Структурная организация и особенности экспрессии генов CPLX2 и MAP1B, активно функционирующих в мозге человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Раевская, Наталья Михайловна

• Раевская, Наталья Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Раевская, Наталья Михайловна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цели и задачи работы.

Научная новизна.

Практическая значимость работы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные подходы и методы изучения транскриптома.

1.1.1. Анализ нуклеотидной сложности мРНК.

1.1.2. Нозерн-блот-гибридизация и создание клонотек кДНК.

1.1.3. Компьютерные методы исследования.

1.1.4. Широкомасштабные методы исследования экспрессии генов.

1.1.4.1. Метод дифференциального дисплея мРНК.

1.1.4.2. Серийный анализ экспрессии генов.

1.1.4.3. Тотальный анализ экспрессии генов.

1.1.4.4. Метод микрочипов.

1.2. Особенности структурной организации и функционирования эукариотических мРНК.

1.2.1. Структурная организация молекулы мРНК.

1.2.2. 5'-НТО и ее роль в регуляции трансляции мРНК.

1.2.2.1. AUG-кодоны в 5'-НТО.

1.2.2.2. Короткие рамки считывания.

1.2.2.3. Вторичные структуры.

1.2.2.4. Нуклеотидные мотивы, участвующие в регуляции трансляции мРНК.

1.2.3. Роль З'-НТО мРНК в регуляции экспрессии генов.

1.2.3.1. Регуляция трансляционной активности транскриптов.

1.2.3.2. Механизмы, контролирующие локализацию мРНК в клетке.

1.2.3.3. Регуляция стабильности транскриптов.

1.2.4. Особенности структурно-функциональной организации мозгоспецифических мРНК.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Клонирование фрагментов кДНК НтоЬЗ в ДНК фага М13.

2.1.1. Бактериальные штаммы и векторы для клонирования.

2.1.2. Среды и растворы.

2.1.3. Выделение рекомбинантной плазмиды ДНК pUC19 со вставкой НшоЬЗ.

2.1.4. Получение однонитевой формы бактериофага М13.

2.1.5. Выделение репликативной формы бактериофага М13.

2.1.6. Рестрикция плазмидной и фаговой ДНК эндонуклеазами Hindlll и EcoRI.

2.1.7. Фракционирование ДНК в агарозном геле.

2.1.8. Элюция фрагментов ДНК из легкоплавкой агарозы.

2.1.9. Обработка препаратов фаговой ДНК бактериальной щелочной фосфатазой.

2.1.10. Получение рекомбинантных молекул фага М13.

2.2. Получение компетентных клеток и высокоэффективная трансформация.

2.3. Определение первичной структуры последовательности НшоЬЗ.

2.4. Электрофоретическое фракционирование продуктов секвенирования ДНК.

2.5. Локализация последовательностей Н1Ы и НшоЬЗ на хромосомах.

2.5.1. Олигонуклеотидные праймеры, используемые в реакции ПЦР.

2.5.2. Полимеразная цепная реакция.

2.5.3. Анализ продуктов ПЦР.

2.5.4. RH-картирование.

2.6. Скрининг космидных клонотек.

2.7. Получение препаратов космидной ДНК.

2.8. Рестриктазное картирование ДНК геномных клонов.

2.8.1. Рестрикция ДНК космидных клонов.

2.8.2. Перенос ДНК из агарозных гелей на нейлоновые фильтры "Hybond N+".

2.8.3. Получение 32Р-меченого фрагмента ДНК (random-мечение).

2.8.4. Гибридизация продуктов рестрикции с меченым зондом.

2.9. Определение нуклеотидной последовательности ДНК фрагмента вставки клона 11-7 (Ghfb).

2.9.1. Клонирование Pstl-фрагмента геномного клона 11-7 в плазмиду pBluescript II SK+.

2.9.2. Подготовка образцов для секвенирования.

2.9.3. Автоматическое секвенирование.

2.10. Выделение тотальной РНК.

2.11. Получение поли(А+)мРНК на олиго(сГГ) целлюлозе.

2.12. Нозерн-гибридизация.

2.12.1. Получение 32Р-меченых зондов.

2.12.2. Электрофоретическое фракционирование РНК в денатурирующем агарозном геле.

2.13. ОТ-ПЦР.

2.13.1. Обработка препаратов тотальной РНК ДНКазой I.

2.13.2. Синтез одноцепочечной ДНК.

2.13.3. Условия амплификации.

2.13.4. Электрофоретическое фракционирование продуктов ОТ-ПЦР.

2.14. Секвенирование продуктов ОТ-ПЦР.

2.15. Блот- гибридизация продуктов ОТ-ПЦР.

2.15.1. Получение 32Р -меченого ПЦР-зонда.

2.16. Реакция удлинения праймера (Primer extension).

2.16.1. Получение Р-меченого маркера и олигонуклеотидных праймеров.

2.16.2. Гибридизация меченых праймеров с поли(А)+ фракцией мРНК.

2.16.3. Реакция удлинения праймера.

2.16.4. Электрофоретическое фракционирование продуктов реакции.

2.17. Полуколичественный анализ.

2.17.1. Получение РНК и кДНК из тканей человека и крыс.

2.17.2. Полимеразная цепная реакция.

2.17.3. Компьютерная обработка результатов.

2.18. Программное обеспечение.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Определение первичной структуры последовательности НгаоЬЗ.

3.2. Нозерн-гибридизация ДНК клонов ШЫ и НтоЬЗ.

3.3. Хромосомная локализация последовательностей Hfbl и НтоЬЗ.

3.4. Рестриктазное картирование ДНК геномного клона 11-7, включающего последовательность Hfbl.

3.5. Определение нуклеотидной последовательности фрагмента ДНК геномного клона 11-7.

3.6. Физическое картирование Ghfb в геноме человека.

3.7. In silico анализ последовательности Ghfb.

3.8. Выявление протяженной З'-НТО у транскрипта гена комплексина 2.

3.9. Анализ in silico мРНК комплексина 2.

3.10. Экзон-интронная организация гена комплексина 2 человека.

3.11. Выявление двух вариантов транскриптов гена комплексина 2 с помощью ОТ-ПЦР.

3.12. Исследование in silico промоторных областей гена CPLX2 человека.

3.13. Определение точек инициации транскрипции гена CPLX2.

3.14. Эволюционный консерватизм транскриптов гена комплексина 2. In silico идентификация транскриптов комплексина 2 мыши и крысы.SO

3.15. Выявление транскриптов гена комплексина 2 в тканях человека и крысы.

3.16. Рестриктазное картирование вставки клона 21-8, включающей последовательность НшоЬЗ.

3.17. Поиск последовательностей, гомологичных НшоЬЗ.

3.18. Выявление протяженной З'-НТО у транскрипта гена MAPIB.

3.19. Поиск регуляторных участков в З'-НТО транскриптов CPLX2 и МАР1В.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурная организация и особенности экспрессии генов CPLX2 и MAP1B, активно функционирующих в мозге человека»

Изучение структурно-функциональных свойств генов и особенностей регуляции их экспрессии относится к числу наиболее актуальных направлений современной молекулярной биологии. К настоящему моменту определены полные нуклеотидные последовательности геномов нескольких сотен различных биологических объектов, включая человека. В связи с этим чрезвычайно важную роль стали играть компьютерные методы хранения и анализа информации. Секвенирование геномных последовательностей, а также множества клонов кДНК из тканеспецифических клонотек привело к созданию банков данных накопленной информации, открывших широкую возможность для изучения структурно-функциональной организации транскрибируемых генов. Постоянно расширяющиеся базы данных позволяют осуществлять быстрый сравнительный анализ вновь появляющихся последовательностей и существенно облегчать формулировку предположений относительно их функциональной роли на основе сравнительного структурного анализа [5]. Компьютерные методы анализа информации, накопленной в базах данных секвенированных генов и экспрессирующихся последовательностей, открыли возможность выявления огромного числа неизвестных ранее генов, позволили уточнить экзон-интронную структуру, наличие альтернативных продуктов транскрипции, определить тканеспецифичность экспрессии многих уже описанных генов.

