., Teague W.G., Holguin F. et al. //J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol.123. - P. 146-152.

70. Fitzpatrick A.M. Glutathione redox control of asthma: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities / Fitzpatrick A.M., Jones D.P., Brown L.A. // Antioxid. Redox Signal. - 2012. - Vol.17 (2). - P.375-408.

71. Foster M.W. Protein S-nitrosylation in health and disease: a current perspective / Foster M.W., Hess D.T., Stamler J.S. // Trends Mol. Med. - 2009. - Vol. 15.-P.391-404.

72. Franklin P.J. A community study of exhaled nitric oxide in healthy children / P.J. Franklin, R. Taplin, S.M. Stick // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. -Vol.159.-P.69.

73. Freed A. N. Hyperventilation with dry air increases airway surface fluid osmolality in canine peripheral airways / Freed A. N., Davis M. S. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 1999. - Vol.159. - P. 1101-1107.

74. Garcia-Rio F. Exhaled nitric oxide and airways caliber during exercise-induced broncho-constriction / Garcia-Rio F., Ramirez M., Mediano O. // Int. J. Sports Med. - 2006. - Vol.27. - P.905-910.

75. Gaston B. Nitric oxides and lung function / Gaston B., Stamler J.S. // Philadelphia Lippincott-Raven. - 1997. - P.239 - 253.

76. Gaston B. Nitric oxide and thiol groups / Gaston B // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol.1411. -P.1317.

77. Gaston B. Distribution of nitric oxide synthase in the lung / Gaston B., Kobzik L., Stamler J.S. // New York Marcel Dekker. - 1997. - P.75 - 86.

78. Gaston B. High ammonia and low nitric oxide levels in the cystic fibrosis airway: adverse effects of Pseudomonas? / Gaston B., R. Canady, J. Hunt et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol.159. - P.306.

79. Gaston B. Bronchodilator S-nitrosothiol deficiency in asthmatic respiratory failure / Gaston B., Sears S., Woods J. et al. // Lancet. - 1998. - Vol.351. -P.1317.

80. Gauvreau G.M. Exercise-induced bronchoconstriction does not cause eosinophilic airway inflammation or airway hyperresponsiveness in subjects with asthma / Gauvreau G.M., Ronnen G.M., Watson R.M., O'Byrne P.M. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2000. - Vol.162. -P. 1302-1307.

81. Geller D.A. Molecular biology of nitric oxide synthases / Geller D.A., T.R. Billiar. // Cancer. Metastasis Rev. - 1998. - Vol.17. - P.7.

82. Ghosh S. Nitrotyrosine proteome survey in asthma identifies oxidative mechanism of catalase inactivation / Ghosh S., Janocha A.J., Aronica M.A., et al./ / J. Immunol. - 2006. - Vol. 176 (9). - P.5587-5597.

83. Gilbert I.A. The effect of repetitive exercise on airway temperatures / Gilbert I.A., Fouke J.M., McFadden E.R. // Am. Rev. Respir. Dis. - 1990. - Vol.142. -P.826-831.

84. Giner Munoz M. Exhaled nitric oxide / M. Giner Munoz // Allergol. Immunopathol. - 2000. - Vol.28, № 3. - P. 124 - 135.

85. Gleeson M. Immune function in sport and exercise / Gleeson M. // Journal of Applied Physiology. - 2007. - Vol.103. - P.693-699.

86. Goto C. Effect of different intensities of exercise on endothelium-dependent vasodilation in humans: role of endothelium-dependent nitric oxide and

oxidative stress / Goto C., Higashi Y., Kimura M. et al. // Circulation. - 2003. -Vol.108 (5). - P.530-535.

87. Goto C. Acute moderate-intensity exercise induces vasodilation through an increase in nitric oxide bioavailability in humans / Goto C., Nishioka K., Umemura T. et al. // Am. J. Hypertens. - 2007. - Vol.20 (8). - P.825-830.

88. Gotshall R.W. Exercise-induced bronchoconstriction / Gotshall R.W. // Drugs. - 2002. - Vol.62. - P. 1725-1739.

89. Grasemann H. Total sputum nitrate plus nitrite is raised during acute pulmonary infection in cystic fibrosis / Grasemann H. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1999.-Vol. 159.-P. 684-685.

90. Greiff L. Challenge-induced plasma exudation and mucinous secretion in human airways / Greiff L., Andersson M., Coman W.B., et al.// Clinical Physiology and Functional imaging. - 2005. - Vol.25. - P.241-245.

91. Groussard C. Changes in blood lipid peroxidation markers and antioxidants after a single sprint anaerobic exercise / Groussard C., Rannou-Bekono F., Machefer G., et al. // Eur. J. Appl. Physiol. - 2003. - Vol.89 (1). - 14-20.

