Механохимическое модифицирование хитина и хитозана в присутствии пироксикама и монохлорацетата натрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат химических наук Иващенко, Галина Леонидовна

• Иващенко, Галина Леонидовна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Иващенко, Галина Леонидовна

В ВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Хитин и его производные хитозан

1.1.1 Распространение хитина, его роль в живых организмах

1.1.2 Связь хитина в клеточной стенке организмов с полисахаридами, пигментами и белками

1.1.3 Биологические функции хитина (хитозана)

1.2 Строение биополимеров

1.2.1 Строение хитина

1.2.2 Строение хитозана

1.3 Способы получения биополимеров

1.3.1 Выделение хитина химической обработкой

1.3.2 Ферментативный гидролиз

1.3.3 Электрохимический способ

1.3.4 Получение хитозана

1.4 Медицинские аспекты применения хитозана и его производных 26 1.4.1 Хитозан - носитель лекарственных форм

1.5 Механическая активация высокомолекулярных соединений 29 1.5.1 Влияние механической активации на хитин, хитозан

1.6 Пироксикам

1.6.1 Структура и свойства фармацевтического препарата

1.6.2 Пироксикам — молекула "гость"

1.7 Карбоксиметилирование биополимеров

1.7.1 Основные сведения о реакции карбоксиметилирования

1.7.2 Поведение хитина, хитозана в реакции карбоксиметилирования

1.7.3 Возможности применения карбоксиметилированных биополимеров

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механохимическое модифицирование хитина и хитозана в присутствии пироксикама и монохлорацетата натрия»

В развитии химии высокомолекулярных соединений весомый вклад вносят работы по изучению фазовой структуры конкретных высокомолекулярных композиций, полученных в тех или иных условиях. Установление топологической структуры и фазового состояния полимерных соединений, от которых зависит их реакционная способность при дальнейшем химическом модифицировании, становится актуальной задачей.

Одной из теоретических и экспериментальных проблем химической науки о высокомолекулярных соединениях является целенаправленное регулирование их строения и модификация функций физическими и химическими методами.

Очень актуальным в настоящее время является поиск методов модифицирования природных полимеров с целью расширения возможностей их использования в фармацевтической, пищевой, косметической отрасли промышленности, в сельском хозяйстве.

Природные полимеры - хитин и его дезацетилированное производное - хитозан, представляют особый интерес вследствие того, что они очень близки по структуре к муко полисахар идам клеточных оболочек и внеклеточного вещества различных органов человека, доступности и воспроизводимости.

Ведущую роль в мире в части исследований по хитиновой проблеме и производству продукции занимает Япония. Именно в Японии с 1972 года впервые в мире начато производство хитина (хитозана), которое к настоящему времени достигло 2000 тонн в год.

В настоящее время повышается интерес к применению веществ, образующих супрамолекулярные комплексы с лекарственными веществами в качестве молекул "гостя". Исследование возможности использования хитозана в качестве носителя для лекарственных форм является актуальной задачей с точки зрения создания препаратов с повышенной скоростью высвобождения активного вещества.

В большинстве случаев, при приготовлении лекарственных форм носитель подвергают механообработке в виде измельчения или диспергирования, в результате чего происходят его структурные и химические превращения, безусловно, влияющие на свойства лекарственной формы, но практически этому не уделяется должного внимания. В связи с этим, актуальность исследования влияния механохимического модифицирования на структуру хитина и хитозана при образовании лекарственных форм, в частности с пироксикамом, относящегося к нестероидным противовоспалительным препаратам, очевидна. Недостатком пироксикама является его плохая растворимость в воде и, следовательно, пониженная биологическая доступность. Лимитирующей стадией процесса поглощения мало растворимых лекарств является скорость их растворения, таким образом, разработка способов ее повышения является актуальной задачей.

Интересным аспектом является изучение влияния на скорость высвобождения лекарственного вещества носителя, переведенного в водорастворимую форму. С этой точки зрения, актуальным является модифицирование хитина и хитозана при твердофазном получении их карбоксиметиловых эфиров. Растворимость этих производных в воде, а так же сохранение свойств, характерных для исходных биополимеров, обуславливает перспективность их получения и исследования.

При исследовании физико-химических свойств и структуры продуктов модифицирования биополимеров в условиях ударного воздействия твердых тел, в работе мы использовали метод термомеханической спектроскопии, который позволяет изучать молекулярно — топологическое строение полимеров любого состава, дает информацию о молекулярно — массовом распределении, о температурах фазовых переходов, а также рентгенофазовый анализ, методы химического исследования и ИК-спектроскопии.

