Механизмы гиполипидемического действия сесквитерпеновых лактонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Ратькин Александр Валентинович

• Ратькин Александр Валентинович
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Ратькин Александр Валентинович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И АТЕРОСКЛЕРОЗА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Гиполипидемические средства

1.2. Экспериментальные модели атеросклероза и дислипидемий

1.3. Гиполипидемические свойства средств растительного происхождения

1.4. Перспективы использования сесквитерпеновых лактонов как гиполипидемических препаратов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика объектов исследования

2.2. Модели, методы исследования и экспериментальные животные

2.3. Скрининг гиполипидемической активности (1-й этап исследования)

2.3.1. Модель острой экспериментальной гиперлипидемии у крыс, индуцированной этиловым спиртом

2.3.2. Модель острой экспериментальной гиперлипидемии у крыс, индуцированной детергентом WR

2.3.3. Экспериментальная модель гиперлипидемии у крыс, индуцированной диетой, содержащей холестерол и жиры

2.3.4. Изучение гиполипидемического действия на клеточной культуре крысиной гепатомы при экспериментальной модели гиперлипидемии, индуцированной жировой эмульсией

2.3.5. Оценка экспрессии генов ключевых ферментов липидного обмена

на клеточной культуре крысинной гепатомы

2.3.5.1. Оценка экспрессии мРНК генов метаболизма липидов

2.3.5.2. Синтез комплементарной ДНК

2.3.5.3. Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.4. Исследование механизмов гиполипидемической активности сесквитерпеновых лактонов (2-й этап исследования)

2.4.1. Оценка экспрессии мРНК генов метаболизва липидов в печени крыс

2.4.2. Изучение активности ГМГ-КоА-редуктазы и экскреци холестерола

2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. СКРИНИНГ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ (1-Й ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ)

3.1. Исследование эффектов лактонов при острой экспериментальной гиперлипидемии у крыс, индуцированной этиловым спиртом

3.2. Гиполипидемическое действие лактонов при острой экспериментальной гиперлипидемии у крыс, индуцированной детергентом WR

3.3. Действие сесквитерпеновых лактонов при экспериментальной модели гиперлипидемии у крыс, индуцированной диетой, содержащей холестерол и жиры

3.4. Изучение гиполипидемического действия на клеточной культуре крысиной гепатомы (НТС) in vitro при экспериментальной модели гиперлипидемии, индуцированной жировой эмульсией

3.4.1. Жизнеспособность клеточной культуры гепатомы крыс под воздействием сесквитерпеновых лактонов и гемфиброзила

3.4.2. Содержание липидов в клеточной культуре гепатомы крыс

3.4.3. Содержание липидов в клеточной культуре гепатомы крыс

на экспериментальной модели гиперлипидемии

3.5. Оценка экспрессии геновключевых ферментов липидного обмена

в клеточной культуре гепатомы под влиянием сесквитерпеновых лактонов

3.5.1. Ген рецепторов к липопротеинам низкой плотности (Ldlr)

3.5.2. Ген 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА-редуктазы (Hmgcr)

3.5.3. Ген ацил КоА-холестерол ацилтрансферазы (Soatl)

3.5.4. Ген холестерол 7-альфа-гидроксилазы (Cyp7a1)

3.5.5. Гены карнитин-пальмитоилтрансферазы 1и 2 (Cptla и Cpt2)

3.5.6. Ген ацетил-КоА карбоксилазы (Acaca)

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМОВ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СЕСКВИТЕРПЕНОВЫХ ЛАКТОНОВ (2-Й ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ)

4.1. Влияние сесквитерпеновых лактонов на экспрессию генов ключевых ферментов липидного обмена в печени крыс на модели гиперлипидемии у экспериментальных животных, вызванной атерогенной диетой

4.1.1. Ген рецепторов к липопротеинам низкой плотности (Ldlr)

4.1.2. Ген 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА-редуктазы (Hmgcr)

4.1.3. Ген ацилКоА холестерол ацилтрансферазы (Soatl)

4.1.4. Ген холестерол 7-альфа-гидроксилазы (Cyp7a1)

4.1.5. Гены карнитин-пальмитоилтрансферазы 1и 2 (Cptla и Cpt2)

4.2. Экскреция холестерола через желудочно-кишечный тракт под влиянием леукомизина

4.3. Влияние леукомизина на активность ГМГ-КоА-редуктазы в печени

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы гиполипидемического действия сесквитерпеновых лактонов»

Актуальность темы исследования

В течение последних лет в мире достигнут значительный прогресс в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на это, атеросклероз и его осложнения сохраняют лидирующие позиции по смертности, социальному и экономическому ущербу в России и во всех индустриально развитых странах мира [11]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сердечно-сосудистые заболевания, ассоциированные с атеросклерозом, продолжают оставаться наиболее частой причиной смертности населения в экономически развитых странах и глобальной социально-значимой проблемой.

В России заболеваемость системы кровообращения достигает 18% от общей заболеваемости, а смертность от сосудистых поражений мозга и сердца составляет около 50% от общей смертности. Основными факторами высокого риска развития атеросклероза являются дислипидемии и повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) в крови. Эпидемиологические исследования показали прямую корреляцию между нарушениями липидного обмена и риском развития сердечно-сосудистых осложнений [6].

Степень разработанности

В связи с высокой медико-социальной значимостью проблема профилактики и терапии атеросклероза вызывает пристальное внимание медиков, биологов и клиницистов во всем мире. Наиболее эффективным фармакологическим подходом к решению проблемы профилактики и лечения атеросклероза является использование лекарственных средств, способных снижать уровень холестерина и общих липидов и нормализовать спектр липидов крови.

Получены убедительные статистические свидетельства существенного снижения риска развития таких осложнений атеросклероза, как ишемический инсульт, инфаркт миокарда и коронарная смерть при гиполипидемической терапии. В основном это стало возможным благодаря внедрению в медицинскую практику нового класса гиполипидемических препаратов, которые по механизму действия являются ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим Аредуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) [179].

Несмотря на широкий арсенал лекарственных средств, используемых для терапии атеросклероза и его проявлений, проблема терапии еще полностью не решена. Не до конца изученными остаются молекулярные механизмы, затрагивающие метаболические и клеточные процессы, лежащие в основе развития патологического процесса. Актуальным вопросом является поиск молекулярных мишеней действия биологически активных веществ, включающий оценку активности и экспрессии ключевых ферментов метаболизма липидов.

Ограничивающим фактором поиска гиполипидемических средств выступает сложность моделирования атеросклероза, на сегодняшний день нет адекватной модели in vivo и (или) in vitro, которая могла бы воспроизвести все стадии атеросклероза [193]. Генетические дефекты ключевых ферментов липидного обмена, рецепторов к липопротеинам (ЛП) и к аполипопротеинам, белковых факторов являются важным фактором развития атеросклероза. Создание модели атеросклероза, идентичной организму человека, позволит точнее исследовать патогенетические факторы развития заболевания, а также механизмы его лечения и профилактики [37, 193, 184].

К ряду ценных исходных объектов относятся биологически активные вещества растений в связи с их сравнительно низкой токсичностью, хорошей переносимостью и комплексным воздействием на организм. Перспективным классом природных соединений с высокой фармакологической активностью являются сесквитерпеновые у-лактоны [43, 124]. В настоящее время известно более 2000 соединений данного ряда. Установлено, что некоторые лактоны ингибируют

активность различных ферментов, таких как фарнезилпротеинтрансфераза, циклооксигеназа и др. [153]. Сесквитерпеновые лактоны артишока (Cynara scolymus L.) цинаропикрин, агуерин В и гроссгемин обладают антигиперлипидемическим действием [46]. В связи с этим большой интерес представляет поиск ингибиторов синтеза холестерина именно среди соединений указанного класса.

Гиполипидемические свойства характерны для веществ терпеноидного ряда, содержащих, подобно статинам, 3,5-дигидроксигептановую кислоту. Выраженную активность проявляют сесквитерпеновые лактоны [29], однако молекулярные механизмы их гиполипидемического эффекта остаются неизученными. Учеными Акционерного общества «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия» (АО МНПХ «Фитохимия», Казахстан) из растительного сырья выделена группа сесквитерпеновых лактонов: арглабин, людартин, гроссгемин, ахиллин, гроссмизин и леукомизин с потенциальной гиполипидемической активностью, возможно, обусловленной ингибированием ГМГ-КоА редуктазы.

В этой связи перспективным является изучение сесквитерпеновых лактонов как потенциальных средств гиполипидемического и антиатерогенного действия.

Цель исследования

Идентификация механизмов гиполипидемического действия сесквитерпеновых лактонов, выделяемых из растительного сырья, для разработки на их основе средств профилактики и лечения атеросклероза.

Задачи исследования

1. Оценить гиполипидемическую активность сесквитерпеновых лактонов (арглабин, людартин, гроссгемин, ахиллин, гроссмизин и леукомизин) на острых экспериментальных моделях in vivo: гиперлипидемии, вызванные этанолом и детергентом WR1339.

2. Изучить гиполипидемическую активность сесквитерпеновых лактонов при экспериментальной хронической гиперлипидемии, вызванной у крыс атерогенной диетой.

3. Оценить влияние сесквитерпеновых лактонов на жизнеспособность и обмен липидов культуры клеток гепатомы крыс.

4. Изучить влияние лактонов на экспрессию генов ключевых ферментов обмена липидов в культуре клеток.

5. Установить механизмы нарушения обмена липидов в условиях воздействия липофундина на культуру клеток гепатомы крыс и изучить влияние сесквитерпеновых лактонов на обмен липидов в культуре клеток.