92. Guo F. H. Molecular mechanisms of increased nitric oxide (NO) in asthma: evidence for transcriptional and post-translational regulation of NO synthesis / Guo F. H., Comhair S. A., Zheng S., et al. // J. Immunol. - 2000. - Vol.164. -P.5970-5980.

93. Guo F. H. Interferon gamma and interleukin 4 stimulate prolonged expression of inducible nitric oxide synthase in human airway epithelium through synthesis of soluble mediators / Guo F.H., Uetani K., Haque S.J. et al. // J. Clin. Invest. (United States). - 1997. - Vol. 100 (4). - P.829 - 838.

94. Gustafsson L.E. Exhaled nitric oxide as a marker in asthma / Gustafsson L.E. // Eur. Respir. J. Suppl. - 1998. - Vol.26. - P.49 - 52.

95. Hahn A. A re-interpretation of the effect of temperature and water content of the inspired air in exercise-induced asthma / Hahn A., Anderson S.D., Morton A.R., et al. // Am. Rev. Respir. Dis. - 1984. - Vol.130. - P.575-579.

96. Hallstrand T.S. Peripheral blood manifestations of T(H)2 lymphocyte activation in stable atopic asthma and during exercise-induced bronchospasm / Hallstrand T.S., Ault K.A., Bates P.W., et al. // Annals of Allergy, Asthma, and Immunology. - 1998. - Vol.80. - P.424^132.

97. Hallstrand T.S. Role of MUC5AC in the pathogenesis of exercise-induced bronchoconstriction / Hallstrand T.S., Debley J.S., Farin F.M., Henderson Jr. W.R. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2007. - Vol.119. -P. 1092-1098.

98. Hallstrand T.S. Airway immunopathology of asthma with exercise-induced bronchoconstriction / Hallstrand T.S., Moody M.W., Aitken M.L., Henderson W.R. Jr. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 116 (3). - P.586-593.

99. Hashimoto S. Inhalant corticosteroids inhibit hyperosmolarity-induced, and cooling and rewarming-induced interleukin-8 and RANTES production by human bronchial epithelial cells / Hashimoto S., Gon Y., Matsumoto K. et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2000. - Vol.162. - P.1075-1080..

100.Heir T. Self-reported asthma and exercise-induced asthma symptoms in highlevel competetive cross-country skiers / Heir T., Oseid S. // Scand. J. Med. Sci. Sports. - 1994. - Vol.4. - P. 128-133.

101.Helenius I. Asthma, airway inflammation and treatment in elite athletes / Helenius I., Lumme A.,,Haahtela T., et al. // Sports Med. - 2005. - Vol.35. -P.565-574.

102.Helenius I. Respiratory symptoms, bronchial responsiveness, and cellular characteristics of induced sputum in elite swimmers / Helenius I.J., Rytila P., Metso T., et al // Allergy. - 1998. - Vol.53 (4). - P.346-352.

103.Helenius I. Effect of continuing or finishing high-level sports on airway inflammation, bronchial hyperresponsiveness, and asthma: a 5-year prospective follow-up study of 42 highly trained swimmers / Helenius I.J., RytilD P., Sarna S. et al.// J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 109. - P.962-968.

104.Helenius I.J. Asthma and increased bronchial responsiveness in elite athletes: atopy and sport event as risk factors / Helenius I.J., Tikkanen H.O., Sarna S., Haahtela T. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 1998. - Vol.101. -P.646-652.

105.Hermansen C.L. Identifying exercise-induced bronchospasm: treatment hinges on distinguishing it from chronic asthma / Hermansen C.L., Kirchner J.T. // Postgrad. Med. -2004. - Vol.115 (15). - P. 1621-1625.

106.Hess D.T. Protein S-nitrosylation: purview and parameters / Hess D.T., Matsumoto A., Kim S.O. et al. // Na.t Rev. Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol.6. -P.150-166.

107.Hildebrand K. Exercise-induced bronchoconstriction / Hildebrand K. // Pneumonol. Alergol. Pol. - 2011. - Vol.79 (1). - P.39-47.

108.Ho L.P. Greening A.P. Nitrite levels in breath condensate of patients with cystic fibrosis is elevated in contrast to exhaled nitric oxide / Ho L.P., Innes J.A. // Thorax. - 1998. - Vol. 53. - P.680 - 684.

109.Hoffmeyer F. Exhaled breath condensate and airway inflammation / Hoffmeyer F., Raulf-Heimsoth M., Brüning T. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2009.-Vol.9 (l).-P.16-22.