Целью данной работы является изучение структурных и химических превращений хитина и хитозана при образовании супрамолекулярного комплекса с пироксикамом и в реакции карбоксиметилирования в условиях механических напряжений ударного воздействия твердых тел.

Механизмы, происходящие в твердой фазе, вызывают интерес как с точки зрения изменения характерных для тех же процессов в жидкой фазе направленности и селективности, так и возможности протекания реакций модифицирования биополимеров с большими скоростями, что позволяет получать с хорошим выходом продукты нетипичные для аналогичных жидкофазных процессов.

В работе предложена модель механохимического модифицирования хитозана в присутствии пироксикама с образованием супрамолекулярного комплекса, характеризующегося повышенной скоростью растворения фармацевтического препарата. Супрамолекулярный комплекс, с хитозаном в качестве носителя, найдет применение в медицине, как пример получения препаратов с пониженным побочным эффектом лекарственного вещества за счет включения его в матрицу носителя. Карбоксиметиловые эфиры хитина и хитозана, помимо фармацевтики, найдут широкое применение и в других областях промышленности, в частности, в сельском хозяйстве.

Работа выполнена при поддержке совместного гранта Американского фонда гражданских исследований и развития и Минобрнауки РФ в рамках проекта «Научно-образовательный центр «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии»».

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Иващенко, Галина Леонидовна

- 118-Выводы

1. Установлено, что механическое модифицирование сопровождается изменением физико-химических свойств биополимеров: хитозан из нерастворимого переходит в малорастворимый в воде полимер (0,71-10-2 мг/мл), происходит увеличение удельной поверхности хитина и хитозана.

2. Показано, что хитин характеризуется более упорядоченной структурой по сравнению с хитозаном и является полностью закристаллизованным полимером. Механообработка хитина в ПЦМ через 15 минут сопровождается понижением его степени кристалличности с последующим ее возрастанием при увеличении продолжительности механообработки до 25 минут. При механообработке хитозан переходит из аморфно-кристаллического полимера в аморфно-кластерный полимер с аморфным блоком псевдосетчатого строения.

3. Впервые получен супрамолекулярный комплекс хитозана с пироксикамом в условиях механического модифицирования, образование которого подтверждено методами ИК- и УФ- спектроскопии. Получены физико-химические характеристики фазового состояния комплекса. Установлено, что включение пироксикама в структуру биополимера способствует уменьшению его геометрического свободного объема в 3 раза.

4. Найдены условия получения максимально растворимой формы пироксикама в воде и солянокислой среде. Растворимость пироксикама в виде супрамолекулярного комплекса с хитозаном превышает растворимость как исходного, так и механообработанного препарата.

5. Проведено твердофазное карбоксиметилирование хитина, хитозана в условиях механических напряжений при ударном воздействии твердых тел. Установлено, что карбоксиметиллирование хитозана при механообработке способствует формированию топологически полиблочной структуры биополимера.

6. Твердофазное карбоксиметилирование в планетарно-центробежной мельнице является более избирательным к структуре исходных полимеров и способствует образованию продуктов с большим содержанием карбоксиметильных групп (в хитине-23 %, хитозане-26 %) по сравнению с вибрационно-шаровой мельницей (в хитине-20 %, хитозане- 21 %). При этом карбоксиметилированный хитозан сравним с хитозаном по способности образовывать супрамолекулярный комплекс с пироксикамом, характеризующийся повышенной растворимостью пироксикама.

7. Показано, что карбоксиметилированный хитозан способствует увеличению продуктивности яровой пшеницы.

