Масштабирование процессов глубинного культивирования микроорганизмов в биореакторах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат биологических наук Карпов, Антон Александрович

• Карпов, Антон Александрович
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Карпов, Антон Александрович

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Общие предпосылки.

1.2. Классификация и выбор биореакторов.

1.2.1. Гомогенность культуральной среды в биореакторе.

1.2.2. Механическое перемешивание в биореакторах.

1.2.3. Аэрация.

1.3. Гидродинамика биореакторов.

1.3.1. Физико-химические особенности культуральной среды.

1.3.2. Модели структуры потоков в биореакторах.

1.4. Массообмен в биореакторах с механическим перемешиванием 25 и аэрацией.

1.5. Критерии масштабирования биореакторов с механическим перемешиванием и аэрацией.

2. Собственные исследования.

2.1. Материалы и методы.

2.2. Теоретический анализ.

2.3. Результаты исследований.

2.3.1. Характеристики биореакторов использованных для масшта- 47 бирования

2.3.2. Гидродинамика биореакторов с механическим перемешива- 49 нием и аэрацией.

2.3.3. Структура потоков и время перемешивания в биореакторах

2.3.4. Объемный коэффициент массопереноса (KLa).

2.3.5. Примеры масштабирования процессов культивирования микроорганизмов в биореакторах с механическим перемешиванием и аэрацией.

2.3.5.1. Масштабирование процесса культивирования E.coli.

2.3.5.2. Масштабирование культивирования Erysipelotrix rhu-siopathiae шт. ВР-2.

3. Обсуждение результатов исследований.

4. Выводы.

5. Практические предложения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Масштабирование процессов глубинного культивирования микроорганизмов в биореакторах»

Актуальность проблемы. Отсутствие научно обоснованных критериев масштабирования предопределяет многоступенчатость опытно-технологических работ, существенно замедляет внедрение полученных в полупроизводственных условиях технологических результатов и требует проведения дорогостоящих и длительных экспериментов непосредственно на крупномасштабном оборудовании.

Сложность определения условий масштабного перехода, с одной стороны, и важность изучения этих условий — с другой, приводят к необходимости применения системного подхода, суть которого в данном случае состоит в том, что вся информация, получаемая на лабораторных, опытных и промышленных установках, последовательно накапливается и обогащается в процессе разработки полной математической модели биореактора. Построенная таким образом математическая модель позволяет наиболее достоверно осуществлять масштабный переход и решать задачи оптимального проектирования биороеакторов.

Непосредственный перенос опытных данных, полученных для данной системы глубинного культивирования с одного биореактора на другой (масштабирование), осуществляется в три этапа:

- выбор лучшего штамма посевного материала и среды пс основным биотехнологическим показателям;

- сравнительная оценка ростовых свойств питательной среды и штамма в лабораторной посуде (пробирка, колба и т.д.);

- оценка гидродинамических параметров процесса культивирования и их оптимизация в условиях использования лабораторной пилотной установки (от 1 до 10 л), снабженной системами автоматического контроля и управления;

- перенос полученного оптимального режима культивирования в промышленные объемы (собственно масштабирование).

Эффективная работа биореактора во многом определяет технико-экономические показатели всего производства. При этом существует тесная взаимосвязь вопросов аппаратурного и технологического оформления процессов биосинтеза, в частности, рассмотрение вопросов гидродинамики и массопередачи являются определяющими при реализации процессов в крупнотоннажных аппаратах.

Наиболее перспективным в настоящее время следует признать применение для целей масштабирования сочетания двух и более критериев.

Так как в процессах биосинтеза скорость роста микроорганизмов и накопление целевого продукта могут лимитироваться гидродинамическим режимом работы биореактора и условиями массообмена, естественно предположить, что для возможности получения в биореакторах различных емкостей одинаковых показателей следует учитывать влияние большинства факторов, которые могут воздействовать на процессы жизнедеятельности, с учетом меняющихся по ходу биосинтеза реологических свойств системы. При культивировании микроорганизмов в производственных условиях обычно можно говорить о следующих основных параметрах -температура, рН, парциальное давление растворенного кислорода (рОг), растворенного углекислого газа (рССЬ) и окислительно-восстановительного потенциала (еН), достаточно полно характеризующих потребности микроорганизмов, по которым можно контролировать и управлять процессом в биореакторах различной емкости. При переходе к аппаратам больших емкостей неизбежно меняется гидродинамическая обстановка и масштабировать ее один к одному npai гически не представляется возможным. Следовательно, необходимо знание физических, биологических, биофизических данных, определяющих течение биосинтеза, и с помощью определенных условий аэрации, перемешивания, массообмена поддерживать оптимальные для биосинтеза параметры по жизненно важным для микроорганизма факторам.