110.Holzer K. Exercise in elite summer athletes: challenges for diagnosis / Holzer K., Anderson S.D., Douglass J. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2002. - Vol. 110. - P.374-380.

111.Holzer K. Mannitol as a challenge test to identify exercise-induced bronchoconstriction in elite athletes / Holzer K., Anderson S.D., Chan H.K., Douglass J. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2003. - Vol.167. - P.534-537.

112. Hyde R. W. Determination of production of nitric oxide by lower airways of humans—theory / Hyde R. W., Geigel E. J., Olszowka A. J, et al. // J. Appl. Physiol. - 1997. - Vol.82. -P. 1290-1296.

113.Jackson M.J. Exercise and oxygen radical production by muscle. In Handbook of oxidants and antioxidants in exercise / Jackson M.J., Sen C.K., Packer L., Hanninen O. // Elsevier Science. - 2000. - P.57-68.

114. Jiang J. Nitric oxide gas phase release in human small airway epithelial cells / Jiang J., N. Malavia, V.Suresh, S.C. George.// Respir. Res. - 2009. - Vol.10

(3).

115.Jin H. Smoking, COPD, and 3-nitrotyrosine levels of plasma proteins / Jin H., Webb-Robertson B.J., Peterson E.S. et al. // Environ. Health Perspect. -2011. - Vol.119 (9). - P. 1314-1320.

116.Jungersten L. Both physical fitness and acute exercise regulate nitric oxide formation in healthy humans / Jungersten L., Ambring A., Wall B., Wennmalm A. //J. Appl. Physiol. - 1997. - Vol.82. - P.760-764.

117.Kallings L.V. Exercise-induced bronchoconstriction in adults with asthma-comparison between running and cycling and between cycling at different air conditions / Kallings L.V., Emtner M., Backlund L. // Upsala Journal of Medical Sciences. - 1999. - Vol.104. - P.191-198.

118.Karjalainen E.M. Evidence of airway inflammation and remodeling in ski athletes with and without bronchial hyperresponsiveness to methacholine / Karjalainen E.M., Laitinen A., Sue-Chu M., et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2000. - Vol. 161. - P.2086-2091.

119.Kanazawa H. Vascular involvement in exercisc-induced airway narrowing in patients with bronchial asthma / Kanazawa H., Asai K., Hirata K. et al.// Chest - 2002. - Vol. 122 (1). - P. 166- 70.

120.Kasimay O. The involvement of nitric oxide and endothelin-1 in exercise-induced bronchospasm in young soccer players / Kasimay O., Yildirim A., Unal M. et al.//Clin. J. Sport Med. - 2011.-Vol.21 (3). - P.237-242.

121.Kharitonov S. A. Nitric oxide, nitrotyrosine, and nitric oxide modulators in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / Kharitonov S. A., P. J. Barnes// Curr. Allergy Asthma Rep. - 2003. - Vol.3. - P. 121-129.

122.Kharitonov S. A. Exhaled nitric oxide is increased in asthma / Kharitonov S.A., D. Yates, D.R. Springall et al.//Chest. - 1995. - Vol.107. - P. 156.

123.Kharitonov S. A. Inhaled glucocorticoids decrease nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients / Kharitonov S.A., D.H. Yates, P.J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol.153. - P.454.

124.Kharitonov S. A. Reproducibility of exhaled nitric oxide measurements in healthy and asthmatic adultsand children / Kharitonov S.A., Gonio F., C. Kelly et al. // ERS Journals. - 2003. - Vol.21 (3) - P.433—438.

125.Kharitonov S. A. Elevated levels of exhaled nitric oxide in bronchiectasis / Kharitonov S.A., Wells A.U., O'Connor B.J., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol.151. - P.1889-1893.

126.Kharitonov S. A. Increased nitric oxide in exhaled Air of normal human subjects with upper respiratory tract infections / Kharitonov S.A., Yates D., Barnes P.J. // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol.8. - P.295-297.

127.Khatri S. B. Alterations in exhaled gas profile during allergen-induced asthmatic response Khatri S. B., M. Ozkan, K. McCarthy, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164. - P. 1844-1848.

128.Kippelen P. Pathogenesis of Exercise-Induced Bronchoconstriction / Kippelen P., Anderson S.D. // Immunology and Allergy Clinics of North America. -2013. - Vol.33 (3). - P.299-312.

129.Kivity S. Eosinophil influx into the airways in patients with exercise-induced asthma / Kivity S., Argaman A., Onn A. // Respiratory Medicine. - 2000. -Vol.94.-P.1200-1205.

130.Knez W.L. Oxidative stress in half and full Ironman triathletes / Knez W.L., Jenkins D.G., Coombes J.S. // Med. Sci. Sports Exerc. -2007. - Vol.39 (2). -P.283-288.