Заключение

В результате проведенного исследования структурных превращений хитина и хитозана при механохимическом воздействии и механохимическом модифицировании установлен ряд закономерностей, позволяющих целенаправленно управлять процессом формирования пространственной структуры при модифицировании биополимеров. Физическое модифицирование хитина и хитозана в виде ударного воздействия твердых тел сопровождается не только увеличением удельной поверхности и снижением степени полимеризации до определенного предела, но и значительным изменением молекулярно-топологической структуры полимеров и их фазового состояния. Механообработка хитозана сопровождается изменением молекулярно-топологической структуры, из аморфно-кристаллического с аморфным блоком псевдосетчатого строения переходит в полимер с аморфно-кластерной структурой. В хитине после определенных условий механообработки возрастает степень кристалличности в 1,5 раза. Механические напряжения, возникающие при физическом модифицировании в виде ударного воздействия твердых тел на смесь полимера - хитозана - с низкомолекулярным веществом - пироксикамом сопровождается образованием супрамолекулярного комплекса с аморфно-кристаллической структурой и релаксационными характеристиками, отличными от исходных компонентов. Включение пироксикама в структуру биополимера способствовало уменьшению его свободного геометрического объема в 3 раза. На растворимость супрамолекулярного комплекса оказывает влияние формирование структуры хитозана в присутствии молекул «гостя» - пироксикама. Введение карбоксиметильных групп в структуру хитозана при твердофазном карбоксиметилировании сопровождается изменением молекулярно-топологической структуры, хитозан переходит в топологически-полиблочный аморфно-кристалличкский полимер. Обработка биополимеров натриевой солью монохлоруксусной кислоты в условиях механохимической реакции способствует снижению температуры перехода из одного фазового состояния в другое. Показано, что модифицирование хитозана с получением водорастворимых форм (карбоксиметиловых эфиров) не изменяет свойства биополимера как носителя для лекарственных веществ. Наряду с известным хитозансодержащим препаратом «Нарцисс» возможно использование карбоксиметиловых эфиров хитозана в качестве протравителя семян яровой пшеницы при борьбе с патогенами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Иващенко, Галина Леонидовна, 2005 год

1. Muzzarelli R.A. Chitin. - Pergamon Press, Oxford, 1977. - 279 c.

2. Феофилова Е.П., Терешина B.M. Перспективные источники получения хитина из природных объектов //Материалы V Международной конференции «Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана». М.: ВНИРО, 1997, 76 - 78 с.

3. Феофилова Е.П. Образование хитина микроскопическими грибами //Биологические науки. 1981. — № 6. - С. 5 - 18.

4. Феофилова, Е.П., Образование хитина микроскопическими грибами // Биологические науки. 1981. - № 11. - С 5 - 24.

5. Зеленков В.Н. Применение хитозана в медицинской биотехнологии и лечебной косметике //V Международная конференция «Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана». М.: ВНИРО, 1997, 140 с.

6. Кригер А.Г., Чугунов А.О. Актуальные вопросы экстракорпоральной детоксикации организма //Сборник научных трудов.- М.: Наука, 1987, С. 14-17.

7. Leloir L.F., Cardini С.Е. and Cabib Е. Comparative Biochemistry. -London.: Academic Press, 1960, Vol. 2, p. 97.

8. Грозе И.И. О количестве хитина и кальцита в панцирях бокоплавов //Зоол. Журнал. М.: 1967.- Т. 46, № И.-С. 1655-1658.

9. PospiesznyH., Struzhchyk H. Biological activity of the microcrystalline chitosan //V Международная конференция «Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана». М.: ВНИРО, 1997, 59-61 с.

10. Muzzarelli R. A., et. al. Chitin in nature and technology. New York: Plenum Press, 1986, P. 420.

11. Dweltz N. F. Biochim. Biophys. Acta 44, 1960, P. 416.

12. Roberts G.A.F., ed. in Chitin Chemistry. Houndmills: Mac Millan Press, 1992, P. 274.

13. Knapczyk J., Krowczynski L., Pawlik В., and Liber Z. Chitin and Chitosan: Sources, Chemistry, Biochemistry, Physical Properties and Applications. — London: Elsevier Applied Science, 1984, P. 665.

14. Struszczuk H., Wawro D., Niekraszewick. Advances in Chitin and Chitosan.- London: Elsevier Applied Science, 1991, P. 580.

15. Hackman R. H., Goldberg M. //Australian J. Biol. Sciens. - 1965. - Vol. 18.- P. 953.

16. Ikan R. Natural Products. London. — Academic Press. - 1966. - P. 67.

17. Ogsoyen E., Brine P.A., eds. Advances in Chitin and Chitosan.- London: Elsevier Applied Science, 1991, P. 479.

18. Markey M.L., Bowman L.M., Bergamini M.V.W. in Chitin and Chitosan: Sources, Chemistry, Biochemistry, Physical Properties and Applications. -London: Elsevier Applied Science, 1989, P. 713.

19. Muzzarelli R. A., Plzzoli M., Ferrero A. //Talanta. 1972. - № 19. - P. 1222.

20. Кайминып И.Ф., Озолиня Г. А., Плиско E.A. Исследование температурных переходов хитозана // ВМС. 1980. - Т. А 22, №1, С. 151-156.

21. Лейченко И.Л. Модифицирование целлюлозных материалов хитозаном и полиэлектролитным комплексом хитозан-карбоксиметилцеллюлоза: Дис. канд. хим. наук. — Рига, 1991. 157 с.