6. Изучить влияние лактонов на экспрессию генов ключевых ферментов обмена липидов в печени крыс при экспериментальной хронической гиперлипидемии, вызванной атерогенной диетой.

7. Исследовать антиатерогенные, гиполипидемические свойства и механизмы действия леукомизина.

Научная новизна

Впервые проведена фармакологическая оценка гиполипидемического действия шести образцов сесквитерпеновых лактонов (арглабин, людартин, гроссгемин, ахиллин, гроссмизин и леукомизин) и установлены молекулярные механизмы этого эффекта.

Впервые предложены и апробированы методы скрининга гиполипидемической активности с использованием культуры клеток. Методы отличаются быстротой, этичностью и низкой себестоимостью, в отличие от традиционно используемых методов исследований на животных.

Изучена эффективность сесквитерпеновых лактонов на острых и хронической моделях гиперлипидемии и атеросклероза: индуцированных этанолом, детергентом WR 1339 и атерогенной диетой у экспериментальных животных, а также жировой эмульсией в культуре клеток.

Проведена оценка экспрессии ключевых генов метаболизма липидов под влиянием сесквитерпеновых лактонов (арглабин, людартин, гроссгемин, ахиллин, гроссмизин и леукомизин) в культуре клеток и в печени крыс на модели атеросклероза, вызванного атерогенной диетой.

Теоретическая и практическая значимость работы

Согласно современным представлениям, атеросклероз является гетерогенным многофакторным заболеванием. Исследователями накоплено достаточно данных для утверждения того, что профилактика и лечение этого заболевания должны быть направлены на молекулярные механизмы нарушений обмена липидов. Проведенное иследование позволило установить молекулярные механизмы гиполипидемической активности ряда соединений группы сесквитерпеновых лактонов, потенциально перспективных для создания лекарственных средств.

Исследование проведено с целью поиска новых перспективных источников гиполипидемических лекарственных средств. Работа выполнена при финансовой поддержке АО МНПХ «Фитохимия», г. Караганда, Казахстан) (договоры на выполнение научно-исследовательских работ №216 от 25.10.2012 и №77/99 от 19.05.2015 между АО МНПХ «Фитохимия» и Федеральным государственным бюджетным образовательным учреждением высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, г. Томск, Россия).

Полученные данные носят фундаментальный характер и представляют высокую научную и практическую ценность. Результаты раскрывают механизмы гиполипидемического действия сесквитерпеновых лактонов. Работа выполена в рамках реализации стратегии АО МНПХ «Фитохимия» (Казахстан) по созданию новых лекарственных средств растительного происхождения. Материалы настоящей работы могут быть использованы как результаты доклинического исследования эффективности и безопасности новых средств профиактики и

лечения атеросклероза, создаваемых на основе изученных сесквитерпеновых лактонов.

Идентифицированные молекулярные механизмы гиполипидемической активности группы сесквитерпеновых лактонов (арглабин, людартин, гроссгемин, ахиллин, гроссмизин и леукомизин) открывают возможности для создания и внедрения новых препаратов с целью профилактики и лечения дислипидемий и атеросклероза и расширения арсенала подобных препаратов.

Полученные результаты и разработанные методы скрининга гиполипидемической активности могут быть рекомендованы для включения в учебные программы дипломной и последипломной подготовки фармакологов и биохимиков.

Результаты и методы настоящей работы используются в лаборатории биологических моделей ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (г. Томск) для выполнения работ по изучению потенциальных гиполипидемических средств растительного и синтетического происхождения.

Методология и методы исследования

Согласно поставленной цели и задачам выбраны методологически оправданные и информативные методы исследования. За методологическую основу взято Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств и дополненно оригинальными методологическими подходами, направленными на углубленное исследование. Работа выполнена на базе научно-исследовательских лабораторий ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.

Исследование проведено в два этапа: скрининг механизмов гиполипидемического действия сесквитерпеновых лактонов, последующее расширенное изучение механизмов влияния лактонов на экспрессию генов обемена липидов в печени экспериментальных животных и исследование фармакологических свойств наиболее активного лактона - леукомизина, определенного на первом этапе.

Исследование является частью доклинического изучения эффективности и безопастности вновь создаваемых лекарственных препаратов, поэтому были использованы соответствующие рекомендованые методы, дополненные изучением молекулярных механизмов действия.

Эксперименты выполнены in vivo и in vitro на беспородных крысах-самцах и в культуре клеток гепатомы крыс. Для моделирования патологии обмена липидов и атеросклероза использовали три модели на животных и одну модель на культуре клеток.

Положения, выносимые на защиту

1. Сесквитерпеновые лактоны (арглабин, людартин, гроссгемин, гроссмизин, ахиллин и леукомизин) снижают уровень триацилглицеролов, свободных жирных кислот и холестерола на острых моделях гиперлипидемии, индуцированных этанолом и тритоном WR 1339. При этом исследуемые сесквитерпеновые лактоны в зависимости от структуры оказывают влияние на разные показатели липидного обмена. Леукомизин проявил более высокую активность в сравнении с другими лактонами.

2. Экспериментальная оценка влияния исследуемых объектов на показатели липидного обмена лабораторных животных при хронической гиперлипидемии, вызванной высокожировой диетой, свидетельствует о способности сесквитерпеновых лактонов снижать уровень триацилглицеролов, свободных жирных кислот и холестерола.

3. Исследуемые сесквитерпеновые лактоны, проявляя гиполипидемическую активность, в различной степени влияют на экспрессию ключевых генов обмена липидов в культуре клеток гепатомы крыс и в печени животных на фоне атерогенной диеты.

4. По результатам скрининга гиполипидемической активности лактонов, максимальный эффект проявляет леукомизин, менее выраженный -два химически близких соединения - ахиллин и гроссмизин (гидроксиахиллин).

Арглабин, гроссгемин и людартин характеризуются самой низкой активностью и (или) большей токсичностю в экспериментах на культуре клеток.

5. Механизмы гиполипидемического действия леукомизина включают: способность на фоне атерогенной диеты, подобно розувастатину, повышать экспрессию генов карнитин-пальмитоилтрансферазы 1 и 2 (Срйа и Cpt2) и снижать величину экспрессии ацилКоА-холестерол ацилтрансферазы ^оай). Гиполипидемический эффект леукомизина связан с его способностью ингибировать активность ГМГ-КоА-редуктазы в гепатоцитах крыс. Леукомизин увеличивает экскрецию холестерола с фекалиями из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала с использованием современных методов и методических подходов, соотвествующих поставленным задачам. Выводы, сформулированные в диссертации, подтверждены экспериментальным материалом, анализом литературы, точностью статистической обработки.

Основные положения работы доложены на Европейской конференции по биологии и медицинским наукам «Восток-Запад» (Вена, Австрия, 2014), Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы развития фитохимии» (Караганда, Казахстан, 2015), XIII Международной научно-парктической коференции «Научные перспективы XXI века. Достижения и перспективы нового столетия» (Новосибирск, Россия, 2015), 9-й Международной научно-практической конференции (Махачкала, Россия, 2015), Международной научно-практической конференции «Наука и образование 2015» (Мурманск, Россия, 2015).

Исследование выполнено в рамках реализации грантов совета при Президенте РФ для поддержки ведущих научных школ:

1. «Идентификация молекулярных мишеней регуляции апоптоза, пролиферации и дифференцировки клеток крови при патологии инфекционного и неинфекционного генеза», соглашение № 16.120.11.614-НШ (2012-2013);

2. «Молекулярные механизмы нарушения апоптоза, пролиферации, дифференцировки и коммуникации клеток крови при социально-значимых заболеваниях инфекционного и неинфекционного генеза», соглашение № НШ-4184.2014.7 (2014-2015).

По профилю диссертации опубликовано 25 работ, из них 14 полнотекстовых статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Личное участие автора

Автор принимал личное участие в проведении научно-исследовательской работы на всех этапах - от планирования до обсуждения результатов и публикации результатов научного исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования и двух глав, отражающих результаты собственных экспериментальных исследований), заключения и списка литературы. Работа изложена на 198 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами и 48 рисунками. Библиографические ссылки включают 205 источников, из которых 169 - публикации зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И АТЕРОСКЛЕРОЗА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Гиполипидемические средства

Арсенал лекарственных препаратов и технологий, используемых в терапии нарушений липидного обмена и связанных с ними сердечно-сосудистых заболеваний, достаточно широк. Существуют разные по механизму действия лекарственные препараты, нормализующие уровень липидов и холестерина [4, 13, 83].

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (2016), гиполипидемические препараты классифицируются следующим образом: 1) статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы); 2) фибраты; 3) секвестранты желчных кислот; 4) никотиновая кислота и ее производные; 5) препараты с прочими механизмами действия; 6) комбинированные лекарственные средства, содержащие в качестве обязательного компонента ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы.

Ряд препаратов, используемых для терапии дислипидемий и атеросклероза, обладают невысокой активностью или вызывают побочные эффекты [32, 97, 99, 141, 150].

В качестве гиполипидемических средств применяются следующие группы препаратов: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), фибраты, анионообменные смолы, никотиновая кислота и ее производные.

В соотвествии с международной классификацией, гиполипидемические препараты являются средствами, влияющими на сердечно-сосудистую систему (код С) [35, 64].

В настоящее время наиболее широко применяемыми, изученными и эффективными средствами, используемыми в терапии атеросклероза и дислипидемий, являются статины [30, 31, 36] - конкурентные ингибиторы

фермента ГМГ-КоА-редуктазы, являющегося ключевым ферментом синтеза холестерола в печени [74-76].