131 .Komiyama Y. Vasopressor effects of exercise are accompanied by reduced circulating ouabainlike immunoreactivity and normalization of nitric oxide

synthesis / Komiyama Y., Kimura Y., Nishimura N. // Clin. Exp. Hypertens. -1997.- Vol.19.-P.363-372.

132.Kotaru C. Exhaled nitric Oxide and thermally induced asthma / Kotaru C., Coreno A., Skowronski M., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. -Vol.163.-P.383-388.

133.Krause T. Frequency of atopy in the arctic in 1987 and 1998 / Krause T., Koch A., Friborg J. et al. // Lancet. - 2002. - Vol.360. - P.691-692.

134.Kuchar E. Immunopathology of exercise-induced bronchoconstriction in athletes - A new modified inflammatory hypothesis / Kuchar E., Miskiewicz K., Nitsch-Osuch A. // Respir. Physiol. Neurobiol. - 2013. - Vol.87 (1). - P.82-87.

135.Langdeau J.B. Prevalence and mechanisms of development of asthma and airway hyperresponsiveness in athletes / Langdeau J.B., Boulet L.P. // Sports Med. - 2001. - Vol.31. (8). - P.601- 616.

136.Lapucci G. Allergy and infectious diseases in athletes / Lapucci G., Rasi G., Bonini S. //J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol.111. - P. 142.

137.Lundberg J.O.H Effects of topical nasal decongestants, L-arginine and nitric oxide synthase inhibition on nasal cavity nitric oxide levels and nasal cavity volume in man / Lundberg J.O.H., Rinder J., Anggard A. et al. //Am. J. Rhinol. - 1996. -№ 10.

138.Larsson K. Inhalation of cold air increases the number of inflammatory cells in the lungs in healthy subjects / Larsson K., Tornling G., Gavhed D., et al. // Eur. Respir. J. - 1998. - Vol.12 (4). - P.825-830.

139.Larstad M. Selective quantification of free 3-nitrotyrosine in exhaled breath condensate in asthma using gas chromatography/tandem mass spectrometry / Larstad M., Soderling A.S., Caidahl K., Olin A.C.// Nitric Oxide. - 2005. -Vol.13 (2).-P. 134-144.

140.Lazarus S.C. Just say NO: nitric oxide and its role in allergic disease / Lazarus S.C. // Astma Immunol.: 56th Ann. Meeting. — 2000. — N1058.

141.Lim H.B. Involvement of superoxide and nitric oxide on airway inflammation and hyperresponsiveness induced by diesel exhaust particles in mice / Lim H.B., Ichinose T., Miyabara Y. et al. // Free Radie. Biol. Med. - 1998. - Vol.25. -P.635- 644.

142.Lumme A. Airway inflammation, bronchial hyperresponsiveness and asthma in elite ice hockey players / Lumme A., Haahtela T., Ounap J. et al. // Eur. Respir. J.-2003.-Vol.22 (l).-P.l 13-317.

143.Lundberg J.O. Calcium-independent and steroid-resistant nitric oxide synthase activity in human paranasal sinus mucosa / Lundberg J.O., E. Weitzberg, J. Rinder et al. // Eur. Respir. J. - 1996. - Vol.9. - P. 1344.

144.Lundberg J.O. Heavy physical exercise decreases nitric oxide levels in the nasal airways in humans / Lundberg J.O., J. Rinder, F. Weitzberg et al. // Acta Physiol. Scand.- 1997.-Vol.159.-P.51.

145.Lundberg J.O. Greatly increased luminal nitric oxide in ulcerative colitis / Lundberg J.O., P.M. Hellstrom, J.M. Lundberg et al.// Lancet. - 1994. -Vol.344.-P. 1673.

146.Lundberg J.O. Exhaled nitric oxide in paediatric asthma and cystic fibrosis / Lundberg J.O., S.L. Nordvall, E. Weitzberg et al. // Arch. Dis. Child. - 1996. -Vol.75. -P.323.

147.Lundberg J.O. Nitric oxide in exhaled air / Lundberg J.O., Weitzberg E., Lundberg J.M., Alving K. // Eur. Resp. J. — 1996. — Vol.1. — P.2671-2680.

148.MacPherson J. C. Eosinophils are a major source of nitric oxide-derived oxidants in severe asthma: characterization of pathways available to eosinophils for generating reactive nitrogen species / MacPherson J. C., S. A. Comhair, S. C. Erzurum. // J. Immunol. - 2011. - Vol. 66. - P.5763-5772.