Воспроизводимость процессов биосинтеза в биореакторах различного объема значительно облегчается, если предварительно исследовано влияние на биосинтез следующих основных факторов, определяющих эффективность условий аэрации и перемешивания, условий массообмена в системах газ -жидкость и жидкость - микроорганизм.

Однако следует также учитывать, что масштабный переход в настоящее время не может осуществляться только на основе постоянства каких-либо гидродинамических критериев, так как в процессе биосинтеза меняются реологические свойства культуральных жидкостей, что требует изменения условий аэрации и перемешивания, т. е. управления ими. Именно поэтому необходим весь объем исследовательских работ по изучению всего комплекса проблем культивирования в биореакторах без чего в дальнейшем невозможен обоснованный масштабный перенос процессов культиви ювания от лабораторных биореакторов в промышленные объемы.

Цель и задачи исследования. Цель работы — масштабирование биореакторов для глубинного культивирования микроорганизмов, т.е. нахождение критериев, при которых возможен непосредственный перенос опытных данных, полученных в лабораторных установках в биореакторы промышленного масштаба.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

- классификация биореакторов и их выбор;

- изучение гидродинамики биореакторов;

- анализ массообмена в биореакторах;

- анализ основных критерий масштабирования биореакторов для глубинного культивирования микроорганизмов;

- выбор и экспериментальная проверка критериев масштабирования биореакторов.

Научная новизна. Определены основные критерии масштабирования биореакторов с механическим перемешиванием и аэрацией для глубинного культивирования микроорганизмов с моделированием оптимальных гидродинамических и массо-и теплообменных характеристик. Показана адекватность выбранных критериев масштабирования полученным экспериментальным данным на лабораторных и промышленных биореакторах.

Практическая значимость работы. На основании модели биореактора с механическим перемешиванием и аэрацией выбраны критерии и разработана методика его масштабирования при переносе данных, полученных на лабораторных установках в промышленные биореакторы.

Апробация работы. Представленные в диссертации результаты доложены и обсуждены на: научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования ФГУП «Щелковский биокомбинат» (Щелково, сентябрь 2004 г.); конференции молодых ученых «Научные основы производства ветеринарных биологических препаратов» (Щелково, октябрь 2004 г.).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту. Теоретическое обоснование и экспериментальная проверка выбранных методов моделирования и масштабирования процесса глубинного культивирования микроорганизмов в биореакторах с механическим перемешиванием и аэрацией с использованием современных методов анализа.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литер туры, собственные исследования, обсуждение результатов, выводы, практические предложения и приложения. Список литературы включает 157 наименование, в том числе 82 зарубежных. Материалы диссертации иллюстрированы 7 таблицами и 31 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Карпов, Антон Александрович

4. Выводы

4.1. Проведен анализ классификации и выбор биореакторов с механическим перемешиванием и аэрацией для культивирования микроорганизмов.

4.2. Изучена гидродинамика биореактора, включающая структуру потоков с использованием методов нанесения импульсного возмущения по рН в рабочий объем.

4.3. Изучены оптимальные массообменные характеристики биореакторов с использованием сульфитного метода и реальные при культивировании E.coli и бактерий рожи, шт. ВР-2, с использованием динамического метода. Реальное значение объемного критерия массообмена (KLa) значимо ниже оптимального.

4.4. Изучена кинетика культивирования микроорганизмов в биореакторе.

4.5. Проведен анализ и выбраны критерии масштабирования, включающие окружную скорость мешалки, степень турбулизации, удельный расход мощности на перемешивание, время полного перемешивания и число аэрации.

4.6. Проведена проверка методики масштабирования процессов культивирования E.coli (модель) и бактерий рожи свиней, шт. ВР-2. Показана эффективность предложенной методики масштабирования с использованием системного анализа. Максимальна ошибка во время культивирования и оптической плотности не превышала 5%.

5. Практические предложения

5.1. Разработана «Методика анализа гидродинамических и массооб-менных характеристик биореактора с механическим перемешиванием и аэрацией». Утверждена директором ВНИТИБП 16 сентября 2004 г.

5.2. Разработана «Методика масштабирования процессов культивирования аэробных микроорганизмов в биореакторах с механическим перемешиванием и аэрацией». Утверждена директором ВНИТИБП 16 сентября 2004 г.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Карпов, Антон Александрович, 2004 год

1. Андреева Е.А., Работнова И.Л. Влияние окислительно-восстановительного потенциала на рост аэробных микроорганизмов //Микробиология.- 1978.- Т. XL1., № 4.- G.637-643.

2. Атикинсон Б. Биохимические реакторы. М.: Пищевая промышленность, 1979. - 280с.