Кроме прямого гиполипидемического эффекта, статины обладают несколькими другими полезными биологическими свойствами [31, 83]. Например, они улучшают функциональное состояние эндотелия через повышение биодоступности оксида азота [74, 135], оказывают противовоспалительное действие, реализованное через снижение уровня С-реактивного белка [190], улучшают реологические свойства крови и снижают агрегацию тромбоцитов [32, 160], способны останавливать рост и стабилизировать атеросклеротические отложения [160]. Статины регулируют ангиогенез [75], проявляют антиоксиданое, антитромботическое другие действия [19, 190]. По мнению некоторых ученых, подобные эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не опосредованы их гиполипидемическим действием, а являются самостоятельными механизмами [83]. Внутриклеточный метаболит мевалонат является основным звеном для синтеза холестерола и принимает участие в синтезе других производных изопреноиднов, например, фарнезилфосфата или геранилпирофосфата. Эти изопреноиды принимают участие во внутриклеточном транспорте ряда белков, таких как Rho и Ras, которые играют важную роль в дифференциации и пролиферации гладкомышечных клеток, что может положительно сказываться на эффективности терапии атеросклероза [76].

Несмотря на достаточно высокую эффективность статинов, длительное их применение способно вызывать побочные эффекты. Проведенные в разных странах мира исследования подтверждают наличние побочных эффектов. К рискам использования статинов и возможным побочным эффектам их применения относят гепатотоксические эффекты [54, 97, 141] и развитие миопатии, вплоть до рабдомиолиза. Вероятность риска миопатии невысока, но она увеличивается с повышением дозировки препаратов и в тяжелых случаях может привести к рабдомиолизу [97, 141], что связано со снижением содержания холестерола в миоцитах. Исходя из выше изложенного, статины следует

назначать с осторожностью лицам, страдающим различными хроническими заболеваниями, в том числе печени, сахарным диабетом и гипотиреозом.

Фибраты являются производными фиброевой кислоты и по своим гиполипидемическим свойствам преимущественно влияют на обмен липопротеинов, богатых триацилглицеролами (ТАГ). Фибраты снижают содержание холестерола (ХС) в ЛПНП, уменьшают количество плотных мелких частиц ЛПНП и повышают содержание крупных ЛПНП, что улучшает «узнаваемость» ЛПНП рецепторами печени и повышает клиренс катаболических процессов. Фибраты способны увеличивать синтез апобелков «хорошего» холестерола - апоА-[, апоА-11 [30, 83, 133].

Производные фиброевой кислоты также улучшают липолиз ТАГ-богатых липопротеинов через активацию ферментов липопротеинлипазы и липазы гепатоцитов. Множественные биологические эффекты фибратов опосредованы через активирование ядерных а-рецепторов, активирующих пролиферацию пироксисом (PPARа) [30, 83, 133].

Наряду с гиполипидемическим действием фибраты обладают противовоспалительным, антитромботическим свойствами, а также способностью улучшать функцию эндотелия сосудов. Фибраты уменьшают оксидативный стресс, улучшают функцию эндотелия, что связано с воздействием на РРАКа рецепторы и изменение экспрессии ряда генов [63]. Фибраты положительно влияют на гемореологические свойства крови и улучшают фибринолитическую активность [80] и микроциркуляцию [83, 133].

Вместе с тем, фибраты не лишены побочных эффектов, таких как гепатотоксические свойства, нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, запоры, диарея и др.), болевые ощущения [83, 128].

С появлением статинов роль других групп гиполипидемических препаратов значительно снизилась. Так, в настоящее время практически потеряли свое значение как гиполипидемические средства секвестранты желчных кислот и производные никотиновой кислоты. Их изредка назначают в качестве дополнительных средств при терапии статинами [30, 36]. Кроме того,

гиполипидемический эффект никотиновой кислоты проявляется в высоких дозах (2-6 г в сутки) и ее применение ограничевается серьезными и разнообразными побочными эффектами от высоких доз [13, 30, 83].

Таким образом, несмотря на значительное количество гиполипидемических и антиатерогенных препаратов на мировом фармацевтическом рынке, важной научной задачей является поиск новых гиполипидемических лекарственных средств, обладающих высокой эффективностью и безопасностью применения.

1.2. Экспериментальные модели атеросклероза и дислипидемий

Дислипидемия - это нарушенние соотношения в плазме классов липопротеинов (ЛП) [14]. Дислипидемии проявляются гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипопротеинемией [132, 201, 204].

Дислипидемии являются одним из факторов риска развития атеросклероза [145, 202]. Нарушение постпрандиального метаболизма липидов увеличивает время нахождения ЛП в кровотоке и повышает риск атеросклероза сосудов [196].

Атеросклероз - многофакторное заболевание, проявляющееся инфильтрацией липидами поврежденной интимы сосудов, разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек, что в итоге приводит к сужению просвета сосудова [26].

Патогенез атеросклероза представляет собой динамичный процесс. В настоящее время нет единой теории, объясняющей и учитывающей все его стороны. Все данные о атогенезе атеросклероза можно объединить в рамки двух концепций: гипотеза «ответ на повреждение» и липидно-инфильтрационная гипотеза. Гипотезы не противоречат друг другу и во многом дополняют одна другую при объяснении различных процессов, возникающих при атеросклерозе

[3, 18].

Первая научная липидная теория развития атеросклероза была разработана отечественным патоморфологом Н. Н. Аничковым, который совместно с С. С. Халатовым в 1913 г. показал, что добавление холестерола и жира к

обычному корму кроликов вызывает атеросклероз аорты и ее ветвей [3]. Согласно этой теории, пусковым моментом развития атеросклероза является инфильтрация интимы и субэндотелия липидами и ЛП.

В основе гипотезы «ответ на повреждение», предложенной в середине 1970-х гг. американскими исследователями R. Ross и J. A. Glomset, в качестве фактора, инициирующего атеросклеротический процесс, рассматривается нарушение целостности эндотелия. В эндотелиальном слое повреждается цитоскелет, увеличивается расстояние между клетками, ослабляются межклеточные связи с экспозицией субэндотелиальных структур [176]. Повреждению эндотелия способствуют эндогенные и экзогенные химические факторы (метаболиты табачного дыма, катехоламины, продукты гликозилирования и перекисного окисления), повышение артериального давления, дислипидемия, модификация ЛП. В качестве повреждающих агентов также могут выступать бактериальная и вирусная инфекции и сопутствующие им клеточные и гуморальные иммунные и (или) аутоиммунные реакции [18, 96, 154].

При повреждении эндотелия увеличивается экспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, фактор некроза опухолей а), хемокинов, факторов роста тромбоцитов и фибробластов. Данные факторы вызывают адгезию и миграцию моноцитов и Т-лимфоцитов в интиму сосуда [65, 92]. В последующем моноциты дифференцируются в макрофаги. Они синтезируют рецептор фагоцитоза, позволяющий поглощать окисленные ЛПНП. Цитоплазма макрофагов обогащается частицами липидов. Макрофаги трансформируются в пенистые клетки, образуют липидные полоски - предшественники зрелых фиброзных бляшек [119].

В развитии атеросклероза, наряду с дисфункцией эндотелия, важными этиологическими факторами являются дислипидемии. Липидный спектр плазмы характеризуются высоким уровнем ХС в ЛПНП (ХС-ЛПНП), триацилглицеролов, хиломикронов и их транспортных белков

(аполипопротеина В). Содержание ХС липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и их транспортного белка апо-А-1 уменьшается [14].

Первичные дислипидемии возникают в результате дефектов генов, регулирующих функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в липидном обмене [21, 149, 194].

Вторичные дислипидемии развиваются при заболеваниях печени, гормональных нарушениях (сахарный диабет, дисфункция щитовидной железы) или приеме лекарственных средств (мочегонные, Р-адреноблокаторы, иммунодепрессанты) [15].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Ратькин Александр Валентинович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адекенов, С. М. К механизму гипохолестеролемического действия сесквитерпенового лактона леукомизина / С. М. Адекенов, Е. А. Роднова, В. В. Иванов, В. С. Чучалин, С. И. Ледюкова / Фармацевтический бюллетень. - 2012. - № 2-3. - С. 50-53.

2. Аксартов, Р. М. Гиполипидемические свойства и фармакокинетика сесквитерпенового лактона леукомизин : автореф. дис.... канд. мед. наук / Р. М. Аксартов. - Астана, 2004. - 29 с.

3. Аронов, Д. М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д. М. Аронов, В. П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. -№ 1. - С. 48-56.

4. Биохимические критерии оценки эффективности гиполипидемической терапии / Н. Я. Доценко, С. С. Боев, И. А. Шехунова и др. // Therapia. -2009. - № 5. - С. 47-50.

5. Буеверова, Е. Л. Атерогенная дислипидемия и печень / Е. Л. Буеверова, О. М. Драпкина, В. Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. - 2008. -Т. 13, № 1. - С. 17-23.

6. Ваулин, Н. А. Антиатеросклеротические эффекты статинов: обзор клинических исследований // Фарматека. - 2004. - № 6. -С. 56-61.

7. Гиполипидемическое действие сесквитерпенового лактона леукомизина / Р. М. Аксартов, Г. У. Жанайдарова, А. Е. Гуляев, С. М. Адекенов // Астана медицинальщ журналы. - 2007.- № 4.- С. 109-113.

8. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - Пер. с англ. -М. : Практика, 1998. - 459 с.

9. Гмурман, В. Е. Теория вероятности и математическая статистика / В. Е. Гмурман. - М. : Высшая школа, 2006. - 284 с.

10. Гублер, Е. В. Применение непараметрических критериев в медико-биологических исследованиях / Е. В. Гублер, А. А. Генкин. - М.: Медицина, 1998. - 141 с.