Информация о последовательностях и одновременно разработанные новые технологии анализа экспрессии генов стали мощным инструментом для исследования генов, работающих в такой сложной структуре как мозг. Отличительным и уникальным свойством этого органа является присутствие в нем наибольшего по сравнению с другими тканями числа морфологически и функционально различающихся клеточных популяций, осуществляющих разнообразные функции, для реализации которых требуется множество белков - продуктов экспрессии огромного числа генов. По предварительным данным общее число генов человека составляет около 30 ООО, большая часть из которых функционирует в мозге [217, 198, 43, 192]. Мозг осуществляет сложные задачи, ответственные за познание, эмоции, память, интеграцию сенсорной информации и моторную координацию, вовлекающие множество областей и биохимических систем [39]. Нарушения этих функций лежат в основе многих патологических состояний.

Изучение структурной организации генов, активно экспрессирующихся в мозге, является актуальным и фундаментально значимым для понимания молекулярно-биологических процессов, определяющих его нормальное функционирование [207, 212]. В дальнейшем это позволит исследовать роль генов, а также кодируемых ими белков в молекулярных механизмах, лежащих в основе многих заболеваний нервной системы [47].

Цели и задачи работы

Ранее для обнаружения генов, специфически экспрессирующихся в мозге человека, на основе фракции полиаденилированной мРНК различных отделов головного мозга человека в нашей лаборатории были получены клонотеки кДНК. Дифференциальный скрининг клонотек позволил отобрать несколько клонов, в том числе Hfbl (клон № 1 из клонотеки кДНК лобной коры головного мозга человека, human forebrain) и НшоЬЗ (клон № 3 из клонотеки кДНК продолговатого мозга человека, human medulla oblongata) последовательности которых показали преимущественную экспрессию в головном мозге человека [1].

В целях выявления и идентификации генов, активных в тканях головного мозга человека и включающих последовательности Hfbl и НтоЬЗ, а также для исследования их структурной организации и особенностей функционирования были поставлены следующие задачи:

• Определить первичную структуру экспрессирующейся последовательности НтоЬЗ.

• Сравнить секвенированные участки Hfbl и НтоЬЗ с последовательностями ранее изученных генов.

• Охарактеризовать структурную организацию генов, включающих последовательности Hfbl (CPLX2) и НтоЬЗ (МАР1В).

• Исследовать in silico промоторные области, а также 5'- и 3'- нетранслируемые области транскриптов гена CPLX2, включающих последовательность Hfbl.

• Оценить уровень экспрессии транскриптов гена CPLX2 в отделах мозга человека и крысы.

• Провести сравнительный анализ структурно-функциональной организации мРНК гена CPLX2 человека с транскриптами соответствующего гена мыши и крысы.

Научная новизна

В результате исследования клонированной ранее мозгоспецифической последовательности Hfbl удалось установить ее принадлежность 3'-концевой части гена комплексина 2 (CPLX2) человека. Впервые описана детальная структура гена CPLX2 человека, а также изучены особенности организации его транскриптов. Показано, что в регуляции функционирования исследуемого гена принимают участие механизмы альтернативного сплайсинга; идентифицированы и охарактеризованы два альтернативных варианта мРНК гена CPLX2. Высказаны предположения о возможных механизмах, регулирующих уровень активности гена CPLX2 и соответствующего белка в организме. Впервые исследована представленность транскриптов гена в разных отделах мозга человека и крысы. Впервые проведен сравнительный анализ нетранслируемых участков мРНК комплексина 2 между различными видами млекопитающих, показана эволюционная консервативность участка, отвественного за полиаденилирование.

Изучение клонированной последовательности НшоЬЗ позволило уточнить структурную организацию 3'-концевого участка гена MAP 1В человека, а также особенности строения З'-НТО его транскриптов. Показано, что изучаемый ген экспрессируется в мозге, почке и скелетной мышце человека. В почке и скелетной мышце также обнаружены новые варианты транскриптов гена MAPI В.

Практическая значимость работы

Результаты исследования, позволившие уточнить структуру генов CPLX2 и МАР1В, представляют большой интерес с позиции определения вклада анализируемых генов и их белковых продуктов в осуществление процессов, протекающих в головном мозге, в том числе и при патологических состояниях.

Информация о структурной организации транскриптов генов CPLX2 и МАР1В является значимой для дальнейшего изучения особенностей транскрипции и трансляции исследуемых генов. Идентификация функциональных элементов в промоторньтх областях гена CPLX2, а также в 5'- и З'-НТО его транскриптов позволяет сформулировать гипотезы относительно механизмов регуляции активности данного гена и разработать подходы к экспериментальным исследованиям влияния этих областей на эффективность его экспрессии. Сведения о характере экспрессии исследуемых генов CPLX2 и MAPI В в отдельных тканях могут представлять интерес с точки зрения изучения дальнейшей роли одноименных белков, а также механизмов их взаимодействия с другими белками в исследуемых тканях в норме и при патологии.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Раевская, Наталья Михайловна

выводы

1. Последовательность НтоЬЗ, полученная из клонотеки кДНК продолговатого мозга человека и локализованная на хромосоме 5, входит в состав протяженной 3'-нетранслируемой области мРНК МАР1В человека размером 4330 н., что существенно превышает величину З'-НТО описанных ранее мРНК MAP 1В.

2. По результатам in vitro и in silico экспериментов последовательность Hfbl, полученная из клонотеки кДНК лобной коры человека и локализованная на хромосоме 5, входит в состав протяженной З'-нетранслируемой области мРНК гена комплексина 2 (CPLX2) человека.

3. Охарактеризована экзон-интронная организация гена CPLX2 человека. Показано, что общая длина гена CPLX2, включающего 6 экзонов и 5 интронов, составляет 87,5 т.п.н.

4. Установлено, что в результате альтернативного сплайсинга ген CPLX2 экспрессируется с образованием двух вариантов мРНК, различающихся участками 5'-нетранслируемых областей. Последовательность одного из них включает экзоны I, II, III, IV и V; последовательность другого не содержит экзоны I и II, а вместо них включает дополнительный экзон А.

5. Анализ in silico показал наличие в гене CPLX2 двух промоторных областей, расположенных непосредственно перед экзонами I и А. Альтернативные промоторы разделены в геноме участком ДНК длиной 74 т.п.н.

6. Регуляция экспрессии гена CPLX2 осуществляется предположительно за счет использования альтернативных промоторов и синтеза альтернативно сплайсируемых вариантов гена.

7. Ген CPLX2 экспрессируется в головном мозге, что согласуется с функциональной ролью одноименного нейрон-специфического белка, участвующего в передаче нейромедиаторов в синаптическую щель. Альтернативные варианты транскриптов комплексина 2 в разных отделах мозга человека и крысы представлены в разных соотношениях.

8. Наряду с эволюционным консерватизмом кодирующих областей гена CPLX2 у человека, мыши и крысы обнаружено высокое сходство организации его нетранслируемых областей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Направленное применение современных молекулярно-биологических и компьютерных методов анализа структурной организации транскриптов, идентификация их 5'- и 3'-концов, детальный анализ нетранслируемых областей приобретают все большее значение для выяснения структуры генов, механизмов регуляции их экспрессии. В данной работе, имеющей своей целью выявление и дальнейшее исследование генов, активных в головном мозге человека и включающих в себя последовательности Hfbl и НшоЬЗ, использовалось сочетание методов молекулярной биологии и биоинформатики. Ряд данных о структурной организации и функциональных особенностях нетранслируемых областей исследуемых генов был получен методами in silico, а затем подтвержден и детализирован экспериментально.