22. Гамзазаде А.И., Скляр A.M., Павлова С.А., Рогожин С.В. О вязкостных свойствах растворов хитозана //ВМС. — 1981. — Т. А 23, №3, С. 594-597.

23. Guarnierl С. Thesis submitted to the Faculty of Sciences of the University of Bologna, 1969.-P. 70.

24. Leloir L.F., Cardini C.E. Cabib E. //Comparative Biochemistry. — London. — Academic Press. 1960. - Vol. 2, P. 97.

25. Hackman R.H. //Australian J. Biol. Sci. — London. Academic Press. — 1954.-№7, P. 168.

26. Whistler R. S. and Bemiller J.N. //J. Org. Chem. London. — Academic Press. - 1962. - № 27, P. 1161.

27. Bostrom H. Roden L. Metabolism of glycosaminoglicans, in The Amino Sugars//Comparative Biochemistry. London. - Academic Press.— 1966. -Vol. 2-B.-P. 132- 143.

28. Быков В.П., Фурман Д.И. Получение хитозана из гаммаруса //V Международная конференция «Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана». М.: ВНИРО, 1997, 21 — 23 с.

29. Красавцев В.Е. Криль как сырьевая основа хитинового производства //V Международная конференция «Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана». М.: ВНИРО, 1997, 35 - 37 с.

30. Александрова В.А., Домнина B.C., Обухова Г.В., и др. Эффективные антиоксиданты на основе хитозана //VI Международная конференция «Новые достижения в исследовании хитина и хитозана». — Москва — Щелково. ВНИРО. - 2001, С. 124 - 127.

31. Majeti, N.V., Kumar, R. A review of chitin and chitosan applications //Reactive and Functional Polymers. London. - 2000. - № 46. - P. 1 - 27.

32. Felt, O., Buri, P., Gurny, R. Chitosan: A unique polysaccharide for drug delivery //Drug Development and Industrial Pharmacy. — 1998. — № 24. — P. 979-993.

33. Маслова Г.В., Куприна Е.Э., Богерук A.K., Ежов В.Г. Новая технология получения хитин хитозановых биосорбентов // Рыбное хозяйство.- 1996.-№ 3. - С. 60 - 61.

34. Pryor M.G.M. //Comparative Biochemistry. London. - Academic Press. - 1962.- Vol. 4, p. 371.

35. Dennel R. //The Physiology of Crustacea. London. - Academic Press. -Vol. 1.-P.447.

36. Способ получения хитозана из ракообразных /Быков В.П., Сныткин И.И., Быкова В.М., Кривошеина Л.И., и др. /Патент России № 2116733, 10.08.1998.

37. Гамзазаде А.И., Скляр A.M., Рогожин С.В. Некоторые особенности получения хитозана // ВМС. М.: 1985. - Т. XXVII. - № 6. - С. 1179 -1184.

38. Способ получения хитозана /Гамзазаде А.И., Ажигирова И.А., Давидович Ю.А., Рогожин С.В./ Патент России № 730692, 12.09.1980.

39. Нудьга Л. А., Плиско Е. А., Данилов С. Н. О — Апкилирование хитозана // Журнал общей химии. 1972. - Т. XLIII. - № 12. - С. 2752 - 2757.

40. Данилов С. Н., Плиско Е. А. Получение хитина и изучение его свойств //ЖОХ. 1954.-Т. XXXI.-№2.- С. 1761 - 1769.

41. Способ получения хитозана /Ениколопян Н.С., Гальбрайх Л.С., Роговина С.З., Вихорева Г.А., Акопова Т.А., Сахоненко Л.С., Зеленецкий С.Н./ Патент России № 1760749, 1993.

42. Комаров, Б.А. Почему хитозан полезен человеку // Шестая Международная конференция "Новые достижения в исследовании хитина и хитозана". М.: ВНИРО. - 2001. - С. 187 - 195.

43. Ленинджер А. Биохимия. М.: Мир. - 1974. - С. 280.

44. Албертс Б., Брей Д., Льюис Д., и др. Молекулярная биология клетки. — М.: Мир.- 1987.-Т. 3.- С. 221.

45. Дубинская A.M., Добротворский A.E. Методы синтеза и технология производства лекарственных средств. // Хим. — фарм. журнал. 1988. -№22.-С. 623-628.

46. Lisbeth Ilium. Chitosan and Its Use as a Pharmaceutical Excipient // Pharmaceutical Research. 1998. - Vol. 15. - № 9. - P. 1326 - 1331.