11. Гуров, А. Н., Катунцева, Н. А. Уровень заболеваемости цереброваскулярными болезнями, летальности и смертности в Московской области в 2014 г. // Альманах клинической медицины. - 2015. - № 39. - С. 11-14.

12. Демидова, М. А. Моделирование атерогенной гиперлипидемии у кроликов / М. А. Демидова, О. В. Волкова, Е. Н. Егорова, И. А. Савчук // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 3. - С.8-13.

13. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр), 2009. - 80 с.

14. Евдокимова, Г. Дислипидемия как фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний и осложнений / Г. Евдокимова. - Consilium Medicum. - 2009. - № 10. - С. 93-99.

15. Звенигородская, Л. А. Гиполипидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени / Л. А. Звенигородская, Н. Г. Самсонова, Е. А. Черкашова // РМЖ. - 2011. - Т. 19, № 17. -С. 1061-1066.

16. Изменения фракционного состава липопротеинов сыворотки крови мышей и крыс при липемии, вызванной тритоном WR 1339 / Ф. В. Тузиков, Т. А. Короленко, Н. А. Тузикова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - № 5. - С. 499-502.

17. Изучение неспецифической токсичности сырья полыни беловатой Artemisia leucodes Schrenk. / Аксартов Р. М., Рахимова Б. Б., Талжанов Н. А. и др. // В сб. «Развитие фитохимии и перспективы создания новых лекарственных препаратов».- Алматы: Гылым, 2004. -Т.3.- С. 130-140.

18. Карпов, Р. С. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение / Р. С. Карпов, В. А. Дудко. - Томск: STT, 1998. -672 с.

19. Колесникова, Е. В. Статины и урсодезоксихолевая кислота: терапевтические возможности при неалкогольной жировой болезни печени / Е. В. Колесникова // Сучасна гастроентеролопя. - 2010. - № 5. -С. 103-108.

20. Колчанов, Н. А. Генные сети липидного метаболизма / Н. А. Колчанов, М. И. Воевода, Т. Н. Кузнецова, В. А. Мордвинов, Е. В. Игнатьева // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - № 2. - С. 29-42.

21. Костюкевич, О. И. Дислипидемия у кардиологических пациентов с сочетанным поражением ЖКТ: новое в патогенезе и современные возможности терапии / О. И. Костюкевич // РМЖ. - 2011. - Т. 19, № 14. -С. 870-873.

22. Котюжинская, С. Г. Патогенетические аспекты липитранспортной системы у больных атеросклерозом при жировой нагрузке / С. Г. Котюжинская, А. И. Гоженко, А. А. Свирский // Актуальш проблеми сучасно! медицини: Вюник Украшсько! медично! стоматолопчно! академп. - 2014. - Т. 45, № 1. - С. 90-94.

23. Логинова, В. М. Влияние аторвастатина на липиды сыворотка крови мышей при экспериментальной липемии / В. М. Логинова, Ф. В. Тузиков, Н. А. Тузикова, М. С. Черканова, Е. Е. Филюшина, Т. А. Короленко // Бюллетень СО РАМН. - 2011. - Т. 31, №. 2. - С. 133-137.

24. Макаров, М. С. Флуоресценция в исследовании клеток: пути и возможности / М. С. Макаров // Молекулярная медицина. - 2013. - № 4. -С. 10-14.

25. Племенков, В. В. Химия изопреноидов. Глава 6. Сесквитерпены / В. В. Племенков // Химия растительного сырья. - 2006. - № 4. - С. 59-86.

26. Руководство по кардиологии: Учебное пособие. В 3 томах / Под ред. Г. И. Сторожакова, А. А. Горбаченкова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. -Т. 1. - 682 с.

27. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А. Н. Миронова. - М. : Гриф и К., 2012. -944 с.

28. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р. У. Хабриева. - М. : Медицина, 2005 - 832 с.

29. Состав и технология отечественного препарата «Атеролид» / Г. Х. Тулеуова, Х. И. Итжанова, Б. Б. Рахимова и др. // Фармация Казахстана.- 2007. - № 5. - С. 27-28.

30. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М., АстраФармСервис, 2011. - 1728 с.

31. Статины в современной кардиологической практике / Ю. Н. Беленков, И. В. Сергиенко, А. А. Лякишев, В. В. Кухарчук - М., 2010. - 64 с.

32. Статины, фибраты и венозная тромбоэмболия: метаанализ / А. Сквиззато, М. Галли, Э. Ромуалди и др. // Серцева недостатнють. - 2011. - № 2. -С. 107-116.

33. Торшин, И. Ю. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Часть 2: Роль молекулярных генов в системе гемостаза и формировании атеросклероза / И. Ю. Торшин, О. А. Громова // Трудный пациент. - 2008. - Т. 6, № 4. - С. 5-11.

34. Трошков, В. В. Получение синтетических эквивалентов 3R-3-гидроксиглутарильного и липофильного синтонов для синтеза статиноподобных соединений с терпеноидным фрагментом / В. В. Трошков, В. В. Фоменко, Н. Ф. Салахутдинов // Химия и технология растительных веществ: Тезисы докладов V Всероссийской научной конференции, 8-12 июня 2008 г. - Уфа. - 2008. - С. 291.

35. Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения [Электронный ресурс] / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Электрон. дан. - Режим доступа : http://zo.mednet.ru/bd_zo_rf/zo_rf.php?type=1. - Загл. с экр.

36. Шилова, А. Н. Объем мирового фармрынка за 12 месяцев - к январю 2012 года [Электронный ресурс] / А. Н. Шилова // Аптека онлайн [Электронный ресурс] - Электрон. журн. - 2012. Вып. 822, № 1 . - Режим доступа : http://www.apteka.ua

37. A novel AMPK activator, WS070117, improves lipid metabolism discords in hamsters and HepG2 cells / Z. Lian, Y. Li, J. Gao et al. // Lipids Health Dis. -2011. - Vol. 10. - P. 67-74.

38. A review of hyperlipidemia and medicinal plants / A. Kumar, A. Dhaliya Salam, A. S. Surya et al. // Int. J. Biomed. Sci. - 2013. - Vol. 2, N 4. - P. 219237.

39. Alagumanivasagam, G. A review on medicinal plants with potential hypolipidemic activity / G. Alagumanivasagam, P. Veeramani // Int. J. Pharmacy Anal. Res. - 2015. - Vol. 4, N 2 - P. 129-134.

40. Amino acid, mineral, and polyphenolic profiles of black vinegar, and its lipid lowering and antioxidant effects in vivo / C.H. Chou, C.W. Liu, D.J. Yang et al. // Food Chemistry. - 2015. - Vol. 168. -№1 - P. 63-69.

41. Anti-cancer potential of sesquiterpene lactones: bioactivity and molecular mechanisms / S. Zhang, Y. K. Won, C. N. Ong [et al.] // Curr Med Chem Anticancer Agents. - 2005. - Vol. 5, № 3. - P. 239-249.

42. Antidiabetic and antilipidemic effect of eremanthin from Costus speciosus (Koen.) Sm., in STZ-induced diabetic rats / J. Eliza, P. Daisy, S. Ignacimuthu, V. Duraipandiyan // Chem Biol Interact. - 2009. - Vol. 182, № 1. - P. 67-72.

43. Antidiabetic and antilipidemic effect of eremanthin from Costus speciosus (Koen.)Sm., in STZ-induced diabetic rats / J. Eliza, P. Daisy , S. Ignacimuthu, V. Duraipandiyan // Chem Biol Interact. - 2009. - Vol. 182, № 1 - P. 67-72.

44. Antidiabetic effect of burdock (Arctium lappa L.) root ethanolic extract on strepto-zotocin-induced diabetic rats / J. Cao, C. Li, P. Zhang et al. // Afr. J. Bio-technol. - 2012. - Vol. 11, N 37. - P. 9079-9085.

45. Antihyperlipidemic activity of sesquiterpene lactones and related compounds / I. H. Hall, K. H. Lee, C. O. Starnes et al. // J Pharm Sci. - 1980. - Vol. 69, № 6. - P. 694-697.

46. Anti-hyperlipidemic effects of red ginseng acidic polysaccharide from Korean Red Ginseng / Y. S. Kwak, J. S. Kyung, J. S. Kim et al. // Biol.Pharm.Bull. -2010. - Vol. 33, № 3. - P. 468-472.

47. Anti-hyperlipidemic sesquiterpenes and new sesquiterpene glycosides from the leaves of artichoke (Cynara scolymus L.): structure requirement and mode of action / H. Shimoda, K. Ninomiya, N. Nishida et al. // Bioorg Med Chem Lett.

- 2003. Vol. 13, № 2. - P. 223-228.

48. Antihyperlipidemic sesquiterpenes and new sesquiterpene glycosides from the leaves of Artichoke (Cynara scolymus L.): structure requirement and mode of action / H. Shimoda, K. Ninomiya, N. Nishida et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 13, N 2. - P. 223-228.

49. Antihypertensive and antihyperlipidemic effects of Achillea Wilhelmsii / S. Asgary, G. H. Naderi, N. Sarrafzadegan et al. // Drugs Exp Clin Res. - 2000.

- Vol. 26, № 3. - P. 89-93.

50. Anti-inflammatory properties from isolated compounds of Cyclolepis genistoides / A. Sosa, M. R. Fusco, P. Rossomando et al. // Pharm Biol. - 2011.

- Vol. 49, № 7. - P. 675-678.

51. Antimicrobial activity of sesquiterpene lactones isolated from traditional medicinal plant, Costus speciosus (Koen ex.Retz.) Sm. / V. Duraipandiyan, N. A. Al-Harbi, S. Ignacimuthu, C. Muthukumar // BMC Complement Altern Med. - 2012. - Vol. 12. - P. 13.

