Механизмы регуляции и функции интерферон-индуцируемой триптофанил-тРНК-синтетазы человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Забазарных, Михаил Юрьевич

• Забазарных, Михаил Юрьевич
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Забазарных, Михаил Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ б

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Функции и молекулярные механизмы действия интерферонов iо

2.1.1. Классификация и структура интерферонов (IFN)

2.1.2. Действие IFN на клетки

2.1.2.1. Антивирусная активность IFN

2.1.2.2. Антибактериальная активность IFN

2.1.2.3. Противоопухолевая активность IFN

2.1.2.4. Иммуномодулирующая активность IFN

2.1.3. Молекулярный механизм передачи сигнала IFN

2.1.4. IFN-индуцируемые белки 1 б 2.2.7.1. 2'-5'-олигоаденилат-синтетаза (2-5 AS) и РНКаза L 16 2.2.7.3. Индоламин-2,3-Диоксигеназа (IDO)

2.2. Триптофанил-тРНК-синтетаза (WRS)

2.2.1. Структура WRS млекопитающих

2.2.2. Каноническая активность WRS — синтез триптофанил-тРНК

2.2.3. Неканонические активности WRS

2.2.4. Ген WRS человека и регуляция его экспрессии под действием интерферона

2.2.5. Способность WRS к синтезу АрзА и роль АрзА в клеточном ответе на IFN

2.3. Регуляция клеточного цикла з о

2.3.1. Циклин-зависимые киназы (CDK) — основные регуляторы клеточного цикла

2.3.2. Фосфорилирование CDK

2.3.3. Субстраты CDK

2.3.4. Ингибиторы циклин-зависимых киназ (CKI)

2.3.5. Контроль клеточного цикла и онкогенез

2.3.6. Молекулярные механизмы влияния IFN на клеточный цикл

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Реагенты

3.2. Проверка чистоты используемых материалов

3.3. Определение концентрации белка

3.4. Аналитическая гель-фильтрация и ионообменная хроматография

3.5. Электрофорез

3.6. Определение активности WRS в реакции аминоацилирования тРНК

3.7. Выделение рекомбинантного WRS человека

3.8. Антитела и антисыворотки, очистка поликлональных антител (пАТ)

3.9. Иммуноблоттинг 53 ЗЛО. Иммунопреципитация белков

3.11. Ингибирование киназной активности CDK

3.12. Клеточные культуры

3.13. Получение клеточных экстрактов

3.14. Конструкция антисмысловой WRS и трансфекция клеток человека

3.15. Анализ пролиферативной активности клеток с помощью изотопного мечения

3.16. Анализ мРНК методом Нозерн-гибридизации

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Влияние модуляторов активности протеинкиназ на экспрессию гена WRS человека

4.1.1. Влияние IFNy и активатора протеинкиназы С (РКС) на содержание WRS в клетках человека

4.1.2. Влияние ингибиторов РКС на экспрессию WRS

4.1.3. Возможные механизмы активации экспрессии гена WRS человека протеинкиназой С

4.1.4. Индукция WRS протеинкиназой С объясняет повышение уровня АрзА в ответ на РМА

4.1.5. Взаимосвязь некоторых РКС- и IFN-регулируемых белков

4.2. Исследование механизмов взаимодействия WRS с CDK в ходе клеточного ответа на IFNy

4.2.1. Изучение влияния WRS человека на активность протеинкиназ

4.2.2. Исследование механизма ингибирования киназ семейства CDK

4.2.3. Влияние WRS на связывание CDK с циклинами

4.3. Исследование роли WRS в антипролиферативной активности IFNy

4.3.1. Возможная роль WRS в регуляции клеточного цикла интерфероном

4.3.2. Влияние WRS на антипролиферативное действие IFNy

4.3.3. Роль различных ингибиторов CDK в антипролиферативной активности IFNy

5. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы регуляции и функции интерферон-индуцируемой триптофанил-тРНК-синтетазы человека»

Интерфероны (IFN), главные цитокины врожденного иммунного ответа, играют ключевую роль в регуляции антивирусной и противоопухолевой защиты организма. Врожденный иммунный ответ особенно важен на ранней стадии защиты организма от биологической агрессии, до того как развивается антиген-специфический адаптивный иммунный ответ. Это приводит к формированию защитного состояния в инфицированном организме, позволяя снизить интенсивность инфекционного процесса и давая достаточное время для формирования адаптивного иммунного ответа. IFN организуют этот «первый рубеж» защиты от чужеродных агентов, повышая (или снижая) экспрессию целого ряда генов. Несмотря на то, что роль некоторых из IFN-индицируемых белков в защитных реакциях хорошо известна (таких, например, как компоненты главного комплекса гистосовместимости, протеинкиназа R, 2'-5'-олигоаденилат-синтетаза (2-5AS) или РНКаза L), другие IFN-индуцируемые белки требуют более глубокого исследования для понимания широкого спектра эффектов, вызываемых IFN.

Одним из таких белков является триптофанил-тРНК-синтетаза (WRS, К.Ф. 6.1.1.2) человека. Известно, что WRS вовлечен в различные защитные реакции организма. Помимо индукции различными IFN, экспрессия WRS повышается в ходе кожной реакции гиперчувствительности замедленного типа [Yang et al., 2001] и на последних стадиях созревания мононуклеарных фагоцитов [Krause et al., 1996]. Недавно было обнаружено, что WRS человека обладает выраженной антиангиогенной активностью, являясь, таким образом, цитокином [Wakasugi et al., 2002; Otani et al., 2002], в связи с чем было предложено использовать WRS человека для лечения гипоксических и других пролиферативных ретинопатий. Помимо так называемой «канонической» активности WRS (активация триптофана для последующего его использования в биосинтезе белка путем связывания его со специфической тРНК), которая была подробно охарактеризована, WRS обладает рядом «неканонических» активностей, являясь, таким образом, полифункциональным белком. В частности, ранее нами было показано, что N-домен WRS быка (но не человека) обладает протеинкиназной активностью

Елизаров и соавт., 1997]. Однако, с момента неожиданного открытия IFN-индуцируемости WRS человека, более десятилетия роль WRS в ответе клетки на IFN остается не до конца понятной и вызывает большой интерес исследователей.

Исследование механизмов действия интерферонов является актуальной для современной иммунологии и биохимии проблемой. Возрастающий интерес исследователей и практических врачей к этой проблеме обусловлен не только высокой эффективностью применения препаратов интерферона при таких патологических состояниях, как вирусные и онкологические заболевания, болезни крови, но и неуклонным ростом числа больных, страдающих вышеперечисленными заболеваниями, что придает исследованию особенную актуальность.

Цель работы: изучение путей регуляции и механизмов действия IFNy-индуцируемой WRS человека как части IFNy-зависимой защитной системы организма.

