Механизмы формирования Ca2+-сигнала в преадипоцитах бурой жировой ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Абжалелов, Бахытбек Байдосович

• Абжалелов, Бахытбек Байдосович
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Абжалелов, Бахытбек Байдосович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. БУРАЯ ЖИРОВАЯ ТКАНЬ. 8 1.1. Физиологическая роль жировых тканей.

2. Особенности разобщающего действия жирных кислот в митохондриях бурой жировой ткани.

2.1. Термогенин - разобщающий белок митохондрий бурой жировой ткани.

2.2. Жирные кислоты как разобщители окислительного фосфорилирования.

3. Норадреналин-как основной регулятор термогенеза. 19 3.1. Адренергические рецепторы клеток бурого жира. 21 3.1.1. Агонисты и антагонисты адренорецепторов клеток бурого жира.

4. Са2+-СИСТЕМА СИГНАЛИЗАЦИИ КЛЕТОК БУРОГО ЖИРА.

5. Ключевые молекулы аденилатциклазного пути.

6. Агенты, повышающие [Са ]i в клетке.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

1. Метод выделения клеток бурого жира.

2. Состав изоляционного раствора.

3. Измерение [Са ]i.

4. Стандартный солевой раствор.

5. Определение количества клеток.

6. Описание установки.

7. Используемые реактивы.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. 52 1. Роль ai и p-адренорецепторов в формировании

Са -сигнала в преадипоцитах бурого жира.

2. Действие ингибиторов и активаторов сАМР-зависимого пути на Са2+-сигнал в преадипоцитах.

3. Депо-зависимый Са2+-сигнал в преадипоцитах бурого жира.

4. Са2+

-каналы в преадипоцитах бурого жира.

5. Иономицин-резистентные свойства преадипоцитов бурого жира.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы формирования Ca2+-сигнала в преадипоцитах бурой жировой ткани»

Актуальность работы. Бурая жировая ткань впервые была описана несколько сот лет назад. Эта ткань локализована близ жизненно важных органов и играет главную роль в производстве тепла, необходимого для поддержания постоянной температуры, в особенности у мелких животных, живущих в условиях холода и/или впадающих в зимнюю спячку, а также у новорожденных, в том числе и человека [Rial et al., 1983; Nicholls & Locke, 1984]. Нейротрансмиттер норадреналин инициирует термогенез и увеличивает термогенную активность ткани при хроническом холодовом стрессе, стимулируя её гиперплазию и гипертрофию. Норадреналин многократно ускоряет как пролиферацию клеток, так и их дифференцировку. В бурых преадипоцитах норадреналин стимулирует синтез ДНК и белка по сАМР-зависимому пути. В постконфлуентных клетках норадреналин стимулирует экспрессию гена белка-разобщителя. Была показана линейная корреляция между экспрессией гена и повышением концентрации cAMP [Bronnikov et al., 1992]. Таким образом, процессы; пролиферации, дифференцировки и термогенеза, опосредованы одним и тем же мессенджером - сАМР и инициируются через p-адренорецепторы. Роль ai-адренорецепторов в указанных процессах оказалась минорной и сводилась к синергическому усилению сигнала, индуцированного через Р-рецепторы и сАМР. В этом случае ионы Са2+ усиливали стимулирующее действие сАМР на термогенез клеток и экспрессию ряда генов [Thonberg et al., 1994; Zhao et al., 1997]. i

Единственным указанием на возможное участие ионов Са в активации пролиферации бурых преадипоцитов являлась установленная ранее корреляция между эффектами нейропептидов на [Ca2+]i в свежевыделенных преадипоцитах и модуляцией пролиферации культивируемых клеток пептидами при тех же концентрациях [Bronnikov et al., 1997]. Однако оказалось, что [Са ]i, инициируемый с . норадреналином и пептидами в преадипоцитах и зрелых клетках бурого жира отличается по ряду параметров (кинетика, амплитуда и т.д.). Более того, создавалось впечатление, что Са2+-сигналы, инициируемые в преадипоцитах разными агонистами, обладают разными физиологическими функциями в этих клетках и связаны, по-видимому, со стимуляцией противоположно направленных процессов [Bronnikov et al., 1997]. Поэтому мы считаем весьма важным на первом этапе установить, причины существенных отличий Са2+-ответов на норадреналин в преадипоцитах и зрелых клетках бурого жира. Это позволит в последующем использовать полученные знания для контролируемого управления за развитием клеток и ткани.

К важным свойствам бурой жировой ткани относится её способность наращивать свою массу в случае хронического холодового стресса. Запуск этого процесса, также как и термогенеза, осуществляется в основном норадреналином. Бурая жировая ткань представляет собой хорошую модель для исследования механизмов гормонального контроля за развитием ткани и клеток. Цель и основные задачи исследования. Цель настоящей работы: установить роль аг и p-адренорецепторов и исследовать особенности функционирования фосфоинозитидного и аденилатциклазного путей в формировании уникального Са2+ -ответа, инициируемого норадреналином в бурых преадипоцитах.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Установить тип адренорецепторов, участвующих в формировании [Ca2+]i на норадреналин в свежевыделенных бурых преадипоцитах мыши. Оценить вклад ai- и )3-адренорецепторов в формировании [Ca2+]i в свежевыделенных бурых преадипоцитах мыши.

2. Определить ключевые молекулы сигнального пути, отвечающего за проведение сигнала от момента связывания лиганда с рецептором до повышения уровня ионов Са2+ в цитоплазме клеток.

Продемонстрировать влияние вторичного мессенджера сАМР на Са2+-ответ бурых преадипоцитов л I

3. Изучить особенности регуляции [Са в бурых преадипоцитах (участие каналов, внутриклеточных пулов).

4. Сравнить действие модуляторов Са2+-ответа в бурых преадипоцитах и зрелых бурых адипоцитах.

Научная новизна работы. Показано, что медленный Са2+ -ответ на норадреналин в бурых преадипоцитах инициируется преимущественно через Р-адренорецепторы и сАМР/протеинкиназа А-зависимый путь, тогда как ai-адренорецепторы играют второстепенную роль. Активация отдельных участков аденилатциклазного пути, непосредственная активация аденилатциклазы форсколином или инкубация клеток с проникающим аналогом сАМР ВгсАМР приводит к более существенному росту [Са2+]ь чем действие на преадипоциты норадреналина. Показано, что участники сАМР-зависимого пути, активируемого через Р-адренорецепторы (аденилащиклаза, фосфодиэстераза и протеинкиназа А), способны инициировать и л I модулировать Са -ответы в бурых преадипоцитах. С помощью ингибиторного анализа клеточных ответов показаны присутствие в преадипоцитах незначительных внутриклеточных кальциевых пулов и низкая проводимость плазматической мембраны для ионов Са2+. I Л L

Блокатор Са -каналов L-типа нифедипин и Са -ионофор иономицин у ■ увеличивали уровень [Са ]i в преадипоцитах.

Научно-практическая ценность. Знание механизмов может иметь важное значение для предотвращения и лечения ожирения и сопутствующих болезней, в частности диабета. Восстановление бурой жировой ткани у людей с помощью фармакологических средств позволит контролируемо «сжигать» белый жир и заметно понизить уровень жирных кислот в крови. Это в свою очередь позволит уменьшить возможность развития сахарного диабета второго типа.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Абжалелов, Бахытбек Байдосович

выводы

1. Показано, что скорость Са2+-ответов на норадреналин в преадипоцитах * бурого жира на 2 порядка меньше, чем в дифференцированных клетках.

2. Обнаружено, что медленный Са2+ -сигнал в бурых преадипоцитах реализуется преимущественно через (3-адренорецепторы, тогда как ai-адренорецепторы играют второстепенную роль. л «

3. Показано, что индуцирование Са -ответов клетки через {3-адренорецепторы происходит через сАМР/протеинкиназа А-сигнальный путь: а) неспецифический ингибитор фосфодиэстераз сАМР IBMX и специфические ингибиторы фосфодиэстераз сАМР типов 3 и 4 вызывают увеличение Са2+-ответов в преадипоцитах в ответ на норадреналин; в) ингибитор серин-треонин-специфических протеинфосфатаз окадаиковая щ кислота увеличивает Са2+-ответ преадипоцитов, вызванный норадреналином.

Л L

4. Показано, что Са -сигнал, вызванный опустошением эндоплазматического ретикулума под действием тапсигаргина или модифицированным открытым состоянием Са2+-каналов под действием тимеросала, на 1-2 порядка ниже по амплитуде в преадипоцитах по сравнению со зрелыми адипоцитами.