3. Батунер Л.М. Процессы и аппараты органического синтеза и биохимической технологии.- М.-Л., 1966.- 485с.

4. Бейли Дж, Оллис Д. Основы биохимической инженерии. М.: Мир, 1989.-Т. 1.-692с.

5. Бейли Дж., Оллис Д. Основы биохимической инженерии. М.: Мир, 1989.-Т.2.-590с.

6. Бекер М.Е. Введение в биотехнологию.- М.: Пищева? пром-сть, 1978.- 247с.

7. Бирюков В.В., Кантере В.М. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза.- М.: Наука, 1985. 292с.

8. Бирюков В.В. Автоматический контроль и управление в процессах биосинтеза антибиотиков. Обзор. — М.: Обзорная информация ЦБНТИмед-пром, серия химико-фармацевтическая промышленность, 1974. Вып. 9. -108с.

9. Богданов В.М., Рогожин Н.С., Авакян Б.Г., Абдулаев У.Л., Шевченко Ю.Н. Актуальные проблемы ветеринарной науки и практики: Тез. юкл.науч.-практ.конф. — Самарканд, 1987. С. 6-7.

10. Былинкина Е.С. Проблема масштабного перехода в микробиологических процессах //Микробиологическая промышленность. 1973. - № 10.- С. 49-55.

11. Виестур У.Э., Кристапсонс М.Ж., Былинкина Е.С. Культивирование микроорганизмов. М.: Пищевая промышленность, 1980. - 232с.

12. Виестур У.Э. Аэрация и перемешивание в процессах культивирования микроорганизмов. Обзор М.: ОНТИТЭИмикробиопром. - 1972. - 67с.

13. Виестур У.Э., Шмите И.А., Жилевич А.В. Биотехнология (биологические агенты, технология, аппаратура). Рига: Зинатне, 1987. — 264с.

14. Виестур У.Э., Швинка Ю.Э., Рикманис М.А. Биоэнергетические и аппаратурные аспекты создания энергосберегающих систем ферментации //Биотехнология.- 1988. Т. 4, № 2. - С. 235-243.

15. Виестур У.Э., Долгицер Н.С. Способы культивирование микроорганизмов и аппараты.- М.: 1972. — 81с.

16. Виестур У.Э., Кузнецов A.M., Савенков. Системы ферментации. — Рига: Зинатне.1986. 174с.

17. Винаров А.Ю., Кафаров В.В., Гордеев Л.С. Перемешивание на микро- и макроуровнях в процессах ферментации. Обзор — М.: ОНТИТЭИмикробиопром. 1974. - 70с.

18. Винаров А.Ю., Кафаров В.В., Гордеев Л.С. и др. Ферментеры колонного типа для микробиологических процессов.- М.: 1976. — 48с.

19. Ворошилова Л.А. Исследование технологических условий, обеспечивающих воспроизводимость процессов ферментации в различных аппаратах. Автореф. дисс. канд.техн.наук. М., 1977. — 127с.

20. Ворошилова Л.А., Бирюков В.В. Былинкина Е.С. Масштабный переход в процессах ферментации по сочетанию массообменных характеристик аппаратов //Микробиологическая промышленность.- 1976.- № 2. С.3-8.

21. Данквертс П.В. Газо-жидкостные реакции. М.: Химия, 1973. —296с.

22. Дрю С. Жидкая культура. Методы общей бактериологии. М.: Мир, 1983.-441с.

23. Дубинина Г.П. Управление культивированием патогенных микроорганизмов //Микробиология.- 1982. -№12. С. 40-44.

24. Егоров Н.С., Олескин А.В., Самуилов В.Д. Биотехнология 1. Проблемы и перспективы. — М.: Высшая школа, 1987. 159с.

25. Зайцева Г.И., Чудинова А.Д. Исследования по культивированию вакцинного штамма рожи свиней ВР-2 в ферментерах //Экспресс-информация. Всесоюзный научно-исследовательский институт биологической промышленности. 1978. -№ 5.- С. 99-101.

26. Иерусалимский Н.Д. Теоретические и промышленные аспекты микробиологического синтеза //Вестник АН СССР.- 1965. -№ 4. С. 42-50.

27. Калунянц К.А., Голгер Л.И., Балашов В.Е. Оборудование микробиологических производств. — М.: Агропромиздат, 1987. 398с.

28. Кафаров В.В. Основы массопередачи. М.: Высшая школа, 1972.496с.

29. Кафаров В.В., Винаров А.Ю., Гордеев Л.С. Моделирование биохимических реакторов. М.: Лесная промышленность, 1979. - 342с.

30. Кафаров В.В., Перов В.Л. Мешалкин В.П. Принципы математического моделирования химико-технологических систем. М.: Химия, 1974. -344с.