149.Mannix E.T. Exercise-induced asthma in figure skaters / Mannix E.T., Farber M.O., Palange P., et al. // Chest. - 1996. - Vol.109 (2). - P.312-315.

150.Mannix E.T. The prevalence of airways hyperresponsiveness in members of an exercise training facility / Mannix E.T., Roberts M., Fagin D.P., et al. // J. Asthma. - 2003. - Vol.40. - 349-355.

151.Margonis K. Oxidative stress biomarkers responses to physical overtraining: Implications for diagnosis / Margonis K., Fatouros I. G., Jamurtas A. Z. et al. // Free Radical Biology and Medicine. - 2007. - Vol.43 (6). - P.901-910.

152.Masri F.A. Abnormalities in nitric oxide and its derivatives in lung cancer / Masri F.A., Comhair S.A., Koeck T., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2005. - Vol. 172. - P.597-605.

153.Massaro A.F. Exhaled nitric oxide during exercise: site of Release and modulation by ventilation and blood flow / Massaro A.F., Drazen J.M. // J. Appl. Physiol. - 1996. - Vol.80. - P. 1863-1864.

154.McFadden E.R. Exercise-induced airway obstruction / McFadden E.R. // Clin. Chest. Med. - 1995.-Vol.16.-P.671-682.

155.McFadden E.R. Postexertional airway rewarming and thermally induced asthma / McFadden E.R., Lenner K.A., Strohl K.P. // J. Clin. Invest. - 1986. -Vol.78.-P. 18-25.

156.Moloney E. D. Release of inflammatory mediators from eosinophils following a hyperosmolar stimulus / Moloney E. D., Griffin S., Burke C. M. et al. // Respir. Med. - 2003. - Vol.97. - P.928-932.

157.Murad F. Discovery of some of the biological effects of nitric oxide and its role in cell signaling / Murad F. // J. Biosci Rep. - 1999. - Vol.19 (3). - P. 133 -154.

158.Neuman I. Reduction of exercise-induced asthma oxidative stress by lycopene, a natural antioxidant / Neuman I., Nahum H., Ben-Amotz A. // Allergy. - 2000. -Vol.55.-P.l 184-1189.

159.Nieman D.C. Exercise and immune functions / Nieman D.C., Pedersen B.K. // Sports Med. - 1999. - Vol.27. - P.73-80.

160.Nishio K. Exhaled nitric oxide and exercise-induced bronchospasm assessed by FEV1, FEF25-75% in childhood asthma / Nishio K., Odajima H., Motomura C. et al. // J. Asthma - 2007. - Vol.44 (6). - P.475-478.

161.Node K. Effect of acute dynamic exercise on circulating plasma nitric oxide level and correlation to norepinephrine release in normal subjects / Node K., Kitakaze M., Sato H. et al. // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol.79.- P.526-528.

162.Nystad W. Asthma and wheezing among Norwegian elite athletes /Nystad W., Harris J., Borgen J.S. // Med Sci Sports Exerc. - 2000. - Vol.32(2). - P.266-70.

163.Palange R. Exercise and airway physiology: interactions with immune and allergic responses / Palange R., Brusasco V., Delgado L., Del Giacco S. // Eur. Res. Monograph.-2005.-Vol.33 (10). - P.10-15.

164.Parsons J.P. Exercise-Induced Bronchoconstriction in Athletes / Parsons J.P., Mastronarde J.G. // Chest. - 2005. - Vol. 128. - P.3966-3974.

165.Paul-Eugene N. Ligation of CD23 activates soluble guanylate cyclase in human monocytes via an L-arginine-dependent mechanism / Paul-Eugene N., Kolb J.P., Sarfati M. et al. // J. Leukoc. Biol. (United States). - 1995. - Vol.57 (1). -P.160- 167.

166.Peake J. Characterization of inflammatory responses to eccentric exercise in humans / Peake J., Nosaka K., Suzuki K. // Exercise Immunology Review. -2005,- Vol.11.-P.64-85.

167.Pedersen B.K. Exercise and cytokines with particular focus on muscle-derived IL-6 / Pedersen B.K., Steensberg A., Fischer C. et al. // Exercise Immunology Review. - 2001. - Vol.7. - P. 18-31.

168.Pedersen B.K. Effects of exercise on lymphocytes and cytokines / Pedersen B.K., Toft A.D. // British Journal of Sports Medicine. - 2000. - Vol.34. -P.246-251.

169.Persson C.G. Extravasation, lamina propria flooding and lumenal entry of bulk plasma exudate in mucosal defence, inflammation and repair / Persson C.G.,

Erjefalt J.S., Andersson M. // Pulmonary Pharmacology. - 1996. - Vol.9. -P. 129-139.