5. Показано, что блокатор Са2+-каналов L-типа нифедипин проявляет свойства Са2+-агониста в бурых преадипоцитах.

6. Показано, что преадипоциты бурого жира относятся к иономицин-резистентным клеткам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение механизмов Са2+ -зависимой секреции и пролиферации, что практически не исследовано в преадипоцитах бурого жира, является весьма важной задачей. И решающим звеном в решении этой задачи является исследование кинетики и механизмов формирования Са2+-сигнала.

Л I

В данной работе исследованы особенности формирования Са -сигнала в преадипоцитах бурой жировой ткани при действии норадреналина. Показано, что главный триггер термогенеза нейротрансмиттер норадреналин, л , вызывает медленные Са -ответы с 5-минутным лаг-периодом в л I преадипоцитах бурого жира. Увеличение [Са ]j в ответ на норадреналин в преадипоцитах бурого жира происходит медленнее более чем на 2 порядка по сравнению с дифференцированными клетками. Такой характер Са2+ответов обусловлен несколькими причинами: низким содержанием Са2+ во внутриклеточных структурах, малым количеством Са2+-каналов плазматической мембраны и, вероятно, высокой активностью Са2+-АТРазы плазматической мембраны. Такие параметры как степень развитости эндоплазматического ретикулума, проводимость Са2+-каналов плазматической мембраны и/или их количество коррелируют с

2+ чувствительностью клеток к Са -ионофорам. Показано, что при повышении концентрации иономицина в диапазоне концентраций (от 310"9 М до 10"6 М) происходит уменьшение индуцированного входа Са2+. Снижение [Ca2+]i может быть обусловлено активацией фосфолипазы Аг и производством арахидоновой кислоты - природного ингибитора Са2+-каналов плазматической мембраны невозбудимых клеток. В работе сделано заключение, что преадипоциты бурого жира относятся к иономицин-резистентным клеткам.

При исследовании влияния агонистов ари Р-адренорецепторов на л ■ ^ I

Са ]i обнаружено, что Са -сигнал в бурых преадипоцитах в отличие от зрелых адипоцитов реализуется преимущественно через Р-адренорецепторы, тогда как агадренорецепторы играют второстепенную роль.

Л 1

Главенствующая роль P-адренорецепторов в формировании Са -ответа в бурых преадипоцитах подтверждена действием антагонистов аш- и Р-адренорецепторов.

Показано, что уникальный Са2+-ответ под действием норадреналина в бурых преадипоцитах формируется за счет активации Р-адренорецепторов, аденилатциклазы/ сАМР/протеинкиназа А. Воздействия, приводящие к

Л I увеличению сАМР в преадипоцитах, вызывали повышение [Са ]{. Активаторы аденилатциклазы повышали уровень [Са ]i в преадипоцитах. Ингибиторы фосфодиэстераз сАМР (неспецифический ингибитор фосфодиэстераз сАМР IBMX и специфических ингибиторов фосфодиэстераз сАМР тгпов 3 и 4) вызывали увеличение Са -ответов в преадипоцитах в ответ на норадреналин.

Показано, что

Са2+

-ответы на норадреналин и активатор аденилатциклазы форсколин опосредованы процессами сАМР-зависимого фосфорилирования: специфический ингибитор протеинкиназы А подавлял Са

-ответы на форсколин, тогда как ингибитор серин-треонин-специфигческих протеинфосфатаз окадаиковая кислота увеличивал Са2+-ответ преадипоцитов на норадреналин.

Л I

Следует отметить, что система

Са

-сигнализации в бурых преадипоцитах устроена сложным образом, и, поскольку в них отсутствует мощный депо-зависимый вход кальция, роль минорных путей в регуляции клетки может быть весьма важной, несмотря на низкие скорости Са -ответов на гормоны.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Абжалелов, Бахытбек Байдосович, 2003 год

1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. // М.: Наука, 1994. 288 с.

2. Биленко М.В. (1989) Ишемические и реперфузионные поврежденияорганов, Медицина, Москва.

3. Гуковская А.С., Котелевская С.М., Трепакова Е.С., Зинченко В.П. ВлияниеI

4. SH-реагента тимеросала на Са- гомеостаз в тимоцитах.// Биологические мембраны. 1992. Том. 9. №. 2. стр. 158-165.

5. Гуковская А.С., Ариас У .П., Зинченко В. П. //Биол. мембраны. 1990. Том. 7. №. 1.С. 31-35.

6. Дедкова Е.Н., Сизова А.А., Зинченко В.П. Механизмы активирующего действия Са2+-ионофоров на интактные клетки. Ионофор-резистентные клетки. // Биологические мембраны. 1999. Т. 16. №. 3. Стр. 292-301.

7. Долгачева Л.П., Галитовская Е.Н., Бронников Г.Е., Зинченко В.П. «I Редуцирование Са2+-транспортирующих систем в молодых клетках бурогожира мыши. Биологические мембраны. 1999. Т. 16. №. 4. Стр. 410-415.

8. Долгачева Л.П., Абжалелов Б.Б., Баумуратов А.С., Зинченко В.П., Бронников Г.Е. Аденилатциклазный путь участвует в регуляции внутриклеточного уровня

9. Са в преадипоцитах бурого жира. Цитология. 2002. Том 44, №1, стр. 56-60.

10. Левицкий Д.О. Кальций и биологические мембраны: Учебн. пособие. М.: Высш. шк. 1990. -124с. (Биохимия мембран / Под ред. А.А. Болдырева; кн. 7).

11. Методы культивирования клеток: Сборник научн. Трудов. Л.: Наука, 1988. с. 313.

12. Скулачев В.П. (1962) Соотношение окисления и фосфорилирования в дыхательной цепи, Наука, Моска.

13. Скулачев В.П. (1989) Энергетика биологических мембран, Наука, Моска.

14. Ткачук В.А. Молекулярные механизмы нейроэндокринной регуляции. // Соросовский образовательный журнал. 1998. №. 6. стр. 16-20.

15. Холмухамедов Э.Л., Зинченко В.П., Евтодиенко Ю.В. Автоколебания потоков ионов и редокс-состояния дыхательной цепи в митохондриях. // Биофизика, 1980.-т. XXV. с. 124-128.

16. Abernethy D.R., Soldatov N.M. Structure-functional diversity of human L-typeл I

17. Ca channel: perspectives for new pharmacological targets. // J. Pharm. Exper. Therap. 2002. V. 300. P. 724-728.

18. Abramson J.J., Zable A.C., Favero T.G., Salama G. // J. Biol. Chem. 1999. V. 270. P. 29644-29647.

19. Ahlqvist R.P. Study of adrenotropic receptors. //Am. J. Physiol. 1948. V. 53. P. 4 586-599.

20. Albert P.R., Tashjian A.H.Jr. Dual actions of phorbol esters on cytosolic freeis i 4

21. Ca concentrations and reconstitution with ionomycin of acute thyrotropin-releasing hormone responses. // J. Biol. Chem. 1985. V. 260. P. 8746.

22. Aldridge W.N., Street B.W. Mitochondria from brown adipose tissue.// Biochem J. 1968. V. 107. P. 315-7.

23. Alexander G., Bennett J.W., Gemmell R.T. Brown adipose tissue in the newborn calf. // J. Physiol. 1975. V. 244. P. 223-234.

24. Alekseev A.E., Markevich N.I., Korystova A.F., Terzic A., Kokoz Yu.M. Comparative analysis of the kinetic characteristics of L-type calcium channels in cardiac cells of hibernators. // Biophys. J. 1996. V. 70. P. 786-797.

25. Altschuld R.A., Ganote C.E., Nayler W.G., Piper H.M. What constitutes thecalcium paradox? // J. Mol. Cell Cardiol. 1991. V. 23. №. 6. P. 765-767.

26. Arch J.R.S., Ainsworth A.T., Cawthorne M.A., Piercy V., Sennitt M.V., Thody V.E., Wilson C., Wilson S. Atypical beta-adrenoceptor on brown adipocytes as target for anti-obesity drugs. // Nature. 1984. V. 309. P. 163-165.

27. Arch,J.R.S. The brown adipocyte beta-adrenoceptor. // Proc. Nutr. Soc. 1989. V. 48. P. 215-223.

28. Arner P. Insulin resistance in type 2 diabetes: role of fatty acids. // Diabetes 4 Metab Res Rev. 2002. V. 18. P. 5-9.

29. Asano A, Kimura K, Saito M. Cold-induced mRNA expression of angiogenic factors in rat brown adipose tissue. // J. Vet. Med. Sci. 1999. V. 61(4). P. 403-9.