47. Дубинская, A.M., Якушева, Л.Д. и Аверьева, Е.Г. Повышение скорости растворения гризеофульвина путем механического диспергирования с одновременным включением в полимерную матрицу //Хим. фарм. журнал. - 1988. - № 22. - С. 1125 - 1129.

48. Kawachima Y., Lin S.Y., Kasaj A. et al. // Chem. Pharm. Bull. 1985. -Vol. 33, №5.-P. 2107-2115.

49. Sreenivasa В Rao, Ramana Murthy К. V. Preparation and in Vitro evaluation of chitosan matrices cross-linked by formaldehyde vapors //Drug Development and Industrial Pharmacy. 2000. - Vol. 10. - № 26. - P. 1085- 1090.

50. Fwu-Long Mi, Yu-Chium Tan, Hsiang-Fa Liang, Hsing-Wen Sung. In vivo biocompatibility and degradability of a novel injectable-chitosan-bases implant// Biomaterials. -2002. -№ 23. P. 181 - 191.

51. Staudinger H. //Kautschuc. 1929. - № 5. - P. 129.

52. Staudinger H., Heuer W. //Ber. 1930. - № 63. - P. 921.

53. Hess K., Gramberg W. //Kolloid. 1941. - № 97. - P. 87.

54. Hess K.,Kiessig H., Grundermann J., Z. //Phys. Chem. 1942. - №49. - P. 64.

55. Holzmuller W., Physlk der Kuststoffe, Akad. Verlad, Berlin, 1961, p.402 .

56. Закревский B.A., Корсуков B.E.//BMC. 1972. - сер. А, Т. 14. - С. 955.- 12664. Бутягин П.Ю. ДАН СССР. 1961.-Т. 140, № 1.-С. 145.

57. Чичибабин А.Е. Основные начала органической химии. T.I.M.: Госхимиздат. 1953.-С. 146.

58. Кобеко П.П. Аморфные вещества. JI.: АН СССР. 1952. - С. 212.

59. Каргин В.А., Слонимский Г.Л. Краткие очерки по физико химии полимеров. М.: Химия. - 1967. - С. 231.

60. Каргин В.А., Слонимский Г.Л. //ЖФХ. 1941. - Т. 15, № 8. - с. 1022.

61. Лазуркин Ю.С., Файгельсон Р.Л. //ЖТФ. 1951. - Т. 21. - С. 257.

62. Бартенев Г.М.//Успехи химии. 1955. - Т. 24. - С. 815.

63. Симионеску К., Опреа К. Механохимия высокомолекулярных соединений. М.: Мир. 1970. - С. 357.

64. Барамбойм Н.К. Механохимия полимеров. М.: Мир. 1961. - С. 278.

65. Орлова А.В., Берестнев В.А., Каргин В.А. //ВМС. 1959. - № 1. - С. 740.

66. Журков С.Н., Абасов С.А. //ВМС. 1961. -№ 3. - С. 450.

67. Grjhn Н., Bischof К., Heusinger Н. Wiss. Z. der ТН fur Chemie Leuna — Merseburg, 4, 247 (1962).

68. Pike M., Watson W. E. //J. Polimer Sci. 1952. - № 9. - C. 229.

69. Staudinger H., Heuer W., Ber., 67, 1159 (1934).

70. Grohn H. Mechanochemische Untersuchungen, Habilitationsarbeit, Pad. Hochschule, Potsdam, 1955

71. Девирц Э.Я., Новиков A.C. //Каучук и резина. 1959. - №7. - С. 21 -26.

72. Барамбойм Н.К. Докт. Дис., М., ИФХ АН СССР, 1955.

73. Регель В.Р., Слуцкер А.И., Томашевский Э.Е. Кинетическая природа прочности твердых тел. М.: Наука. 1974. - С. 560.

74. Бутягин Т.Ю. Докт. дис. М., ИХФ АН СССР, 1966.

75. Абагян Г.В. Канд. дис. М ., ИХФ АН СССР, 1965.- 12784. Кузьминский А.С. Старение и стабилизация полимеров. М.: Химия. -1966.-С.239.

76. Вершинина М.П. и др. //ВМС. 1967. - сер. А. - Т. 9, №8. - С. 1608 -1704.

77. Берлин А.А. //Успехи химии. 1958. - Т. 27, № 1. - С. 94 - 105.

78. Абагян Г.В., Бутягин Т.Ю. ДАН СССР. 1964. - Т. 154, № 9. - С. 1444- 1449.

79. Бутягин П.Ю. и др. //ФТТ. 1965. - Т. 7. - С. 941 - 947.

80. Бреслер С.Е. и др. //ЖОХ. 1956. - Т. 26. - С. 201.