31. Кафаров В.В. Методы кибернетики в химии и химической технологии. М.: Химия. - 1971, - 302с.

32. Кафаров В.В., Дорохов И.Н. Системный анализ процессов химической технологии.- М.: Химия, 1976.- 489с.

33. Кафаров В.В., Клипинцер В.А., Дудоров А.А. Стохастическая модель не идеального смесителя //ТОХТ.- 1968. -№ 12. — С.793-801.

34. Каркмасова М.А., Баснакьян И.А., Мельникова С.А. Фазовое культивирование микроорганизмов //Микробиология.- 1985.- № 2. С. 105-109.

35. Ландау Л.Д., Лившиц Е.М. Механика сплошных сред.- М.: Наука, 1953.-789с.

36. Лацис Л.Я., Селга С.Э., Завелис Я.Э., Ясович М.Я., Базилевич Я.А. Регулятор скорости вращения мешалки пилотных и промышленных ферментеров //В кн. Ферментационная аппаратура. -Рига. 1980. — С.72-77.

37. Левич В.Г. Физико-химическая гидродинамика. М.: Физматиздат, 1960.-280с.

38. Лимитирование и ингибирование микробиологических процессов. /Под ред. В.К.Ерошина. -Пущино. 1980. - 177с.

39. Лимитирование и ингибирование процессов роста и микробиологического синтеза. /Под ред. И.Л.Работновой, И.Г.Минкевича. -Пущино. -1976.-208с.

40. Лисенков А.Н., Чумаков М.П., Миронова Л.Л. Системный подход к статистическому анализу и оптимизации процессов биотехнологического производства вакцин //Биотехнология.- 1990.- № 6. — С. 77-82.

41. Марцулевич Н.А., Поротодьяконов И.О., Романков П.П. Масштабный переход при моделировании массообменных процессов в аппаратах с идеальным перемешиванием диспергированной фазы //ТОХТ. -1984. -T.XVIII, № 1. С. 3-7.

42. Масштабный переход в химической технологии. /Под ред. А.М.Розена. М.: Химия, 1980. - 319с.

43. Матвеев В.Е., Вадимов В.М., Воробьев А.А. Научные основы получения чистых культур микроорганизмов в технологии вакцин. М.: Медицина, 1980.-225с.

44. Матвеев В.Е. Микробиологическая технология: новое научное направление биотехнологии //Биотехнология.- 1985.- № 1. — С. 6-14.

45. Мельник Н.В. Разработка, усовершенствование и оптимизация промышленных технологий производства диагностикумов и противобакте-рийных вакцин //Дис. доктора ветеринарных наук. Щелково.- 1997.- 280с.

46. Мельникова В.А. Ингибирование и стимуляция жизнедеятельности микроорганизмов в процессах культивирования //Микробиология.- 1983.-№10.-С. 3-8.

47. Микробиологический синтез. Процессы, аппараты и автоматизированные системы управления в микробиологических производствах и биотехнологических системах. Сб.научн.тр. /ВНИИбиотехн. -М.: 1978.-180с.

48. Мутафаров С.Б., Минкевич И.Г., Ерошин В.К. рН-ауксостат: теория и практика. Пущино: 1985. - 41с.

49. Николаев А.Н., Воинов Н.А., Емельянов В.М. Интенсификация процессов микробного синтеза в пленочных аппаратах //Биотехнология. -2000.-№6. -С. 75-79.

50. Николаев П.И. Аппаратурное оформление промышленных процессов микробиологического синтеза //Журнал всесоюзного химического общества им. Д.И.Менделеева. -1972. -Т. 17, №5. -С. 504-569.

51. Перт С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток. -М.: Мир, 1978.-331с.

52. Петрова Т.А., Степанова Н.В. Интермедиальные модели роста микроорганизмов //Микробиология. -1990. -Т.59, №1. — С. 43-51.

53. Работнова И.Л. Пути управления биосинтезами у микроорганизмов: Тез.докл. III Всесоюзного совещания по управляемому биосинтезу и биофизике популяций. -Красноярск. 1973.-С. 242-244.

54. Работнова И.Л. Физиология микроорганизмов и управляемое культивирование //Успехи микробиологии. -1990. -№24. С. 88-97.

55. Разработка колонного ферментера / ИЛ.Струманис, У.Э.Виестур, М.Е. Бекер, А.К. Кинс.// Микробные биомассы и их метаболиты. -Рига: 1972.-С. 117-121.

56. Рубан Е.А. Оптимизация и масштабирование процессов глубинного культивирования микроорганизмов и клеток животных с использованием методов системного анализа. Автореф. дисс. доктора биол.наук.- М.: 1995. -47с.