30. Assimacopoulos-Jeannet F., Giacobino J.P., Seydonx J., Girardier L., Jeanrenaud B. Alterations of brown adipose tissue in genetically obese (ob/ob) mice. // Endocrinology. 1982. V. 110. P. 439-443.

31. Baylor S.M., Hollingworth S. Measurement and interpretation of cytoplasmic Ca2+ signals from calcium-indicator dyes. // Physiol. Sci. 2000. V. 15. P. 19-26.

32. Berman M.I., Jerdack G., Thomas Jr.G.G., Nayfeh S.N. ai-Adrenergic regulation of TSH-stimulated cyclic AMP accumulation in rat thyroid cells. // Arch. Biochem. Biophys. 1987. V. 253. P. 249-256.

33. Berridge M.J., Irvine R.F. Inositol triphosphate, a novel second messenger incellular signal transduction. // Nature. 1984. V. 312. P. 315-321.

34. Berridge M.J. Inositol triphosphate and diacylglycerol: Two interacting second messengers. //Ann. Rev. Biochem. 1987. V. 56. P. 159-193.

35. Berridge M.J., Taylor C.W. Inositol triphosphate and calcium signaling. Cold Spring Harbor Symposia on Quantative Biology. 1988. V. LIII. P. 927-933.

36. Berridge M.J. Inositol triphosphate and calcium signalling. // Nature. 1993. V. 361. P. 315-325.

37. Berridge M.J., Bootman M.D, Lipp P. Calcium- a life and death signal. // Nature. 1998. V. 395. P. 645-648.

38. Bienengraeber M., Echtay K.S., Klingenberg M. H+ transport by uncoupling protein (UCP-1) is dependent on a histidine pair, absent in UCP-2 and UCP-3. //

39. Biochemistry. 1998. V. 37. P. 3-8.

40. Boime /., Smith E.E., Hunter F.EJr. The role of fatty acids in mitochondrial changes during liver ischemia. //Arch Biochem Biophys. 1970. V. 139. P. 425-43.

41. Ca(2+) signals. //J. Cell. Sci. 2001. V. 114. P. 2213-2222.

42. Borle A.B., Snowdowne K.W. Methods for the Measurements of Intracellular Ionized Calcium in Mammalian Cells: Comparison of Four Classes of Ca2+ Indicator. // Calcium and cell function. 1987. V. 7. P. 159-200.

43. Bouillaud F., Ricquier D., Могу G., Thibault J. Increased level of mRNA for the uncoupling protein in brown adipose tissue of rats during thermogenesis induced by cold exposure or norepinephrine infusion. // J. Biol. Chem. 1984. V. 259. P. 11583-86.

44. Brini M., Bano D., Manni S., Rizzuto R., Carafoli E. Effects of PMC A and1. Л I

45. SERCA pump overexpression on the kinetics of cell Ca signaling. // EMBO. J. * 2000. V. 19. P. 4926-4935.

46. Bronnikov G.E., Zhang S.J., Cannon В., Nedergaard J. A dual component analysis explains the distinctive kinetics of cAMP accumulation in brown adipocytes. //J Biol Chem. 1999b. V. 274(53). P. 37770-80.

47. Bronnikov G., Houstek J., Nedergaard J. Adrenergic, с AMP- mediated stimulation of proliferation of brown fat cells in primary culture. Mediation via 1 but not via p3- adrenoceptors. // J Biol. Chem. 1992. V.267. P. 2006-2013.

48. Bronnikov G., Dolgacheva L., Zhang S.J., Galitovskaya E., Kramarova L., Zinchenko V. The effect of neuropeptides kyotorphin and neokyotorphin on proliferation of cultured brown preadipocytes. // FEBS Lett. 1997. V. 407. P. 7377.

49. E.N., Skulachev V.P. Thermoregulatory, carboxyatractylate-sensitive uncoupling in heart and skeletal muscle mitochondria of the ground squirrel correlates with the level of free fatty acids. // FEBS Lett. 1992. V. 305. P. 15-7.

50. Bukowiecki L., Collet A.J., FolleaN., Guay G., Jahjah L. Brown adipose tissue hyperplasia: a fundamental mechanism of adaptation to cold and hyperphagia. // Am. J. Physiol. 1982. V. 242(6). P. 353-9.

51. Bulychev A., Kramar R., Drahota Z., Lindberg O. Role of a specific endogenous fatty acid fraction in the coupling-uncoupling mechanism of oxidative phosphorylation of brown adipose tissue. //Exp. Cell Res. 1972. V. 72. P. 169-87.

52. Buxton I.L., Brunton L.L. Action of the cardiac ai-adrenergic receptor. // J.

53. Biol. Chem. 1985. V. 26. P. 6733-6737.

54. Byron K.L., Babnigg G., VilleredM.L. Bradykinin-induced Ca2+-entry, release and refilling of intracellular Ca2+ stores. // J. Biol. Chem. 1992. V. 267. P. 108-118.

55. Cannon В., Jacobsson A., Rehnmark S., Nedergaard J. Signal transduction in brown adipose tissue recruitment: noradrenaline and beyond. // Int. J. Obesity. 1996. V. 20. P. 36-42.

56. Carafoli E. Calcium pump of the plasma membrane. // Physiol. Rev. 1991. V. 71. P. 129-153.I

57. Carafoli E. The Ca pump of the plasma membrane. // J. Biol. Chem. 1992. V. 267. P. 2115-2118.

58. Carafoli E. Intracellular calcium homeostasis. // Ann. Rev. Biochem. 1987. V.56. P. 395-433.2+

59. Caroni P., Carafoli E. The Ca -pumping ATPase of heart sarcolemma.

60. Characterization, calmodulin dependence, and partial purification. // J. Biol. Chem. 1981. V. 256. P. 3263-3270.

61. Rev. Cell Dev. Biol. 2000. V. 16. P. 521-555.

62. Champigny O., Ricquier D. Evidence from in vitro differentiating cells that adrenoceptor agonists can increase uncoupling protein mRNA level in adipocytes of adult humans: an RT-PCR study. //J. Lipid Res. 1996. V. 37. P. 1907-14.

63. Chapman C.J., Puri A.K., Taylor R. W., Pfeiffer D.R. General features in the stoichiometry and stability of ionophore A23187-cation complexes in homogeneous solution. //Arch. Biochem. Biophys. 1990. V. 281. P. 44-57.

64. Chaudhry A., Granneman J.G. Developmental changes in adenylyl cyclase and GTP binding proteins in brown fat. I I Am. J. Physiol. 1991. V. 261. P. 403-11.

65. Chaudhry A., Muffler L.A., Yao R., Granneman J.G. Perinatal expression of • adenylyl cyclase subtypes in rat brown adipose tissue. // Am. J. Physiol. 1996. V.270. P. 755-760.

66. Chen W.C., Chen C.C. ATP-induced arachidonic acid release in cultured astrocytes is mediated by Gi protein coupled P2Y1 and P2Y2 receptors. // Glia. 1998. V. 22. P. 360-370.

67. Chen L., Harada N., Yamashita T. Thimerosal-induced Ca mobilization in isolated guinea pig cochlear outer hair cells. // Acta Otolaryngol Suppl. 1998. V. 539.P.28-33.

68. Christiansen E.N., Pedersen J.I., Grav H.J. Uncoupling and recoupling of oxidative phosphorylation in brown adipose tissue mitochondria. // Nature. 1969. V. 222. P. 857-60.1. Л L

69. Connoly E., Nedergaard J. Beta-adrenergic modulation of Ca uptake by 1 isolated brown adipocytes. Possible involvement of mitochondria. // J. Biol. Chem.1988. V. 263. P. 10574-10582.

70. Cork R.J., Reinach P., Moses J., Robinson K.P. Calcium does not act as a second messenger for adrenergic and cholinergic agonists in corneal epithelial cells. // Curr. Eye. Res. 1987. V. 6. P. 1309-1318.

71. Corr P.В., Gross R.W., Sobel B.E. Amphipathic metabolites and membrane dysfunction in ischemic myocardium. // Circ Res. 1984. V. 55. P. 135-54.

72. Cottle W.H., Nash C.W., Veress A.T., Fergusson B.A. Release of noradrenaline from brown fat of cold-acclimated rats. // Life Sci. 1967. V.6. P. 2267-2271.

73. Cousin B, Bascands-Viguerie N, Kassis N, Nibbelink M, AmbidL, Casteilla L, Penicaud L. Cellular changes during cold acclimatation in adipose tissues. I I J. Cell Physiol. 1996. V. 167(2). P. 285-9.