81. Bestul А. В., J. //Chem. Phys. 1956. - № 24. - P. 1196.

82. Butjagin P. Ju ., Radzig W.A. //Plaste u Kautschuk. 1972. - № 19, P. 81 - 110.

83. Бутягин П.Ю. //Успехи химии. 1971. - Т. 40, № 11. с. 1935.

84. Каргин В.А., Китайгородский А.И., Слонимский Г.Л. //Коллоидный журнал.- 1957.-Т. 19.-С. 131.

85. Селихова В.И., Маркова Г.С., Каргин В.А. //ВМС. 1959. - Т. 1. - С. 1214.

86. Гуль В.Е., Коврига В.В., Вассерман A.M., ДАН СССР, 1962,т. 146,№ 3, с. 656.

87. Шур A.M. Высокомолекулярные соединения: Учебник для вузов. 3-е изд., перераб. и доп. М., 1981. - 650 с.

88. Каргин В.А., Соголова Т.Н. //ЖФХ. 1949. - Т. 23. - С. 530.

89. Бартенев Г.М., ДАН СССР, 1956, т. 110, с. 805.

90. Абагян Г.В., Бутягин П.Ю. //ВМС. 1965. - Т. 7. - № 7. - С. 1410 -1415.

91. Барамбойм Н.К., Городилов В.Н. //ВМС. 1960. - Т. 2. - С. 197.

92. Бутягин П.Ю. Проблемы и перспективы развития механохимии.//Успехи химии. 1984. - Т. 63, № 12. - С. 1031 - 1043.- 128102. Тагер А.А. Физико химия полимеров. - М., 1968. — 536 с.

93. Слонимский Г.Л., Резцова Е.В. //ВМС. 1962. - Т. 3. - С. 1571.

94. Goto К., Hedemaro F., Tsuneo К. //J. Of High Polimers. Japan, 1960. -№ 13.-P. 381.

95. Слонимский Г.Л., Каргин B.A., Буйко Г.Н., и др. ДАН СССР, 93, 523 (1953)

96. Grohn Н., Deters W., Kirchner D. // Faserf. u. Textilt. 1958. - № 3, P. 526.

97. Grohn H., Deters W. //Faserf. u. Textilt. 1962 - № 13. - P. 544.

98. Слонимский Г.Л., Каргин В.А., Буйко Г.Н., и др. Старение и утомление каучуков и резин и повышение их стойкости. Госхимиздат, М., 1955.-С. 100.

99. Коттрелл Т. Прочность химических связей, ИЛ. М., 1956. С. 278.

100. Гамзазаде А. И., Голиков Н.А., Савченко В.П., Жаров А.А., Чистотина Н.П. Исследование особенностей механохимической обработки хитозана // V Международная конференция «Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана». — Москва. — 1997. — С. 29-30.

101. Акопова Т. А., Роговина С. 3.,Горбачева И. Н., и др. Влияние размола на структуру и свойства хитозана //ВМС. 1996. — сер. А. - Т. 38, № 2. - С. 263 - 268.

102. Kozjek, F., Golic, L., Zupet, P., Palka, E., Vodopivec, P. and Japelj, M. Physico-chemical properties and bioavailability of two crystal forms of piroxicam // Acta Pharm. Jugost. 1985. - № 35. - P. 275 - 281.

103. Flory K. Analitical Profiles of Drug Substanses //Acad Press. 1986. -vol. 15. - P. 509-531.

104. Vrecer, F., Srcic, S. and Smid-Korbar, J. Investigation of piroxicam polymorphism //Int. J. Pharm. 1991. - № 68. - P. 35-41.

105. Biserca Kojic-Prodic, Ziva Rusic-Toros. Structure of the Antiinflammatory Drug 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-lA,6, 2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-Dioxide (Piroxicam) // Acta Crist. -1982.- B38. P. 2948-2951.1. V

106. Biserca Kojic-Prodic, Ziva Ruzic-Toros. Structure of the antiinflammatory drug 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-lA,6,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide (piroxicam) //Acta Cryst. — 1982. -B38.-P. 2948-2951.

107. Bordner, J. and etc. Piroxicam monohydrate: a zwitterionic form, C15H13N304S-H20 //Acta Cryst. 1984. - C40. - P. 989 - 997.

108. Mihalic, M., Hofman, H., Kuftinec, J., Krile, В., Caplar, V., Kajfez, R.F. and Blazevic, N. Piroxicam. In Analytical Profiles of Drug Substances //Academic Press, NY, 1986. -№ 15. P. 509-531.