Задачи исследования:

- изучение влияния модуляторов активности протеинкиназы С на экспрессию IFNy-индуцируемого гена WRS в культуре клеток человека HeLa и НЕК293;

- изучение влияния IFNy-индуцируемого WRS человека на активность киназ семейства CDK человека;

- исследование механизмов взаимодействия WRS с CDK в ходе клеточного ответа на IFNy;

- исследование роли IFN-индуцируемого WRS человека в развитии антипролиферативного действия IFNy.

Научная новизна и практическая ценность работы

Обнаружено, что ген WRS индуцируется IFNy в эмбриональной почечной линии клеток человека НЕК293. Показано, что протеинкиназа С положительно регулирует экспрессию гена WRS человека. На основе полученных данных была предложена гипотетическая схема участия протеинкиназы С в согласованной регуляции ряда IFN-индуцируемых ферментов, связанных с метаболизмом триптофана и 5'5т-диаденозинтрифосфата (Ар3А), и обладающих противовирусной и противоопухолевой активностью.

Обнаружена ранее неизвестная CDK-ингибирующая активность WRS человека и показана ее роль в антипролиферативном действии IFNy. Продемонстрировано, что рекомбинантный WRS человека ингибирует киназную активность CDK in vitro, и IFNy-индуцированный WRS человека ингибирует активность CDK в культуре клеток человека. Обнаружено, что индукция WRS в ответ на IFNy вызывает образование комплекса WRS с cdc2 и CDK2 в клетках HeLa, что сопровождается высвобождением активирующей субъединицы циклина из комплекса с cdc2 и CDK2. Доказано, что WRS непосредственно вовлечен в развитие антипролиферативного действия IFNy в культуре клеток человека. Эти данные демонстрируют ранее неизвестные механизмы воздействия IFNy на клетки человека. Знание механизмов регуляции клеточного цикла в ответ на антипролиферативный сигнал представляет большой интерес для современной науки и медицины.

Полученные новые данные о механизмах действия IFNy на клетки человека важны для понимания патогенеза вирусных и онкологических заболеваний и могут послужить для прогнозирования течения этих заболеваний и разработки новых подходов их лечения. Кроме того, эти данные могут помочь более эффективно использовать IFNy для лечения онкологических и инфекционных заболеваний.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы (224 наименования). Диссертация содержит 19 рисунков и 3 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Забазарных, Михаил Юрьевич

5. Выводы

1. В эмбриональной почечной линии клеток человека НЕК293 ген триптофанил-тРНК-синтетазы индуцируется интерфероном у.

2. Протеинкиназа С активирует экспрессию гена триптофанил-тРНК-синтетазы в клетках человека HeLa и НЕК293.

3. Триптофанил-тРНК-синтетаза человека специфически ингибирует активность cdc2 и CDK2 человека in vitro.

4. В ходе ответа клетки на интерферон у триптофанил-тРНК-синтетаза образует комплекс с cdc2 и CDK2 в клетках человека HeLa, что сопровождается высвобождением активирующей субъединицы циклина из комплекса с cdc2 и CDK2.

5. Триптофанил-тРНК-синтетаза непосредственно вовлечена в развитие антипролиферативной активности интерферона у в клетках человека НЕК293 и HeLa.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Забазарных, Михаил Юрьевич, 2004 год

1. Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Феликсова Л.В., Рубальский О.В., Давыдкин В.Ю. Интерфероновые иммунобиологические препараты. Перспективы их применения в лечении инфекционных больных. Вестник Росс. Акад. Мед. Наук, 2003, Т. 1, с. 44-48.

2. Дегтярев С.Х., Берестень С.Ф. Триптофанил-тРНК-синтетаза: ограниченный гидролиз под действием эластазы и получение одноцентровой формы фермента. Молекуляр. Биология, 1979, Т. 13, № 6, с. 1247-1254.

3. Елизаров С.М., Забазарных М.Ю., Мусолямов А.Х., Ковалева Г.К., Егоров Ц.А., Киселев JI.JI. Протеинкиназная активность, прочно ассоциированная с бычьей триптофанил-тРНК-синтетазой. Молекуляр. биология, 1997, Т. 31, № 2, с. 253-262.

4. Киселев Л.Л., Фаворова О.О., Лаврик О.И. Биосинтез белков от аминокислот до аминоацил-тРНК. М., Наука, 1984, 408 с.

5. Ковалева Г.К., Меркулова Т.И., Киселев Л.Л. Триптофанил-тРНК-синтетаза катализирует синтез АрзА, но не Ар4А. Докл. Акад. Наук СССР, 1988, Т. 301, № 6, с. 1501-1504.

6. Меркулова Т.И., Ковалева Г.К., Киселев Л.Л. Аутоаденилирование триптофанил-тРНК-синтетазы. Молекуляр. Биология, 1987, Т. 21, № 3, с. 769-776.

7. Меркулова Т.И., Нурбеков М.К., Тарусова Н.Б., Ковалева Г.К. Фосфанатные аналоги Р1,Р4-бис(5'-аденозил)тетрафосфата (АР4А) как ингибиторы бычьей триптофанил-тРНК-синтетазы. Биополимеры и клетка, 1986, Т. 2, № 4, с. 179-185.

8. Невинский Г.А., Лаврик О.И., Фаворова О.О., Киселев Л.Л. Выявление нуклеотидсвязываюгцих участков двух типов в триптофанил-тРНК-синтетазе и их модификация. Биоорг. Хим., 1979, Т. 5, № 3, с. 352-364.

9. Николаева Т.Г., Тимофеев И.В., Добрынин Я.В. Влияние интерферона на фазы клеточного цикла в культурах опухолевых клеток человека. Эксп. Онкол., 1984, Т. 6, № 4, с. 52-55.

10. Прасолов B.C., Фаворова О.О., Киселев Л.Л. Модифицированные функционально активные формы триптофанил-тРНК-синтетазы, полученные с помощью эндогенного ограниченного протеолиза. Биоорг. Хим., 1975, Т. 1, № 8, с. 1162-1168.

11. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона. Смоленск, 1997, 233 с.

12. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М., Мир, 2000, 592 с.

13. Фаворова О.О., Ковалева Г.К., Мороз С.Г., Киселев Л.Л. Триптофанил-тРНК-синтетаза: выделение и характеристика триптофанил-фермента. Молекуляр. Биология, 1978, Т. 12, №3, с. 588-601.

14. Ababneh М., Gotz С., Montenarh М. Downregulation of the cdc2/cyclin В protein kinase activity by binding of p53 to p34cdc2. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, v. 283, No. 2, p. 507-512.

15. Akai H., Larner A.C. Phorbol ester-mediated down-regulation of an interferon-inducible gene. J. Biol. Chem., 1989, v. 264, No. 6, p. 3252-3255.