74. Daikoku T, Shinohara Y, Shima A, Yamazaki N, Terada H. Dramatic enhancement of the specific expression of the heart-type fatty acid binding protein in rat brown adipose tissue by cold exposure. // FEBS Lett. 1997. V. 410(2-3). P. 383-6.

75. Davies E.V., Campbell A.K., Hallet M.B. Dissociation of store release from transmembrane influx of calcium in human neutrophils. I I FEBS Lett. 1992. V. 313. P. 121-125.

76. Dascal N. Analysis and functional characteristics of dihydropyridine-sensitive and -insensitive calcium channel proteins. // Biochem. Pharmacol. 1990. V. 40. P. 1171-1178.

77. Degerman E., Wijkander J., Hoist L.S., Ahmad F., Belfrage P., Manganiello V. Phosphorylation and activation of hormone-sensitive adipocyte phosphodiesterase type 3B. // Methods. 1998. V. 14(1). P. 43-53.

78. Demaurex N., Lew D.P., Krause K.-H. Cyclopiazonic acid depletesл ■intracellular Ca stores and activates an influx pathway for divalent cations in HL-60 cells. // J. Biol. Chem. 1992. V. 267. P. 2318-2324.

79. Dell' Acqua M.L., Scott J.D. Protein kinase A anchoring. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 12881-12884.

80. Deslex S, Negrel R, Vannier C, Etienne J, Ailhaud G. Differentiation of human adipocyte precursors in a chemically defined serum-free medium. // Int. J. Obes. 1986. V. 10. P. 19-27.

81. DeSouza N, Reiken S, Ondrias K, Yang YM, Matkovich S, Marks AR. Protein kinase A and two phosphatases are components of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor macromolecular signaling complex. // J Biol Chem. 2002. V. 277(42). P. 39397-400.

82. Dolgacheva L.P., Abzhalelov B.B., Zhang S.J., Zinchenko V.P., Bronnikov G.E. Norepinephrine induces slow calcium signaling in murine brown preadipocytes through the р-adrenoceptor/cAMP/PKA pathway. // Cell. Signal. 2003. V. 15. P. 209-216.

83. Drahota Z., Honova E., Hahn P. The effect of ATP and carnitine on the endogenous respiration of mitochondria from brown adipose tissue. // Experientia. 1968. V. 24. P. 431-2.

84. Ekholm D., Hemmer В., Gao G.t Vergelli R., MartinManganiello V.C. Differential expression of cyclic nucleotide phosphodiesterase 3 and 4 activities in human T cell clones specific for myelin basic protein. // J. Immunol. 1997. V. 159. P. 1520.

85. Elks M., Manganiello V.C. A role for soluble cAMP phosphodiesterases in differentiation of 3T3-L1 adipocytes. //J. Cell. Physiol. 1985. V. 124. P. 191.

86. Entenmann G., Hauner H. Relationship between replication and differentiation in cultured human adipocyte precursor cells. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1996. V. 270. P. 1011-16.

87. Erdahl W.L., Chapman C.J., Taylor R.W., Pfeiffer D.R. Ca2+ transport properties of ionophores A23187, ionomycin, and 4-BrA23187 in well defined model system. //J. Biophys. 1994. V. 66. P. 1678-1693.

88. Fellenz M., Triandafillou J., Gwilliam С., Himms-Hagen J. Growth of interscapular brown adipose tissue in cold-acclimated hypophysectomized ratsmaintained on thyroxine and corticosterone. // Can. J. Biochem. 1982. V. 60(8). P. 838-42.

89. Fisher R.M., Eriksson P., Hoffstedt J., Hotamisligil G.S., Thome A., Ryden M.,

90. Hamsten A., Arner A. Fatty acid binding protein expression in different adipose tissue depots from lean and obese individuals. // Diabetologia. 2001. V. 44. P. 1268-1273.

91. Florez-Duquet M, Horwitz В A, McDonald RB. Cellular proliferation and UCP content in brown adipose tissue of cold-exposed aging Fischer 344 rats. // Am. J. Physiol. 1998. V. 274(1 Pt 2). P. 196-203.

92. Francis Sh.H., Corbin J.D. Structure and function of cyclic nucleotide-dependent protein kinases. //Annu. Rev. Physiol. 1994. V. 56. P. 237-272.

93. Garlid K.D., Jaburek M., Jezek P. The mechanism of proton transport mediated by mitochondrial uncoupling proteins. // FEBS Letts. 1998. V. 438. P. 10-14.

94. Garlid K.D., Orosz D.E., Modriansky M, Vassanelli S., Jezek P. On the mechanism of fatty acid-induced proton transport by mitochondrial uncoupling protein. // J Biol Chem. 1996. V. 271. P. 2615-20.

95. Garruti G., Ricquier D. Analysis of uncoupling protein and its mRNA in adipose tissue deposits of adult humans. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1992. V. 16. P. 383-90.

96. Geloen A., Collet A.J., Bukowiecki L.J. Role of sympathetic innervation in brown adipocyte proliferation. // Am. J. Physiol. 1992. V. 263(6 Pt 2). P. 1176-81.

97. Gericke M., Droogmans G., Nilius B. Thimerosal induced changes of » intracellular calcium in human endothelial cells. // Cell Calcium. 1993. V. 14(3). P.201.7.

98. Gillon-Zyzek E., Seydoux J., Prolong W.F., Girardier L. aj- and P-adrenergic1. A Iregulation of intracellular Ca levels in single brown adipocytes. // Experientia. 1993. V. 49. P. 254-254.

99. Gilman A.G. G Proteins and dual control of adenylate cyclase. // Cell. 1984. V.36. P. 577-579.

100. GoegerD.E., Riley R.T., DornerJ.W., Cole R.J. Cyclopiazonic acid inhibitionл Iof the Ca transport ATPase in rat skeletal muscle sarcoplasmic reticulum vesicles. //Biochem. Pharmacol. 1988. V. 37. P. 978-981.

101. Granneman J.G., Zhai Y., Lahners K.N. Selective up-regulation of a\A-adrenergic receptor protein and mRNA in brown adipose tissue by neural and P-adrenergic stimulation. // Mol. Pharmacol. 1997. V. 51. P. 644-650.

102. Granneman J.G. Norepinephrine and BRL 37344 stimulate adenylate cyclase by different receptors in rat brown adipose tissue. // J Pharmacol Exp Ther. 1990. V. 254(2). P. 508-13.

103. Graur S., Morton M.E., Frick G.P., Goodman H.M. Growth hormone regulates the distribution of L-type calcium channels in rat adipocyte membranes. //Am. J. Physiol. 1998. V. 275. P. 505-14.

104. Graur S., Yamaguchi H., Goodman H.M. Growth hormone regulates cytosolic free calcium in rat fat cells by maintaining L-type calcium channels. // Am. J. Physiol. 1996. V. 270. P. 1478-1484.

105. Gray P.C., Tibbs V.C., Catterall W.A., Murphy B.J. Identification of a 15-kDa cAMP-dependent protein kinase-anchoring protein associated with skeletal muscle L-type calcium channels. //J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 6297-302.

106. Green H., Kehinde O. Formation of normally differentiated subcutaneous fat pads by an established preadipose cell line. // J. Cell Physiol. 1979. V. 99. P. 3741.1. Л I

107. Grynkiewicz G., Poenie M., Tsien R.Y. A New Generation of Ca Indicators with Greatly Improved Fluorescence Properties // J. Biol. Chem. 1985. V. 260. P.щ 3440-3450.

108. Guerini D., Zecca-Mazza A., Carafoli E. Single amino acid mutations in transmembrane domain 5 confer to the plasma membrane Ca2+ pump properties1. A Itypical of the Ca pump of endo(sarco)plasmic reticulum. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 31361-8.

109. Guillory R.J., Racker E. Oxidative phosphorylation in brown adipose mitochondria. // Biochim Biophys Acta. 1968. V. 153. P. 490-3.

110. Gukovskaya A.S., Zinchenko V.P. Mechanisms of receptor mediated generation of ionic signals in rat thymocytes and Ehrlich ascites tumour cells. // Phys. Chem. Biol. 1990. V. 10. P. 1-98.

111. Hanstein W.G. Uncoupling of oxidative phosphorylation. // Biochim Biophys Acta. 1976. V. 456. P. 129-48.

112. Hemon P., Ricquier D., Могу G. A role for thyroid hormones in the response of brown adipose tissue to chronic cold. // In Regulation of Depressed Metabolism and Thermogenesis. 1976. P. 174-195.

113. Hille B. Ionic Channels of excitable membranes. I I 2nd Edition. Sinauer Associates Inc., Sunderland, USA. 1992. P. 607.

114. Hille B. Ionic Channels of excitable membranes. // 3rd Edition. Sinauer Associates Inc., Sunderland, USA. 2001. P. 725.