57. Рубан Е.А., Раевский А.А. Автоматизация процессов биосинтеза: Тезисы XXI Всемирного ветеринарного конгресса. — М.: 1980. — С. 180.

58. Рубан Е.А., Батуров В.И., Гуславский А.И., Гайденко В.П. Комплексные технологические линии для производства биопрепаратов: Тезисы IV Всесоюзной конференции по комплексной автоматизации и механизации химфармпромышленности. Белгород: 1981.-С. 121-122.

59. Рубан Е.А. Методы системного анализа процесса культивирования: Тезисы докладов II Всесоюзной конференции «Научные основы технологии промышленного производства ветеринарных биологических препаратов». — М.: 1981.-С. 202-202.

60. Рубан Е.А., Емельянов Н.И., Письменный В.В., Мельниченко В.М. АСУ ТП культивирования клеток животных и микроорганизмов: '"руды конференции «Управляемое культивирование микроорганизмов». -Пущино: 1986.-С. 40-41.

61. Рубан Е.А., Абрамов А.Б., Соловьев Б.В., Назаркина К.И., Письменный В.В. Опыт использования АСУ ТП при культивировании клеток животных. Сборник научных трудов «Научные основы производства ветеринарных биопрепаратов». М.: 1989. - С. 33-38.

62. Рубан Е.А., Кафаров В.В. Определение времени перемешивания в аппаратах с мешалкой //Журнал прикладной химии. -1968. №2. - С.301-308.

63. Рубан Е.А. Исследование условий перемешивания в ферментерах при биосинтезе антибиотиков. Автореф. дисс. канд. технических наук.- JL: 1969.-19с.

64. Рубан Е.А., Кафаров В.В. Модель структуры потоков многофазных систем: Тезисы Всесоюзной конференции по биоинженерии «Инженерные проблемы микробиологического синтеза».- М.: 1968. С.246-252.

65. Рубан Е.А., Кафаров В.В. Анализ процесса перемешивания в ферментерах при биосинтезе антибиотиков: Тезисы Всесоюзной конференции по биоинженерии «Инженерные проблемы микробиологического синтеза». -М.: -1968. -С.13-17.

66. Рубан Е.А., Былинкина Е.С. Расчет мощности на перемешивание в ферментерах //Хим.фарм.журнал. -1968. -№3 -С.41-44.

67. Рубан Е.А., Кафаров В.В., Былинкина Е.С., Ворошилова JI.A. Аэрация и перемешивание в процессе биосинтеза антибиотиков //Проблемы антибиотиков. -1962. -№2-3. С. 10-26.

68. Рубан Е.А., Кафаров В.В., Ворошилова JI.A. Аэрация и перемешивание в процессе биосинтеза антибиотиков //Доклад на симпозиуме стран СЭВ. -М.: 1968. -С.10-16.

69. Рубан Е.А., Кафаров В.В.,Былинкина Е.С. Исследование перемешивания в аппаратах для биосинтеза антибиотиков //Хим.фарм.журнал. — 1969.-№6. -С.33-38.

70. Рубан Е.А., Былинкина Е.С., Якушин М.В. Исследование интенсивности дыхания культуры продуцента стрептомицина в модельных экспериментах //Хим.фарм.журнал. -1969. №1. -С.57-61.

71. Рубан Е.А., Былинкина Е.С., Якушин М.В. Исследование газообмена на модельных растворах //Хим.фарм.журнал. -1969. -№1. -С.62-65.

72. Рубан Е.А. Анализ условий гидродинамики на биосинтез антибиотиков. Сборник докладов конференции молодых специалистов Москворецкого района. -М.: 1970. -С.7-9.

73. Рубан Е.А., Былинкина Е.С., Никитина Т.С. Изучение влияния перемешивания на документацию антибиотиков с использование.^, изотопов. Материалы 1 конгресса «Успехи в биоинженерии». -Марианск-Лазна, ЧССР.-1972 -С.92-95.

74. Рубан Е.А., Былинкина Е.С., Никитина Т.С., Торбочкина Л.И., Са-зыкин Ю.О. Анализ и расчет гидродинамического режима работы ферментера //Хим.фарм.журнал. -1972. -№ 10. -С.20-22.

75. Рубан Е.А., Гайденко В.П., Веселов И.Я., Грачева И.М., Уваров И.П. Влияние аэрации и перемешивания на культивирование в ферментерах различной емкости //Микробиологическая промышленность. -1974. -№4. -С. 42-44.

76. Рубан Е.А., Никаноров Б.А., Гайденко В.П. Обеспечение оптимальных гидродинамических условий в промышленных ферментерах. //Экспресс-информация «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности».-М.:-1976.-№5 -С.8-11.