109. Chiou, W.L. and Riegelman, S., J. //Pharm. Sci. 1971. - 60. - P. 12811302.

110. Shakhtshneider, Т. P. Phase transformations and stabilization of metastable states of molecular crystals under mechanical activation //Solid State Ionics. 1997.- 101-103.-P. 851-856.

111. Vrecer, F., Kristl, J., Pecar S. and Rotar, A., Study of rhe physical state of piroxicam deposited on an Si02 surface 116th Cong. Int. Technol. Pharm. — 1999.-P. 398-407.

112. Shakhtshneider, T.P., Vasil'chenko, M.A., Politov, A.A. and Boldyrev, V.V. Mechanochemical preparation of drug-carrier solid dispersions //J. Therm. Anal. 48, 1997. - P. 491-501.

113. Shin, Sang-Chul and Cho, Cheong-Weon. Physicochemical characterizations of piroxicam-polaxomer solid dispersion //Pharm. Dev. Technol. 1997. - № 2. - P. 403-407.

114. Tantishaiyakul, V., Kaewnopparat, N. and Ingkatawornwong, S. Properties of solid dispersions of piroxicam in polyvinylpyrrolidone K-30 Hint. J. Pharm. 1996. - 143. - P. 59-66.

115. Yamamoto, K., Nakano, M., Arita, T. and Nakai, Y.J. Pharmakokinet //Biopharm. 1974. - 2. - P. 487-493.

116. Sekiguchi, K. and Obi, N. //Chem. Pharm Bull. 1961. - 9. - P. 866-870.

117. Никитин Н.И. Химия древесины и целлюлозы. — М.: Изд-во АН СССР, 1962.-С. 409.

118. Химия древесины: Пер. с финск. Р.В. Заводова / Под ред. М.А. Иванова. М.: Лесная промышленность, 1972. - С. 400.

119. Тарчевский И.А., Марченко Г.Н. Биосинтез и структура целлюлозы. -М.: Наука, 1985. -С. 279.

120. Jansen. Герм. пат. 332203, 1921.

121. Жигач К.Ф., Финкельштейн М.З., Могилевский Е.М., Тимохин И.М. Водо- и щелочерастворимые эфиры целлюлозы // Химическая наука и промышленность. 1959. — Т. 4. - №6. - С. 718-725.

122. Данилов С.Н., Крестинская Н.Н. Целлюлозо-гликолевая кислота // Пластические массы. 1933.-Т. 4. -№6. -С. 6-11.

123. Григорьева Т.А., Давыдова М.И. Процессы получения КМЦ //Пластические массы. 1981. - №11. - С. 42-43.

124. Петропавловский Г.А., Васильева Г.Г., Чернова З.Д. Характеристика Na-КМЦ в связи со способом ее получения //ЖПХ. 1974. - №4. - С. 875-880.

125. Ibrahem A. A., Nada A.M. Effect of thermal treatment on the reactivity of cellulose toward carboxymethylation //Cellulose Chem. Technol. 1989. -Vol. 23,-№5.-P. 505-511.

126. Klug E.D., Tinsley J.S. Preparation of carboxyalkyl ethers of cellulose. Канад. пат. 498095, 1953.

127. Маркин В.И., Базарнова Н.Г., Галочкин А.И. Карбоксиметилирование древесины березы в среде изопропилового спирта //Лесохимия и органический синтез: III Всероссийское совещание, Сыктывкар. 1998. - С. 200.

128. Акопова Т.А., Вихорева Г.А., Роговина С.З. и др. Образование карбоксиметилцеллюлозы из смеси твердых компонентов в условиях пластического течения под давлением //Высокомолекулярные соединения. 1990, сер. Б. - Т. 32, №3. - С. 182-184.

129. Hainze Т. New ionic polymers by cellulose functionalization //Macromol. Chem. Phys. 1998. - Vol. 199. - P. 2341-2364.

130. Гусаров В.В. Быстропротекающие твердофазные химические реакции.//Журнал общей химии. 1997. - Т. 67, вып. 12. - С. 1959 -1964.

131. Liu H.Q., Zhang L.N., Takaragi A. Water solubility of regionoselectively 2,3-O-substituted carboxymethylcellulose //Macromol. Rapid Commun. — 1997.-Vol. 18, P. 921-925.

132. Bach Tuyet L.T., Iiyama K., Nakano J. Total Utilization of Lignocellulosic Materials. Carboxymethylation of Refiner Mechanical Pulp //Proc. Int. Symp. Fiber Sci. Technol. 1985. - P. 316.