По результатам исследования последовательности Hfbl и НшоЬЗ, полученные из клонотек кДНК мозга человека, входят в состав протяженных 3'-нетранслируемых областей мРНК генов CPLX2 и МАР1В человека соответственно. Наличие протяженных 3'-нетранслируемых участков описано для многих мозгоспецифических мРНК [40, 119, 221]. По мнению исследователей, большая длина З'-НТО мозгоспецифических мРНК может быть связана со сложной системой регуляции экспрессии, требующей присутствия большого числа регуляторных последовательностей, так как клеточное разнообразие мозга, возможно, требует более точной и громоздкой регуляторной системы, включающей протяженные нетранслируемые области [150, 239]. В настоящее время многочисленные исследования свидетельствуют о ключевой роли этой области в пост-транскрипционной регуляции, контролирующей стабильность, трансляционную эффективность и локализацию мРНК [119, 150, 239]. Обнаруженное Masumder и соавт. увеличение средней длины З'-нетранслируемой области мРНК по мере усложнения организмов в процессе эволюции, позволило высказать предположение о ее потенциальной значимости в обеспечении механизмов трансляционной регуляции у высших позвоночных и в установлении различий между видами [150]. Выявление протяженных З'-НТО транскриптов генов CPLX2 и МАР1В человека, детальный анализ регуляторных элементов, локализованных в них, вносит существенный вклад в исследование механизмов трансляционного контроля и пост-транскрипционной регуляции их экспрессии.

Компьютерные методы анализа информации, накопленной в базах данных секвенированных генов и экспрессирующихся последовательностей, позволили нам уточнить экзон-интронную структуру гена CPLX2 человека, обнаружить альтернативные продукты его транскрипции. С помощью экспериментов in vitro альтернативные транскрипты гена комплексина 2 были выявлены в разных отделах мозга человека и крысы. Обнаружение альтернативных транскриптов исследуемого гена чрезвычайно важно для понимания особенностей его функционирования внутри клетки. Множество исследований свидетельствует, что механизмы синтеза альтернативных транскриптов наиболее широко используются в мозге. Эксперименты in silico позволили выявить альтернативные варианты транскриптов многих мозгоспецифических генов человека и других млекопитающих [77]. К числу механизов посттранскрипционной регуляции генов, приводящих к образованию нескольких мРНК с одного гена, относятся альтернативный сплайсинг, альтернативное использование сайтов начала транскрипции и альтернативное полиаденилирование. В результате проведенного исследования показано, что в регуляции функционирования гена CPLX2 принимают участие альтернативный сплайсинг и альтернативное использование сайтов инициации транскрипции. Высказаны предположения о возможных механизмах, регулирующих уровень активности данного гена и соответствующего ему нейрон-специфического белка.

Таким образом, полученные результаты позволили уточнить структуру генов CPLX2 и МАР1В, а также сформулировать предположения относительно механизмов регуляции их активности. Эти данные представляют большой интерес с позиции определения вклада исследуемых генов и кодируемых ими белков в осуществление процессов, протекающих в головном мозге как в норме, так и при патологических состояниях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Раевская, Наталья Михайловна, 2007 год

1. Буякова О.И., Баринова Е.И., Дергунова Л.В., Хаспеков Г.Л., Чивилев И.В., Лимборская СА. Выделение и анализ мозгоспецифических последовательностей из библиотек кДНК разных отделов мозга человека // Генетика. 1992. Т. 28. № 5. С. 40-6.

2. Копанцев Е.П., Нестерова Т.Д., Бородин A.M., Закиян С.М. Создание картирующей панели гибридных клеток человек-грызун // Генетика. 1993. Т.29. № 9. С. 1440-1451.

3. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. Москва. Мир. 1984.

4. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. Москва. Наука. 2000.

5. Свердлов Е.Д. Очерки современной молекулярной генетики по курсу лекций для студентов биологического факультета МГУ. Очерк 6. Генная терапия и медицина XXI века. Молекул, генет., микробиол., вирусол. 1996. № 4. С. 3.

6. Сингер М., Берг П. Гены и геномы. Москва. Мир. 1998.

7. Спирин А.С. Биосинтез белка: регуляция на уровне трансляции // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т. 6. № 5. С. 2-7.

8. Adams M.D., Soares M.B., Kerlavage A.R., Fields C., Venter J.C. Rapid cDNA sequencing (expressed sequence tags) from a directionally cloned human infant brain cDNA library // Nature Genet. 1993. V. 4(4). P. 373-80.

9. Aguilera G., Volpi S., Rabadan-Diehl C. Transcriptional and post-transcriptional mechanisms regulating the rat pituitary vasopressin Vlb receptor gene // J Mol Endocrinol. 2003. V. 30(2). P. 99-108. Review.

10. Akashi M., Hachiya M., Koeffler H.P., Suzuki G. Irradiation increases levels of GM-CSF through RNA stabilization which requires an AU-rich region in cancer cells // Biochem Biophys Res Commun. 1992. V.189(2). P. 986-93.

11. Akashi M., Shaw G., Hachiya M., Elstner E., Suzuki G., Koeffler P. Number and location of AUUUA motifs: role in regulating transiently expressed RNAs // Blood. 1994. V. 83(11). P. 3182-7.

12. Arranz V., Kress M., Ernoult-Lange M. The gene encoding the MOK-2 zinc-finger protein: characterization of its promoter and negative regulation by mouse Alu type-2 repetitive elements // Gene. 1994. V. 149(2). P. 293-8.

13. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function // Cell. 2004. V. 116(2). P. 281-97. Review.

14. Bashirullah A., Cooperstock R.L., Lipshitz H.D. Spatial and temporal control of RNA stability// Proc Natl Acad Sci USA. 2001. V. 98(13). P. 7025-8. Review.

15. Beckmann S.L., Chikaraishi D.M., Deeb S.S., Sueoka N. Sequence complexity of nuclear and cytoplasmic ribonucleic acids from clonal neurotumor cell lines and brain sections of the rat // Biochemistry. 1981. V. 20(9). P. 2684-92.

16. Bender T.P., Kuehl W.M. Murine myb protooncogene mRNA: cDNA sequence and evidence for 5' heterogeneity // Proc Natl Acad Sci USA. 1986. V. 83(10). P. 3204-8.

17. Benekli M., Baer M.R., Baumann H., Wetzler M. Signal transducer and activator of transcription proteins in leukemias // Blood. 2003. V. 101(8). P. 2940-54. Review.

18. Bergsten S.E., Gavis E.R. Role for mRNA localization in translational activation but not spatial restriction of nanos RNA // Development. 1999. V. 26(4). P. 659-69.

19. Birnboim H.C., Doly J. A rapid alkaline extraction procedure for screening recombinant plasmid DNA // Nucleic Acids Res. 1979. V. 7(6). P. 513-23.

20. Brewer G. // An A+U-rich element RNA-binding factor regulates c-myc mRNA stability in vitro. Mol Cell Biol. 1991 May;l l(5):2460-6.

21. Brown C.S., Goodwin P.C., Sorger P.K. Image metrics in the statistical analysis of DNA microarray data // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. V. 98(16). P. 8944-9.

22. Buck L., Stein R., Palazzolo M., Anderson D.J., Axel R. Gene expression and the diversity of identified neurons // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1983. V. 48. P. 485-92.

23. Budowle В., Chakraborty R., Giusti A.M., Eisenberg A.J., Allen R.C. Analysis of the VNTR locus D1S80 by the PCR followed by high-resolution PAGE // Am J Hum Genet. 1991. V. 48(1). P. 137-44.

24. Chamizo C., Rubio J.M., Moreno J., Alvar J. Semi-quantitative analysis of multiple cytokines in canine peripheral blood mononuclear cells by a single tube RT-PCR // Vet Immunol Immunopathol. 2001. V. 83(3-4). P. 191-202.

25. Chappell S.A., Edelman G.M., Mauro V.P. Biochemical and functional analysis of a 9-nt RNA sequence that affects translation efficiency in eukaryotic cells // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. V. 101(26). P. 9590-4.

26. Chen C.Y., Shyu A.B. AU-rich elements: characterization and importance in mRNA degradation // Trends Biochem Sci. 1995. V. 20(11). P. 465-70. Review.

27. Chen Y., Kamat V., Dougherty E.R., Bittner M.L., Meltzer P.S., Trent J.M. Ratio statistics of gene expression levels and applications to microarray data analysis // Bioinformatics. 2002. V. 18(9). P. 1207-15.

28. Chen C.Z., Li L., Lodish H.F., Bartel D.P. MicroRNAs modulate hematopoietic lineage differentiation. Science. 2004. V. 303(5654). P. 83-6.

29. Chikaraishi D.M. Complexity of cytoplasmic polyadenylated and nonpolyadenylated rat brain ribonucleic acids //Biochemistry. 1979. V. 18(15). P. 3249-56.

30. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction//Anal Biochem. 1987. V. 162(1). P. 156-9.

31. Clark A.R., Docherty K. Negative regulation of transcription in eukaryotes // Biochem J. 1993. V. 296. P. 521-41.

32. Сок S.J., Morrison A.R. The 3'-untranslated region of murine cyclooxygenase-2 contains multiple regulatory elements that alter message stability and translational efficiency // J Biol Chem. 2001. V. 276(25). P. 23179-85.

33. Colantuoni C., Purcell A.E., Bouton C.M., Pevsner J. High throughput analysis of gene expression in the human brain // J Neurosci Res. 2000. V. 59(1). P. 1-10. Review.

34. Costessi L., Devescovi G., Baralle F.E., Muro A.F. Brain-specific promoter and polyadenylation sites of the beta-adducin pre-mRNA generate an unusually long 3'-UTR //Nucleic Acids Res. 2006. V. 34(1). P. 243-53.

35. Cottage A.J., Edwards Y.J., Elgar G. API genes in Fugu indicate a divergent transcriptional control to that of mammals // Mamm Genome. 2003. V. 14(8). P. 514-25.

36. Creancier L., Mercier P., Prats A.C., Morello D. C-myc Internal ribosome entry site activity is developmentally controlled and subjected to a strong translational repression in adult transgenic mice // Mol Cell Biol. 2001. V. 21(5). P. 1833-40.

37. Crosio C., Boyl P.P., Loreni F., Pierandrei-Amaldi P., Amaldi F. La protein has a positive effect on the translation of TOP mRNAs in vivo // Nucleic Acids Res. 2000. V. 28(15). P. 2927-34.

38. Dahanukar A., Wharton R.P. The Nanos gradient in Drosophila embryos is generated by translational regulation // Genes Dev. 1996. V. 10(20). P. 2610-20.

39. Datson N. A., van der Perk-de Jong J., van den Berg M.P., de Kloet E.R., Vreugdenhil E. MicroSAGE: a modified procedure for serial analysis of gene expression in limited amounts of tissue// Nucleic Acids Res. 1999. V. 27(5). P. 1300-7.

40. Denli A.M., Tops B.J., Plasterk R.H., Ketting R.F., Hannon G.J. Processing of primary microRNAs by the Microprocessor complex // Nature. 2004. V. 432. P. 231-235.

41. Dupays L., Mazurais D., Rucker-Martin C., Calmels Т., Bernot D., Cronier L., Malassine A., Gros D., Theveniau-Ruissy M. Genomic organization and alternative transcripts of the human Connexin40 gene // Gene. 2003. V. 305(1). P. 79-90.

42. Duret L., Mouchiroud D., Gautier C. Statistical analysis of vertebrate sequences reveals that long genes are scarce in GC-rich isochors // J Mol Evol. 1995. V. 40(3). P. 308-17.

43. Duthie S.M., Taylor P.L., Anderson L., Cook J., Eidne K.A. Cloning and functional characterization of the human TRH receptor // Mol. Cell Endocrinol. 1993. V. 95(1-2). P. 11-5.

44. Eastwood S.L., Harrison P.J. Hippocampal synaptic pathology in schizophrenia, bipolar disorder and major depression: a study of complexin mRNAs // Mol Psychiatry. 2000. V. 5(4). P. 425-32.

45. Ebihara M., Ohba H., Kikuchi M., Yoshikawa T. Structural characterization and promoter analysis of human potassium channel Kv8.1 (KCNV1) gene // Gene. 2004. V. 325. P.89-96.

46. Eckhart L., Kittel C., Gawlas S., Gruber F., Mildner M., Jilma В., Tschachler E. Identification of a novel exon encoding the amino-terminus of the predominant caspase-5 variants // Biochem Biophys Res Commun. 2006. V. 348(2). P. 682-8.

47. Edwardson J.M., Wang C.T., Gong В., Wyttenbach A., Bai J., Jackson M.B., Chapman E.R., Morton A J. Expression of mutant huntingtin blocks exocytosis in PC12 cells by depletion of complexin II //J Biol Chem. 2003. V. 278(33). P. 30849-53.

48. Engels B.M., Hutvagner G. Principles and effects of microRNA-mediated post-transcriptional gene regulation// Oncogene. 2006. V. 25(46). P. 6163-9.

49. Ernoult-Lange M., Kress M., Hamer D. A gene that encodes a protein consisting solely of zinc finger domains is preferentially expressed in transformed mouse cells // Mol Cell Biol. 1990. V. 10(1). P. 418-21.

50. Fedorova L.V., Dizadex I., Fedorov A.N., Ryskov A.P. In silico analysis of the restriction fragments length distribution in the human genome // Genetika. 2001. V. 37(4). P. 456-66.

51. Fernandez J., Yaman I., Mishra R., Merrick W.C., Snider M.D., Lamers W.H., Hatzoglou M. Internal ribosome entry site-mediated translation of a mammalian mRNA is regulated by amino acid availability// J Biol Chem. 2001. V. 276(15). P. 12285-91.

52. Fernandez-Miragall O., Martinez-Salas E. Structural organization of a viral IRES depends on the integrity of the GNRA motif// RNA. 2003. V. 9(11). P. 1333-44.

53. Ferrandon D., Elphick L., Nusslein-Volhard C., St Johnston D. Staufen protein associates with the 3'UTR of bicoid mRNA to form particles that move in a microtubule-dependent manner//Cell. 1994. V. 79(7). P. 1221-32.

54. Freeman W., Morton AJ. Differential messenger RNA expression of complexins in mouse brain // Brain Res Bull. 2004. V. 63(1). P. 33-44.

55. Friday R.P., Pietropaolo S.L., Profozich J., Trucco M., Pietropaolo M. Alternative core promoters regulate tissue-specific transcription from the autoimmune diabetes-related ICA1 (ICA69) gene locus // J. Biol. Chem. 2003. V. 278(2). P. 853-63.

56. Gallouzi I.E., Brennan C.M., Stenberg M.G., Swanson M.S., Eversole A., Maizels N., Steitz J.A. HuR binding to cytoplasmic mRNA is perturbed by heat shock // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97(7). P. 3073-8.

57. Gamberi C., Peterson D.S., He L., Gottlieb E. An anterior function for the Drosophila posterior determinant Pumilio//Development. 2002. V. 129(11). P. 2699-710.

58. Geek P., Medveczky M.M., Chou C.S., Brown A., Cus J., Medveczky P.G. Herpesvirus saimiri small RNA and interleukin-4 mRNA AUUUA repeats compete for sequence-specific factors including a novel 70K protein // J Gen Virol. 1994. V. 75. P. 2293-301.

59. Gill R.W., Hodgman T.C., Littler C.B., Oxer M.D., Montgomery D.S., Taylor S., Sanseau P. A new dynamic tool to perform assembly of expressed sequence tags (ESTs) // Comput Appl Biosci. 1997. V. 13(4). P. 453-7.

60. Gill R.W., Sanseau P. Rapid in silico cloning of genes using expressed sequence tags (ESTs) // Biotechnol Annu Rev. 2000. V. 5. P. 25-44. Review.

61. Gillis P., Malter J.S. The adenosine-uridine binding factor recognizes the AU-rich elements of cytokine, Iymphokine, and oncogene mRNAs // J Biol Chem. 1991. V. 266(5). P. 3172-7.

62. Ginsberg S.D., Hemby S.E., Lee V.M., Eberwine J.H., Trojanowski J.Q. Expression profile of transcripts in Alzheimer's disease tangle-bearing CA1 neurons // Ann Neurol.2000. V. 48(1). P. 77-87.

63. Glynn D., Bortnick R.A., Morton A.J. Complexin II is essential for normal neurological function in mice // Hum Mol Genet. 2003. V. 12(19). P. 2431-48.

64. Good P.J. A conserved family of elav-like genes in vertebrates // Proc Natl Acad Sci U S A. 1995. V. 92(10). P. 4557-61.

65. Gong M., Cowan K.H., Gudas J., Moscow J.A. Isolation and characterization of genomic sequences involved in the regulation of the human reduced folate carrier gene (RFC1) // Gene. 1999. V. 233(1-2). P. 21-31.