52. Apoptosis-mediated cytotoxic effects of parthenolide and the new synthetic analog MZ-6 on two breast cancer cell lines / A. Wyrebska, J. Szymanski, K. Gach et al. // Mol. Biol. Rep. - 2013. - Vol. 40. - P. 1655-1663.

53. Arglabin-DMA, a plant derived sesquiterpene, inhibits farnesyltransferase / T. E. Shaikenov, S. M. Adekenov, R. M. Williams // Oncol Rep. - 2001. -Vol. 8, № 1. - P. 173-179.

54. Bays, H. Statin safety: an overview and assessment of the data 2005 / H. Bays // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 97. - P. 6-27.

55. Berberine ameliorates inflammation in patients with acute coronary syndrome following percutaneous coronary intervention / S. Meng, L.S. Wang, Z.Q. Huang et al. // Clinical and Experiment Pharmacology and Physiology. - 2012.

- Vol. 39. - P. 406-411.

56. Bodor, E. T. Nicotinic acid: an old drug with a promising future / E. T. Bodor, S. Offermanns // Br J Pharmacol. - 2008. - Vol. 153, № 1. - P. 68-75.

57. Bonnefont, J. P. Carnitine palmitoyltransferases 1 and 2: biochemical, molecular and medical aspects / J. P. Bonnefont, F. Djouadi, C. Prip-Buus, S. Gobin, A. Munnich, J. Bastin // Mol. Aspects Med. - 2004. - Vol. 24, № 56. - P. 495-520.

58. Borradaile, N. M. Inhibition of hepatocyte apoB secretion by naringenin: enhanced rapid intracellular degradation independent of reduced microsomal cholesteryl esters / N. M. Borradaile, L. E. Dreu et al. // J. Lipid Res. 2002. V. 43, № 9. P. 1544-1554.

59. Burnett, J. R. The ACAT inhibitor avasimibe increases the fractional clearance rate of postprandial triglyceride-rich lipoproteins in miniature pigs / J. R. Burnett, D. E. Telford, P. H. Barrett, M. W. Huff // Biochim. Biophys. Acta. - 2005. - Vol. 1738, № 1-3. - P. 10-18.

60. Chaturvedi, D. Sesquiterpene lactones: structural diversity and their biological activities / D. Chaturvedi // Opportunity, challenge and scope of natural products in medicinal chemistry. - 2011. - P. 313-334.

61. Chen, Z. Y. Cholesterol-lowering nutraceuticals and functional foods / Z. Y. Chen, R. Jiao, K. Y. Ma // J. Agric. Food Chem. - 2008. - Vol. 56, № 19.

- P. 8761-8773.

62. Cicero, A. Food and plant bioactives for reducing cardiometabolic disease: How does the evidence stack up? / A. Cicero, A. Colletti // Trends in Food Science & Technology. - 2017. - Vol. 69. - P. 192-202.

63. Ciprofibrate therapy improves endothelial function and reduces postprandial lipemia and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus / M. Evans, R. A. Anderson, J. Graham et al. // Circulation - 2000. - Vol. 101, № 15. -P. 1773-1779.

64. Classification of different cholesterol and triglyceride reducing medicines [Электронный ресурс] / WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodogy. - Электрон. дан. - Режим доступа : http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=C&showdescription=yes. - Загл. сэкр.

65. Combadiere, C. Combined inhibition of CCL2, CX3CR1, and CCR5 abrogates Ly6C(hi) and Ly6C(lo) monocytosis and almost abolishes atherosclerosis in hypercholesterolemic mice / C. Combadiere, S. Potteaux, M. Rodero et al. // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - P. 1649-1657.

66. Combinations of phytomedicines with different lipid lowering activity for dyslipidemia management: The available clinical data / A. Cicero, A. Colletti // Phytomedicine. - 2016. - Vol. 23. -№11. - P. 1113-1118.

67. Curcumin enhanced cholesterol efflux by upregulating ABCA1 expression through AMPK-SIRT1-LXRalpha signaling in THP-1 macrophage-derived foam cells / X.L. Liu, M.H. Liu, H.J. Hu et al. // DNA and Cell Biology. -2015. - Vol. 34. - P. 561-572.

68. Curcumin enhances cell-surface LDLR level and promotes LDL uptake through downregulation of PCSK9 gene expression in HepG2 cells / M.H. Tai, P.K. Chen, P.Y. Chen et al. // Molecular Nutrition and Food Research. - 2014.

- Vol. 58. - P. 2133-2145.

69. Cytotoxic activity of some natural and synthetic sesquiterpene lactones / M. Bruno, S. Rosselli, A. Maggio et al. / Planta Med. - 2005. - Vol. 71, № 12.

- P. 1176-1178.

70. Dahiru, D. Effect of Aqueous Extract of Ziziphus mauritiana Leaf on Cholesterol and Triglyceride Levels in Serum and Liver of Rats Administered Alcohol / D. Dahiru, O. Obidoa // Pakistan Journal of Nutrition. - 2009. -Vol. 8, № 12. - P. 1884-1888.

71. De Souza, M. O. The hypocholesterolemic activity of a?ai (Euterpe oleracea Mart.) is mediated by the enhanced expression of the ATP-binding cassette, subfamily G transporters 5 and 8 and low-density lipoprotein receptor genes in the rat / M. O. de Souza, L. Souza, E. Silva, C. L. de Brito Magalhaes, B. B. de Figueiredo, D. C. Costa, M. E. Silva, M. L. Pedrosa // Nutr. Res. - 2012. -Vol. 32, № 12. - P. 976-984.

72. Development of a structural model for NF-kappa B inhibition of sesquiterpene lactones using self-organizing neural networks / S. Wagner, A. Hofmann, B. Siedle et al. // J Med Chem. - 2006. - Vol. 49, № 7. - P. 2241-2252.

73. Diet-induce atherosclerosis/hypercholesterolemia in rodent models [Электронный ресурс] / ed. by M. A. Pellizzon. - Электрон. дан. - URL: http: //www.researchdiets .com/product-literature

74. Direct effects of statins on the vascular wall / A. Corsini, F. Pazzucconi, L. Arnaboldi et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1998. - Vol. 31. - P. 773778.

75. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors / S. Bellosta, F. Bernini, N. Ferri et al. // Atherosclerosis. - 1998. - Vol. 137. - P. 101-109.

76. Discovery of a new class of HMG-CoA reductase inhibitor from Polyalthia longifolia as potential lipid lowering agent / K. V. Sashidhara, S. P. Singh, A. Srivastava et al. // Eur J Med Chem. - 2011. - Vol. 46, № 10. - P. 52065211.

77. Effect of Berberine on promoting the excretion of cholesterol in high-fat diet-induced hyperlipidemic hamsters / X.Y. Li, Z.X. Zhao, M. Huang et al. // Journal of Translational Medicine. - 2015. - Vol. 13. - P. 278.

78. Effect of pectin and amidated pectin on cholesterol homeostasis and cecal metabolism in rats fed a high-cholesterol diet / M. Marounek, Z. Volek, A. Synytsya et al. // Physiol. Res. - 2007. - Vol. 56. - P. 433-442.

79. Effects of supplementation with green tea catechins on plasma C-reactive protein concentrations: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / C. Serban, A. Sahebkar, D. Antal et al. // Nutrition. - 2015. -Vol. 31. - P. 1061-1071.

80. Elisaf, M. Effects of fi brates on serum metabolic parameters / M. Elisaf // Current Med Res Opinion - 2002. - Vol. 18, № 5. - P. 269-276.

81. Eliza, J. Antioxidant activity of costunolide and eremanthin isolated from Costus speciosus (Koen ex. Retz) Sm. / J. Eliza, P. Daisy, S. Ignacimuthu // Chem Biol Interact. - 2010. - Vol. 188, № 3. - P. 467-472.

82. Evaluation of hypoglycemic activity of total lignans from Fructus Arctii in the spon-taneously diabetic Goto-Kakizaki rats // Z. Xu, J. Ju, K. Wanget et al. //J. Ethnopharmacol. - 2014. - Vol. 151, N 1. - P. 548-555.

83. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of Hight Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of the National Cholesterol Education Programm (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of Hight Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2497.

84. Flavonoids, vascular function and cardiovascular protection / D. Grassi, G. Desideri, G. Croce et al. // Curr. Pharm. Des. - 2009. - Vol. 15. - P. 10721084.

85. Folch, J. A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues / J. Folch, M. Lees, G. H. Sloane-Stanley // J. Biol. Chem. -1957. - Vol. 226, № 1. - P. 497-509.

86. Fu, Z. D. Atorvastatin induces bile acid-synthetic enzyme Cyp7a1 by suppressing FXR signaling in both liver and intestine in mice / Z. D. Fu, J. Y. Cui, C. D. Klaassen // J. Lipid. Res. - 2014. - Vol. 55, № 12. - P. 25762586.

87. Galani, V. J. Sphaeranthus indicus Linn.: A phytopharmacological review / V. J. Galani, B. G. Patel, D. G. Rana / Int J Ayurveda Res. - 2010. - Vol. 1, № 4. - P. 247-253.

88. Garcia-Ruiz, I. In vitro treatment of HepG2 cells with saturated fatty acids reproduces mitochondrial dysfunction found innonalcoholic steatohepatitis / I. Garcia-Ruiz, P. Solis-Munoz, D. Fernandez-Moreira et al. // Dis. Model Mech. - 2015. - Vol. 8, № 2. - P. 183-191.