77. Рубан Е.А. Анализ процессов массообмена при культивировании микроорганизмов //Экспресс-информация «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности» М.: -1984. -№5.-С. 12-17.

78. Рубан Е.А., Самуйленко А.Я., Еремец В.И. Оборудовшие фирм США для биотехнологии //Вестник РАСХН. 2001№3. - С.29-31.

79. Рубан Е.А., Былинкина Е.С. К вопросу о масштабировании перемешивания при ферментации //Проблемы антибиотиков. -1967. -№3. -С.7-26.

80. Самохвалов JI.A. Масштабирование процесса брожения . помощью теории подобия: Тезисы доклада на 6-м съезде Всесоюзного микробиологического общества «На главных путях научно-технического прогресса». Рига: 1980.-Т.4. -С. 129.

81. Самуйленко А.Я., Рубан Е.А. Основы технологии производства ветеринарных биологических препаратов. М.: Изд-во РАСХН.- 2(Ю0. -Т.1. -375с.

82. Самуйленко А.Я., Рубан Е.А. Основы технологии производства ветеринарных биологических препаратов. -М: Изд-во РАСХН.- 2000. -Т.2. -340с.

83. Телишевская Л.Я., Трусова Л.И. Значение углеводов для роста Listeria monocytogenes и Erysipelothrix insidiosa. Труды института Всесоюзный государственный научно-контрольный институт ветпрепаратов. — 1974. -Т. 20.-С. 251-254.

84. Технология микробного синтеза. /Под ред. Дунце Н.Э. Рига: Зи-натре. -1978. -193с.

85. Уонг Д., Кооней Ч., Демайн А., Дуннеп Р., Хемпри А., Лолли М. Герметизация и технология ферментов. —М.: Пищевая промышленность.-1983. -336с.

86. Уэбб' Ф.Ч. Биохимическая технология и микробиологический синтез. -М.: Медицина.- 1969. -630с.

87. Федосеев К.Г. Физические основы и аппаратура микробного синтеза биологически активных соединений. М.: Медицина.- 1977. - 303с.

88. Шилов А.Г., Штоффер Л.Д., Былинкина Е.С. Расчет мощности, потребляемой одно- и многоярусными турбинными мешалками. В кн.: Микробиологические препараты. — Рига: - 1976. - С. 205-212.

89. Шишов В.П., Никаноров Б.А., Передереев Н.И., Сощик Г.Г., Филиппова Г.И. Питательная среда для выращивания бактерий рожи. Авторское свидетельство, заявлено 03.06.74., опубликовано 30.12.75. Бюлл. № 48. С. 2.

90. Штербачек 3., Тауск П. Перемешивание в химической промышленности.-М.: ГХИ- 1963.-416с.

91. Aiba S., Humphrey А.Е., Mills N.F. Biochemical Engineering. N.J. Academic Press, 1965. - 287p.

92. Aiba S., Okabe M.A. A complementary approach to Scale up Sumula-tion and Optimization of microbial Processes /In book advanas in Biochemical Engineering, Berlin, N.Y. Spring verlag, 1977, -Vol.6 - P. 111 -130.

93. Anderson G.B., Behboodi E., Pacheco T.V. Cultured inner cell masses from in vitro derived livine blastocysts // Theriogendogy. 1992. -Vol.37, №177. -P.l 12-132.

94. Andrew S.P. Gas-liguid mass transfer in microbiological reactors //Trans.Inst.Chem.Eng.-1982.-Vol.60.№ 1. -P.3-13.

95. Bajpai R.K., Reuss M., Conpling of mixing and microbial Kinetics for evaluating the performance of bioreactors //CanJ.Chem.Eng. — 1982.- Vol.60, №3. -P.3 84-392.

96. Blakebrough N., Moresi M. Scale-up whey fermentation in * pilot-plant fermenter. //Eur. J. Appl. Microbiol. And Biotechnol. -1981.-Vol. 12, № 3. P. 173-178.

97. Brown D.E. Scaling up microbial processes. //Chemtechn. -1983.-Vol. 13, №3,-p. 164-169.

98. Bylinkina E.S., Ruban E.A., Nikitina T.S. Studies of Agitation intensity in antibiotic fermentation broths using isotopic tracers. — In: Adv. in Microbial• Engineering. 1973. - N 4. - P. 331 -342.

99. Castalda F.J., Maline J.F. Velocity-dependent reaction rates in asimple reactor. //J.Water Pollut. Contr.Fed. 1982.-Vol.54, №3, Part.l -P.261-269.

100. Cavin C.S., Cavin E.D., Legowski J.J. A study of the efficacy of computer simulated laboratory experiments //J.Chem. Educ. -1978. -Vol.55, №9 -P.602-604.