115. Hittelman K.J., Lindberg O., Cannon B. Oxidative phosphorylation and compartmentation of fatty acid metabolism in brown fat mitochondria. // Eur. J. Biochem. 1969. V. 11. P. 183-92.

116. Hofmann F., BielM., Flockerzi V. Molecular basis for Ca2+ channel diversity. //Annu. Rev. Neurosci. 1994. V. 17. P. 399-418.

117. HoldaJ.R., KlishinA., SedovaM., HuserJ., Blatter L.A. Capacitative calcium entry. // News Physiol. Sci. 1998. V. 13. P. 157-163.

118. Horwitz В A. Cellular events underlying catecholamine-induced thermogenesis: cation transport in brown adipocytes. // Fed. Proc. 1979. V. 38. P. 2170-6.

119. Horwitz B.A., Eaton M. The effect of adrenergic agonists and cyclic AMP on the Na+/K+ ATPase activity of brown adipose tissue. // Eur. J. Pharmacol. 1975. V. 34. P. 241-5.

120. Hwang C.S., Lane M.D. Up-Regulation of Uncoupling Protein-3 by Fatty Acid in C2C12 Myotubes. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. V. 258. P.f 464-469.

121. Hughes A.R., Takemura H., Putney J.W.Jr Does р-adrenoceptor activation stimulate Ca2+ mobilization and inositol trisphosphate formation in parotid acinar cells? // Cell Calcium. 1989 V. 10(8). P. 519-25.

122. Jezek P., Orosz D.E., Modriansky M, Garlid K.D. Transport of anions and protons by the mitochondrial uncoupling protein and its regulation by nucleotides and fatty acids. A new look at old hypotheses. // J Biol Chem. 1994. V. 269. P. 26184-90,

123. Jezek P., Engstova H., Zackova M., Vercesi A.E., Costa A.D., Arruda P., Garlid K.D. Fatty acid cycling mechanism and mitochondrial uncoupling proteins. // Biochim Biophys Acta. 1998. V. 1365. P. 319-27.

124. Jezek P., Modriansky M., Garlid K.D. Inactive fatty acids are unable to flip-flop across the lipid bilayer. // FEBS Lett. 1997a. V. 408. P. 161-5.

125. Jezek P., Modriansky M., Garlid K.D. A structure-activity study of fatty acid interaction with mitochondrial uncoupling protein. I I FEBS Lett. 1997b. V. 408. P. 166-70.

126. Jucker B.M., Dufour S., Ren J., Cao X., Previs S.F., Underbill В., Cadman K.S., Shulman G.I Assessment of mitochondrial energy coupling in vivo by 13 Cy31 P NMR. // PNAS. 2000. V. 97. P. 6880-6884.pp

127. Ishida Y., Chused T. Heterogenety of lymphocyte calcium metabolism is caused by T-cell-specific calcium-sensitive potassium channel and sensitivity of the calcium ATPase pump to membrane potential. // J. Exp. Med. 1988. V. 168. P. 839-852.

128. Kamp T.J., Hell J.W. Regulation of cardiac L-type calcium channels by protein kinase A and protein kinase C. // Circ. Res. 2000. V. 87. P. 1095-1105.1. Л i

129. KaoJ.P.Y. Practical aspects of measuring Ca .i with fluorescent indicators.

130. In: Methods in cell biology. 1994. V. 40. P. 155-181.

131. Kaumann A.J. Is there a third heart beta-adrenoceptor. // TIPS. 1989. V. 10. P. 316-316.

132. Kennedy D.R., Hammond R.P., Hamolsy M.W. Thyroid cold acclimation influences on norepinephrine metabolism in brown fat. // Am. J. Physiol. 1977. V. 232. P. 565-569.

133. Kincaid R.L., Manganiello V.C. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase using radiolabeled and fluorescent substrate. // Methods Enzymol. 1988. V. 159. P. 457-471.

134. Kirkland J.L., Hollenberg C.H., Gillon W.S. Age, anatomic site, and the replication and differentiation of adipocyte precursors. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1990. V. 258. P. 206-10.

135. Klingenspor M., Ebbinghaus C., Hulshorst G., Stohr S., Spiegelhalter F., Haas K, Heldmaier G. Multiple regulatory steps are involved in the control of lipoprotein lipase activity in brown adipose tissue. // J. Lipid Res. 1996. V. 37(8). P. 1685-95.

136. Klingenberg E.M. Membrane protein oligomeric structure and transport function. // Nature. 1981. V. 290. P. 449-54.

137. Klingenberg E.M., Hackenberg H. Molecular weight and hydrodynamicparameters of the adenosine 5'-diphosphate—adenosine 5'-triphosphate carrier in Triton X-100. // Biochemistry. 1980. V. 19. P. 548-55.

138. Klingenberg M., Appel M. The uncoupling protein dimer can form a disulfide cross-link between the mobile C-terminal SH groups. // Eur J Biochem. 1989. V. 180(1). P. 123-31.

139. Klingenberg M., Huang S.G. Structure and function of the uncoupling protein from brown adipose tissue. //Biochim Biophys Acta. 1999. V. 1415(2). P. 271-96.

140. Koivisto A., Siemen D. and Nedergaard J. Reversible blockade of the calcium-activated nonselective cation channel in brown fat cells by the sulfhydryl reagents mercury and thimerosal. // Pflugers-Arch. 1993. V. 425. P. 549-551.

141. Kokoz Yu.M., Grischenko A.S., Korystova A.F., Lankina D.A., Markevich N.I.

142. Effect of isoproterenol on the L-type Ca^+ current in cardiac cells from rats and hibernating ground squirrels. //Biosci. Reports 1999. V. 19. P. 17-25. ""

143. Kopecky J., Baudysova M., Zannoti F., Janikova D., Pavelka S., Houstek J. Synthesis of mitochondrial uncoupling protein in brown adipocytes differentiated in cell culture. //J. Biol. Chem. 1990. V. 265. P. 22204-22209.

144. Kozak U.C., Kozak L.P. Norepinephrine-dependent selection of brown adipocyte cell lines. //Endocrinology. 1994. V. 134. P. 906-13.

145. KubotaM., Kataoka A., Okuda A., Bessho R., Lin Y.W., Wakazono Y., Usami L, Akiama Y, Furusho K. Selection and partial characterization of calcium ionophore (A23187) resistant cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. V. 213. P. 541-549.

146. Kurahashi M., Kuroshima A. Characteristics of ^-adrenergic receptors in brown adipocytes of temperature-acclimated rats. // Biochem Res. 1981. V. 2. P. 126-133.

147. Lafontan M., Berlan M. Fat cell adrenergic receptors and the control of white and brown fat cell function. //J. Lipid Res. 1993. V. 34. P. 1057-1091.

148. Lands A.M., Arnold A., McAuliff J.P., Luduena F.P. and Brown T.G. Differentiation of receptor systems activated by sympathomimetic amines. // Nature. 1967. V. 214. P. 597-598.

149. Longer S.Z. Presynaptic regulation of catecholamine release. I I Biochem Pharmacol. 1974. V. 23. P. 1793-1800.

150. Leaver E.V., Pappone P.A. p-Adrenergic potentiation of endoplasmic reticulum Ca2+ release in brown fat cells. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002. V. 282. P. 1016-1024.

151. Lee S.C., Nuccitelli R., Pappone P.A. Adrenergically activated Ca2+ increases in brown fat cells: effects of Ca , К , and К channel block. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1993. V. 264. P. 217-228.

152. Levitzki A. p-Adrenergic receptors and their mode of coupling to adenylate cyclase. //Physiol. Rev. 1986. V. 66. P. 19-854.

153. Lin C.S., Hackenberg H., Klingenberg E.M. The uncoupling protein from brown adipose tissue mitochondria is a dimer. A hydrodynamic study. // FEBS Lett. 1980. V. 113(2). P. 304-6.

154. Lin C.S. Klingenberg M. Characteristics of the isolated purine nucleotide binding protein from brown fat mitochondria. // Biochemistry. 1982. V. 21(12). P. 2950-6.

155. Lindberg O., de Pierre J., Rylander E., Afzelius B.A. Studies of the mitochondrial energy-transfer system of brown adipose tissue. // J Cell Biol. 1967. V. 34(1). P. 293-310.

156. Lindquist J.M., Rehnmark S. Ambient temperature regulation of apoptosis in brown adipose tissue. Erkl/2 promotes norepinephrine-dependent cell survival. // J Biol Chem. 1998. V. 273(46). P. 30147-56.