16. Arion D., Meijer L., Brizuela L., Beach D. cdc2 is a component of the M phase-specific histone HI kinase: evidence for identity with MPF. Cell, 1988, v. 55, No. 2, p. 371-378.

17. Bange F.C., Flohr Т., Buwitt U., Bottger E.C. An interferon-induced protein with release factor activity is a tryptophanyl-tRNA synthetase. FEBS Lett., 1992, v. 300, No. 2, p. 162-166.

18. Bartek J., Bartkova J., Lukas J. The retinoblastoma protein pathway and the restriction point. Curr. Opin. Cell Biol., 1996, v. 8, No. 6, p. 805-814.

19. Bischoff J.R., Friedman P.N., Marshak D.R., Prives C., Beach D. Human p53 is phosphorylated by p60-cdc2 and cyclin B-cdc2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, v. 87, No. 12, p. 4766-4770.

20. Blain S.W., Montalvo E., Massague J. Differential interaction of the cyclin-dependent kinase (Cdk) inhibitor р27йр1 with cyclin A-Cdk2 and cyclin D2-Cdk4. J. Biol. Chem., 1997, v. 272, No. 41, p. 25863-25872.

21. Borglum A.D., Flint Т., Tommerup N., Fleckner J., Justesen J., Kruse T.A. Assignment of the human tryptophanyl-tRNA synthetase gene (WARS) to chromosome 14q32.2 -> q32.32. Cytogenet. Cell Genet. 1996, v. 73, No. 1-2, p. 99-103.

22. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Analyt. Biochem., 1976, v. 72, p. 248254.

23. Buwitt U., Flohr Т., Bottger E.C. Molecular cloning and characterization of an interferon induced human cDNA with sequence homology to a mammalian peptide chain release factor. EMBO J., 1992, v. 11, No. 2, p. 489-496.

24. Bybee A., Thomas N.S. The synthesis of p58cyclin A and the phosphorylation of p34cdc2 are inhibited in human lymphoid cells arrested in G1 by alpha-interferon. Biochim. Biophys. Acta, 1992, v. 1137, No. l,p. 73-76.

25. Castagna M., Takai Y., Kaibuchi K., Sano K., Kikkawa U., Nishizuka Y. Direct activation of calcium-activated, phospholipid-dependent protein kinase by tumor-promoting phorbol esters. J. Biol. Chem., 1982, v. 257, No. 13, p. 7847-7851.

26. Castelli J.C., Hassel B.A., Maran A., Paranjape J., Hewitt J.A., Li X., Hsu Y.-T., Silverman R.H., Youle R. The role of 2-5' oligoadenylate-activated ribonuclease L in apoptosis. J. Cell Growth Differ., 1998, v. 5, No. 4, p. 313-320.

27. Cen S., Javanbakht H., Kim S., Shiba K., Craven R., Rein A., Ewalt K., Schimmel P., Musier-Forsyth K., Kleiman L. Retrovirus-specific packaging of aminoacyl-tRNA synthetases with cognate primer tRNAs. J. Virol., 2002, v. 76, No. 24, p. 13111-13115.

28. Cerini C., Keijan P., Astier M., Gratecos D., Mirande M., Semeriva M. A component of the multisynthetase complex is a multifunctional aminoacyl-tRNA synthetase. EMBO J. 1991. v. 10, No. 13, p. 4267-4277.

29. Chin Y.E., Kitagawa M., Su W.C., You Z.H., Iwamoto Y., Fu X.Y. Cell growth arrest and induction of cyclin-dependent kinase inhibitor p2lWafl/Cipl mediated by STAT1. Science, 1996, v. 272, No. 5262, p. 719-722.

30. Creasey A.A., Bartholomew J.C., Merigan T.C. Role of G0-G1 arrest in the inhibition of tumor cell growth by interferon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, v. 77, No. 3, p. 1471-1475.

31. Dahler A.L., Jones S.J., Dicker A.J., Saunders N.A. Keratinocyte growth arrest is associated with activation of a transcriptional repressor element in the human cdkl promoter. J. Cell Physiol., 1998, v. 177, No. 3, p. 474-482.

32. De Andrea M., Ravera R., Gioia D., Gariglio M., Landolfo S. The interferon system: an overview. Eur. J. Paediatr. Neurol., 2002, v. 6, Suppl A, A41-A46.

33. De Saint Jean M., Brignole F., Feldmann G., Goguel A., Baudouin C. Interferon-gamma induces apoptosis and expression of inflammation-related proteins in Chang conjunctival cells. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1999, v. 40, No. 10, p. 2199-2212.

34. DeBondt H.L., Rosenblatt J., Jancarik J., Jones H.D., Morgan D.O., Kim S.-H. Crystal structure of cyclin-dependent kinase 2. Nature, 1993, v. 363, No. 6430, p. 595-602.

35. Delarue M., Moras D. The aminoacyl-tRNA synthetase family: Modules at work. Bioessays, 1993, v. 15, No. 9, p. 675-687.

36. Dunphy W.G., Brizuela L., Beach D., Newport J. The Xenopus cdc2 protein is a component of MPF, a cytoplasmic regulator of mitosis. Cell, 1988, v. 54, No. 3, p. 423-431.

37. Durbin J.E., Hackenmiller R., Simon M.C., Levy D.E. Targeted disruption of the mouse Statl gene results in compromised innate immunity to viral disease. Cell, 1996, v. 84, No. 3, p. 443450.

38. Dynlacht B.D., Flores O., Lees J.A., Harlow E. Differential regulation of E2F transactivation by cyclin/cdk2 complexes. Genes Dev., 1994, v. 8, No. 15, p. 1772-1786.

39. Edelstein M.P., Ozaki Y., Duch D.S. Synergistic effects of phorbol ester and INF-gamma on the induction of indoleamine 2,3-dioxygenase in THP-1 monocytic leukemia cells. J. Immunol., 1989, v. 143, No. 9, p. 2969-2973.

40. Eilers A., Baccarini M., Horn F., Hipskind R.A., Schindler C., Decker T. A factor induced by differentiation signals in cells of the macrophage lineage binds to the gamma interferon activation site. Mol. Cell. Biol. 1994, v. 14, No. 2, p. 1364-1373.

41. El-Deiry W.S., Tokino Т., Velculescu V.E., Levy D.B., Parsons R., Trent J.M., Lin D., Mercer W.E., Kinzler K.W., Vogelstein B. WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. Cell, 1993, v. 75, No. 4, p. 817-825.

42. Espert L., Gongora C., Mechti N. Interferon: antiviral mechanisms and viral escape. Bull. Cancer. 2003, v. 90, No. 2, p.131-141.