133. Abd El-Thalouth I., El-Kashouti M.A., Hebeish A. Agricultural Wastes as Base Materials for the Synthesis of Carboxymethyl Cellulose //Cellul. Chem. Technol. -1992. Vol. 26, №3. - P. 277-288.

134. Fahmy Y., Ibrahim A., El-Sahawy M. Acetylation and carboxymethylation of wood, bagasse and rice straw pulps // Res. and Ind. -1984. Vol. 39;№1. -P. 29-34.

135. Carboxymethylated materials derived from wood molasses and process for making same. / Lin, Stephen Y./ Патент США №3985728, 1976.

136. Mahmud M.U. Repetitive Carboxymethylation of Cellulose //Acta Polymerica. 1987. - Vol. 38, № 3. - P. 172-176.

137. Плиско E.A., Нудьга JI.А., Данилов C.H. Хитин и его химические превращения // Успехи химии. 1977. - Т. XLVI, вып. 8. - С. 1470 -1484.

138. Данилов С. Н., Плиско Е. А. Изучение хитина //ЖОХ. 1960. — Т. XXXI, вып. 2. - С. 469 - 473.

139. Бабак В.Г., Ринодо M. Коллоидные свойства водорастворимых производных хитина и хитозана: теория и применение //Материалы Пятой международной конференции "Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана". — 1999. — С. 206 210.

140. Способ получения хитозана /Иванов А.В., Гартман О.Р., и др./ Патент России № 2117673, 1998.

141. А.В. Оболенская, В.П. Щеголев, Е.П. Аким и др. Практические работы по химии древесины и целлюлозы, Лесн. пром сть, Москва, 1965.-С. 345.

142. W. Brown and D. Henly //Makromol. Chem. 1964. - 79. - P. 68.

143. Е.Г. Авакумов. Механические методы активации химических процессов. Новосибирск: наука, 1979. - 256 с.

144. Б.К. Вайнштейн. Дифракция рентгеновских лучей на цепных молекулах. М.: АН СССР, 1963.-372 с.

145. С. Брунауэр. Адсорбция газов и паров т. 1. М. ГИИЛ 1948. - 365с.- 134166. С. Грегг, К. Синг. Адсорбция, удельная поверхность, пористость. Москва. :Мир, 1984, 306 с.

146. Бобырев В.Г., Кузьмин Н.М. Физические и химические методы исследования. Научно — исследовательский и редакционно — издательский отдел, Волгоград. 1979.— 184 с.

147. Способ определения распределения молекулярных масс полимеров/ Ольхов Ю.А., Иржак В.И., Батурин С.М./Патент России № 1763952, 21.06.1993.

148. Eyler R.W., Klug E.D., Floyd Diephuis, Determination of degree of substitution of sodium carboxymetilcelluluse //Analytical chemistry. — 1947.-Vol. 19, №1.-P. 24-27.

149. Гордон А., Форд P. Спутник химика.: Пер. с англ. -М.: Мир, 1976. -430с.

150. Шемякин Ф.М., Карпов А.Н., Брусенцов А.Н. Аналитическая химия.: М.: Высшая школа, 1973. - 559 с.

151. Еремин Е.Н. Основы химической кинетики. М.: Высшая школа, 1976.- с. 374.

152. Розовский А.А. Кинетика топохимических реакций. М.: Химия, 1974.- с. 220.

153. Бегунов И.И., Надыкта В.Д., Исмаилов В.Я. Индуцированная устойчивость озимой пшеницы к корневым гнилям //Материалы VI Международной конференции «Новые достижения в исследованиихитина и хитозана». Москва - Щелково.: ВНИРО. - 2001. - С. 81 -82.

154. Кожушко И.Б., Кравцова Н.Н., Тихончук П.В. Действие хитозана на соевую цистообразующую нематоду //Защита и карантин растений, Колос. 2003. - №8. - С. 29.

155. Бегунов И.И. Нарцисс для предпосевной обработки семян //Защита и карантин растений, Колос. 2000. - №9. - С. 38.

156. Матевосян Г.Л., Кудашов А.А., Езаов А.К., Сотник В.Г. Действие фиторегуляторов на рост, развитие, урожайность и качество плодов томата в защищенном грунте //Агрохимия.: Наука. 2001. - № 11. — С. 49-58.

157. Доспехов Б.А. Методические указания по оценке фитосанитарного состояния посевов пшеницы. — Л.: ВИЗР. 1985. - С. 34.

158. Доспехов Б.А. Методика полевого опыта с основами статистической обработки результатов исследований. — М.: Агропромиздат, 1985. — 351 с.Яa x -aо6> £pa