170.Poveda J. J. Contribution of nitric oxide to exercise-induced changes in healthy volunteers: effects of acute exercise and long-term physical training / Poveda J. J., Riestra A., Salas E., et al. // Eur. J. Clin. Invest. - 1997. - Vol.27. - P.967-971.

171. Que L.G. Protection from experimental asthma by an endogenous bronchodilator / Que L.G., Liu L., Yan Y. et al. // Science. - 2005. - Vol.308. -P.1618-1621.

172.Racke K. Nitric oxide and asthmatic inflammation / Racke K., G. Brunn, I. Wessler. // Immunol. Today. - 1996. - Vol. 17. - P. 147 - 148.

173.Ramis I. Differential activity of nitric oxide synthase in human nasal mucosa and polyps / Ramis I., Lorente J., Rosello-Catafau J. et al. // Eur. Respir. J. -1996- Vol.9. -P.202.

174.Reiss T.F. Increased urinary excretion of LTE4 after exercise and attenuation of exercise-induced bronchospasm by montelukast, a cysteinyl leukotriene receptor antagonist / Reiss T.F., Hill J.B., Harman E. et al. // Thorax. - 1997. -Vol.52.-P.1030-1035.

175.Renzi P.M. Inducible nitric oxide synthase mRNA and immunoreactivity in the lungs of rats eight hours after antigen challenge / Renzi P.M., N. Sebastiao, A.S. Assaad et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1997. - Vol.17. - P.36 -40.

176.Ricciardolo F.L. Nitrosative stress in the bronchial mucosa of severe chronic obstructive pulmonary disease / Ricciardolo F.L., Caramori G., Ito K. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2005. - Vol.116 (5). - P. 1028 - 1035.

177.Ricciardolo F.L. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system / Ricciardolo F.L., Sterk P.J., Gaston B., Folkerts G. // Physiol. Rev. - 2004. -Vol.84 (3).-P.731 -765.

178.Rihak V. Nitrite in exhaled breath condensate as a marker of nitrossative stress in the airways of patients with asthma, COPD, and idiopathic pulmonary fibrosis / Rihak V., Zatloukal P., Chladkova J. et al. // J. Clin. Lab. Anal. -2010. - Vol.24 (5). - P.317-322.

179.Rolla G. Increased nitric oxide in exhaled air Of patients with systemic lupus erythematosus / Rolla G., Brussino L., Bertero M.T. et al. // J. Rheumatol. -

1997. - Vol.24. - P. 1066-1071.

180. Rolla G. Exhaled Nitric oxide and oxygenation abnormalities in hepatic cirrhosis / Rolla G., Brussino L., Colagrande P. et al. // Hepatology. - 1997. -Vol.26. - P.842-847.

181.Rundell K.W. Exercise-induced bronchospasm in the elite athlete / Rundell K.W., Jenkinson D.M. // Sports Med. - 2002. - Vol.32. - P.583-600.

182.Rupp N.T. Unrecognized exerciseinduced bronchospasm in adolescent athletes / Rupp N.T., Guill M.F., Brudno D.S. // Am. J. Dis. Child. - 1992. - Vol. 146. -P.941-944.

183.Sadeh J. Airway narrowing in athletes: a different kettle of fish? / Sadeh J., Israel E. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol.168. - P. 1146-1147.

184.Saleh D. Increased formation of the potent oxidant peroxynitrite in the airways of asthmatic patients is associated with induction of nitric oxide synthase: effect of inhaled glucocorticoid / Saleh D., P. Ernst, S. Lim et al. // FASEB J. -

1998.-Vol.12.-P.929-937.

185.Sansone G.R. Theophylline inhibits the production of nitric oxide by peripheral blood mononuclear cells from patients with asthma / Sansone G.R., A. Matin, S.F. Wang et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 1998. - Vol.81. - P.90 -95.

186. Sato E. Effects of reactive oxygen and nitrogen metabolites on RANTES and IL-5 induced eosinophil chemotactic activity in vitro / Sato E., K.L. Simpson, M.B. Grisham et al. //Am. J. Pathol. - 1999. - Vol.155. - P.591.

187. Schmidt H.H. NO from NO synthase / Schmidt H.H., H. Hofmann, U. Schindler et al. // Proc. Natl. Acad. Sei USA. - 1996. - Vol.93. - P. 14492.

188.Scollo M. Exhaled nitric oxide and exercise-induced bronchoconstriction in asthmatic children / Scollo M., Zanconato S., Ongaro R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161. - P. 1047-1050.

189.Shaul P.W. Regulation of endothelial nitric oxide synthase: location / Shaul P.W. // Annu. Rev. Physiol. - 2002. - Vol.64. - P.749 - 774.