43. Fersht A.R., Ashford J.S., Bruton C.J., Jakes R., Koch G.L.E., Hartley B.S. Active site titration and aminoacyl adenylate binding stoichiometry of aminoacyl-tRNA synthetases. Biochemistry, 1975, v. 14, No. 1, p. 1-4.

44. Fleckner J., Martensen P.M., Tolstrup A.B., Kjeldgaard N.O., Justesen J. Differential regulation of the human, interferon inducible tryptophanyl-tRNA synthetase by various cytokines in cell lines. Cytokine, 1995, v. 7, No. 1, p. 70-77.

45. Fodinger M., Fritsche-Polanz R., Buchmayer H., Skoupy S., Sengoelge G., Horl W.H., Sunder-Plassmann G. Erythropoietin-inducible immediate-early genes in human vascular endothelial cells. J. Investig. Med., 2000, v. 48, No. 2 p. 137-149.

46. Frolova, L.Yu., Sudomoina, M.A., Grigorieva, A.Yu., Zinovieva, O.L., Kisselev, L.L. Cloning and nucleotide sequence of the structural gene encoding for human tryptophanyl-tRNA synthetase. Gene, 1991, v. 109, No. 2, p. 291-296.

47. Frolova L.Y., Grigorieva A.Y., Sudomoina M.A., Kisselev L.L. The human gene encoding tryptophanyl-tRNA synthetase: interferon-response elements and exon-intron organization. Gene, 1993 c, v. 128, No. 2, p. 237-245.

48. Galaktionov K., Beach D. Specific activation of cdc25 tyrosine phosphatases by B-type cyclins: evidence for multiple roles of mitotic cyclins. Cell, 1991, v. 67, No. 6, p. 1181-1194.

49. Garrett M.D., Fattaey A. CDK inhibition and cancer therapy. Curr. Opin. Genet. Dev., 1999, v. 9, No. l,p. 104-111.

50. Gey G.O., Coflman W.O., Kubicek M.T. Tissue culture studies of the proliferative capacities of cervical carcinoma and normal epitelium. Cancer Res., 1952, v. 12, p. 264-265.

51. Graham F.L., Smiley J., Russell W.C., Nairn R. Characteristics of a human cell line transformed by DNA from human adenovirus type 5. J. Gen. Virol., 1977, v. 36, No. 1, p. 5974.

52. Grousson J., Ffrench M., Concha M., Schmitt D., Peguet-Navarro J. CD40 ligation alters the cell cycle of differentiating keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 2000, v. 114, No. 3, p. 581-586.

53. Gu Y., Truck C.W., Morgan D.O. Inhibition of CDK2 activity in vivo by an associated 20K regulatory subunit. Nature, 1993, v. 366, p. 707-710.

54. Gupta S.L., Carlin J.M., Pyati P., Dai W., Pfeffenkorn E.R., Murfy M.J. Jr. Antiparasitic and antiproliferative effects of indoleamine 2,3-dioxygenase enzyme expression in human fibroblasts. Infect. Immun., 1994, v. 62, No. 6, p. 2277-2284.

55. Harper J.W., Adami G.R., Wei N., Keyomarsi K., Elledge S.J. The p21 Cdk-interacting protein Cipl is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. Cell, 1993, v. 75, No. 4, p. 805-816.

56. Harvat B.L., Jetten A.M. Gamma-interferon induces an irreversible growth arrest in mid-Gl in mammary epithelial cells which correlates with a block in hyperphosphorylation of retinoblastoma. Cell Growth Differ., 1996, v. 7, No. 3, p. 289-300.

57. Harvat B.L., Seth P., Jetten A.M. The role of р27Юр| in gamma interferon-mediated growth arrest of mammary epithelial cells and related defects in mammary carcinoma cells. Oncogene, 1997, v. 14, No. 17, p. 2111-2122.

58. Hoffinann I., Clarke P.R., Marcote M.J., Karsenti E., Draetta G. Phosphorylation and activation of human cdc25C by cdc2-cyclin В and its involvement in the self-amplification of MPF at mitosis. EMBO J. 1993, v. 12, No. 1, p. 53-63

59. Hollstein M., Sidransky D., Vogelstein В., Harris C.C. p53 mutations in human cancers. Science, 1991, v. 253, No. 5015, p. 49-53.

60. Holmes E.W. Expression and regulation of interferon-gamma-induced tryptophan catabolism in cultured skin fibroblasts. J. Interferon Cytokine Res., 1998, v. 18, No. 7, p. 509-520.

61. Holmes J.K., Solomon M.J. A predictive scale for evaluating cyclin-dependent kinase substrates. A comparison of p34cdc2 and p33cdk2. J. Biol. Chem., 1996, v. 271, No. 41, p. 25240-25246.

62. Huang S., Hendriks W., Althage A., Hemmi S., Bluethmann H., Kamijo R., Vilcek J., Zinkernagel R.M., Aguet M. Immune response in mice that lack the interferon-gamma receptor. Science, 1993, v. 259, No. 5102, p. 1742-1745.

63. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc. Royal Soc. London, 1957, B. 147, p. 258-267.

64. Jackman M., Firth M., Pines J. Human cyclins B1 and B2 are localized to strikingly different structures: B1 to microtubules, B2 primarily to the Golgi apparatus. EMBO J., 1995, v. 14, No. 8, 1646-1654.

65. Jackman M., Lindon C., Nigg E.A., Pines J. Active cyclin Bl-Cdkl first appears on centrosomes in prophase. Nat. Cell Biol., 2003, v. 5, No. 2, p. 143-148.

66. Jagus R., Joshi В., Barber G.N. PKR, apoptosis and cancer. Int. J. Biochem. Cell Biol., 1999, v. 31, No. 1, p. 123-38.

67. Jeffrey P.D., Russo A.A., Polyak K., Gibbs E., Hurwitz J., Massague J., Pavletich N.P. Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclinA-CDK2 complex. Nature, 1995, v. 376, No. 6538, p. 313-320.

68. Jiang H., Lin J., Su Z.Z., Collart F.R., Huberman E., Fisher P.B. Induction of differentiation in human promyelocytic HL-60 leukemia cells activates p21, WAF1/CIP1, expression in the absence ofp53. Oncogene, 1994, v. 9, No. 11, p. 3397-3406.

69. Jonasch E., Haluska F.G., Interferon in oncological practice: Review of interferon biology, clinical applications, and toxicities. The Oncologist, 2001, v. 6, No. 1, p. 34-55.

70. Jorgensen R., Sogaard T.M., Rossing A.B., Martensen P.M., Justesen J. Identification and characterization of human mitochondrial tryptophanyl-tRNA synthetase. J. Biol. Chem., 2000, v. 275, No. 22, p. 16820-16826.

71. Jun D., Park H.K., Nordin A.A., Nagel J.E., Kim Y.H. Characterization of the murine cdc2 gene. Mol. Cells, 1998, v. 8, No. 6, p. 731-740.