89. Gbaguidi, G. F. The inhibition of the human cholesterol 7alpha-hydroxylase gene (CYP7A1) promoter by fibrates in cultured cells is mediated via the liver x receptor alpha and peroxisome proliferator-activated receptor alpha heterodimer // G. F. Gbaguidi, L. B. Agellon // Nucleic. Acids Res. - 2004. -Vol. 32, № 3. - P. 1113-1121.

90. Getz, G. S. Animal models of atherosclerosis / G. S. Getz, C. A. Reardon // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2012. - Vol. 35, № 5. - P. 1104-1115.

91. Getz, G. S. Diet and murine atherosclerosis / G. S. Getz, C. A. Reardon // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 242-249.

92. Gleissner, C. A. CXC chemokine ligand 4 induces a unique transcriptome in monocyte-derived macrophages / C. A. Gleissner, I. Shaked, K. M. Little, K. Ley // J Immunol. - 2010. - Vol. 184. - P. 4810-4818.

93. Goldstein, J. L. Protein sensors for membrane sterols / J. L. Goldstein, R. A. Bose-Boyd, M. S. Brown // Cell. - 2006. - Vol. 124. - P. 35-46.

94. Goto, D. Upregulation of low density lipoprotein receptor by gemfibrozil, a hypolipidemic agent, in human hepatoma cells through stabilization of mRNA transcripts / D. Goto, T. Okimoto, M. Ono et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997. - Vol. 17, № 11. - P. 2707-2712.

95. Green tea consumption improves endothelial function but not circulating endothelial progenitor cells in patients with chronic renal failure / C.S. Park, W. Kim, J.S. Woo et al. // International Journal of Cardiology. - 2010. - Vol. 145. - P. 261-272.

96. Gurevich, V. S. Influenza, autoimmunity and atherogenesis / V. S. Gurevich // Autoimmun. Rev. - 2005. - Vol. 4, № 2. - P. 101-105.

97. Guyton, J. R. Benefit versus risk in statin treatment / J. R. Guyton // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 97. - P. 96-99.

98. Haglund, O. The effects of fish oil on triglycerides, cholesterol, fibrinogen and malondialdehyde in humans supplemented with vitamin E / O. Haglund, R. Luostarinen, R. Wallin // J. Nutr. - 1991. - V. 121. - P. 165-169.

99. Hennekens, C. H. Current perspectives on lipid lowering with statins to decrease risk of cardiovascular disease / C. H. Hennekens // Clin Cardiol. -2001. - Vol. 24, № 7. - P. 2-5.

100. Hepatocurative potential of sesquiterpene lactones of Taraxacum officinale on carbon tetrachloride induced liver toxicity in mice / A. Mahesh, R. Jeyachandran, L. Cindrella // Acta Biol Hung. - 2010. - Vol. 61, № 2. -P. 175-190.

101. Herbal Medicine: Biomolecular and Clinical Aspects, Second Edition / eds. I. F. F. Bezie, S. Wachtel-Galor. - CRC Press, 2011. - 499 p.

102. Huang, Z. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in mice induces expression of the hepatic low-density lipoprotein receptor / Z. Huang, X. Zhou, A. C. Nicholson et al. // Br. J. Pharmacol. - 2008. -Vol. 155, № 4. - P. 596-605.

103. Hypolipemic and hypoglycaemic activity of bergamot polyphenols: from animal models to human studies / V. Mollace, I. Sacco, E. Janda et al. // Fitoterapia. - 2011. - Vol. 82. - P. 309-316.

104. Hypolipidemic properties of triterpenoids / Yu. K. Vasilenko, L. I. Lisevitskaya, L. M. Frolova et al. // Farmakol Toksikol. - 1982. - Vol. 45, № 5. - P. 66-70.

105. Ilan, E. Triacylglycerol-mediated oxidative stress inhibits nitric oxide production in rat isolated hepatocytes / E. Ilan, O. Tirosh, Z. Madar // J. Nutr. -2005. - Vol. 135, № 9. - P. 2090-2095.

106. In vitro antihyperlipidemic potential of triterpenes from stem bark of Pro-torhus longifolia / R. A. Mosa, J. J. Naidoo, F. S. Nkomo et al. // Planta Med. -2014. - Vol. 80, N 18. - P. 1685-1691.

107. In vivo anti-hyperlipidemic activity of the triterpene from the stembark of Protorhus longifolia (Benrh) Engl / K. E. Machaba, S. Z. Cobongela, R. A. Mosa et al. // Lipids Health Dis. - 2014. - Vol. 13, N 131. - P. 1-7.

108. Inhibitory mechanism of costunolide, a sesquiterpene lactone isolated from Laurus nobilis, on blood-ethanol elevation in rats: involvement of inhibition of gastric emptying and increase in gastric juice secretion / H. Matsuda, H. Shimoda, K. Ninomiya et al. // Alcohol Alcohol. - 2002. - Vol. 37, № 2. -P. 121-127.

109. Itoh, M. HPLC analysis of lipoproteins in culture medium of hepatoma cells: an in vitro system for screening antihyperlipidemic drugs / M. Itoh, Y. Abe, Y. Iwama et al. // Biotechnol. Lett. - 2009. - Vol. 31, № 7. - P. 953-957.

110. Ivanescu, B. Sesquiterpene lactones from Artemisia genus: biological activities and methods of analysis / B. Ivanescu, A. Miron, A. Corciova // Journal of Analytical Methods in Chemistry. - 2015. - doi: 10.1155/2015/247685.

111. Ji, W. Hypolipidemic effects and mechanisms of Panax notoginseng on lipid profile in hyperlipidemic rats / W. Ji, B. Q. Gong // J Ethnopharmacol. - 2007.

- Vol. 113, № 2. - P. 318-324.

112. Johansson, M. E. Haemodynamically significant plaque formation and regional endothelial dysfunction in cholesterol-fed ApoE-/-mice / M. E. Johansson, U. Hägg, J. Wikström et al. // Clin. Sci. (Lond.). - 2005. - Vol. 108, № 6. -P. 531-538.

113. Kaneko, M. Effect of farnesol on mevalonate pathway of Staphylococcus aureus / M. Kaneko, N. Togashi, H. J. Hamashima // Antibiot (Tokyo). - 2011.

- Vol. 64, № 8. - P. 547-549.

114. Kapourchali, F. R. Animal models of atherosclerosis / F. R. Kapourchali, G. Surendiran, L. Chen et al. // World J. Clin. Cases. - 2014. - Vol. 2, № 5. -P. 126-132.

115. Kim, S. H. Effects of Panaxginseng extract on lipid metabolism in humans / Kim S. H., Park K. S. // Pharmacol Res. - 2003. - Vol. 48, № 5. - P. 511-513.

116. Kruger, N. J. The Bradford method for protein quantitation // Methods Mol. Biol. - 1994. - Vol. 32. - P. 9-15.

117. Lee, M. K. Naringenin 7-O-cetyl ether as inhibitor of HMG-CoA reductase and modulator of plasma and hepatic lipids in highcholesterol-fed rats / M. K. Lee, S. S. Moon et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - Vol. 11, № 3. - P. 393-398.

118. Lee, S. M. Onion peel extract increases hepatic low-density lipoprotein receptor and ATP-binding cassette transporter A1 messenger RNA expressions in Sprague-Dawley rats fed a high-fat diet / S. M. Lee, J. Moon, H. J. Do, J. H. Chung, K. H. Lee, Y. J. Cha, M. J. Shin // Nutr. Res. - 2012. - Vol. 32, № 3. - P. 210-217.

119. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice / P. Libby, Y. Okamoto, V. Z. Rocha, E. Folco // Circ. J. - 2010. - Vol. 74, № 2. - P. 213-220.

120. Lipid-lowering effects of curcumin in patients with metabolic syndrome: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial / Y.S. Yang, Y.F. Su, H.W. Yang et al. // Phytotherapy Research. - 2014. - Vol. 28. - P. 1770-1777.

121. Lipid-lowering effects of zerumbone, a natural cyclic sesquiterpene of Zingiber zerumbet Smith, in high-fat diet-induced hyperlipidemic hamsters / T. F. Tzeng, H. J. Lu, S. S. Liou et al. // Food Chem. Toxicol. - 2014. - Vol. 69, N 2. - P. 132-139.

122. Lipid-lowering, hepatoprotective, and atheroprotective effects of the mixture Hong-Qu and gypenosides in hyperlipidemia with NAFLD rats / S.H. Goua, H.F. Huanga, X.Y. Chen et al. // Journal of the Chinese Medical Association. -2016. - Vol. 79. -№3 - P. 111-121.

123. Marrapodi, M. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) and agonist inhibit cholesterol 7alpha-hydroxylase gene (CYP7A1) transcription / M. Marrapodi, J. Y. Chiang // J. Lipid. Res. - 2000. - Vol. 41, № 4. - P. 514-520.

124. Merfort, I. Perspectives on sesquiterpene lactones in inflammation and cancer / I. Merfort // Curr Drug Targets. - 2011. - Vol. 12, № 1. - P. 1560-1573.

125. Meta-analysis of the effect and safety of berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus, hyperlipemia and hypertension / J. Lan, Y. Zhao, F. Dong et al. // Journal of Ethnopharmacology. - 2015. - Vol. 161. - P. 69-81.

126. Miyazaki, A. Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitors for controlling hypercholesterolemia and atherosclerosis / A. Miyazaki, M. Sakai, Y. Sakamoto, S. Horiuchi // Curr. Opin. Investig. Drags. - 2003. - Vol. 4, № 9. - P. 1095-1099.

127. Molecular mechanisms of lipid- and glucose-lowering activities of bergamot flavonoids / E. Jandaab, A. Lascalaab, C. Martino et al. // PharmaNutrition. -2016. - Vol. 4. - P. 8-18.