157. Liu Y., Ruoho A.E., Rao V.D., Hurley J.H. Catalytic mechanism of the adenylyl and guanylyl cyclases: modeling and mutation analysis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 13414- 13419.

158. Lowell B.B., Flier J.S. Brown adipose tissue, beta3-adrenergic receptors, and obesity. //Annu. Rev. Med. 1997. V. 48. P. 307-16.

159. Mahaut-Smith M.P., Sage St.O., Rink T.J. Receptor-activated single channels in intact human platelets. // J. Biol. Chem. 1990. V. 265. P. 10479-10483.

160. Means C.E., Feeny R.E. Chemical Modifications of Proteins. // San Francisco: Holden Day. 1971. P. 254.

161. Meldolesi J., Pozzan T. Pathways of Ca influx at the plasma membrane: voltage-, receptor-, and second messenger-operated channels. // Exp. Cell Res. 1987. V. 171. P. 271-283.

162. Mezna M., Michelangeli F. Effects of thimerosal on the transient kinetics of inositol 1,4,5-trisphosphate-induced Ca release from cerebellar microsomes. // Biochem. J. 1997. V. 325. P. 177-182.

163. Michell R. Inositol phospholipids and cell surface receptor function. // Biochim. Biophys. Acta. 1975. V. 415. P. 81-147.

164. Missiaen L., Taylor C.W., Berridge M.J. Spontaneous calcium release from inositol trisphosphate-sensitive calcium stores. //Nature. 1991. V. 352. P. 241-244.

165. Moore R.E., Underwood M.C. The thermogenic effects of noradrenaline in new-born and infant kittens and other small mammals. A possible hormonal mechanism in the control of heat production. // J. Physiol. 1963. V.168. P. 290317.1. Л I

166. Morgan A.J., Jacob R. Ionomycin enhances Ca -influx by stimulating storeregulated cation entry and not by a direct action at the plasma membrane. // Biochem. J. 1994. V. 300. P. 665-672.

167. Mori Y., Mikala G., Varadi G., Kobayashi Т., Koch Sh., Wakamori M.,I

168. Schwartz A. Molecular pharmacology of voltage-dependent calcium channels. // Jap. J. Pharmacol. 1996. V. 72. P. 83-109.

169. Mozhayeva G.N., Naumov A.P., Kuryshev Y.A. Variety of Ca2+-permeable channels in human carcinoma A431 cells. // J. Membr. Biol. 1991. V. 124. P. 113126.

170. Must A., Spadano J., Coakley E.H., Field A.E., Colditz G., Dietz W.H. The disease burden associated with overweight and obesity. // JAMA. 1999. V. 282. P. 1523-29.

171. Nagy P., Jenei A., Damjanovich S., Jovin T.M., Szolosi J. Complexity of signal transduction mediated by ErbB2: clues to the potential of receptor-targeted cancer therapy. // Pathol Oncol Res. 1999. V. 5(4). P. 255-71.

172. Naumov A.P., Kuryshev Y.A., Kaznacheyeva E.V., Mozhayeva G.N. ATPactivated Ca2+-permeable channels in rat peritoneal macrophages. // FEBS Lett. 1992. V. 313. P. 285-287.

173. Nechad M. Development of Brown Fat Cells in Minolayer Culture. Ultrastructural characterization of precursors, differentiating adipocytes and their motochondria//Exp. Cell. Res. 1983a. V. 149. P. 119-127.

174. NechadM. Structure and development of brown adipose tissue. In Brown Adipose Tissue (Trayhurn P. and Nicholls DG., eds) Edvard Arnold Ltd., London. 1986. P.l-30.

175. NechadM., Kuusela P., Cameheim C., Bjorntorp P., Nedergaard J., Cannon B. Development of brown fat cells in monolayer culture. I. Morphological and biochemical distinction from white fat cells in culture. // Exp. Cell. Res. 1983b. V. 149. P. 105-118.

176. Nedergaard J., Herron D., Jacobsson A., Rehnmark S., Cannon B. Norepinephrine as a morphogen?: its unique interaction with brown adipose tissue. // Int. J. Dev. Biol. 1995. V. 39. P. 27-837.

177. Nedergaard J., Golozoubova V., Matthias A., AsadiAJacobsson A., Cannon B. UCP1: the only protein able to mediate adaptive non-shivering thermogenesis and metabolic inefficiency. // Biochim. Biophys. Acta. 2001. V. 1504. P. 82-106.

178. Neylon C.B., Irvine R.F. Thrombin attenuates the stimulatory effect of histamine on Ca2+ entry in confluent human umbilicial vein endothelial cell cultures. // J. Biol. Chem. 1991. V. 266. P. 4251-4256.

179. Neyses L., Reinlib L., Carafoli E. Phosphorylation of the Ca2+-pumping ATPase of heart sarcolemma and erythrocyte plasma membrane by the cAMP-dependent protein kinase. //J. Biol. Chem. 1985. V. 260. P. 10283-10287.

180. Nicholls D.G., Locke R.M. Thermogenic mechanisms in brown fat. // Physiol Rev. 1984. V. 64(1). P.l-64.

181. Nicholls D.G. The effective proton conductance of the inner membrane of mitochondria from brown adipose tissue. Dependency on proton electrochemical potential gradient. // Eur J Biochem. 1977. V. 77(2). P. 349-56.

182. Nicholls D.G., Lindberg O. Brown-adipose-tissue mitochondria. Theinfluence of albumin and nucleotides on passive ion permeabilities. // Eur J Biochem. 1973. V. 37(3). P. 523-30.

183. Nishizuka Y. The role of protein kinase С in cell surface signal transduction and tumor promotion. //Nature. 1984. V. 308. P. 693-698.

184. Niggli V., Adunyah E.S., Carafoli E. Acidic phospholipids, unsaturated fatty acids and limited proteolysis mimic the effect of calmodulin on the purified erythrocyte Ca2+-ATPase. //J. Biol. Chem. 1981. V. 256. P. 8588-8592.

185. Nisoli E., Tonello C., Benarese M, Liberini P., Carruba M.O. Expression of nerve growth factor in brown adipose tissue: implications for thermogenesis and obesity. //Endocrinology. 1996. V. 137(2). P. 495-503.

186. Nordfors L., Hoffstedt J., Nyberg В., Thome A., Amer P., Schalling M., Lonnqvist F. Reduced gene expression of UCP2 but not UCP3 in skeletal muscle of human obese subjects. // Diabetologia. 1998. V. 41. P. 935-939.

187. Omatsu-Kanbe M., Kitasato H. Adrenergic and purinergic receptors-mediated calcium responses in brown adipocytes. // Jpn J Physiol. 1997. V. 47. P. 47-8.

188. Parekh A.B., Penner R. Store depletion and calcium influx. // Physiol. Rev. 1997. V. 77. P. 901-930.

189. Park I.R., Himms-Hagen J. Neural influences on trophic changes in brown 9 adipose tissue during cold acclimation. // Am. J. Physiol. 1988. V.255. P.874-81.

190. Pedersen J. I., Christiansen E.N., Grav H.J. Respiration-linked phosphorylation in mitochondria of guinea-pig brown fat. // Biochem Biophys Res Commun. 1968. V. 32(3). P. 492-500.

191. Pershadsingh M.P., Mcdonald J.M. Direct addition of insulin inhibits a high affinity Ca2+-ATPase in isolated adipocyte plasma membranes. // Nature. 1979. V. 281. P. 495-7.

192. Pershadsingh H.A., Lee L-Y., Snowdowne K.W. Evidence for a sodium/calcium exchanger and voltage-dependent calcium channels in adipocytes. // FEBS Lett. 1989. V. 244. P. 89-92.

193. Petersen C.C.H., Berridge M.J. G-protein regulation of capacitative calcium щ entry may be mediated by protein kinases A and С in Xenopus oocytes. //

194. Biochem. J. 1995. V. 432. P. 286-292.

195. Poison J.В., Strada S.J. Cyclic nucleotide phosphodiesterases and vascular smooth muscle. //Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1996. V. 36. P. 403-27.

196. Pressman B.C. Biological applications of ionophores. // Ann. Rev. Biochem. 1976. V. 45. P. 501-530.

197. Pressman B.C., Fahim M. Pharmacology and toxicology of the monovalent carboxylic ionophores. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1982. V. 22. P. 465-490.

198. Prins J.В., ORahilly S. Regulation of adipose cell number in man. I I Clin. Sci. 1997. V. 92. P. 3-11.

199. Puigserver P., Wu Z., Park C.W., Graves R., Wright M., Spiegelman B.M. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis. //

200. Cell. 1998. V. 92. P. 829-39.

201. Purves D., Augustine G.J., Fitzpatrick D., Katz L.C., LaMantia A.S., McNamara J.O. Neuroscience, 1997 pp. 121-144. Sinauer Assoc. Inc. Publ., Sunderland, Mass.