72. Justesen J., Hartmann R., Kjeldgaard N.O. Gene structure and function of the 2-5'-oligoadenylate synthetase family. Cell. Mol. Life Sci., 2000, v. 57, No. 11, p. 1593-1612.

73. Kato J., Matsushime H., Hiebert S.W., Ewen M.E., Sherr C.J. Direct binding of cyclin D to the retinoblastoma gene product (pRb) and pRb phosphorylation by the cyclin D-dependent kinase CDK4. Genes Dev., 1993, v. 7, No. 3, p. 331-342.

74. Kato J.Y., Matsuoka M., Polyak K., Massague J., Sherr C.J. Cyclic AMP-induced G1 phase arrest mediated by an inhibitor (p27Kipl) of cyclin-dependent kinase 4 activation. Cell, 1994, v. 79, No. 3, p. 487-496.

75. Kelly B.L., Wolfe K.G., Roberts J.M. Identification of a substrate-targeting domain in cyclin E necessary for phosphorylation of the retinoblastoma protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, v. 95, No. 5, p. 2535-2540.

76. Kisselev L.L., Favorova O.O., Kovaleva G.K. Tryptophanyl-tRNA synthetase from beef pancreas. Meth. Enzymol., 1979, v. 59, p. 234-257. Review.

77. Kisselev L.L., Favorova O.O., Nurbekov M.K., Dmitriyenko S.G., Engelhardt W.A. Bovine tryptophanyl-tRNA synthetase. A zinc metalloenzyme. Eur. J. Biochem., 1981, v. 120, No. 3, p. 511-517.

78. Kisselev L.L. Mammalian tryptophanyl-tRNA synthetases. Biochimie, 1993, v. 75, No. 12, p. 1027-1039. Review.

79. Kisselev L., Haenni A.-L., Frolova L. Interferon inducibility of mammalian tryptophanyl-tRNA synthetase: new perspectives. Trends Biochem. Sci., 1993, v. 18, No. 7, p. 263-267.

80. Kisselev L.L., Justesen J., Wolfson A.D., Frolova L.Y. Diadenosine oligophosphates (Ap(n)A), a novel class of signalling molecules? FEBS Lett., 1998, v. 427, No. 2, p. 157-163. Review.

81. Klein M.G., Yao Y., Slosberg E.D., Lima C.D., Doki Y., Weinstein I.B. Characterization of PKCI and comparative studies with FHIT, related members of the HIT protein family. Exp. Cell Res., 1998, v. 244, No. 1, p. 26-32.

82. Kovaleva G.K., Holmuratov E.G., Kisselev L.L. Tryptophanyl-tRNA synthetase: pyrophosphorylation of the enzyme in the course of adenylate formation? FEBS Lett., 1983, v. 151, No. 1, p. 79-82.

83. Kovaleva G., Nikitushkina Т., Kisselev L. Nucleoside triphosphatase activity associated with the N-terminal domain of mammalian tryptophanyl-tRNA synthetase. FEBS Lett., 1993, v. 335, No. 2, p. 198-202.

84. Krause S.W., Rehli M., Kreutz M., Schwarzfischer L., Paulauskis J.D., Andreesen R. Differential screening identifies genetic markers of monocyte to macrophage maturation. J. Leukoc. Biol. 1996, v. 60, No. 4, p. 540-545.

85. ЮЗ.Кгек W., Ewen M.E., Shirodkar S., Arany Z., Kaelin W.G. Jr., Livingston D.M. Negative regulation of the growth-promoting transcription factor E2F-1 by a stably bound cyclin A-dependent protein kinase. Cell, 1994, v. 78, No. 1, p. 161-172.

86. Krimpenfort P., Quon K.C., Mooi W.J., Loonstra A., Berns A. Loss of pl6Ink4a confers susceptibility to metastatic melanoma in mice. Nature, 2001, v. 413, No. 6851, p. 83-86.

87. Kumar R., Atlas I. Interferon alpha induces the expression of retinoblastoma gene product in human Burkitt lymphoma Daudi cells: role in growth regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, v. 89, No. 14, p. 6599-6603.

88. Kwon, Т.К., Nordin, A.A. Identification of cdk2 binding sites on the p27IOpl cyclin-dependent kinase inhibitor. Oncogene, 1998, v. 16, No. 6, p. 755-762.

89. LaBaer J., Garret M.D., Stevenson L.F., Slingerland J.M., Sandhu C., Chou H.S., Fattaey A., Harlow E. New functional activities for the p21 family of cdk inhibitors. Genes Dev., 1997, v. 11, No. 7, p. 847-862

90. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature, 1970, v. 227, No. 259, p. 680-685.

91. Lee C.C., Craigen W.J., Muzny D.M., Harlow E., Caskey C.T. Cloning and expression of a mammalian peptide chain release factor with sequence similarity to tryptophanyl-tRNA synthetases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, v. 87, No. 9, p. 3508-3512.

92. Lee M.H., Reynisdottir I., Massague J. Cloning of p57K1P2, a cyclin-dependent kinase inhibitor with unique domain structure and tissue distribution. Genes Dev., 1995, v. 9, No. 6, p. 639649.

93. Lees E., Faha В., Dulic V., Reed S.I., Harlow E. Cyclin E/cdk2 and cyclin A/cdk2 kinases associate with pl07 and E2F in a temporally distinct manner. Genes Dev., 1992, v. 6, No. 10, p. 1874-1885.

94. Lemaire G., Gros C., Epely S., Kaminsky M., Labouesse B. Multiple forms of tryptophanyl-tRNA synthetase from beef pancreas. Eur. J. Biochem., 1975, v. 51, No. 1, p. 237-252.

95. Lock R.B., Ross W.E. Inhibition of p34cdc2 kinase activity by etoposide or irradiation as a mechanism of G2 arrest in Chinese hamster ovary cells. Cancer Res., 1990, v. 50, No. 12, p. 3761-3766.

96. Lundberg A.S., Weinberg R.A. Functional inactivation of the retinoblastoma protein requires sequential modification by at least two distinct cyclin-cdk complexes. Mol. Cell. Biol., 1998, v. 18, No.2, p. 753-761

97. Malumbres M., Barbacid M. To cycle or not to cycle: a critical decision in cancer. Nature Reviews Cancer, 2001, v. 1, p. 222-231.

98. Matsuoka S., Edwards M.C., Bai C., Parker S., Zhang P., Baldini A., Harper J.W., Elledge S.J. p57Kip2, a structurally distinct member of the p21Clpl Cdk inhibitor family, is a candidate tumor suppressor gene. Genes Dev., 1995, v. 9, No. 6, p.650-662.