128. Moutzouri, E Management of dyslipidemias with fibrates, alone and in combination with statins: role of delayed-release fenofibric acid / E. Moutzouri, A. Kei, M. S. Elisaf, H. J. Milionis // Vasc Health Risk Manag. - 2010. -Vol. 6. - P. 525-539.

129. Mozzicafreddo, M. Rapid reverse phase-HPLC assay of HMG-CoA reductase activity / M. Mozzicafreddo, M. Cuccioloni, A. M. Eleuteri, M. Angeletti // J. Lipid. Res. - 2010. - Vol. 51, № 8. - P. 2460-2463.

130. Munday, M. R. The regulation of acetyl-CoA carboxylase - potential targer for the action of hypolipidemic agents / M. R. Munday, Ch. J. Hemingway // Advan. Enzyme Regul. - 1999. - Vol. 39. - P. 205-234.

131. Nakashima, Y. ApoE-deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosis throughout the arterial tree / Y. Nakashima, A. S. Plump, E. W. Raines et al. // Arterioscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14, № 1. - P. 133140.

132. Nelson, R. H. Hyperlipidemia as a risk factor for cardiovascular disease / R. H. Nelson // Prim. Care. - 2013. - Vol. 40, № 1. - P. 195-211.

133. New fibrate use and acute renal outcomes in elderly adults: a population-based study / Y. Y. Zhao, M. A. Weir, M. Manno et al. // Ann Intern Med. - 2012. -Vol. 156, № 8. - P. 560-569.

134. Normo-glycemic and hypolipidemic effect of costunolide isolated from Costus speciosus (Koen ex. Retz.) Sm. in streptozotocin-induced diabetic rats / J. Eliza, P. Daisy, S. Ignacimuthu, V. Duraipandiyan // Chem Biol Interact. -2009. - Vol. 179, № 2-3. - P. 329-334.

135. O'Driscoll, G. Simvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month / G. O'Driscoll, D. Green, R. R. Taylor // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 1126-1131.

136. Ozansoy, G. Effects of gemfibrozil treatment on vascular reactivity of streptozotozin-diabetic rat aorta / G. Ozansoy, F. B. Akin // J. Pharm. Pharmacol. - 2004. - Vol. 56. - P. 241-246.

137. Pectin feeding influences fecal bile acid excretion, hepatic bile acid and cholesterol synthesis and serum cholesterol in rats / F. Garcia-Diez, V. GarciaMediavilla, J.E. Bayon et al. // J. Nutr. - 1996. - Vol. 126. - P. 1766-1771.

138. Peffley, D. M. Plant-derived monoterpenes suppress hamster kidney cell 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase synthesis at the post-transcriptional level / D. M. Peffley, A. K. Gayen // J Nutr. - 2003. - Vol. 133, № 1. - P. 38-44.

139. Peluso, M.R. Flavonoids attenuate cardiovascular disease, inhibit phosphodiesterase, and modulate lipid homeostasis in adipose tissue and liver / M.R. Peluso // Exp. Biol. Med. - 2006. - Vol. 231. - P. 1287-1299.

140. Pfaffl, M. W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR / M. W. Pfaffl // Nucleic. Acids. Res. - 2001. - V. 29, № 9. - P. 45.

141. Phase II study of high-dose lovastatin in patients with advanced gastric adenocarcinoma / W. S. Kim, M. M. Kim, H. J. Choi et al. // Invest New Drugs. - 2001. - Vol. 19, № 1. - P. 81-83.

142. Phinikaridou, A. A robust rabbit model of human atherosclerosis and atherothrombosis / A. Phinikaridou, K. J. Hallock, Y. Qiao, J. A. Hamilton // J. Lipid. Res. - 2009. - Vol. 20, № 5. - P. 787-797.

143. Pinder, A. R. The Chemistry of the Terpenes / A. R. Pinder. - Wiley, New York, 1970. - 585 p.

144. Pirillo, A. Berberine, a plant alkaloid with lipid- and glucose-lowering properties: From in vitro evidence to clinical studies / A. Pirillo, L. Catapano // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 2. - P. 449-461.

145. Pirillo, A. Postprandial lipemia as a cardiometabolic risk factor / A. Pirillo,

G. D. Norata, A. L. Catapano / Curr. Med. Res. Opin. - 2014. - Vol. 30, № 8. -P. 1489-1503.

146. Polysaccharides from Cyclocarya paliurus: Chemical composition and lipid-lowering effect on rats challenged with high-fat diet / H. Wen-Bing, Z. Jing,

H. Chen et al. // Journal of Functional Foods. - 2017. - Vol. 36. - P. 262-273.

147. Post, S. M. Fibrates suppress bile acid synthesis via peroxisome proliferator-activated receptor-alpha-mediated downregulation of cholesterol 7alpha-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase expression / S. M. Post, H. Duez, P. P. Gervois et al. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. - Vol. 21, № 11. - P. 1840-1845.

148. Potential role of bioactive compounds of Phaseolus vulgaris L. on lipid-lowering mechanisms / A.K. Ramirez-Jimeneza, R. Reynoso-Camachoa, M. E. Tejero et al. // Food Research International. - 2015. - Vol. 76. -№1 - P. 92104.

149. Prieur, X. Congenital lipodystrophirs and dyslipidemia / X. Prieur, C. Le May, J. Magre, B. Cariou // Curr. Atheroscler. Rep. - 2014. - Vol. 16, № 9. - P. 437 (1-11).

150. Probucol prevents the progression of atherosclerosis in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit, an animal model for familial hypercholesterolemia / T. Kita, Y. Nagano, M. Yokode et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1987. -Vol. 84. - P. 5928-5931.

151. Qin, W. Regulation of HMG-CoA reductase, apoprotein B and LDL receptor gene expression by the hypocholesterolemicdrugs simvastatin and ciprofibrate in Hep G2, human and rat hepatocytes // W. Qin, J. Infante et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 1992. - Vol. 1127, № 1. - P. 57-66.

152. Quantitative structure-activity relationship of sesquiterpene lactones as inhibitors of the transcription factor NF-kappaB / B. Siedle, A.J. García-Piñeres, R. Muriüo // J Med Chem. - 2004. - Vol. 47, № 24. - P. 6042-6054.

153. Quintero, A. Antitumoral activity of new pyrimidine derivatives of sesquiterpene lactones / A. Quintero, A. Pelcastre, J. D. Solano // J Pharm Pharm Sci. - 1999. - Vol. 2, № 3. - P. 108-112.

154. Rajendran, P. The vascular endothelium and human diseases / P. Rajendran, T. Rengarajan, J. Thangavel // Int. J. Biol. Sci. - 2013. - Vol. 9, № 10. -P. 1057-1069.

155. Regulatory efficacy of fermented plant extract on the intestinal microflora and lipid profile in mildly hypercholesterolemic individuals / H.F. Chiua, Y.J. Chenb, Y.Y. Lu et al. // Journal of Food and Drug Analysis. - 2017. - Vol. 25. -№4 - P. 819-827.

156. Repetto, M. G. Bioactivity of sesquiterpenes: compounds that protect from alcohol-induced gastric mucosal lesions and oxidative damage / M. G. Repetto, A. Boveris // Mini Rev Med Chem. - 2010. - Vol. 10, № 7. - P. 615-623.

157. Roberts, C. K. HMG-CoA reductase, cholesterol 7alpha-hydroxylase, LDL receptor, SR-B1, and ACAT in diet-induced syndrome X / C. K. Roberts, K. Liang, R. J. Barnard, C. H. Kim, N. D. Vaziri // Kidney Int. - 2004. -Vol. 66, № 4. - P. 1503-1511.

158. Roglans, N. Fibrates modify the expression of key factors involved in bile-acid synthesis and biliary-lipid secretion in gallstone patients / N. Roglans, M. Vázquez-Carrera et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 59, № 12. - P. 855-861.

159. Roglans, N. Increase in hepatic expression of SREBP 2 by gemfibrozil administration to rats / N. Roglans, C. Peris, J. C. Verd, M. Alegret et al. // Biochem. Pharmacol. - 2001. - Vol. 62, № 6. - P. 803-809.

160. Rosenson, R. S., Tangney C. C. Antiatherothrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction / R. S. Rosenson, C. C. Tangney // JAMA. - 1998. - Vol. 279. - P. 1643-1650.

161. Russell, D. W. Bile acid biosynthesis / D. W. Russell, K. D. Setchell // Biochemistry. - 1992. - Vol. 31, № 20. - P. 4737-4749.

162. Russell, J. C. Small animal models of cardiovascular disease: tools for the study of the roles of metabolic syndrome, dyslipidemia, and atherosclerosis / J. C. Russell, S. D. Proctor // Cardiovasc. Pathol. - 2006. - Vol. 15, № 6. -P. 318-330.

163. Sahebkar, A. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials investigating the effects of curcumin on blood lipid levels / A. Sahebkar // Clinical Nutrition. - 2014. - Vol. 33. - P. 406-414.

164. Sanan, D. A. Low density lipoprotein receptor negative mice expressing human apolipoprotein B-100 develop complex atherosclerotic lesions on a chow diet: no accentuation by apolipoprotein(a) / D. A. Sanan, D. L. Newland, R. Tao et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95, № 8. - P. 4544-4549.

165. Sesquiterpene farnesol as a competitive inhibitor of lipase activity of Staphylococcus aureus / M. Kuroda, S. Nagasaki, R. Ito et al. // FEMS Microbiol Lett. - 2007. - Vol. 273, № 1. - P. 28-34.

166. Sesquiterpene lactone fraction from Artemisia khorassanica inhibits inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 expression through the inactivation of NF-kB / S. A. Emami, S. Z. Taghizadeh Rabe, M. Iranshahi // Immunopharmacol Immunotoxicol. - 2010. - Vol. 32, № 4. - P. 688-695.