101. Ciacolo L.L.,Hameyr K. Method and apparatus for automated meoser-ment of tntrgy oxyden. Пат США № 4073692. -1978.

102. Cooper C.M., Fernstrom G.A., Miller S.A. Performance of agitated gas-liguil contactors. //Ing.Eng. Chem. -1944. №3. -P.504-548.

103. Coto S., Kuwajima Т., Okabe M., Okamato R., Takamatsu A., Application of tower type fermenter with two — fluid to biomass production from methanoc //J.Fermnt.Technol. -1979. -Vol.57, №4 P. 341-344.

104. Dawes E.A. Quantative problems in biochemistry E&S. Livingstone. Edinburgh and London.- 1960 - P. 99-154.

105. Duric N. Self-aspirating bioreactor SA: Тезисы симпозиума стран СЭВ по биотехнологии. Братислава. -1983. -С. 157.

106. Eckenfelder W.W. Process design of aeration system for biological waste treatment//Chem.Eng.Progress. -1956. -P.286-312.

107. Feigner P. A new technique of heterogenous enzyme-linked immunosorbent assay, stick-ELISA. I. Description of the technique //Zbl. Bact. I., Abt. Orig. A.-1978. -P. 112-117.

108. Fireoved R.L. Mutharasen R. Meoserment of gas-phase oxyden concentrations with oxyden electrode //Biotechn. and Bioeng. -1982. №9. -P.2109-2113.

109. Fox R.I. The applicability of publiched Scale-up Criteria t) comercial fermentation processes //1st. Eur. Congr. Biotechnol. Interlaken, Part 1. Frankfurt -1978.-P. 80-83.

110. Herbert D. The chemical composition of microorganisms as asfunction of freir envioronment // Symp. Soc. Microbiol, II.- 1961.- P. 394-416.

111. Higbie R. The rate of absorption of pure gas into a still liquid during short periods of exposure // Trons. Am.l ust.Chem.Engers. -1935. -P.365-391.

112. Heijnen J.J., Roels J.A. A macroscopic model describing yield and maintenance relationships in aerobic fermentation processes // Biotechn.and Bio-eng. -1981.-Vol. 23,№4.-P.739-763.

113. Ishikawa Y., Shoda M., Maruyama H. Design and performance of a new microcalorimetric system for aerobic cultivatijn of microorganisms //Biotechn. and Bioeng. -1981. -Vol.23, №11. -P.2629-2640.

114. Levenspiel O., Chemical Reaction Engineering, 2d ed., John Wiley and Sons, Ins., New Jork.- 1972. -480 p.

115. Linek V., Vacek ,V. Meagurment of fermentor aeration capacity by a fast-response oxyden electrode in medium aid dispersions //Biotechn. and Bioeng. -1979. -Vol. 21, №5. -P.907-908.

116. Lutterback A., Koll R.A., Brem G. In vitro-maturation of lovine oocytes in coculture with granulose cells and their subseguent fertilization and development //Zuchthygienc. 1987.- Vol. 22, № 4. -P. 145-150.

117. Luttmann R., Thoma M., Bocholz H., Scheiding W., Schugerl K. Growth simulation of Hansenula polymorpha. 1 Extension of oxyden cell mass balance model //Eur. J.Appl. Microbol. And Biotechnol.-1981. Vo'.13, №2. -P.90-95.

118. Margaritis A., Shappard J.D. Mixing timeand oxyden transfor characteristics of a double draft tube airlift fermenter //Biotech.and Bioeng. -1981.1. Vol.23, №9.-P.2117-2135.

119. Marqaritis A., Zajic J.E., Mixing, mass transfer, and Scale-up of polysaccharide fermentation //Biotechnol. and Bioeng. -1978.-Vol. 20, № 7. — P. 9391001.

120. Muller H., Muller F. Verfahren and Vorrichtung zum Begasen von Flussigkeiten. Пат.Швейцарии, № 634231. -1983.

121. Nagata S., Mixing : Principles and Applications.-Wiley, New Jork. -1975. -P.385-401.

122. Nesterov B.F., Vershov D.S.,Siborov E.A. Control of the multicompo-nent gaseus medium in laboratory fermentation apparatus. //In.Sth. Irt. Ferment. Sym /Berlin.-1976. -P.26-41.

123. Newcomb R., Rawson L.E.A. Investigation of physiological factors affecting non-surgical transfer //Theriogenology 1980.- Vol. 13. -P. 41-49.

124. Nienow A.W., Hilly M.D. Power drawn by multiple impellers in sparged agitated vessels //Biotechn. and Bioeng. -1979. -Vol. 21, №12. -P.2341-2345.