99. McGowan, C.H., Russell, p. Human Weel kinase inhibits cell division by phosphorylating p34cdc2 exclusively on Tyrl5. EMBO J., 1993, v. 12, No. 1, p. 75-85.

100. McLennan A.G. Dinucleoside polyphosphates friend or foe? Pharmacol. Ther., 2000, v. 87, No. 2-3, p. 73-89.

101. Merkulova Т., Kovaleva G., Kisselev L. Pl,P3-bis(5'-adenosyl)triphosphate (Ap3A) as a substrate and a product of mammalian tryptophanyl-tRNA synthetase. FEBS Letters, 1994, v. 350, No. 2-3, p. 287-290.

102. Merle M., Trezeguet V., Gandar J.-C., Labouesse B. Effects of the ligands of beef tryptophanyl-tRNA synthetase on the elementary steps of the tRNA(Trp) aminoacylation. Biochemistry, 1988, v. 27, No. 6, p. 2244-2252.

103. Minshull J., Golsteyn R., Hill C. S., Hunt T. The A- and B-type cyclin associated cdc2 kinases in Xenopus turn on and off at different times in the cell cycle. EMBO J., 1990, v. 9, No. 9, p. 2865-2875.

104. Miseta A., Woodley C.L., Greenberg J.R., Slobin L.I. Mammalian seryl-tRNA synthetase associates with mRNA in vivo and has homology to elongation factor 1 alpha. J. Biol. Chenx, 1991, v. 266, No. 29, p. 19158-19161.

105. Morla A.O., Draetta G., Beach D., Wang J.Y. Reversible tyrosine phosphorylation of cdc2: dephosphorylation accompanies activation during entry into mitosis. Cell, 1989, v. 58, No. 1, p. 193-203.

106. Moro A., Calixto A., Suarez E., Arana M.J., Perea S.E. Differential expression of the p27Kipl mRNA in IFN-sensitive and resistant cell lines. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, v. 245, No. 3, p. 752-756.

107. Morris E.J., Dyson N.J. Retinoblastoma protein partners. Adv. Cancer Res., 2001, v. 82, p. 154.

108. Mudryj M., Devoto S.H., Hiebert S.W., Hunter Т., Pines J., Nevins J.R. Cell cycle regulation of the E2F transcription factor involves an interaction with cyclin A. Cell, 1991, v. 65, No. 7, p. 1243-1253.

109. Muller U., SteinhofF U., Reis L.F., Hemmi S., Pavlovic J., Zinkrnagel R.M., Aguet M. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense. Science, 1994, v. 264, No. 5167, p. 1918-1921.

110. Murray A.W., Marks D. Can sequencing shed light on cell cycling? Nature, 2001, v. 409, p. 844 846

111. Nakayama K., Nakayama K. Cip/Kip cyclin-dependent kinase inhibitors: brakes of the cell cycle engine during development. BioEssays, 1998, v. 20, No. 12, p. 1020-1029.

112. Nigg E.A. Cyclin-dependent kinase 7: at the cross-roads of transcription, DNA repair and cell cycle control? Curr. Opin. Cell Biol., 1996, v. 8, No. 3, p. 312-317.

113. Noda A., Ning Y., Venable S.F., Pereira-Smith O.M., Smith J.R. Cloning of senescent cell-derived inhibitors of DNA synthesis using an expression screen. Exp. Cell. Res., 1994, v. 211, No. I, p. 90-98.

114. Ohno S., Nishizuka Y. Protein kinase С isotypes and their specific functions: Prologue. J. Biochem., 2002, v. 132, No. 4., p. 509-511.

115. Okayasu I., Osakabe Т., Onozawa M., Mikami Т., Fujiwara M. p53 and p21Wafl expression in lymphocytic thyroiditis and thyroid tumors. Clin. Immunol. Immunopathol., 1998, v. 88, No. 2, p. 183-191.

116. Otani A., Slike B.M., Dorrell M.I., Hood J., Kinder K., Ewalt K.L., Cheresh D., Schimmel P., Friedlander M. A fragment of human TrpRS as a potent antagonist of ocular angiogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, v. 99, No. 1, p. 178-183.

117. Pajot В., Sarger С., Bonnet G., Garret M. An alternative splicing modifies the C-terminal end of tryptophanyl-tRNA synthetase in murine embryonic stem cells. J. Mol. Biol., 1994, v. 242, No. 4, p. 599-603.

118. Paley E.L. A mammalian tryptophanyl-tRNA synthetase is associated with protein kinase activity. Eur. J. Biochem., 1997, v. 244, No. 3, p. 780-788.

119. Parker, L.L., Piwnica-Worms, H. Inactivation of the p34cdc2-cyclin В complex by the human WEE1 tyrosine kinase. Science, 1992, v. 257, No. 5078, p. 1955-1957.

120. Peter M., Nakagawa J., Doree M., Labbe J.C., Nigg E.A. In vitro disassembly of the nuclear lamina and M phase-specific phosphorylation of lamins by cdc2 kinase. Cell, 1990, v. 61, No. 4, p. 591-602.

121. Picard A., Labbe J.C., Barakat H., Cavadore J.C., Doree M. Okadaic acid mimics a nuclear component required for cyclin B-cdc2 kinase microinjection to drive starfish oocytes into M phase. J. Cell Biol., 1991, v. 115, No. 2, p. 337-344.

122. Pines J. Cyclins and cyclin-dependent kinases: a biochemical view. Biochem. J., 1995, v. 308, Pt.3,p. 697-711. Review.

123. Pines J., Hunter T. Human cyclins A and B1 are differentially located in the cell and undergo cell cycle-dependent nuclear transport. J. Cell Biol., 1991, v. 115, No. 1, p. 1-17.

124. Pines J., Hunter T. The differential localization of human cyclins A and В is due to a cytoplasmic retention signal in cyclin B. EMBO J., 1994, v. 13, No. 16, p. 3772-3781.

125. Pines J., Rieder C.L. Re-staging mitosis: a contemporary view of mitotic progression. Nature cell biol., 2001, v. 3, No. 1, p. E3 E6.

126. Polyak K., Lee M.H., Erdjument-Bromage H., Koff A., Roberts J.M., Tempst P., Massague J., Cloning of р27Ир\ a cyclin-dependent kinase inhibitor and a potential mediator of extracellular antimitogenic signals. Cell, 1994 a, v. 78, No. 1, p. 59-66.

127. Polyak K., Kato J.Y., Solomon M.J., Sherr C.J., Massague J., Roberts J.M., Koff A. p27Kipl, a cyclin-Cdk inhibitor, links transforming growth factor-beta and contact inhibition to cell cycle arrest. Genes Dev., 1994 b, v. 8, No. 1, p. 9-22.

128. Prassolov V.S., Favorova O.O., Margulis G.V., Kisselev L.L. Limited proteolysis of the tryptophanyl-tRNA synthetase. Biochim. Biophys. Acta., 1975, v. 378, No. 1, p. 92-106.