66. Gordon-Weeks P.R., Fischer I. MAP1B expression and microtubule stability in growing and regenerating axons // Microsc Res Tech. 2000. V. 48(2). P. 63-74. Review.

67. Gosden R.G. Oogenesis as a foundation for embryogenesis // Mol Cell Endocrinol. 2002. V. 186(2). P. 149-53. Review.

68. Grabowski P.J., Black D.L. Alternative RNA splicing in the nervous system // Prog Neurobiol. 2001. V. 65(3). P. 289-308. Review.

69. Gray N.K., Wickens M. Control of translation initiation in animals // Annu Rev Cell Dev Biol. 1998. V. 14. P. 399-458. Review.

70. Gregory R.I., Chendrimada T.P., Shiekhattar R. MicroRNA biogenesis: isolation and characterization of the microprocessor complex // Methods Mol Biol. 2006. V. 342. P. 33-47. Review.

71. Groisman I., Huang Y.S., Mendez R., Cao Q., Richter J.D. Translational control of embryonic cell division by CPEB and maskin // Cold Spring Harb Symp Quant Biol.2001. V. 66. P. 345-51. Review.

72. Guigo R., Knudsen S., Drake N., Smith T. Prediction of gene structure // J Mol Biol. 1992. V. 226(1). P. 141-57.

73. Hamilton T.L., Stoneley M., Spriggs K.A., Bushell M. TOPs and their regulation // Biochem Soc Trans. 2006. V. 34(1). P. 12-6.

74. Hammarback J.A., Obar R.A., Hughes S.M., Vallee R.B. MAP1B is encoded as a polyprotein that is processed to form a complex N-terminal microtubule-binding domain //Neuron. 1991. V. 7(1). P. 129-39.

75. Harrison P.M., Arosio P. The ferritins: molecular properties, iron storage function and cellular regulation // Biochim Biophys Acta. 1996. V. 1275(3). P, 161-203. Review.

76. Henics Т., Sanfridson A., Hamilton B.J., Nagy E., Rigby W.F. Enhanced stability of interleukin-2 mRNA in MLA 144 cells. Possible role of cytoplasmic AU-rich sequence-binding proteins // J Biol Chem. 1994. V. 269(7). P. 5377-83.

77. Holcik M., Sonenberg N., Korneluk R.G. Internal ribosome initiation of translation and the control of cell death // Trends Genet. 2000. V. 16(10). P. 469-73.

78. Hollams E.M., Giles K.M., Thomson A.M., Leedman PJ. MRNA stability and the control of gene expression: implications for human disease // Neurochem Res. 2002. V. 27(10). P. 957-80.

79. Hong Y.K., Ontiveros S.D., Strauss W.M. A revision of the human XIST gene organization and structural comparison with mouse Xist // Mamm Genome. 2000. V. 11(3). P. 220-4.

80. Huggett J., Dheda K., Bustin S., Zumla A. Real-time RT-PCR normalisation; strategies and considerations // Genes Immun. 2005. V. 6(4). P. 279-84.

81. Hutvagner G., McLachlan J., Pasquinelli A.E., Balint E., Tuschl Т., Zamore P.D. A cellular function for the RNA-interference enzyme Dicer in the maturation of the let-7 small temporal RNA // Science. 2001. V. 293(5531). P. 834-8.

82. Iacono M., Mignone F., Pesole G. uAUG and uORFs in human and rodent 5'-untranslated mRNAs // Gene. 2005. V. 349. P. 97-105.

83. Ishizuka Т., Saisu H., Odani S., Abe T. Synaphin: a protein associated with the docking/fusion complex in presynaptic terminals // Biochem Biophys Res Commun. 1995. V. 213(3). P. 1107-14.

84. Ishizuka Т., Saisu H., Odani S., Kumanishi Т., Abe T. Distinct regional distribution in the brain of messenger RNAs for the two isoforms of synaphin associated with the docking/fusion complex //Neuroscience. 1999. V. 88(1). P. 295-306.

85. Ishizuka Т., Saisu H., Suzuki Т., Kirino Y., Abe T. Molecular cloning of synaphins/complexins, cytosolic proteins involved in transmitter release, in the electric organ of an electric ray (Narke japonica) // Neurosci Lett. 1997. V. 232(2). P. 107-10.

86. Ish-Horowicz D., Burke J.F. Rapid and efficient cosmid cloning // Nucleic Acids Res. 1981. V. 9(13). P. 2989-98.

87. Itakura M., Misawa H., Sekiguchi M., Takahashi S., Takahashi M. Transfection analysis of functional roles of complexin I and II in the exocytosis of two different types of secretory vesicles // Biochem Biophys Res Commun. 1999. V. 265(3). P. 691-6.

88. Jansen R.P. mRNA localization: message on the move // Nat Rev Mol Cell Biol. 2001. V. 2(4). P. 247-56. Review.

89. Jensen L.E., Whitehead A.S. The 3' untranslated region of the membrane-bound IL-1R accessory protein mRNA confers tissue-specific destabilization // J Immunol. 2004. V. 173(10). P. 6248-58.

90. Jin X., Turcott E., Englehardt S., Mize G.J., Morris D.R. The two upstream open reading frames of oncogene mdm2 have different translational regulatory properties // J Biol Chem. 2003. V. 278(28). P. 25716-21.

91. Joseph R., Dou D., Tsang W. Molecular cloning of a novel mRNA (neuronatin) that is highly expressed in neonatal mammalian brain // Biochem Biophys Res Commun. 1994. V. 201(3). P. 1227-34.

92. Kaplan B.B., Schachter B.S., Osterburg H.H., de Vellis J.S., Finch C.E. Sequence complexity of polyadenylated RNA obtained from rat brain regions and cultured rat cells of neural origin // Biochemistry. 1978. V. 17. P. 5516-24.

93. Kikuchi Т., Ichikawa M., Arai J., Tateiwa H., Fu L., Higuchi K., Yoshimura N. Molecular cloning and characterization of a new neuron-specific homologue of rat polypyrimidine tract binding protein // J Biochem (Tokyo). 2000. V.128(5). P. 811-21.

94. Kim H.Y., Gladyshev V.N. Alternative first exon splicing regulates subcellular distribution of methionine sulfoxide reductases // BMC Mol Biol. 2006.V. 7. P. 11.

95. Kim S.H., Shim K.S., Lubec G. Human brain nascent polypeptide-associated complex alpha subunit is decreased in patients with Alzheimer's disease and Down syndrome // J Investig Med. 2002. V. 50(4). P. 293-301.

96. Kim S.Y., Chao W., Choi S.Y., Volsky D.J. Cloning and characterization of the 3'-untranslated region of the human excitatory amino acid transporter 2 transcript // J Neurochem. 2003. V. 86(6). P. 1458-67.

97. Kim Y.U., Rus H.G., Fisher S.N., Pitha P.M., Shin M.L. Binding of a protein to an AU-rich domain of tumour necrosis factor alpha mRNA as a 35 kDa complex and its regulation in primary rat astrocytes // Biochem J. 1996. V. 316. P. 455-60.

98. Kohler S.A., Henderson B.R., Kuhn L.C. Succinate dehydrogenase b mRNA of Drosophila melanogaster has a functional iron-responsive element in its 5-untranslated region // J Biol Chem. 1995. V. 270(51). P. 30781-6.

99. Kojima M., Morozumi Т., Onishi A., Mitsuhashi T. Structure of the pig sterol 14alpha-demethylase (CYP51) gene and its expression in the testis and other tissues // J Biochem (Tokyo). 2000. V. 127(5). P. 805-11.

100. Kotite L., Zhang L.H., Yu Z., Burlingame A.L., Havel R.J. Human apoC-IV: isolation, characterization, and immunochemical quantification in plasma and plasma lipoproteins // J Lipid Res. 2003. V. 44(7). P. 1387-94.

101. Kozak M. An analysis of 5'-noncoding sequences from 699 vertebrate messenger RNAs

102. Nucleic Acids Res. 1987. V. 15(20). P. 8125-48. Review.

103. Kozak M. Context effects and inefficient initiation at non-AUG codons in eucaryotic cell-free translation systems // Mol. Cell. Biol. 1989. V. 9. P. 5073-80.