167. Sesquiterpene lactone, a potent drug molecule from Artemisia pallens wall with anti-inflammatory activity / A. D. Ruikar, A. V. Misar, R. B. Jadhav // Arzneimittelforschung. - 2011. - Vol. 61, № 9. - P. 510-514.

168. Sesquiterpene lactones from Artemisia species / H. Z. Khathlan et al. // Jour. Chem. Soc. Pak. - 1992. - Vol. 4, № 2. - P. 151-165.

169. Shandilya, L. N. Hypolipidemic effects of gossypol in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis) / L. N. Shandilya, T. B. Clarkson // Lipids. - 1982. -Vol. 17, № 4. - P. 285-290.

170. Shen, Ch. Gel entrapment culture of rat hepatocytes for investigation of tetracycline-induced toxicity / Ch. Shen, Q. Meng, E. Schmelzer, A. Bader // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2009. - Vol. 238. - P. 178-187.

171. Singh, S. Lipid lowering agents of natural origin: An account of some promising chemotypes / S. Singh, V. Koneni // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 140, N 10. - P. 331-348.

172. Singh, V. Models to study atherosclerosis: a mechanistic insight // V. Singh, R. L. Tiwari, M. Dikshit, M. K. Barthwal // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2009. -Vol. 7, № 1. - P. 75-109.

173. Srinivasan, K. Animal models in type 2 diabetes research: an overview / K. Srinivasan, P. Ramarao // Indian J. Med. Res. - 2007. - Vol. 125, № 3. -P. 451-472.

174. Staeles, B. Fibrates downregulate apolipoprotein expression independent of induction of peroxisomal acyl coenzyme A oxidase: a potential mechanism for the hypolipidemic action of fibrates / B. Staeles, N. Vu-Dac, V. Kosykh et.al. // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95. - P. 705-712.

175. Staels, B. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism / B. Staels, J. Dallongeville et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98, № 19. -P. 2088-2093.

176. Stary, H. C. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association / H. C. Stary, A. B. Chandler, S. Glagov et al. // Arterioscler. Tromb. - 1994. - Vol. 14, № 5. - P. 840-856.

177. Statin-like principles of bergamot fruit (Citrus bergamia): isolation of 3-hydroxymethylglutaryl flavonoid glycosides / L. Di Donna, G. De Luca, F. Mazzotti et al. // J. Nat. Prod. - 2009. - Vol. 72. - P. 1352-1354.

178. Stefanello, M. E. Essential oils from neotropical Myrtaceae: chemical diversity and biological properties / M. E. Stefanello, A. C. Pascoal, M. J. Salvador // Chem Biodivers. - 2011. - Vol. 8, № 1. - P. 73-94.

179. Swirzer, J. A., Hess D. C. Statin therapy for coronary heart disease and its effect on stroke // Curr. Atheroscler. Rep. 2006. - Vol. 8. - P. 337-342.

180. Tea consumption and risk of cardiovascular outcomes and total mortality: A systematic review and meta-analysis of prospective observational studies / C. Zhang, Y.Y. Qin, X. Wei et al. // European Journal of Epidemiology. - 2015. -Vol. 30. - P. 103-113.

181. Telomerase activity and hepatic functions of rat embryonic liver progenitor cell in nanoscaffold-coated model bioreactor / Sh. Giri, K. Nieber et al. // Mol. Cell. Biochem. - 2010. - Vol. 336. - P. 137-149.

182. Tenenbaum, A. Fibrates are an essential part of modern anti-dyslipidemic arsenal: spotlight on atherogenic dyslipidemia and residual risk reduction / A. Tenenbaum, E. Z. Fisman // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. - Vol. 11, № 125. - P. 1-10.

183. The angioprotector and hypolipemic activity of leukomizin in experimental atherosclerosis / A. G. Kirmukov, M. I. Aizikov, S. A. Rasulova et al. // Farmakol Toksikol. - 1991. - Vol. 54, № 3. - P. 35-37.

184. The apolipoprotein e knockout mouse: a model documenting accelerated atherogenesis in uremia // Buzello M, Tornig J, Faulhaber J. et al. // J Am Soc Nephrol. - 2003. - Vol. 14. - № 2. - P. 311-316.

185. The effect of green tea on blood pressure and lipid profile: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials / I. Onakpoya, E. Spencer, C. Heneghan et al. // Nutrition Metabolism and Cardiovascular Disease. - 2014. - Vol. 24. - P. 823-836.

186. The search for new antimalarial drugs from plants used to treat fever and malaria or plants randomly selected: a review / A. U. Krettli, V. F. Andrade-Neto, M. G. Brandao, W. M. Ferrari // Mem Inst Oswaldo Cruz. - 2001. -Vol. 96, № 8. - P. 1033-1042.

187. Tirosh, O. Nutritional lipid-induced oxidative stress leads to mitochondrial dysfunction followed by necrotic death in FaO hepatocytes / O. Tirosh, E. Ilan, S. Anavi et al. // Nutrition. - 2009. - Vol. 25, N. 2. - P. 200-208.

188. Tome-Carneiro, J. Polyphenol-based nutraceuticals for the prevention and treatment of cardiovascular disease: Review of human evidence / J. Tome-Carneiro, F. Visioli // Phytomedicine. - 2016. - Vol. 23. - P. 1145-1174.

189. Umeda, Y. Inhibitory action of gemfibrozil on cholesterol absorption in rat intestine / Y, Umeda., Yu. Kako, K. Mizutani et al. // The Journal of Lipid Research. - 2001. - V. 42. - P. 1214-1219.

190. Undas, A. Statins and blood coagulation / A. Undas, K. E. Brummel-Ziedins, K. G. Mann // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 287-294.

191. Van Veldhoven, P. P. Lipase-based quntitation of triacylglycerols in cellular lipid extracts: requirement for presence of detergent and prior separation by thin-layer chromatography / P. P. Van Veldhoven, J. V. Swinnen, M. Esquent, G. Verhoeven // Lipids. - 1997. - Vol. 32. - № 12. - P. 1297-1300.

192. Wang, X. SREBP-1, a membrane-bound transcription factor released by sterol-regulated proteolysis / X. Wang, R. Sato, M. S. Brown et al. // Cell. - 1994. -Vol. 77, № 1. - P. 53-62.

193. Wang, Y. M. The mechanism of dietary cholesterol effects on lipids metabolism in rats / Y. M. Wang, B. Zhang, Y. Xue, Z. J. Li, J. F. Wang,

C. H. Xue, T. Yanagita // Lipids Health. Dis. - 2010. - Vol. 9, N. 4.

194. Weissglas-Volkov, D. Genetic causes of high and low serum HDL-cholesterol /

D. Weissglas-Volkov, P. Pajukanta // J. Lipid Res. - 2010. - Vol. 51, № 8. -P. 2032-2057.

195. Xiangdong, L. Animal models for the atherosclerosis research: a review / L. Xiangdong, L. Yuanwu, Z. Hua et al. // Protein Cell. - 2011. - Vol. 2, № 3. - P. 189-201.

196. Xiao, C. New and emerging regulators of intestinal lipoprotein secretion / C. Xiao, S. Dash, C. Morgantini, G. F. Lewis // Atherosclerosis. - 2014. -Vol. 233, № 2. - P. 608-615.

197. Xu, S. Evaluation of foam cell formation in cultured macrophages: an improved method with Oil Red O staining and Dil-oxLDL uptake / S. Xu, Y. Huang, Y. Xie et al. // Cytotechnology. - 2010. - V. 62. - P. 473-481.

198. Yamazaki, H. Pentacecilides, new inhibitors of lipid droplet formation in mouse macrophages produced by Penicillium cecidicola FKI-3765-1: II. Structure elucidation / H. Yamazaki, S. Omura, H. Tomoda // J Antibiot (Tokyo). - 2009. - Vol. 62, № 4. - P. 207-211.

199. Yang, T. Crucial step in cholesterol homeostasis: sterols pro-mote binding of SCAP to INSIG-1, a membrane protein that facilitates retention of SREBPs in ER / T. Yang, P. J. Espenshade, M. E. Wright et al. // Cell. - 2002. - Vol. 110, № 4. - P. 489-500.

200. Yao, P. Ginkgo biloba extract prevents ethanol induced dyslipidemia / P. Yao, F. Song, K. Li et al. // Am J Chin Med. - 2007. - Vol. 35, № 4. - P. 643-652.

201. Yuan, G. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment / G. Yuan, K. Z. Al-Shali, R. A. Hegele // CMAJ. - 2007. - Vol. 176, № 8. - P. 11131120.

202. Yusuf, S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu et al. // Lancet. - 2004. - Vol. 364, № 9438. - P. 937-952.

203. Zhang, S. H. Spontaneous hypercholesterolemia and arterial lesions in mice lacking apolipotein E / S. H. Zhang, R. L. Reddick, J. A. Piedrahita et al. // Science. - 1992. - Vol. 258, № 5081. - P. 468-471.

204. Zhang, X. Spontaneous atherosclerosis in aged lipoprotein lipase-deficient mice with severe hypertriglyceridemia on a normal chow diet / X. Zhang, R. Qi, X. Xian et al. // Circ. Res. - 2008. - Vol. 102, № 2. - P. 250-256.

205. Zhu, D. Effect of gemfibrozil of apolipoprotein B secretion and diacylglycerol acyltransferase activity in human hepatoblastoma (HepG2) cells. / D. Zhu, S. H. Ganji, V. S. Kamanna et al. // Atherosclerosis. - 2002. - Vol. 164. - № 2. - P. 221-228.