129. Reano A., Richard M.H., Denoroy L., Viae J., Benedetto J.P., Schmitt D. Gamma interferon potently induces tryptophanyl-tRNA synthetase expression in human keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 1993, v. 100, No. 6, p. 775-779.

130. Resnitzky D., Tiefenbrun N., Berissi H., Kimchi A. Interferons and interleukin 6 suppress phosphorylation of the retinoblastoma protein in growth-sensitive hematopoietic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, v. 89, No. 1, p. 402-406.

131. Reynisdottir I., Polyak K., Iavarone A., Massague. J. Kip/Cip and Ink4 Cdk inhibitors cooperate to induce cell cycle arrest in response to TGF-p. Genes Dev., 1995, v. 9, No. 15, p. 1831-1845.

132. Rubin B.Y., Anderson S.L. Xing L., Powell R.J., Tate W.P. Interferon induces tiyptophanyl-tRNA synthetase expression in human fibroblasts. J. Biol. Chem., 1991, v. 266, No. 36, p. 24245-24248.

133. Russo A.A., JefFery P.D., Patten A.K., Massague J., Pavletich N.P. Crystal structure of the p27Kipl cyclin-dependent-kinase inhibitor bound to the cyclin A-Cdk2 complex. Nature, 1996, v. 382, No. 6589, p. 325-331.

134. Sadhu K., Reed S.I., Richardson H., Russell P. Human homo log of fission yeast cdc25 mitotic inducer is predominantly expressed in G2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, v. 87, No. 13, p. 5139-5143.

135. Sangfelt O., Erickson S., Grander D. Mechanisms of interferon-induced cell cycle arrest. Front. Biosci., 2000, v. 5, p. d479-d487. Review.

136. Scheinker V.Sh., Beresten S.F., Mashkova T.D., Mazo A.M., Kisselev L.L. Role of exposed cytosine residues in aminoacylation activity of tRNATrp. FEBS Lett., 1981, v. 132, No. 2, p. 349-352.

137. Schray В., Knippers R. Binding of human glutaminyl-tRNA synthetase to a specific site of its mRNA. Nucl. Acids Res., 1991, v. 19, No. 19, p. 5307-5312.

138. Schulman B. A., Lindstrom D. L., Harlow E. Substrate recruitment to cyclin-dependent kinase 2 by a multipurpose docking site on cyclin A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, v. 95, No. 18, p. 10453-10458.

139. Serrano M., Lee H-W., Chin L., Cordon-Cardo C., Beach D., DePinho R.A. Role of the INK4a locus in tumor suppression and cell mortality. Cell 1996, v. 85, No. 1, p. 27-37.

140. Seshaiah P., Andrew D.J. WRS-85D: a tryptophanyl-tRNA synthetase expressed to high levels in the developing Drosophila salivary gland. Mol. Biol. Cell, 1999, v. 10, No. 5, p. 1595-1608.

141. Sharpless N.E., Bardeesy N., Lee K-H., Carrasco D., Castrillon D.H., Aguirre A.J., Wu E.A., Horner J.W., DePinho R.A. Loss of pl6Ink4a with retention of pi9^ predisposes mice to tumorigenesis. Nature, 2001, v. 413, No. 6851, p. 86-91.

142. Sherr C. J. The Pezcoller lecture: Cancer cell cycles revisited. Cancer Res., 2000, v. 60, No. 14, p. 3689-3695. Review.

143. Sherr C.J., Roberts J.M. Inhibitors of mammalian G1 cyclin-dependent kinases. Genes Dev., 1995, v. 9, No. 10, p. 1149-1163.

144. Sherr C.J., Roberts J.M. CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression. Genes Dev., 1999, v. 13, No. 12, p. 1501-1512.

145. Silverman R.H. Fascination with 2-5A-dependent RNase: a unique enzyme that functions in interferon action. J. Interferon Res., 1994, v. 14, No. 3, p. 101-104. Review.

146. Songyang Z., Blechner S., Hoagland N., Hoekstra M.F., Piwnica-Worms H., Cantley L.C. Use of an oriented peptide libraiy to determine the optimal substrates of protein kinases. Curr. Biol., 1994, V.4, No. 11, p. 973-982.

147. Soos T.J., Kiyokawa H., Yan J.S., Rubin M.S., Giordano A., DeBlasio A., Bottega S., Wong В., Mendelsohn J., Kofif A. Formation of p27-CDK complexes during the human mitotic cell cycle. Cell Growth Differ., 1996, v. 7, No. 2, p. 135-146

148. Stark G.R., Kerr I.M., Williams B.R., Silverman R.H., Schreiber R.D. How cells respond to interferons. Annu. Rev. Biochem., 1998, v. 67, p. 227-264.

149. Su J.Y., Rempel R.E., Erikson E., Mailer J.L. Cloning and characterization of the Xenopus cyclin-dependent kinase inhibitor p27MC1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, v. 92, No. 22, p. 10187-10191.

150. Tamaoki T. Use and specificity of staurosporine, UCN-01, and calphostin С as protein kinase inhibitors. Methods Enzymol., 1991, v. 201, p. 340-347.

151. Taniguchi Т., Takaoka A. A weak signal for strong responses: interferon-a/p revisited. Nature Rev. Mol. Cell. Biol., 2001, v. 2, No. 5, p. 378-386. Review.

152. Taylor W.R., Schonthal A.H., Galante J., Stark G.R. pl30/E2F4 binds to and represses the cdc2 promoter in response to p53. J. Biol. Chem., 2001, v. 276, No. 3, p. 1998-2006.

153. Thomas L., Clarke P. R., Pagano M., Gruenberg J. Inhibition of membrane fusion in vitro via cyclin В but not cyclin A. J. Biol. Chem., 1992, 267, v. 9, No. 9, p. 6183-6187.

154. Thomas N.S. Regulation of the product of a possible human cell cycle control gene CDC2Hs in B-cells by alpha-interferon and phorbol ester. J. Biol. Chem., 1989, v. 264, No. 23, p. 13697-13700.

155. Thomas N.S., Pizzey A.R., Tiwari S., Williams C.D., Yang J. pl30, pl07, and pRb are differentially regulated in proliferating cells and during cell cycle arrest by alpha-interferon. J. Biol. Chem., 1998, v. 273, No. 37, p. 23659-23667.

156. Tiefenbrun N., Melamed D., Levy N., Resnitzky D., Hoffman I., Reed S.I., Kimchi A. Alpha interferon suppresses the cyclin D3 and cdc25A genes, leading to a reversible GO-like arrest. Mol. Cell Biol., 1996, v. 16, No. 7, p. 3934-3944.