104. Kozak M. Initiation of translation in prokaryotes and eukaryotes // Gene. 1999. V. 234(2). P. 187-208. Review.

105. Kozak M. Point mutations define a sequence flanking the AUG initiator codon that modulates translation by eukaryotic ribosomes // Cell. 1986. V. 44. P. 283-92.

106. Kozak M. The scanning model for translation: an update // J Cell Biol. 1989. V. 108(2). P. 229-41. Review.

107. Kuersten S., Goodwin E.B. The power of the 3' UTR: translational control and development // Nat Rev Genet. 2003. V. 4(8). P. 626-37. Review.

108. Kutschera W., Zauner W., Wiche G., Propst F. The mouse and rat MAP1B genes: genomic organization and alternative transcription // Genomics. 1998. V. 49(3). P. 4306.

109. Lachance P.E., Chaudhuri A. Microarray analysis of developmental plasticity in monkey primary visual cortex // J Neurochem. 2004. V. 88(6). P. 1455-69.

110. Lai E.C., Burks C., Posakony J.W. The К box, a conserved 3' UTR sequence motif, negatively regulates accumulation of enhancer of split complex transcripts // Development. 1998. V. 125(20). P. 4077-88.

111. Lai E.C., Posakony J.W. The Bearded box, a novel 3' UTR sequence motif, mediates negative post-transcriptional regulation of Bearded and Enhancer of split Complex gene expression//Development. 1997. V. 124(23). P. 4847-56.

112. Lai E.C., Tarn В., Rubin G.M. Pervasive regulation of Drosophila Notch target genes by GY-box-, Brd-box-, and K-box-class microRNAs // Genes Dev. 2005. V. 19(9). P. 1067-80.

113. Lantz V., Schedl P. Multiple cis-acting targeting sequences are required for orb mRNA localization during Drosophila oogenesis // Mol Cell Biol. 1994. V. 14(4). P. 2235-42.

114. Le S.Y., Maizel J.V. A common RNA structural motif involved in the internal initiation of translation of cellular mRNAs // Nucleic Acids Res. 1997. V. 25(2). P. 362-69.

115. Lee C.J., Chan W.I., Scotting P.J. CIC, a gene involved in cerebellar development and ErbB signaling, is significantly expressed in medulloblastomas // J Neurooncol. 2005. V. 73(2). P. 101-8.

116. Lee J., Park E.H., Couture G., Harvey I., Garneau P., Pelletier J. An upstream open reading frame impedes translation of the huntingtin gene // Nucleic Acids Res. 2002. V. 30(23). P. 5110-9.

117. Leibold E.A. and Guo B. Iron-dependent regulation of ferritin and transferrin receptor expression by iron responsive element binding protein // Annu Rev Nutr. 1992. V. 12. P. 345-68. Review.

118. Leviten M.W., Posakony J.W. Gain-of-function alleles of Bearded interfere with alternative cell fate decisions in Drosophila adult sensory organ development // Dev Biol. 1996. V. 176(2). P. 264-83.

119. Levy A.P., Levy N.S., Goldberg M.A. Post-transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor by hypoxia // J Biol Chem. 1996. V. 271(5). P. 2746-53.

120. Liang P., Pardee A. Differential display of eukaryotic messenger RNA by means of the polymerase chain reaction // Science. 1992. V. 257(5072). P. 967-71.

121. Lien, L.L., Feener С.A., Fischbach N and Kunkel L.M. Cloning of human microtubule-associated protein IB and the identification of a related gene on chromosome 15 // Genomics. 1994. V. 22(2). P. 273-80.

122. Lipshitz H.D., Smibert C.A. Mechanisms of RNA localization and translational regulation // Curr Opin Genet Dev. 2000. V. 10(5). P. 476-88. Review.

123. Liu D., Fischer I. Isolation and sequencing of the 5' end of the rat microtubule-associated protein (MAPlB)-encoding cDNA // Gene. 1996. V. 171(2). P. 307-8.

124. Liu D., Fischer I. Two alternative promoters direct neuron-specific expression of the rat microtubule-associated protein IB gene // J Neurosci. 1996. V. 16(16). P. 5026-36.

125. Lo D., Hilbush В., Sutcliffe J.G. TOGA analysis of gene expression to accelerate target development//Eur J PharmSci. 2001. V. 14(3). P. 191-6.

126. Locatelli F., Magnani E., Vighi C., Lanzanova C., Coraggio I. Inhibitory effect of myb7 uORF on downstream gene expression in homologous (rice) and heterologous (tobacco) systems // Plant Mol Biol. 2002. V. 48(3). P. 309-18.

127. Lopez de Heredia M., Jansen R.P. mRNA localization and the cytoskeleton // Curr Opin Cell Biol. 2004. V. 16(1). P. 80-5. Review.

128. Macdonald P.M., Kerr K., Smith J.L., Leask A. RNA regulatory element BLE1 directs the early steps of bicoid mRNA localization // Development. 1993. V. 118(4). P. 123343.

129. Mandel S., Weinreb O., Youdim M.B. Using cDNA microarray to assess Parkinson's disease models and the effects of neuroprotective drugs // Trends Pharmacol Sci. 2003. V. 24(4). P. 184-91. Review.

130. Mann S.S., Hammarback J.A. Molecular characterization of light chain 3. A microtubule binding subunit of MAP1A and MAP IB // J Biol Chem. 1994. V. 269(15). P. 11492-7.

131. Martinez-Salas E., Ramos R., Lafuente E., Lopez de Quinto S. Functional interactions in internal translation initiation directed by viral and cellular IRES elements // J Gen Virol. 2001. V. 82. P. 973-84. Review.

132. Mazumder В., Seshadri V., Fox P.L. Translational control by the З'-UTR: the ends specify the means // Trends Biochem Sci. 2003. V. 28(2). P. 91-8. Review.

133. McClelland M., Mathieu-Daude F., Welsh J. RNA fingerprinting and differential display using arbitrarily primed PCR//Trends Genet. 1995. V. 11. P. 242-6.

134. McMahon H.T., Missler M., Li C., Sudhof T.C. Complexins: cytosolic proteins that regulate SNAP receptor function // Cell. 1995. V. 83(1). P. 111-9.

135. Mei В., Li C., Dong S., Jiang C.H., Wang H., Hu Y. Distinct gene expression profiles in hippocampus and amygdala after fear conditioning // Brain Res Bull. 2005. V. 67(1-2). P. 1-12.

136. Meijer H.A., Thomas A.A. Control of eukaryotic protein synthesis by upstream open reading frames in the 5'-untranslated region of an mRNA // Biochem J. 2002. V. 367. P. 1-11. Review.

137. Meixner A., Wiche G., Propst F. Analysis of the mouse MAP1B gene identifies a highly conserved 4.3 kb 3'-untranslated region and provides evidence against the proposed structure of DBI-1 cDNA // Biochim Biophys Acta. 1999. V. 1445(3). P. 345-50.

138. Mendez R., Richter J.D. Translational control by CPEB: a means to the end // Nat Rev Mol Cell Biol. 2001. V. 2(7). P. 521-9. Review.

139. Meric F., Searfoss A.M., Wormington M., Wolffe A.P. Masking and unmasking maternal mRNA. The role of polyadenylation, transcription, splicing, and nuclear history // J Biol Chem. 1996. V. 271(48). P. 30804-10.

140. Meyuhas O. Synthesis of the translational apparatus is regulated at the translational level // Eur J Biochem. 2000. V. 267(21). P. 6321-30. Review.

141. Mignone F., Gissi C., Liuni S., Pesole G. Untranslated regions of mRNAs // Genome Biol. 2002. V. 3(3). Review.

142. Milanesi L., D'Angelo D., Rogozin I.B. GeneBuilder: interactive in silico prediction of gene structure//Bioinformatics. 1999. V. 15(7-8). P. 612-21.

143. Milner R.J. and Sutcliffe J.G. Gene expression in rat brain // Nucleic Acids Res. 1983. V. 11(16). P. 5497-520.

144. Milner R.J., Bloom F.E., Sutcliffe J.G. Brain-specific genes: strategies and issues // Curr Top Dev Biol. 1987. V. 21. P. 117-50. Review.