190.Silkoff P.E. Nasal nitric oxide: a comparison of measurement techniques / Silkoff P.E., Chatkin J., Qian W. et al. // Am. J. Rhinol. - 1999. - Vol.13. -P. 169.

191. Silkoff P.E. A significant proportion of exhaled nitric oxide arises in large airways in normal subjects / Silkoff P.E., McClean P., Caramori M.et al. // Respir. Physiol. - 1998. - Vol.113. - P.33.

192. Silkoff P.E. Marked flow-dependence of exhaled nitric oxide using a new technique to exclude nasal nitric oxide / Silkoff P. E., McClean P. A., Slutsky A. S.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 155. - P.260-267.

193.Silkoff P.E. A method for the standardized offline collection of exhaled nitric oxide / Silkoff P.E., Stevens A., J. Pak et al. // Chest. - 1999. - Vol.116. -P.754.

194.Silkoff P.E. Airway nitric oxide diffusion in asthma: role in pulmonary function and bronchial responsiveness / Silkoff P.E., Sylvester J.T., Zamel N., Permutt S. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161. - P. 1218-1228.

195.Soderman C. Endogenous nitric oxide Inexhaled air from patients with liver cirrhosis / Soderman C., Leone A., Fürst V., Persson MG. // Scand. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol.32. - P.591-597.

196.Sogni P. Endogenous pulmonary nitric oxide production Measured from exhaled air is increased in patients with severe cirrhosis / Sogni P., Gamier P., Gadano A., et al. // J. Hepatol. - 1995. - Vol.23. - P.471-473.

197.St.CroixC.M. Assessment of nitric oxide formation during exercise / St.CroixC.M., Wetter T.J., Pegelow D.F., Meyer K.C., Dempsey J.A. // Am J Respir Crit Care Med. - 1999.- Vol.59: - P.125-1133.

198.Steensberg A. Production of interleukin-6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma interleukin-6 / Steensberg A., van Hall G., Osada T. et al. // Journal of Physiology. - 2000. -Vol.529. - P.237-242.

199.Sterk P.J. Airway responsiveness: standardized challenge testing with pharmacological, physical and sensitizing stimuli in adults / Sterk P.J., Fabbri L.M., Quanjer P.H., et al. // Eur. Respir. J. - 1993. - Vol.6 (16). - P.53-83.

200.Sue-Chu M. Non-invasive evaluation of lower airway inflammation in hyper-responsive elite cross-country skiers and asthmatics / Sue-Chu M., Henriksen A.H., Bjermer L. et al. // Respir. Med. - 1999. - Vol.93. - P.719-725.

201. Sue-Chu M. Lymphoid aggregates in endobronchial biopsies from young elite cross-country skiers / Sue-Chu M., Karjalainen E.M., Altraja A., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol.158 (2). - P.597-601.

202.Takeno S. Increased exhaled nitric oxide and its oxidation metabolism in eosinophilic chronic rhinosinusitis / Takeno S., Taruya T., Ueda T., et al. // Auris Nasus Larynx. - 2013. - Vol.40 (5). - P.458-464.

203.Thickett K.M. Occupational asthma caused by chloramines in indoor swimming-pool air / Thickett K.M., McCoach J.S., Gerber J.M., et al. // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 19. - P.827-832.

204.Terada A. Exhaled nitric oxide decreases during exercise-induced bronchoconstriction in asthmatic children / Terada A., Fujisawa T., Iguchi K., Kamiya H. // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. - Vol. 159. - P.410.

205.Thomassen M.J. Nitric oxide inhibits inflammatory cytokine production by human alveolar macrophages / Thomassen M.J., L.T. Buhrow, M.J. Connors et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1997. - Vol. 17 (3). - P.279 - 283.

206.Thunqvist P. Asthma in children exposed to nitrogen dioxide in ice arenas / Thunqvist P., Lilja G., Wickman M., Pershagen G. // Eur. Respir. J. - 2002. — Vol.20 (3). - P.646-650.

207.Urso M.L. Oxidative stress, exercise, and antioxidant supplementation / Urso M.L., Clarkson P.M.//Toxicology. - 2003. - Vol.189. - P.41-54.

208.Valko M. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease / Valko M., Leibfritz D., Moncol J., et al. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2007. - Vol.39 (1). - P.44-84.

209.Vallance P. Fortmighty Rewiev Biology and Clinical Rlevance of nitric oxide / Vallance P., J. Collier // BMJ. - 1994. - Vol.309. - P.453 - 457.