157. Timchenko N.A., Wilde M., Nakanishi M., Smith J.R., Darlington G.J. CCAAT/enhancer-binding protein alpha (C/EBP alpha) inhibits cell proliferation through the p21 (WAF-1/CIP-1/SDI-l) protein. Genes Dev., 1996, v. 10, No.7, p. 804-815.

158. Tnani M., Aliau S., Bayard B. Localization of a molecular form of interferon-regulated RNase L in the cytoskeleton. J. Interferon Cytokine Res., 1998, v. 18, No. 6, p. 361-368.

159. Tolstrup A.B., Bejder A., Fleckner J., Justesen J. Transcriptional regulation of the interferon-gamma-inducible tryptophanyl-tRNA synthetase includes alternative splicing. J. Biol. Chem., 1995, v. 270, No. 1, p. 397-403.

160. Toullec, D., Pianetti, P., Coste, H., Bellevergue, P., Grand-Perret, Т., Ajakanes, M., Baudet, V., Boissin, P., Boursier, E., Loriolle, F., Duhamel, L., Charon, D., and Kirilovsky, J. J. Biol. Chem., 1991, v. 266, No. 24, p. 15771-15781.

161. Toyoshima H., Hunter T. p27, a novel inhibitor of G1 cyclin-Cdk protein kinase activity, is related to p21. Cell, 1994, v. 78, No. 1, p. 67-74.

162. Toyoshima-Morimoto F., Taniguchi E., Shinya N., Iwamatsu A., Nishida, E. Polo-like kinase 1 phosphorylates cyclin B1 and targets it to the nucleus during prophase. Nature, 2001, v. 410, No. 6825, p. 215-220.

163. Tsuji M., Miyahira Y., Nussenzweig R.S., Aguet M., Reichel M., Zavala F. Development of antimalaria immunity in mice lacking IFN-gamma receptor. J. Immunol., 1995, v. 154, No. 10, p. 5338-5344.

164. Turpaev K., Hartmann R., Kisselev L., Justesen J. АрзА and Ap4A are primers for oligoadenylate synthesis catalyzed by interferon-inducible 2-5A synthetase. FEBS Lett., 1997, v. 408, No. 2, p. 177-181.

165. Turpaev K., Hartmann R., Justesen J. 2-adenylated derivatives of АрзА activate RNase L. FEBS Lett., 1999, v. 457, No. 1, p. 9-12.

166. Vartanian A., Narovlyansky A., Amchenkova A., Turpaev K., Kisselev L. Interferons induce accumulation of diadenosine triphosphate (АрзА) in human cultured cells. FEBS Lett., 1996, v. 381, No. 1-2, p. 32-34.

167. Vartanian A., Prudovsky I., Suzuki H., Dal Pra I., Kisselev L. Opposite effects of cell differentiation and apoptosis on АрзА/Ар4А ratio in human cell cultures. FEBS Lett., 1997, v. 415, No. 2, p. 160-162.

168. Vaziri H., Dessain S.K., Eaton E.N., Imai S.I., Frye R.A., Pandita Т.К., Guarente L., Weinberg R.A. hSIR2(SIRTl) Functions as an NAD-Dependent p53 Deacetylase. Cell, 2001, v. 107, No. 2, p. 149-159.

169. Vivo C., Levy F., Pilatte Y., Fleury-Feith J., Chretien P., Monnet I., Kheuang L., Jaurand M.C. Control of cell cycle progression in human mesothelioma cells treated with gamma interferon. Oncogene, 2001, v. 20, No. 9, p. 1085-1093.

170. Vlach J., Hennecke S., Amati B. Phosphorylation-dependent degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27. EMBO J., 1997, v. 16, No. 17 p. 5334-5344.

171. Wakasugi K., Slike B.M., Hood J., Otani A., Ewalt K.L., Friedlander M., Cheresh D.A., Schimmel P. A human aminoacyl-tRNA synthetase as a regulator of angiogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2002, v. 99, No. 1, p. 173-177.

172. Wang H., Iakova P., Wilde M., Welm A., Goode Т., Roesler W.J., Timchenko N.A. C/EBPct arrests cell proliferation through direct inhibition of Cdk2 and Cdk4. Mol Cell, 2001, v. 8, No. 4, p. 817-828.

173. Xiong Y., Hannon G.J., Zhang H., Casso D., Kobayashi R., Beach D. p21 is a universal inhibitor of cyclin kinases. Nature, 1993, v. 366 a, No. 6456, p. 701-704.

174. Xiong Y., Zhang H., Beach D. Subunit rearrangement of the cyclin-dependent kinases is associated with cellular transformation. Genes Dev., 1993 b, v. 7, No. 8, p. 1572-1583.

175. Yan R., Qureshi S., Zhong Z., Wen Z., Darnell J.E. Jr. The genomic structure of the STAT genes: multiple exons in coincident sites in Statl and Stat2. Nucleic Acids Res., 1995, v. 23, No. 3, p. 459-463.

176. Yu F., Floyd-Smith G. Protein kinase С is required for induction of 2'5'-oligoadenylate synthetases. Exp. Cell Res., 1997, v. 234, No. 2, p. 240-248.

177. Yu F., Floyd-Smith G. Protein synthesis-dependent and -independent induction of p69 2-5'-oligoadenylate synthetase by interferon-alpha. Cytokine, 1999, v. 11, No. 10, p. 744-750.

178. Yu F., Wang Q., Floyd-Smith G. Transcriptional induction of p69 2'-5'-oligoadenylate synthetase by interferon-alpha is stimulated by 12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetate through IRF/ISRE binding motifs. Gene, 1999, v. 237, No. 1, p. 177-184.

179. Yu R., Mandlekar, Tan T-H., and Kong A.-N.T. Activation of p38 and c-Jun N-terminal kinase pathways and induction of apoptosis by chelerythrine do not require inhibition of protein kinase C. J. Biol. Chem., 2000, v. 275, No. 13, p. 9612-9619.

180. Zhang H., Hannon G.J., Beach D. p21-containing cyclin kinases exist in both active and inactive states. Genes Dev., 1994, v. 8, No. 15, p.1750-1758.

181. Zhang K., Kumar R. Interferon-alpha inhibits cyclin E- and cyclin Dl-dependent CDK-2 kinase activity associated with RB protein and E2F in Daudi cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, v. 200, No. 1, p. 522-528.

182. Zhou A., Hassel B.A., Silverman R.H. Expression cloning of 2-5A-dependent RNAase: a uniquely regulated mediator of interferon action. Cell, 1993, v. 72, No. 5, p. 753-765.

183. Zhu L., Harlow E., Dynlacht B.D. pl07 uses a p21cip|-related domain to bind cyclin/cdk2 and regulate interactions with E2F. Genes Dev., 1995, v. 9, No. 14, p. 1740-1752.