145. Mirnick К., Middleton F.A., Marquez A., Lewis D.A., Levitt P. Molecular characterization of schizophrenia viewed by microarray analysis of gene expression in prefrontal cortex // Neuron. 2000. V. 28(1). P. 53-67.

146. Missler M., Sudhof T.C. Neurexins: three genes and 1001 products // Trends Genet. 1998. V. 14(1). P. 20-6. Review.

147. Muller W.E., Slor H., Pfeifer K., Huhn P., Век A., Orsulic S., Ushijima H., Schroder H.C. Association of AUUUA-binding protein with A+U-rich mRNA during nucleo-cytoplasmic transport // J Mol Biol. 1992. V. 226(3). P. 721-33.

148. Murphy L.D., Herzog C.E., Rudick J.B., Fojo A.T., Bates S.E. Use of the polymerase chain reaction in the quantitation of mdr-1 gene expression // Biochemistry. 1990. V. 29(45). P. 10351-6.

149. Musunuru K. Cell-specific RNA-binding proteins in human disease // Trends Cardiovasc Med. 2003. V. 13(5). P.188-95.

150. Myer V.I., Fan X.N., Steitz J.A. Identification of Hur as a protein implicated in AUUUA-mediated mRNA decay// EMBO J. 1997. V. 16(8). P. 2130-9.

151. Nagy E. and Rigby W.F. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase selectively binds AU-rich RNA in the NAD(+)-binding region (Rossmann fold) // J. Biol. Chem. 1995. V. 270(6). P. 2755-63.

152. Narayanan C.S., Fujimoto J., Geras-Raaka E., Gershengorn M.C. Regulation by thyrotropin-releasing hormone (TRH) of TRH receptor mRNA degradation in rat pituitary GH3 cell // J. Biol. Chem. 1992. V. 267(24). P. 17296-303.

153. Nave A., Kashi Y., Soller M. Minisatellite and microsatellite length variation at a complex bovine VNTR locus // Anim Genet. 1997. V. 28(1). P. 52-4.

154. Noble M., Lewis S.A., Cowan N.J. The microtubule binding domain of microtubule-associated protein MAP1B contains a repeated sequence motif unrelated to that of MAP2 and tau // J Cell Biol. 1989. V. 109. P. 3367-76.

155. Noh S.J., Lee K., Paik H., Hur C.G. TISA: Tissue-specific Alternative Splicing in Human and Mouse Genes // DNA Res. 2006. V. 13(5). P. 229-43

156. Okano H., Imai Т., Okabe M. Musashi: a translational regulator of cell fate // J Cell Sci. 2002. V. 115. P. 1355-9. Review.

157. Ostareck D.H., Ostareck-Lederer A., Shatsky I.N., Hentze M.W. Lipoxygenase mRNA silencing in erythroid differentiation: The 3'UTR regulatory complex controls 60S ribosomal subunit joining// Cell. 2001. V. 104(2). P. 281-90.

158. Ostareck-Lederer A., Ostareck D.H. Control of mRNA translation and stability in haematopoietic cells: the function of hnRNPs К and E1/E2 // Biol Cell. 2004. V. 96(6). P. 407-11. Review.

159. Ouchi Y., Kubota Y., Ito C. Serial analysis of gene expression in methamphetamine-and phencyclidine-treated rodent cerebral cortices: are there common mechanisms? // Ann N Y Acad Sci. 2004. V. 1025. P. 57-61.

160. Pabst S., Hazzard J.W., Antonin W., Sudhof T.C., Jahn R., Rizo J., Fasshauer D. Selective interaction of complexin with the neuronal SNARE complex. Determination of the binding regions // J Biol Chem. 2000. V. 275(26). P. 19808-18.

161. Pandey A., Lewitter F. Nucleotide sequence databases: a gold mine for biologists // Trends Biochem Sci. 1999. V. 24(7). P. 276-80.

162. Pelletier J., Kaplan G., Racaniello V.R., Sonenberg N. Cap-independent translation of poliovirus mRNA is conferred by sequence elements within the 5' noncoding region // Cell Biol. 1988. V. 8(3). P. 1103-12.

163. Peng S.S., Chen C.Y., Shyu A.B. Functional characterization of a non-AUUUA AU-rich element from the c-jun proto-oncogene mRNA: evidence for a novel class of AU-rich elements //Mol Cell Biol. 1996. V. 16(4). P. 1490-9.

164. Pesole G., Bernardi G., Saccone C. Isochore specificity of AUG initiator context of human genes // FEBS Lett. 1999. V. 464(1-2). P. 60-2.

165. Pesole G., Mignone F., Gissi C., Grillo G., Licciulli F., Liuni S. Structural and functional features of eukaryotic mRNA untranslated regions // Gene. 2001. V. 276(1-2). P. 73-81. Review.

166. Petrik J. Diagnostic applications of microarrays // Transfus Med. 2006. V. 16(4). P. 23347. Review.

167. Plant M.H., Laneuville 0. Characterization of a novel transcript of prostaglandin endoperoxide H synthase 1 with a tissue-specific profile of expression // Biochem J. 1999. V. 344. P. 677-85.

168. Pongrac J., Middleton F.A., Lewis D.A., Levitt P., Mimics K. Gene expression profiling with DNA microarrays: advancing our understanding of psychiatric disorders // Neurochem Res. 2002. V. 27(10). P. 1049-63. Review.

169. Reimann I., Huth A., Thiele H., Thiele B.J. Suppression of 15-lipoxygenase synthesis by hnRNP El is dependent on repetitive nature of LOX mRNA З'-UTR control element DICE // J Mol Biol. 2002. V. 315(5). P. 965-74.

170. Rhyner T.A., Biguet N.F., Berrard S., Borbely A.A., Mallet J. An efficient approach for the selective isolation of specific transcripts from complex brain mRNA populations // J Neurosci Res. 1986. V. 16(1). P. 167-81.

171. Richardson D.R. and Ponka P. The molecular mechanisms of the metabolism and transport of iron in normal and neoplastic cells // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1331(1). P. 1-40.

172. Rieger P.T. The role of oncology nurses in gene therapy // Lancet Oncol. 2001. V. 2(4). P. 233-8.

173. Roberts G.C., Smith C.W. Alternative splicing: combinatorial output from the genome // Curr Opin Chem Biol. 2002. V. 6(3). P. 375-83.

174. Rogozin I.B., Kochetov A.V., Kondrashov F.A., Koonin E.V., Milanesi L. Presence of ATG triplets in 5' untranslated regions of eukaryotic cDNAs correlates with a 'weak' context of the start codon // Bioinformatics. 2001. V. 17(10). P. 890-900.

175. Rougvie A.E. Control of developmental timing in animals // Nat Rev Genet. 2001. V. 2(9). P. 690-701. Review.

176. Ryan M., Starkey M., Faull R., Emson P., Bahn S. Indexing-based differential display -studies on post-mortem Alzheimer's brains // Brain Res Mol Brain Res. 2001. V. 88(1-2). P. 199-202.

177. Sartorius L.J., Nagappan G., Lipska B.K., Lu В., Sei Y., Ren-Patterson R., Li Z., Weinberger D.R., Harrison P.J. Alternative splicing of human metabotropic glutamate receptor 3 // J Neurochem. 2006. V. 96(4). P. 1139-48.

178. Shao Y., Ismail-Beigi F. Different Na, K-ATPase mRNA(betal) species exhibit unique translational efficiencies // Arch Biochem Biophys. 2001. V. 390(1). P. 78-86.

179. Shilling P.D., Kelsoe J.R. Functional genomics approaches to understanding brain disorders // Pharmacogenomics. 2002. V. 3(1). P. 31-45. Review.

180. Schuur E.R., McPherson L.A., Yang G.P., Weigel RJ. Genomic structure of the promoters of the human estrogen receptor-alpha gene demonstrate changes in chromatin structure induced by AP2gamma// J Biol Chem. 2001. V. 276(18). P. 15519-26.

181. Siu I.M., Lai A., Blankenship J.R., Aldosari N., Riggins GJ. c-Myc promoter activation in medulloblastoma // Cancer Res. 2003. V. 63(16). P. 4773-6.