125. Oosterhuis N.M.G., Kossen N.W.F. Scale-up of bioreactors //Riv. Boil., -1983. -Vol.76, № 2. P. 335-346.

126. Palaeht K. MaBstalsiibertragung fur Fest-Fliissing Drehschei-benextraktoren bei Einsat zur Extraktion von Biomassen //Abh. Akad. Wiss. DDR Abt. Math, Naturwiss, Techn. 1982.- № 2. - P. 265-292.

127. Prokop A., Ludvik M. Droplet Size frequency distribution of dispersed hydrocarbon phase in fermentation Process //Microb.Engineering. 1973.- №1.-P.349-362.

128. Qnicker G., Schumpe A., Koking В., Deckwer W. Comparison of measured and calcylation oxyden solubilities in fermentation media //Biotech, and Bioeng. -1981. -Vol.23, №3. -P.635-650.

129. Ruston J.H. The use pilot plant mixing date //Chem.Eng. Progress. -1951.- №47. — P.485-500.

130. Richards J.W. Studies in aeration and agitation //Progress in Industrial microbiology.-1962. №3.-P. 143-162.

131. Robertson D.C., McCullough W.G. Glucose catabolism of Ery-sipelothrrix rhysiopatiae // Bacteriology. 1968. -Vol. 95, № 6. - P. 2112-2116.

132. Roels J., Berg J., Voneken R. The Rheology of Mycelial Broths // Biotechnology and Bioengineering. 1974. -№ 2. - P. 181-208.

133. Schumpe A., Deckwer W.D. Estimation of 02, C02 solubilities in fermentation media //Biotechn. and Bioeng. -1979.- Vol. 21, №6. -P.1075-1078.

134. Seichert L., Fenci Z., Musilkova M., Ujcova E., Machnon V., Maca K. The Scale-up of Submerged fermentation processes in filamentous microorganisms //Folia microbial. -1977.- Vol.22, № 6.- P.474-490.

135. Sitting W. Experimental lay-out of loop fermenters for large Scale bio-mass production //In. Congr. Pure and Appl. Chem. Plenary and InvL. Lect. 27th Congr. Pure Helsinki. 1979, Oxford. -1980. -P.339-349.

136. Stopped-flow //Nature. -1982. Vol. 300, №58. - P.793-812.

137. Sukovaty J. Zpucob a zarizeni na provdusnoval substratupri fermen-tace. Патент ЧССР № 163559. 1976.

138. Taguchi H. The Nature of Fermentation Fluids // In book: Advances in Biochemical Engineering, Berlin — N.Y., Springer Verlag. -1971. P. 1-29.

139. Todt., Lucke J., Schiigerl K., Renken A. Gas holdup and longitudinal dispersion in different types of multiphase reactors and their possible application for microbial processes //Chem. Eng. Sci. -1977.-Vol. 32, № 4. P. 365-375.

140. Vanderveer J.W., Malick E.A. Fermentation apparatus and method. Патент США №4224414. -1980.

141. Varder F., Lilly M.D. The measurement of oxedan transfer coefficients Vinfermentors by fruguency respome techniques //Biotech, and Bioeng. -1982. -Vol.4, №7.-P.1711-1719.

142. Vortube J., Sobotka M., Prokop A. Evaluation of aeration capacity from cultivation data files: application to Large-scale fermentation //Biotechn. and Bioeng. -1978.-Vol.20, №6. -P. 913-916.

143. Wang D.I., Cooney C.L., Deman A.Z., Dunnill P., Humphrey A.E., Lilly M.D. Fermentation and Enzyme technology N.Y.: John W. and Sons — 1979.-336p.

144. Wang W.L., Jing H.S., Lu K.H., Gorden J., Polge C. The affect of gas phase on the in vitro development of bovine embryos derived from in vitro maturation and fertilization of ovarian oocytes //Theriogenology 1992.- ' ^ol. 37. -P. 320-340.

145. Willadsen S.M., Godke R.A. A. simple procedure for the production о findentical sheep twins //The veterinary Record. 1984. -Vol. 114. -P. 240-243.

146. Wolf K.H. Beitrag zur MaBstahsubertragung Kontinuerlicher quasi-zweiphasiger fermentativer Prozesse in einem nuhrstufigen Kuhrreaktor //Abh. Akad. Wiss DDR. Abt. Math. Naturwiss. Techn. -1980.- № 3. P. 145-153.

147. Wolf K.H. Methoden de MaBstabsubertragug-ihre Moglichkeiten und Grenzen bei fermentativer Prozeassen //Abh. Akad. Wiss DDR. Abt. Math. Naturwiss, Techn. -1981. -№ 3. P. 459-469.

148. Young T.B. Fermentation Scale-up: txperience with a total environmental approach //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1979. -№326. - P. 165-181.