202. Putney J.W. A model for receptor-regulated calcium entry. // Cell Calcium. 1986. V. 7. P. 1-13.

203. Putney J.W. Capacitative calcium entry revisited. I I Cell Calcium. 1990. V. 11. P. 611-624. «к

204. Putney J. W. Capacitative calcium entry. // Landes Biomedical Publishing. Austin. 1997. TX. P. 210.

205. Randall A.D. The molecular basis of voltage-gated Ca2+ channel diversity: is it time for T? // J. Membrane Biol. 1998. V. 161. P. 207-213.

206. Rasmussen H., Goodman D. //Physiol. Rev. 1977. V. 57. P. 421-509.

207. Rasmussen H., Isales C., Ganesan S., Colle R., Zawalich W. I I Found. Symp. 1992. V. 164. P. 98-108.

208. Reed P. W., Lardy H.A. A23187: a divalent cation ionophore. // J. Biol. Chem. 1972. V. 247. P. 6970-6977.

209. Rehnmark S., Nechad M., Herron D., Cannon В., Nedergaard J. a- and p-Adrenergic Induction of the Expression of the Uncoupling Protein Thermogenin in Brown Adipocytes Differentiated in Culture. // J. Biol. Chem. 1990. V. 265 (27). P. 16464-16471.

210. Rial E., Poustie A., Nicholls D.G. Brown-adipose-tissue mitochondria: the regulation of the 32000-Mr uncoupling protein by fatty acids and purine nucleotides.//Eur J Biochem. 1983. V. 137(1-2). P. 197-203.

211. RicquierD., Bouillaud F. The uncoupling protein homologues: UCP1, UCP2, UCP3, StUCP and AtUCP. //Biochem. J. 2000a. V. 345. P. 161-179.

212. Rippe C., Berger K., Boiers C., Ricquier D., Erlanson-Albertsson C. Effect of high-fat diet, surrounding temperature, and enterostatin on uncoupling protein gene expression. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. V.279. P. 293-300.

213. RodbellM. Metabolism of isolated fat cells. // J. Biol. Chem. 1964. V. 239. P. 375-380.

214. Rooney T.A., Thomas A.P. Organization of intracellular calcium signals generated by inositol lipid-dependent hormones. // Pharmacol Ther. 1991. V. 49. P. 223-37.

215. Rothwell N.J., Stock M.J. A role for brown adipose tissue in diet-inducedthermogenesis. // Obes. Res. 1997. V. 5. P. 650-656.

216. Rovati G.E., Nicosia S. Lower efficacy: interaction with an inhibitory receptor or partial agonism? // Trends Pharmacol. Sci. 1994. V. 15. P. 140-144.

217. Sako H., Green S.A., Kranias E.G., Yatani A. Modulation of cardiac Ca2+ channels by isoproterenol studied in transgenic mice with altered SR Ca2+ content. //Am. J. Physiol. 1997. 273. P. 1666-1672.

218. Sako H., Sperelakis N., Yatani A. Ca2+ entry through cardiac L-type Ca2+ channels modulates beta-adrenergic stimulation in mouse ventricular myocytes. // Eur. J. Physiol. 1998. V. 435. P. 749-752.

219. Samec S., Seydoux J., Dulloo A.G. Skeletal muscle UCP3and UCP2gene expression in response to inhibition of free fatty acid flux through mitochondrial P-oxidation. // Pflugers Arch Eur J Physiol. 1999. V. 438. P. 452-457.

220. Schroers A., Burkovski A., Wohlrab H., Kramer R. The phosphate carrier from yeast mitochondria. Dimerization is a prerequisite for function. // J Biol Chem. 1998. V. 273(23). P. 14269-76.

221. Schatzmann H.J. ATP-Dependent Ca2+ extrusion from human red cells. // Experientia. 1966. V. 22. P. 364-365.

222. Seydoux J., Giacobino J.P., Girardier L. Impaired metabolic response to nerve stimulation in brown adipose tissue of hypothyroid rats. // Mol. Cell. Endocrinol. 1982. V. 25. P. 213-226.

223. Shol'ts K.F., Zakharova T.S. Effect of normal saturated fatty acids on rat liver mitochondria. // Biokhimiia. 1977. V. 42(5). P. 809-14.

224. Shimizu Y, Tanishita Т., Minokoshi Y, Shimazu T. Activation of mitogen-activated protein kinase by norepinephrine in brown adipocytes from rats. // Endocrinology. 1997. V. 138(1). P. 248-53.

225. Shinohara Y, Unami A., Teshima M, Nishida H., van Dam K., Terada H. Inhibitory effect of Mg2+ on the protonophoric activity of palmitic acid.// Biochim Biophys Acta. 1995. V. 1228(2-3). P. 229-234.

226. Schonfeld P., Schild L., Kunz W. Long-chain fatty acids act as protonophoric uncouplers of oxidative phosphorylation in rat liver mitochondria. // Biochim Biophys Acta. 1989. V. 977(3). P. 266-72.

227. Senault C., Cherqui G., Cadot M., Portet R. Cold-induced developmental changes in fat cell size and number in brown adipose tissue of the rat. // Am. J. Physiol. 1981. V. 240(4).P. 379-83.

228. Smith R.E., Hock RJ. Brown fat: thermogenic effector of arousal in hibernators. // Science. 1963. V. 140. P. 199-200. 1963.

229. Soderling S.H., Bayuga S.J., BeavoJA. Identification and Characterization of a Novel Family of Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 15553-15558.

230. Sol off M.S., Sweet P. Oxytocin inhibition of (Ca2++Mg2+)-ATPase activity in rat myometrial plasma membranes. //J. Biol. Chem. 1982. V. 257. P. 10687-93.

231. Spedding M., Paoletti R. Classification of calcium channels and the sites of action of drugs modifying channel function. // Pharmacol. Rev. 1992. V. 44. P.363.376.

232. Stauderman K.A., Pruss R.M. Dissociation of Ca2+ entry and mobilization responses to Angiotensin II in bovine adrenal chromaffin cells. // Biochem. J. 1989. V. 264. P. 12838-12848.

233. Stiles M.K., Craig M.E., Grunnell L.N., Pfeiffer D.R., Taylor R. W. The formation constants of ionomycin with divalent cations in 80% methanol/water. I I J. Biol. Chem. 1991. V. 266. P. 8336-8342.

234. Strosberg A.D., Pietri-Rouxel F. Function and regulation of the Рз-adrenoceptor. //Trends Pharmacol Sci. 1996. V. 17(10). P. 373-81.

235. Svartengreh J., Svoboda P., Cannon B. Desensitization of beta-adrenergic responsiveness in vivo. // Eur. J. Biochem. 1982. V. 128. P. 481-488.

236. Svartengren J., Svoboda P., Drahota Z., Cannon B. The molecular basis for adrenergic desensitization in hamster brown adipose tissue: uncoupling of adenylate cyclase activation. // Сотр. Biochem. Physiol. 1984. V. 78. P. 159-170.

237. Svoboda P., JJnelius L., Cannon В., Nedergaard J. Attenuation of Gs-proteincoupling efficiency in brown-adipose-tissue plasma membranes from coldacclimated hamsters. //Biochem. J. 1993. V. 295. P. 655-661.

238. Tai T.A.C., Jennermann C., Brown K.K., Oliver В.В., MacGinnitie M.A., et al Activation of the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma promotes brown adipocyte differentiation. // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P. 29909-14.

239. Takahashi A., Camacho P., Lechleiter J.D., Herman B. Measurement of intracellular calcium. //Physiol. Rev. 1999. V. 79. P. 1089-1125.

240. Takahashi A., Shimazu Т., Maruyama Y. Importance of sympathetic nerves for the stimulatory effect of cold exposure on glucose utilization in brown adipose tissue. // Jpn. J. Physiol. 1992. V. 42(4). P. 653-64.

241. Tanaka Т., Yoshida N., Kishimoto Т., Akira S. Defective adipocyte differentiation in mice lacking the C/EBPp and/or C/EBP8 gene. // EMBO J. 1997. V. 16. P. 7432-43.

242. Taylor S.S., BubisJ., Toner-Webb J. etal cAMP-dependent kinase: prototype for a family of enzymes. // FASEB J. 1988. V. 2. P. 2677-2685.

243. Terada H. The interaction of highly active uncouplers with mitochondria. // Biochim Biophys Acta. 1981. V. 639(3-4). P. 225-42.