182. Slack F.J., Basson M., Liu Z., Ambros V., Horvitz H.R., Ruvkun G. The lin-41 RBCC gene acts in the C. elegans heterochronic pathway between the let-7 regulatory RNA and the LIN-29 transcription factor// Mol Cell. 2000. V. 5(4). P. 659-69.

183. Smale S.T. Core promoters: active contributors to combinatorial gene regulation // Genes Dev. 2001. V. 15(19). P. 2503-8. Review.

184. Stayner S.K., Cunliffe H.E., Ward T.A., Eccles M.R. Cloning and characterization of the human PAX2 promoter // J Biol Chem. 1998. V. 273(39). P. 25472-9.

185. Stein I., Itin A., Einat P., Skaliter R., Grossman Z., Keshet E. Translation of vascular endothelial growth factor mRNA by internal ribosome entry: implications for translation under hypoxia //Mol Cell Biol. 1998. V. 18(6). P. 3112-9.

186. Stone D.M., Nikolics K. Tissue- and age-specific expression patterns of alternatively spliced agrin mRNA transcripts in embryonic rat suggest novel developmental roles // J Neurosci. 1995. V. 15(10). P. 6767-78.

187. Stutz A., Conne В., Huarte J., Gubler P., Volkel V., Flandin P., Vassalli J.D. Masking, unmasking, and regulated polyadenylation cooperate in the translational control of a dormant mRNA in mouse oocytes // Genes Dev. 1998. V. 12(16). P. 2535-48.

188. Sutcliffe J.G. mRNA in the mammalian central nervous system // Annu Rev Neurosci. 1988. V. 11. P. 157-98. Review.

189. Sutcliffe J.G. Open-system approaches to gene expression in the CNS // J Neurosci. 2001. V. 21(21). P. 8306-9. Review.

190. Sweeney R., Fan Q., Yao M.C. Antisense ribosomes: rRNA as a vehicle for antisense RNAs // Proc Natl Acad Sci USA. 1996. V. 93(16). P. 8518-23.

191. Takahashi Y. Gene expression in cells of the central nervous system // Prog Neurobiol. 1992. V. 38(6). P. 523-69. Review.

192. Takahashi S., Ujihara H., Huang G.Z., Yagyu K.I., Sanbo M., Kaba H, Yagi T. Reduced hippocampal LTP in mice lacking a presynaptic protein: complexin II // Eur J Neurosci. 1999. V. 11(7). P. 2359-66.

193. Theil E.C. and Eisenstein R.S. Combintorial mRNA regulation: iron regulatory proteins and iso-iron-responsive elements (Iso-IREs) // J. Biol. Chem. 2000. V. 275(52). P. 40659-62.

194. Thiele B.J., Berger M., Huth A., Reimann I., Schwarz K., Thiele H. Tissue-specific translational regulation of alternative rabbit 15-lipoxygenase mRNAs differing in their 3'-untranslated regions // Nucleic Acids Res. 1999. V. 27(8). P. 1828-36.

195. Thomson A.M., Rogers J.T., Leedman P.J. Iron regulatory proteins, iron-responsive elements and ferritin mRNA translation // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1999. V. 31(10). P. 1139-52. Review.

196. Thyagarajan A., Szaro B.G. Phylogenetically conserved binding of specific К homology domain proteins to the 3'-untranslated region of the vertebrate middle neurofilament mRNA // J Biol Chem. 2004. V. 279(48). P. 49680-8.

197. Timchenko N.A., Welm A.L., Lu X., Timchenko L.T. CUG repeat binding protein (CUGBP1) interacts with the 5' region of C/EBPbeta mRNA and regulates translation of C/EBPbeta isoforms // Nucleic Acids Res. 1999. V. 27(22). P. 4517-25.

198. Tranque P., Ни M.C., Edelman G.M., Mauro V.P. rRNA complementarity within mRNAs: a possible basis for mRNA-ribosome interactions and translational control // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. V. 95(21). P. 12238-43.

199. Vagner S., Galy В., Pyronnet S. Irresistible IRES. Attracting the translation machinery to internal ribosome entry sites // EMBO Rep. 2001. V. 2(10). P. 893-8. Review.

200. Van der Velden A.W., Thomas A.A. The role of the 5' untranslated region of an mRNA in translation regulation during development // Int J Biochem Cell Biol. 1999. V. 31(1). P. 87-106. Review.

201. Vandecandelaere A., Pedrotti В., Utton M.A., Calvert R.A., Bayley P.M. Differences in the regulation of microtubule dynamics by micro tubule-associated proteins MAP IB and MAP2 // Cell Motil Cytoskeleton. 1996. V. 35(2). P. 134-46.

202. Velculescu V.E., Vogelstein В., Kinzler K.W. Analysing uncharted transcriptomes with SAGE // Trends Genet. 2000. V. 16. P. 423-5.

203. Velculescu V.E., Zhang L., Vogelstein В., Kinzler K.W. Serial analysis of gene expression // Science. 1995. V. 270(5235). P. 484-7.

204. Walter M.A., Spillett D.J., Thomas P., Weissenbach J., Goodfellow P.N. A method for constructing radiation hybrid maps of whole genomes // Nat Genet. 1994. V. 7(1). P. 228.

205. Whitney L.W., Becker K.G., Tresser N.J., Caballero-Ramos C.I., Munson P.J., Prabhu V.V., Trent J.M., McFarland H.F., Biddison W.E. Analysis of gene expression in mutiple sclerosis lesions using cDNA microarrays // Ann Neurol. 1999. V. 46(3). P. 425-8.

206. Wickens M., Bernstein D.S., Kimble J., Parker R. A PUF family portrait: 3'UTR regulation as a way of life // Trends Genet. 2002. V. 18(3). P. 150-7. Review.

207. Wilkie G., Dickson K.S., Gray N.K. Regulation of mRNA translation by 5'- and 3'-UTR-binding factors // Trends Biochem Sci. 2003. V. 28(4). P. 182-8. Review.

208. Wilson K.E., Ryan M.M., Prime J.E., Pashby D.P., Orange P.R., O'Beirne G., Whateley J.G., Bahn S., Morris C.M. Functional genomics and proteomics: application in neurosciences // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004. V. 75(4). P. 529-38. Review.

209. Wilson Т., Treisman R. Removal of poly(A) and consequent degradation of c-fos mRNA facilitated by 3' AU-rich sequences // Nature. 1988. V. 336(6197). P. 396-9.

210. Wood T.L., Frantz G.D., Menkes J.H., Tobin A.J. Regional distribution of messenger RNAs in postmortem human brain // J Neurosci Res. 1986. V. 16(1). P. 311-24.

211. Wormington M. Unmasking the role of the 3' UTR in the cytoplasmic polyadenylation and translational regulation of maternal mRNAs // Bioessays. 1994. V. 16(8). P. 533-5. Review.

212. Wyse B.D., Linas S.L., Thekkumkara T.J, Functional role of a novel cis-acting element (GAGA box) in human type-1 angiotensin II receptor gene transcription // J Mol Endocrinol. 2000. V. 25(1). P. 97-108.

213. Yamada N., Yamaya M., Okinaga S., Nakayama K., Sekizawa K., Shibahara S., Sasaki H. Microsatellite polymorphism in the heme oxygenase-1 gene promoter is associated with susceptibility to emphysema // Am J Hum Genet. 2000. V. 66(1). P. 187-95.

214. Zauner W., Kratz J., Staunton J., Feick P., Wiche G. Identification of two distinct microtubule binding domains on recombinant rat MAP IB // Eur J Cell Biol. 1992. V. 57(1). P. 66-74.

215. Хочу выразить глубокую благодарность заведующей Отделом молекулярных основ генетики человека, профессору Светлане Андреевне Лимборской за предоставленную возможность выполнения научной работы и мудрое руководство.

216. Отдельное спасибо хочу сказать доктору биологических наук Петру Андреевичу Сломинскому и кандидату биологических наук Ирине Владыченской за все ценные советы и замечания, сделанные ими в ходе работы, готовность в любую минуту оказать помощь.

217. Сердечное спасибо Обориной М.В., Дмитриевой В.Г., Ставчанскому В.В. за их неоспоримый вклад в проведенные исследования, а также всем сотрудникам Отдела за доброжелательное отношение и понимание.