210. Verges S. A 10-year follow-up study of pulmonary function in symptomatic elite cross-country skiers: athletes and bronchial dysfunctions / Verges S., Flore P., Blanchi M.P., Wuyam B. //. Scand. J. Med. Sci. Sports. - 2004. - Vol.14. -P.381-387.

211.Vilozni D. Exercise challenge test in 3 to 6-year old asthmatic children / Vilozni D., Bentur L., Efrati O. // Chest. - 2007. - Vol.132. - P.497-500.

212.Vollaard N.B. Exercise-induced oxidative stress: myths, realities and physiological relevance / Vollaard N.B., Shearman J.P., Cooper C.E. // Sports Med. - 2005. - Vol.35 (12). - P. 1045-1062.

213.Voy R.O. The US Olympic Committee experience with exercise-induced bronchospasm // Med. Sci. Sports Exerc. - 1986. - Vol. 18. - P.328-330.

214. Walsh N.P. Position statement. Part one: immune function and exercise / Walsh N.P., Gleeson M., Shephard R.J., et al. // Exercise Immunology Review. -2011,-Vol.17.-P.60-63.

215. Wang C.H. Increased exhaled nitric oxide in active pulmonary tuberculosis due to inducible NO synthase upregulation in alveolar macrophages / Wang C.H.,. Lin C. Y., Lin H. C., Yu N.T. // Eur. Resp. J. — 1998. — Vol. 1. — P.809-815.

216.Ward J.K. Modulation of cholinergic neural bronchoconstriction by endogenous nitric oxide vasoactive intestinal peptide in human airways in vitro

/ Ward J.K., Belvisi M.G., Fox A.J. et al. // J. Clin. Ivest. — 1995. — Vol.93 (2). — P.736-742.

217. Weiler J.M. Prevalence of bronchial hyperresponsiveness in highly trained athletes / Weiler J.M., Metzger W.J., Donnelly A.L., et al. // Chest. - 1986. -Vol. 90. - P.23-28.

218.Weiler J.M. Exercise-induced asthma / Weiler J.M., Bonini S., Coifman R., Craig T. et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2007. -Vol.119 (6). - P.1349-1358.

219. Weiler J.M. Pathogenesis, prevalence, diagnosis, and management of exercise-induced bronchoconstriction: a practice parameter / Weiler J.M., Anderson S.D., Randolph C., Bonini S. // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. -2010.-Vol.105 (6).-P. 1-47.

220. Weinberger B. Nitric oxide in the lung: therapeutic and cellular mechanisms of action / Weinberger B., Heck D.E., Laskin D.L. et al. // Pharmacol. Ther. -1999.-Vol.84 (3). - P.401 -411.

221.White J. Effect of supplemental oxygen on post-exercise inflammatory response and oxidative stress / White J., Dawson B., Landers G. et al. // European Journal of Applied Physiology. - 2012. - Vol.113 (4). - P.1059-1067.

222.Wilber R.L. Incidence of exercise-induced bronchospasm in Olympic winter sport athletes / Wilber R.L., Rundell K.W., Szmedra L., et al. // Med. Sei. Sports Exerc. - 2000. - Vol.32. - P.732-737.

223.Xiong Y. Inhibition of allergic airway inflammation in mice lacking nitric oxide synthase 2 / Xiong Y., G. Karupiah, S.P. Hogan et al. // J. Immunol. -1999. - Vol. 162 (1). - P.445 - 452.

224.Yamamoto M. Nitric oxide and related enzymes in asthma: relation to severity, enzyme function and inflammation / Yamamoto M.,Tochino Y.,Chibana K. Et al. // Clin. Exp. Allergy.- 2012. - Vol.42 (5). - 760-768.

225. Yang A. Signal transduction pathwais in modulation of ciliary beat frequency by methacholine / Yang A., Schlosser R.J., McCaffrey T.V. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. — 1997. — Vol.106. — P.230-236.

226. Yates D.H. Effect Of anitric oxide synthase inhibitor and a glucocorticosteroidon exhaled nitric oxide / Yates D.H., Kharitonov S.A., Robbins R.A., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol.152. -P.892-896.

227.Yates D.H. Endogenous nitric oxide is decreased in asthmatic patients by an inhibitor of inducible nitric oxide synthase / Yates D.H., Kharitonov S.A. Thomas P.S et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol.154. - P.247.

228. Yoshikawa T. Severity of exercise-induced bronchoconstriction is related to airway eosinophilic inflammation in patients with asthma / Yoshikawa T., Shoji S., Fujii, T., et al. // European Respiratory Journal. - 1998. - Vol.12. - P.879-884.

229. Zarqa A. How to Diagnose Exercise Induced Asthma? / Zarqa A. // Asian Journal of Sports Medicine. - 2011. - Vol.2. - P.63-67.

118