244. Thastrup O., Cullen P.J., Drobak B.K., Hanley M.R., Dawson A.P.4 I

245. Thapsigargin, a tumor promoter, discharges intracellular Ca stores by specific inhibition of the endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 2466-2470.

246. Thastrup O. Role of Ca2+-ATPases in regulation of cellular Ca2+ signaling, as1. A Istudied with the selective microsomal Ca -ATPase inhibitor, thapsigargin. // Agents and Actions. 1990. V. 29. P. 8-15.

247. Thonberg H., Zhang S.J., Tvrdik P., Jacobsson A., Nedergaard J. Norepinephrine Utilizes (ai- and р-Adrenoreceptors Synergistically to Maximally Induce c-fos Expression in Brown Adipocytes. // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 33179-33186.

248. Tornquist K., Vainio P., Titievsky A., Dugue B. and Tuomine R. Redox modulation of intracellular free calcium concentration in thyroid FRTL-5 cells:evidence for an enhanced extrusion of calcium. // Biochem. J. 1999. V. 339. P. 621-628.

249. Triandafillou J., Gwilliam C., Himms-Hagen J. Role of thyroid hormone in cold induced changes in rat brown adipose tissue mitochondria. // Can. J. Biochem. 1982. V. 60. P. 530-537.

250. Tsien R.Y., Pozzan Т., Rink T.J. Calcium homeostasis in intact lymphocytes: cytoplasmic free calcium monitored with a new, intracellularly trapped fluorescent indicator. // J. Cell. Biol. 1982. V. 94. P. 325-34.

251. Tsien R.W., Tsien R.Y. Calcium channels, stores, and oscillations. // Annu. Rev. Cell Biol. 1990. V. 6. P. 715-760.

252. Tsien R.Y., Pozzan Т., Rink T.J. Measuring and manipulating cytosolic Ca2+ with trapped indicators. // Trends Biochem. Sci. 1984. V. 9. P. 263-266.

253. Tuchiya K., Nagai M. Increase in intracellular calcium in freshly-dispersed, single brown adipocytes of the rat by adrenergic stimulation. // Biomedical Research. 1994. V. 15. P. 347-355.

254. Wang N.D., Finegold M.J., Bradley A., Ou C.N., Abdelsayed S.V., et al. Impaired energy homeostasis in C/EBP alpha knockout mice. // Science. 1995. V. 269. P. 1108-12.

255. Wilcke M., Nedergaard J. ap and P-adrenergic regulation of intracellularл I

256. Ca -levels in brown adipocytes. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. V 163. P. 292-300.

257. Wu J., Takeo Т., Kamimura N., Wada J., Suga S., Hoshina Y, Wakui M. Thimerosal modulates the agonist-specific cytosolic Ca2+ oscillatory patterns in single pancreatic acinar cells of mouse. // FEBS Lett. 1996. V. 390. P. 149-52.

258. Wu Z, Puigserver P., Andersson U., Zhang C., Adelmant G., et al. Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1. //Cell. 1999. V. 98. P. 115-24.

259. Yaekura K., Yada T. Ca2+.i-reducing action of cAMP in rat pancreatic beta-cells: involvement of thapsigargin-sensitive stores. I I Am J Physiol, 1998. V. 274. P. 513-21.

260. Yan C., Zhao A.Z., Bentley J.K., Beavo J.A. The Calmodulin-dependent Phosphodiesterase Gene PDE1C Encodes Several Functionally Different Splice Variants in a Tissue-specific Manner. // J. Biol. Chem. Vol. 1996. V. 271. P. 25699-25706.

261. Yan C., Zhao A.Z., Bentley J.K., Loughney K., Ferguson K.,Beavo J.A. Molecular cloning and characterization of a calmodulin-dependent phosphodiesterase enriched in olfactory sensory neurons. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 9677-9681.

262. Yamashita H., Sato Y.t Kizaki Т., Oh-ishi S., Segawa M., Saitoh D., Ohira Y, Ohno H. II Cell Growth Differ. 1995. V. 6. P. 1457-1462.

263. Yamashita #., Sato Y., Kizaki Т., Oh S., Nagasawa J., Ohno H. Basic fibroblast growth factor (bFGF) contributes to the enlargement of brown adipose tissue during cold acclimation. // Pflugers Arch. 1994. V. 428(3-4). P. 352-6.

264. Yoshimasa Т., Sibley D.R., BouvierM., LefkowitzR.J., CaronM.G. Cross-talk between cellular signalling pathways suggested by phorbol-aster-induced adenylate cyclase phosphorylation. //Nature. 1987. V. 327. P. 67-70.

265. Yu J., Wolda S.L., Frazier A.L.B Identification and Characterization of a Human Calmodulin-Stimulated Phosphodiesterase PDE1B1. // Cell. Signal. 1997. Vol. 9. No. 7. P. 519-529.

266. Yu H.J., Ma H., Green R.D. Calcium entry via L-type calcium channels actsas a negative regulator of adenylyl cyclase activity and cyclic AMP levels in cardiac myocytes. //Mol. Pharmacol. 1993. V. 44. P. 689-693.

267. Zaagsma J., Nahorski S.R. Is the adipocyte ^-adrenoceptor a prototype for the recently cloned atypical "p3-adrenoceptor"? // TIPS. 1990. V. 11. P. 3-7.

268. Zaninovich A. A. Thyroid hormones, obesity and brown adipose tissue thermogenesis. // Medicina. 2001. V. 61 (5 Pt 1). P. 597-602.

269. Zhang S-J. Regulation of Intracellular Calcium in Adipose Tissues. Licentiate Thesis (Stockholm; Stockholm Univ., 1999).

270. Zhang S.J., Endo S., Ichikawa Т., Washiyama K., Kumanishi T. Frequent deletion and 5' CpG island methylation of the pi6 gene in primary malignant lymphoma of the brain. // Cancer Res. 1998. V. 58(6). P. 1231-7.

271. Zhao J., Unelius L., Bengtsson Т., Cannon В., Nedergaard J. Coexisting p-adrenoceptor subtypes: significance for thermogenic process in brown fat cells. // Amer. J. Physiol. 1994. V. 267. P. C969-C979.

272. Zhao J., Cannon В., Nedergaard J. ai-Adrenergic stimulation potentiates the thermogenic action of p3-adrenoceptor-generated cAMP in brown fat cells. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 32847-32856.

273. Zhong L., Inesi G. Role of the S3 stalk segment in the thapsigarginл ,concentration dependence of sarco-endoplasmic reticulum Ca ATPase inhibition. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 12994-12998.

274. Zhong J., Hume J.R., Keef K.D. Anchoring protein is required for cAMP1. Л I tdependent stimulation of L-type Ca channels in rabbit portal vein. // Amer. J. Physiol. 1999. V. 277. P. 840-844.

275. Список опубликованных работ по теме диссертации

276. Л.П. Долгачева, Б.Б. Абжалелов. A.C. Баумуратов, В.П. Зинченко, Г.Е. Бронников. Аденилатциклазный путь участвует в регуляции внутриклеточного уровня Са2+ в преадипоцитах бурого жира. Цитология. 2002. Том 44, №1, стр. 56-60.

277. Б.Б. Абжалелов. А.С. Баумуратов, В.А. Долгачев, В.П. Зинченко, Г.Е.л I

278. Бронников, Л.П. Долгачева. сАМР повышает Са .i в бурых преадипоцитах мыши. Школа-конференция "Горизонты физико-химической биологии" (Пущино, 28 мая- 2 июня 2000 г.). стр. 161.

279. Абжалелов Б.Б. Долгачева Л.П., Бронников Г.Е. Развитие медленного Са2+-ответа в бурых преадипоцитах через Р-рецепторы и сАМР/протеинкиназа А-зависимый путь. 7м Пущинская конф. молодых ученых. {Пущино, 2001). стр. 4.

280. Абжалелов Б.Б. Долгачева Л.П., Бронников Г.Е. ОсобенностиIнеадренергического управления Са -сигнализации в бурых преадипоцитах. 7м Пущинская конференция молодых ученых. (Пущино, 2001). стр. 4.

281. Баумуратов А.С., Абжалелов Б.Б. Долгачева Л.П., Бронников Г.Е. Са2+-ответы на агонисты адренорецепторов в преадипоцитах бурого жира при хладоадаптации. 7ая Пущинская конференция молодых ученых, стр. 9.

282. Абжалелов Б.Б. Geloen А., Долгачева Л.П., Зинченко В.П., Бронников Г.Е. Сравнение действия регуляторов кальциевой сигнализации на разных уровнях дифференцировки бурых адипоцитах. Биологические мембраны (в печати).